TW201522359A - 治療用活性雌三烯噻唑衍生物 - Google Patents

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Abstract

本發明有關式（I）化合物以及其藥學上可接受鹽類□其中R2、R3、R4、R7以及R8是如同申請專利範圍中所定義。本發明更有關它們作為17β-HSD1抑制劑以及在治療或預防類固醇荷爾蒙依賴型疾病或失調的用途，例如需要抑制17β-HSD1酵素及/或需要降低內生性雌二醇濃度的類固醇荷爾蒙依賴性疾病或失調。本發明也有關前述化合物的製備以及有關包含前述化合物或其藥學上可接受鹽類作為活性成分的藥學組成物。

Description

治療用活性雌三烯噻唑衍生物
本發明有關新穎的雌二醇C-15噻唑衍生物、它們的藥學上可接受鹽類以及它們在治療的用途。本發明更有關包含這些化合物作為活性成分的藥學組成物以及製備它們的方法。
17β-羥類固醇去氫酶（17β-HSD），也已知為17-酮類固醇還原酶（17-KSR），是NAD(H)依賴型及/或NAPD(H)依賴型的醇類氧化還原酶酵素，其催化了在形成所有雌激素以及雄性激素中的最後以及關鍵步驟。更具體而言，17β-HSD催化了17-羥類固醇轉成相對應的17-酮類固醇的去氫作用（氧化作用）或非活性的17-酮類固醇轉成相對應的活性17-羥類固醇的氫化作用（還原作用）。
由於雌激素以及雄性激素以17β-羥基形式對於它們的受體都具有最高的親和力，17β-HSD/KSR調節了性激素的生物活性。目前，已描述了15種人類的17β-HSD（第1–15型）。不同類型的17β-HSD/KSR不同之處在於它們的受質以及輔因子特異性。17KSR活性將低活性的前驅物轉變成更有效力的形式，而17β-HSD活性減少了雌激素以及雄性激素的效力，並因此可保護組織免於過度的荷爾蒙作用。
每種類型的17β-HSD具有選擇性的受質親和力以及特殊（儘管在一些例子中為重複）的組織分佈。
第1型17β-羥類固醇去氫酶（17β-HSD1）最大量表現在卵巢中發育濾泡的卵巢顆粒層細胞中以及人類胎盤中，兩者皆為雌激素生物合成組織。此外，17β-HSD1在包括乳房、子宮內膜以及骨頭的雌激素標靶組織表現。人類17β-HSD1對雌激素受質具特異性，並在活體中催化了雌固酮變成雌二醇的還原作用。
另一方面，第2型17β-羥類固醇去氫酶（17β-HSD2）將雌二醇、睾固酮以及5a-二氫睪固酮分別轉變成它們較低活性的形式：雌固酮、雄固烯二酮以及5a-雄固烷二酮。由於其在許多各種雌激素以及雄性激素標靶組織中廣泛且大量的表現，例如子宮、胎盤、肝臟以及胃腸以及泌尿道，其已暗示了第2型酵素保護組織免於過度的類固醇作用。
雌二醇（E2）在其雌激素作用上大約是雌固酮（E1）的10倍效力，且大約是雌三醇（E3）的80倍效力。相比於某些其他的雌激素，雌二醇對於雌激素受體ERα以及ERβ都結合地很好，因此調節了各種基因的表現。
雖然17β-HSD1以及17β-HSD2都存在於健康更年期前的人類中，在許多研究中已顯示出，在具有荷爾蒙依賴型的乳癌的更年期後病人的腫瘤中有增加的17β-HSD1比上17-HSD2的比例。17HSD1基因增輻以及17HSD2對偶基因的異質性丟失為乳房腫瘤中涉及增加的還原雌激素合成路徑的可能機制。第1型酵素比上第2型酵素的增加比例導致了雌二醇的增加量，然後促進了經由雌激素受體（ER）的癌組織增生。高量的雌激素因此支持了某些癌症，例如乳癌以及子宮內膜的癌症，即子宮內膜癌以及子宮癌。
同樣地，其已暗示17β-HSD2在子宮內膜異位中調降，而相較於正常的子宮內膜，芳香酶以及17β-HSD1都有表現或調升。這再次導致高濃度雌二醇（E2）的存在，其促使組織增生。類似的機制已在子宮平滑肌瘤（子宮纖維瘤）以及子宮內膜過度增生中說明。
在受影響組織中，內生性雌二醇濃度的降低將導致所述組織中減少或減弱的17β-雌二醇細胞增生，且可因此用於預防以及治療惡性與良性的雌二醇依賴型病變。由於所提出在一些惡性與良性病變中牽涉了17β-雌二醇，對於可用以減弱從雌固酮來內生性產生雌二醇、在預防或治療這種失調或疾病中可具有醫療價值的17β-羥類固醇去氫酶的抑制劑有很大的需求。
在Poirier D. (2003) Curr Med Chem 10: 453-77以及Poirier D. (2010) Expert Opin. Ther. Patents 20(9): 1123-1145中已鑑別並評論了一些17β-HSD1酵素的小分子抑制劑。此外，17β-HSD的小分子抑制劑已揭露於WO 2001/42181、WO 2003/022835、WO 2003/033487、WO 2004/046111、WO 2004/060488、WO 2004/110459、WO 2005/032527以及WO 2005/084295中。
WO2004/085457揭露了能夠抑制17β-羥類固醇去氫酶的類固醇化合物。WO2006/003012揭露了適合用於治療雌激素依賴型疾病的2-取代的D-homo-雌烯衍生物，該雌激素依賴型疾病可受第1型17β-羥類固醇去氫酶的抑制所影響。同樣地，WO2006/003013呈現了可用於預防以及治療雌激素依賴型疾病的2-取代的雌三烯酮，該雌激素依賴型疾病受到抑制第1型17β-羥類固醇去氫酶影響。
在WO2004/085345中呈現了作用為局部活性雌激素的15-取代的雌二醇同功異構物。WO2006/027347揭露了具有選擇性雌激素活性、用於治療或預防雌激素受體有關的疾病以及生理病症的15b-取代的雌二醇衍生物。此外，WO2005/047303揭露了能夠抑制第1型17β-羥類固醇去氫酶的3、15取代的雌固酮衍生物。
國際申請案WO2008/034796有關適合用於治療以及預防類固醇荷爾蒙依賴型疾病或失調的雌三烯三唑，該疾病或失調需要抑制17β-羥類固醇去氫酶，例如第1型、第2型或第3型17β-HSD酵素。第3型17β-HSD酵素的抑制劑已在WO99/46279中揭露。
本發明的一個目的是提供有用於治療與雌二醇的增加量相關及/或可藉由抑制17β-HSD1酵素來治療的失調以及疾病的化合物。本發明進一步的目的是提供對於17β-HSD2酵素顯示出很少或沒有抑制效果的化合物。
與已知的17β-HSD1抑制劑相關的其中一個問題是該化合物的配置，特別是代謝穩定性。因此本發明更進一步的目的是提供具有改進代謝穩定性的化合物。
本發明提供了新穎的式（I）化合物其中     （i-a）R2以及R4每個獨立地選自H、鹵素、C1-6 烷基、C1-3 鹵烷基、C1-3 全鹵烷基、CN、NO2 、N3 、N(R’)2 、(CH2 )n N(R’)2 、OR’、(CH2 )n OR’、CO2 R’、CONHR’、NHCOR’’、SCOR’或COR’’所組成的群組；以及     R3選自H、C1-6 烷基、C1-3 鹵烷基、C1-3 全鹵烷基、N(R’)2 、N3 以及OR3 ’所組成的群組，其中R3 ’選自R’、苯甲基、琥珀醯基、隨選醯化的葡萄糖醛酸基、包含1或2個獨立選自N以及O的雜原子的飽和5至6元雜環、(CH2 )n OH、SO2 OH、SO2 R’’、甲苯磺醯基、SO2 N(R’)2 、PO(OR’)2 、C(O)N(R’)2 、C(O)(CH2 )n N(R’)2 以及C(O)R’’’所組成的群組；或     （i-b）R2與R3或R3與R4，與它們所附接至的環碳原子一起，形成包含1或2個每個獨立地選自N以及O的雜原子的不飽和或芳香5元雜環，隨選地以甲基或氧代取代；以及     R4或R2分別是H以及鹵素；     （ii-a）R7以及R8的其中之一是OR7’，其中R7’選自H或C1-6 烷基所組成的群組     以及另一個是選自H、C1-6 烷基、C1-3 鹵烷基、C1-3 全鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、苯甲基、(CH2 )n CN、(CH2 )n OH、N(R’)2 、(CH2 )n N(R’)2 、C(O)OR’、(CH2 )n C(O)OR’、C(O)N(R’)2 、(CH2 )n C(O)NH2 、OR7’、COR’、NHCO-C1-6 烷基、-COCH2 O-P(O)(OH)2 所組成的群組；或     （ii-b）R7以及R8的其中之一是H，以及另一個是選自鹵素、C1-3 鹵烷基、C1-3 全鹵烷基、(CH2 )n CN、OSO2 OH、OSO2 R’’、O-甲苯磺醯基、OC(O)R’’’、OC(O)(CH2 )n COOR’、OC(O)(CH2 )n N(R’)2 、OC(O)CH2 NHC(O)OR’、OPO(OR’)2 、N3 、N(R’)2 、NH(CH2 )m OR’、NH(CH2 )m SR’、NH(CH2 )m NR’2 、NHOR’以及NHC(O)R’所組成的群組；或     （ii-c）R7以及R8一起形成基團，該基團選自=CH2 、=CHR8’以及 CHCOOR7’ 所組成的群組，其中R8’是C1-6 烷基、C1-6 烷氧基或苯基；     R’是H或C1-6 烷基、C1-3 鹵烷基或C1-3 全鹵烷基，或當為任何N(R’)2 的部分時，兩個R’與它們附接至的氮一起可形成包含1或2個每個獨立地選自N以及O的雜原子的5至6元脂肪族或芳香雜環；     R’’是C1-6 烷基、C1-3 鹵烷基或C1-3 全鹵烷基；     R’’’是C1-18 烷基、C2-18 烯基、-(CH2 )n -C3-6 環烷基或隨選取代的苯基；以及     n是0、1或2；     m是1、2或3；     或其藥學上可接受的鹽類。
本發明的化合物可有用於治療，尤其是在動物中，特別是在哺乳動物以及人類中治療或預防類固醇荷爾蒙依賴型、需要降低內生性雌二醇濃度或抑制17β-HSD酵素的疾病或失調。尤其，式（I）化合物代表17β-HSD1酵素的抑制劑，具有用於治療及/或預防惡性類固醇依賴型疾病或失調（例如乳癌、前列腺癌、卵巢癌、子宮癌、子宮內膜癌以及子宮內膜過度增生）的藥理學特性，但也用於治療及/或預防良性類固醇依賴型疾病或失調（例如子宮內膜異位、子宮纖維瘤、子宮平滑肌瘤、子宮肌腺症、經痛、經血過多、子宮出血、前列腺痛、良性前列腺增生、排尿障礙、多囊性卵巢症候群或下泌尿道症候群）的藥理學特性。另外可以有效量的本發明化合物來治療及/或預防的雌激素依賴型疾病包括多發性硬化症、肥胖、類風濕性關節炎、大腸癌、組織傷口、皮膚皺紋以及白內障。本發明的化合物典型地在0.1 nM至1 µM的IC50範圍中對17-β-HSD1酵素具有抑制活性。該抑制活性可如實驗範例的上下文中所解釋的來測量。
本發明也有關包含有效量的一或更多種式（I）化合物的藥學組成物。
此外，本發明有關一種式（I）化合物或其藥學上可接受的鹽類，用於作為藥劑。
本發明也有關一種式（I）化合物或其藥學上可接受的鹽類，用於治療雌二醇依賴型的惡性或良性疾病以及失調。
本發明化合物含有具有經定義的立體化學的類固醇核心結構，該經定義的立體化學是雌激素的天然構形。
本發明化合物以β-構形在C15具有甲基噻唑基側鏈，其與A及/或D環的特定取代形態一起，提供了本發明化合物具創造性的特性。同樣地，天然雌二醇核心的C-17碳可進一步藉由取代以進一步提升本發明化合物的代謝及/或抑制特性。因此，該化合物就此碳原子方面可以消旋形式或光學活性形式存在。所有的這些形式是由本發明所包含。
如本文中以及此後所使用的用語「鹵素」本身或作為其他基團的一部分意指第VIIa族元素，且包括F、Cl、Br以及I基團。
如本文中以及此後所使用的用語「烷基」本身或作為鹵烷基、全鹵烷基或烷氧基的一部分是脂肪族線性、分支或環狀（尤其是線性或分支）、具有指出碳原子數量的碳氫基團，例如C1-6 烷基在烷基基元中具有1至6個碳原子，以及因此，例如，C1-4 烷基包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基，以及C1-6 烷基額外地包括分支與直鏈戊基以及己基。
如本文中以及此後所使用的用語「鹵烷基」意指其中一或更多個氫原子被鹵素取代的任何上述烷基：特別是I、Br、F或Cl。鹵烷基的範例沒有限制地包括氯甲基、氟甲基以及-CH2 CF3 。用語「全鹵烷基」被了解為意指烷基，其中所有的氫原子被鹵素原子取代。較佳的範例包括三氟甲基（-CF3 ）以及三氯甲基（-CCl3 ）。
如本文中以及此後所使用的用語「C3-6 環烷基」意指具有3至6個碳原子的環烷基，因此包括環丙基、環丁基、環戊基以及環己基。
如本文中以及此後所使用的用語「亞烷基」是衍生自具有適合地1至6個碳原子的直鏈或支鏈碳氫化合物的二共價基團。亞烷基的代表範例包括但不限於--CH2 --、--CH(CH3 )--、--C(CH3 )2 --、--CH2 CH2 --、--CH2 CH2 CH2 --、--CH2 CH2 CH2 CH2 --以及--CH2 CH(CH3 )CH2 --。
如本文中以及此後所使用的用語「烯基」是在任何兩個碳原子之間具有至少一烯烴雙鍵且具有指出碳原子數量的不飽和線性或分支碳氫化合物基團，例如在烯基基元中具有2至6個碳原子的C2-6 烯基，例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基以及己烯基。較佳的烯基基團的範例包括但不限於具有末端雙鍵的線性烯基基團，例如乙烯基基團以及烯丙基基團。
如本文中所使用的用語「C2-6 炔基」是在任何兩個碳原子之間具有至少一烯烴三鍵的不飽和線性或分支碳氫化合物基團，例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基以及己炔基。較佳的炔基基團的範例包括但不限於具有末端三鍵的線性炔基基團。
如本文中以及此後所使用的用語「C1-6 烷氧基」意指其中「C1-6 烷基」具有上述定義意義的–O-(C1-6 烷基)基團。較佳的烷氧基基團的範例包括但不限於甲氧基、乙氧基以及異丙氧基。
用語「5至6元脂肪族或芳香雜環」意指可為脂肪族或芳香族且包含1或2個每個獨立地選自N以及O的雜原子的單環，而剩餘的環原子是碳原子。代表性的基團包括吡咯啶基、哌啶基、嗎啉基以及哌嗪基，尤其是嗎啉基。
用語「不飽和或芳香5元雜環」意指可為芳香或不飽和且包含1或2個每個獨立地選自N以及O的雜原子的單環，而剩餘的環原子是碳原子。該環可被隨選地在任何適合的環原子（包括N）以甲基或在任何適合的環碳原子以氧代取代一或更多次，特別是一次。較佳的基團包括但不限於噁唑啉酮或/以及1,3-噁唑，隨選地以甲基取代。
如本文中以及此後在上下文中所使用的用語「隨選地取代」的苯基基團代表未取代或獨立地以一或更多個，特別是1、2或3個附接在任何可用原子以產生穩定化合物的取代基所取代的苯基，例如苯基可被附接至苯基環的o-、p-或m-位置的所指稱的取代基取代一次。一般而言，除非另外指出，「取代」意指本文中所定義的取代基，其中一或更多個鍵結至其中含有的氫原子的鍵被鍵結至非氫原子的鍵取代。該取代基每個獨立地選自鹵素、C1-4 烷基（特別是甲基）、OH、C1-4 烷氧基（特別是甲氧基）、CN、NO2 、以及乙醯氧基所組成的群組。較佳地，所述苯基是以乙醯氧基隨選地取代。
「隨選的」或「隨選地」代表隨後描述的事件或情況可能但不一定發生，且該描述包括其中該事件或情況發生的例子以及其中不發生的例子。「包含（Comprises）」或「包含（comprising）」代表隨後描述的集合可以但不一定包括其他要素。
措辭「藥學上可接受的」代表在製備藥學組成物中是有用的，該藥學組成物一般是安全、無毒且既不是生物學上也不是其他方面不想要的，且包括對於獸醫學用途以及人類藥學用途都是有用的。
措辭「酸加成鹽」包括式（I）化合物可形成的任何無毒的有機以及無機酸加成鹽。形成適合鹽類的示例性無機酸包括但不限於氯化氫、溴化氫、硫酸以及磷酸。形成適合鹽類的示例性有機酸包括但不限於醋酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富馬酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、馬來酸、苯甲酸、苯乙酸、肉桂酸、甲磺酸、水楊酸以及諸如此類。如本文中所使用的用語「酸加成鹽」也包含該化合物以及其鹽類能夠形成的溶劑化物，例如，水合物、醇鹽以及諸如此類。這些鹽類也包括有用於消旋物的掌性解析的鹽類。
措辭「鹼加成鹽」包括式（I）化合物可形成的任何無毒的鹼加成鹽。適合的鹼鹽包括但不限於衍生自無機鹼的鹼鹽，例如鋁、銨、鈣、銅、鐵、鋰、鎂、錳、鉀、鈉以及鋅鹽，特別是鈉鹽以及銨鹽。有機鹼加成鹽的進一步範例包括三烷基胺的鹽類，例如三乙胺以及三甲胺以及膽鹼鹽。
本發明有關一種具有式（I）的雌激素C-15噻唑化合物其中     （i-a）R2以及R4每個獨立地選自H、鹵素、C1-6 烷基、C1-3 鹵烷基、C1-3 全鹵烷基、CN、NO2 、N3 、N(R’)2 、(CH2 )n N(R’)2 、OR’、(CH2 )n OR’、CO2 R’、CONHR’、NHCOR’’、SCOR’或COR’’所組成的群組，以及     R3是選自H、C1-6 烷基、C1-3 鹵烷基、C1-3 全鹵烷基、N(R’)2 、N3 以及OR3 ’所組成的群組，其中R3 ’是選自R’、苯甲基、琥珀醯基、隨選醯化的葡萄糖醛酸基、包含1或2個獨立地選自N以及O的雜原子的飽和5至6元雜環、(CH2 )n OH、SO2 OH、SO2 R’’、甲苯磺醯基、SO2 N(R’)2 、PO(OR’)2 、C(O)N(R’)2 、C(O)(CH2 )n N(R’)2 以及C(O)R’’’所組成的群組；或     （i-b）R2以及R3或R3以及R4，與它們所附接至的環碳原子一起，形成包含1或2個每個獨立地選自N以及O的雜原子的不飽和或芳香5元雜環，隨選地以甲基或氧代取代；以及     R4或R2分別是H以及鹵素；     （ii-a）R7以及R8的其中之一是OR7’，其中R7’是選自H或C1-6 烷基所組成的群組     以及另一個是選自H、C1-6 烷基、C1-3 鹵烷基、C1-3 全鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、苯甲基、(CH2 )n CN、(CH2 )n OH、N(R’)2 、(CH2 )n N(R’)2 、C(O)OR’、(CH2 )n C(O)OR’、C(O)N(R’)2 、(CH2 )n C(O)NH2 、OR7’、COR’、NHCO-C1-6 烷基、-COCH2 O-P(O)(OH)2 所組成的群組；或     （ii-b）R7以及R8的其中之一是H，以及另一個是選自鹵素、C1-3 鹵烷基、C1-3 全鹵烷基、(CH2 )n CN、OSO2 OH、OSO2 R’’、O-甲苯磺醯基、OC(O)R’’’、OC(O)(CH2 )n COOR’、OC(O)(CH2 )n N(R’)2 、OC(O)CH2 NHC(O)OR’、OPO(OR’)2 、N3 、N(R’)2 、NH(CH2 )m OR’、NH(CH2 )m SR’、NH(CH2 )m NR’2 、NHOR’以及NHC(O)R’所組成的群組；或     （ii-c）R7以及R8一起形成基團，該基團選自=CH2 、=CHR8’以及CHCOOR7’所組成的群組，其中R8’是C1-6 烷基、C1-6 烷氧基或苯基；     R’是H或C1-6 烷基、C1-3 鹵烷基或C1-3 全鹵烷基，或當為任何N(R’)2 的部分時，兩個R’與它們附接至的氮一起可形成包含1或2個每個獨立地選自N以及O的雜原子的5至6元脂肪族或芳香雜環，     R’’是C1-6 烷基、C1-3 鹵烷基或C1-3 全鹵烷基，     R’’’是C1-18 烷基、C2-18 烯基、-(CH2 )n -C3-6 環烷基或隨選取代的苯基，以及     n是0、1或2；     m是1、2或3；     或其藥學上可接受的鹽類。
在本發明的一個具體實施例中，本發明有關一種式（I）化合物，其中R2以及R4每個獨立地選自H、C1-6 烷基、C1-3 鹵烷基、C1-3 全鹵烷基、CN、NO2 、N3 、N(R’)2 、(CH2 )n N(R’)2 、OR’、(CH2 )n OR’、CO2 R’、CONHR’、COR’’、NHCOR’’、SCOR’或COR’’所組成的群組，以及R3是選自H、鹵素、C1-6 烷基、C1-3 鹵烷基、C1-3 全鹵烷基、N(R’)2 、(CH2 )n NH2 、(CH2 )n OR’、N3 以及OR3 ’所組成的群組，其中R3 ’是選自R’、苯甲基、琥珀醯基、隨選醯化的葡萄糖醛酸基、包含1或2個獨立地選自N以及O的雜原子的飽和5至6元雜環、(CH2 )n OH、SO2 OH、SO2 R’’、甲苯磺醯基、SO2 N(R’)2 、PO(OR’)2 、C(O)N(R’)2 、C(O)(CH2 )n N(R’)2 以及C(O)R’’’所組成的群組。
在此具體實施例的方面中，R2以及R4每個獨立地選自H、鹵素、NO2 、NH2 以及CN所組成的群組，特別是選自H、F、Cl、Br以及I所組成的群組。在此具體實施例的另一方面中，R3是H或OR3’，其中R3’是選自H、C1-4 烷基、苯甲基、包含1或2個獨立地選自N以及O的雜原子的飽和5至6元雜環（尤其是四氫吡喃基）、SO2 R’’、甲苯磺醯基、PO(OH)2 以及C(O)R’’’所組成的群組，其中R’’’特別是C1-12 烷基、C2-12 亞烷基或苯基，而在該具體實施例的另一方面中，R3是選自H、OH、甲氧基（OMe）、苯甲氧基（OBn）、醯氧基（OAc），OC(O)Ph、甲磺醯氧基（OMs）、三氟甲磺醯氧基（OTf）、四氫吡喃氧基以及PO(OH)2 所組成的群組。
在此具體實施例的另一方面中，（ii-b）R7以及R8的其中之一是H，且另一個是選自鹵素、C1-3 鹵烷基、C1-3 全鹵烷基、(CH2 )n CN、OSO2 OH、OSO2 R’’、O-甲苯磺醯基、OC(O)R’’’、OC(O)(CH2 )n COOR’、OC(O)(CH2 )n N(R’)2 、OC(O)CH2 NHC(O)OR’、OPO(OR’)2 、N3 、N(R’)2 、NHOR’以及NHC(O)R’所組成的群組。
在本發明的另一個具體實施例中，本發明有關一種式（I）化合物，其中R7是OR7’，且具有式（Ia）其中R2至R4以及R7’與R8是如上述所定義。
在此具體實施例的一方面中，R2以及R4每個獨立地是H或鹵素。在此具體實施例的另一方面中R3是選自OH、C1-6 烷氧基以及OAc所組成的群組。在此具體實施例的更另一方面中，R7’是H或甲基。在該具體實施例的進一步方面中，R8是選自C1-6 烷基、(CH2 )n CN以及(CH2 )n C(O)NH2 所組成的群組。
在本發明的更另一個具體實施例中，本發明有關一種式（I）化合物，其中R7是OH，且具有式（1b）其中R2至R4以及R8是如上述所定義。
在具體實施例的一方面中，R8是選自C1-6 烷基、C1-3 鹵烷基、C1-3 全鹵烷基、(CH2 )n CN、(CH2 )n OH、(CH2 )n N(R’)2 、(CH2 )n C(O)OR’、C(O)N(R’)2 以及(CH2 )n C(O)NH2 所組成的群組，特別是選自C1-6 烷基、(CH2 )n CN以及(CH2 )n C(O)NH2 ，其中每個R’是如上述所定義，尤其是H或甲基。此外，在此具體實施例的另一方面中，R2以及R4每個獨立地是H或鹵素。在此具體實施例的更另一方面中，R3是選自OH、C1-7 烷氧基（尤其是甲氧基）以及醯氧基所組成的群組。
在本發明的進一步具體實施例中，本發明有關一種式（I）化合物或其藥學上可接受的鹽類，其中R7是OH，R8是H，且該化合物具有式（Ic）其中R2至R4是如上述所定義。
在此具體實施例的一方面中，R2以及R4每個獨立地是H或鹵素。在此發明的另一方面中，R3是選自H、OH、C1-7 烷氧基（尤其是甲氧基）、苯甲氧基以及醯氧基所組成的群組。
在本發明更進一步的具體實施例中，有關一種式（I）化合物或其藥學上可接受的鹽類，其中R7是OMe，R8是H，且該化合物具有式（Id）其中R2至R4是如上述所定義。
在此具體實施例的一方面中，R2以及R4每個獨立地是H或鹵素。在此具體實施例的另一方面中，R3是選自OH、C1-6 烷氧基（尤其是甲氧基）、苯甲氧基以及醯氧基所組成的群組。
在本發明的替代性具體實施例中，本發明有關一種式（I）化合物或其藥學上可接受的鹽類，其中R7是OR7’，且R8是H，且該化合物具有式（Ie）其中R3’以及R7’是如上述所定義。
在此具體實施例的一方面中，R3’以及R7’的其中之一是H，且另一個是選自SO2 OH、SO2 R’’、甲苯磺醯基、SO2 N(R’)2 、PO(OR’)2 、C(O)N(R’)2 、C(O)(CH2 )n N(R’)2 以及C(O)R’’’所組成的群組。或者，R3’以及R7’都獨立地選自SO2 OH、SO2 R’’、甲苯磺醯基、SO2 N(R’)2 、PO(OR’)2 、C(O)N(R’)2 、C(O)(CH2 )n N(R’)2 以及C(O)R’’’所組成的群組。
在本發明進一步替代的具體實施例中，本發明有關一種式（I）化合物或其藥學上可接受的鹽類，其中R7是NH(CH2 )m OR’、NH(CH2 )m SR’、NH(CH2 )m NR’2 ，且R8是H，且該化合物具有式（If）其中m是1、2或3，X是OR’、SR’、NR’2 ，以及R’是如上述所定義。在此具體實施例的較佳方面中，R’是選自H以及C1-3 烷基。
在本發明的一方面中，本發明有關一種式（I）化合物，選自下述所組成的群組：     化合物1：3-((13S,15R,17S)-3,17-二羥基-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環五[a]菲-15-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙醯胺；     化合物3：(13S,15R,17S)-17-羥基-13-甲基-15-[2-(5-甲基噻唑-2-基胺甲醯基)-乙基]-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環五[a]菲-3-基醋酸酯；     化合物6：3-((13S,15R,17S)-17-羥基-3-甲氧基-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環五[a]菲-15-基)-N -(5-甲基噻唑-2-基)丙醯胺；     化合物8：3-((13S,15R,17S)-17-羥基-3-甲氧基-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環五[a]菲-15-基)-丙酸甲基酯；     化合物9：3-((13S,15R,17S)-3,17-二甲氧基-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環五[a]菲-15-基)-丙酸甲基酯；     化合物10：3-((13S,15R,17S)-3,17-二甲氧基-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環五[a]菲-15-基)-丙酸；     化合物11：3-((13S,15R,17S)-3,17-二甲氧基-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環五[a]菲-15-基)-N -(5-甲基噻唑-2-基)丙醯胺；     化合物13：3-((13S,15R,17S)-3-(苯甲氧基)-17-羥基-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環五[a]菲-15-基)丙酸甲酯；     化合物14：3-((13S,15R,17S)-3-(苯甲氧基)-17-甲氧基-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環五[a]菲-15-基)丙酸甲酯；     化合物15：3-((13S,15R,17S)-3-(苯甲氧基)-17-甲氧基-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環五[a]菲-15-基)丙酸；     化合物16：3-((13S,15R,17S)-3-羥基-17-甲氧基-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環五[a]菲-15-基)丙酸；     化合物17：3-((13S,15R,17S)-3-羥基-17-甲氧基-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環五[a]菲-15-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙醯胺；     化合物18：(13S,15R,17S)-17-甲氧基-13-甲基-15-(3-((5-甲基噻唑-2-基)胺基)-3-氧代丙基)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環五[a]菲-3-基醋酸酯；     化合物19：3-((13S,15R,17S)-17-丁基-3,17-二羥基-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環五[a]菲-15-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙醯胺；     化合物20：3-((13S,15R,17S)-17-丁基-17-羥基-3-甲氧基-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環五[a]菲-15-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙醯胺；     化合物21：3-((13S,15R,17S)-17-氰基-3,17-二羥基-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環五[a]菲-15-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙醯胺；     化合物22：(13S,15R,17S)-17-氰基-17-羥基-13-甲基-15-(3-((5-甲基噻唑-2-基)胺基)-3-氧代丙基)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環五[a]菲-3-基醋酸酯；     化合物23：3-((13S,15R,17S)-17-氰基-17-羥基-3-甲氧基-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環五[a]菲-15-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙醯胺；     化合物24：3-((13S,15R,17R)-17-(氰基甲基)-3,17-二羥基-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環五[a]菲-15-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙醯胺；     化合物25：3-((13S,15R,17R)-17-(氰基甲基)-17-羥基-3-甲氧基-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環五[a]菲-15-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙醯胺；     化合物26：3-((13S,15R,17R)-17-(2-胺基-2-氧代乙基)-3,17-二羥基-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環五[a]菲-15-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙醯胺；     化合物28：3-((13S,15R,17S)-2,4-二溴-3,17-二羥基-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環五[a]菲-15-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙醯胺；     化合物29：3-((13S,15R,17S)-2,4-二溴-3-羥基-17-甲氧基-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環五[a]菲-15-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙醯胺；     化合物30：3-((13S,15R,17R)-2,4-二溴-17-(氰基甲基)-3,17-二羥基-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環五[a]菲-15-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙醯胺；     化合物31：3-((13S,15R,17S)-2,4-二溴-17-丁基-3,17-二羥基-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環五[a]菲-15-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙醯胺；     化合物33：3-((13S,15R,17S)-17-羥基-13-甲基-3-((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環五[a]菲-15-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙醯胺；     化合物35：3-((13S,15R,17S)-3-(苯甲氧基)-17-羥基-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環五[a]菲-15-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙醯胺；     化合物36：(13S,15R,17S)-3-羥基-13-甲基-15-[2-(5-甲基-噻唑-2-基胺甲醯基)-乙基]-17-氧代-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環五[a]菲-17-基醋酸酯；     化合物37：(13S,15R,17S)-3-(苯甲氧基)-13-甲基-15-(3-((5-甲基噻唑-2-基)胺基)-3-氧代丙基)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環五[a]菲-17-基戊酸酯；     化合物38：(13S,15R,17S)-3-羥基-13-甲基-15-[2-(5-甲基噻唑-2-基胺甲醯基)-乙基]-17-氧代-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環五[a]菲-17-基戊酸酯；     化合物39：(13S,15R,17S)-3-羥基-13-甲基-15-[2-(5-甲基噻唑-2-基胺甲醯基)-乙基]-17-氧代-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環五[a]菲-17-基3-環戊基-丙酸酯；     化合物40：(13S,15R,17S)-3-羥基-13-甲基-15-[2-(5-甲基噻唑-2-基胺甲醯基)-乙基]-17-氧代-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環五[a]菲-17-基十二酸酯；     化合物41：(13S,15R,17S)-17-羥基-13-甲基-15-[2-(5-甲基噻唑-2-基胺甲醯基)-乙基]-17-氧代-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環五[a]菲-3-基十二酸酯；     化合物42：(13S,15R,17S)-3-羥基-13-甲基-15-[2-(5-甲基噻唑-2-基胺甲醯基)-乙基]-17-氧代-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環五[a]菲-17-基十一-10-烯酸酯；     化合物43：單-{(13S,15R,17S)-3-羥基-13-甲基-15-[2-(5-甲基噻唑-2-基胺甲醯基)-乙基]-17-氧代-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環五[a]菲-17-基}琥珀酸酯；     化合物44：單-{(13S,15R,17S)-3-羥基-13-甲基-15-[2-(5-甲基噻唑-2-基胺甲醯基)-乙基]-17-氧代-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環五[a]菲-17-基}琥珀酸酯鈉鹽；     化合物45：(13S,15R,17S)-3-甲氧基-13-甲基-15-[2-(5-甲基噻唑-2-基胺甲醯基)-乙基]-17-氧代-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環五[a]菲-17-基醋酸酯；     化合物46：單-{(13S,15R,17S)-3-甲氧基-13-甲基-15-[2-(5-甲基噻唑-2-基胺甲醯基)-乙基]-17-氧代-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環五[a]菲-17-基}磷酸酯；     化合物47：單-{(13S,15R,17S)-3-甲氧基-13-甲基-15-[2-(5-甲基-噻唑-2-基胺甲醯基)-乙基]-17-氧代-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環五[a]菲-17-基}磷酸酯二鈉鹽；     化合物48：(13S,15R,17S)-3-甲氧基-13-甲基-15-[2-(5-甲基噻唑-2-基胺甲醯基)-乙基]-17-氧代-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環五[a]菲-17-基叔丁氧基羰基胺基-醋酸酯；     化合物49：(13S,15R,17S)-3-甲氧基-13-甲基-15-[2-(5-甲基噻唑-2-基胺甲醯基)-乙基]-17-氧代-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環五[a]菲-17-基胺基-醋酸酯；     化合物50：(13S,15R,17S)-3-甲氧基-13-甲基-15-[2-(5-甲基噻唑-2-基胺甲醯基)-乙基]-17-氧代-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環五[a]菲-17-基二甲基胺基-醋酸酯；     化合物51：(13S,15R,17S)-3-甲氧基-13-甲基-15-[2-(5-甲基噻唑-2-基胺甲醯基)-乙基]-17-氧代-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環五[a]菲-17-基甲磺酸酯；     化合物52：(13S,15R,17S)-17-乙醯氧基-13-甲基-15-[2-(5-甲基噻唑-2-基胺甲醯基)-乙基]-17-氧代-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環五[a]菲-3-基醋酸酯；     化合物53：(13S,15R,17S)-13-甲基-15-[2-(5-甲基噻唑-2-基胺甲醯基)-乙基]-3-戊醯基氧基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環五[a]菲-17-基戊酸酯；     化合物54：(13S,15R,17S)-3-十二醯基氧基-13-甲基-15-[2-(5-甲基噻唑-2-基胺甲醯基)-乙基]-17-氧代-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環五[a]菲-17-基十二酸酯；     化合物55：(13S,15R,17S)-17-乙醯氧基-13-甲基-15-[2-(5-甲基噻唑-2-基胺甲醯基)-乙基]-17-氧代-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環五[a]菲-3-基苯甲酸酯；     化合物56：(13S,15R,17S)-13-甲基-15-[2-(5-甲基噻唑-2-基胺甲醯基)-乙基]-3-十一-10-醯基氧基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環五[a]菲-17-基十一-10-烯酸酯；     化合物57：單-{(13S,15R,17S)-13-甲基-15-[2-(5-甲基噻唑-2-基胺甲醯基)-乙基]-17-膦醯基氧基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環五[a]菲-3-基磷酸酯；     化合物58：單-{(13S,15R,17S)-13-甲基-15-[2-(5-甲基噻唑-2-基胺甲醯基)-乙基]-17-膦醯基氧基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環五[a]菲-3-基磷酸酯四鈉鹽；     化合物59：(13S,15R,17S)-13-甲基-15-[2-(5-甲基噻唑-2-基胺甲醯基)-乙基]-17-膦醯基氧基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環五[a]菲-3-基醋酸酯；     化合物60：單-{(13S,15R,17S)-3-羥基-13-甲基-15-[2-(5-甲基噻唑-2-基胺甲醯基)-乙基]-17-氧代-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環五[a]菲-17-基}磷酸酯；     化合物61：單-{(13S,15R,17S)-3-羥基-13-甲基-15-[2-(5-甲基噻唑-2-基胺甲醯基)-乙基]-17-氧代-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環五[a]菲-17-基}磷酸酯三鈉鹽；     化合物62：(13S,15R)-3-乙醯氧基-13-甲基-15-[2-(5-甲基噻唑-2-基胺甲醯基)-乙基]-17-膦醯基氧基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環五[a]菲-17-基3-環戊基-丙酸酯；     化合物63：(13S,15R,17S)-13-甲基-15-[2-(5-甲基噻唑-2-基胺甲醯基)-乙基]-17-p -甲苯磺醯基磺醯基氧基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環五[a]菲-3-基p -甲苯磺醯基磺酸酯；     化合物64：(13S,15R,17S)-17-甲烷磺醯基氧基-13-甲基-15-[2-(5-甲基噻唑-2-基胺甲醯基)-乙基]-17-膦醯基氧基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環五[a]菲-3-基甲磺酸酯；     化合物67：3-((13S,15R)-17-羥基13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環五[a]菲-15-基)-N -(5-甲基噻唑-2-基)丙醯胺；     化合物68：3-{(13S,15R)-17-甲醯基胺基-3-羥基-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環五[a]菲-15-基}-N -(5-甲基噻唑-2-基)丙醯胺；     或其藥學上可接受的鹽類。
本發明更佳的具體實施例有關一種選自下述所組成的群組的式（I）化合物：     化合物17：3-((13S,15R,17S)-3-羥基-17-甲氧基-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環五[a]菲-15-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙醯胺；     化合物19：3-((13S,15R,17S)-17-丁基-3,17-二羥基-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環五[a]菲-15-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙醯胺；     化合物46：單-{(13S,15R,17S)-3-甲氧基-13-甲基-15-[2-(5-甲基噻唑-2-基胺甲醯基)-乙基]-17-氧代-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環五[a]菲-17-基}磷酸酯；以及     化合物60：單-{(13S,15R,17S)-3-羥基-13-甲基-15-[2-(5-甲基噻唑-2-基胺甲醯基)-乙基]-17-氧代-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環五[a]菲-17-基}磷酸酯；     或其藥學上可接受的鹽類。
本發明的範例
式（I）化合物的代表性範例示於表1中。
一般製備方法
本發明化合物可藉由本技術領域已知的方法製備。
下述範例示例了式（I）化合物的製備。
一般資訊
使用商業等級的試劑以及溶劑而沒有進一步的純化。在Merck板（預塗層的鋁片）上進行薄層層析（TLC）。板子的顯像是藉由下述技術來完成：1）紫外光照射（254 nm），2）將板子浸入對甲氧苯甲醛或香草醛溶液中之後加熱。以所指出的溶劑使用Bruker DPX（200 MHz）光譜儀來測量1 H-NMR光譜。
合成起始材料以及前驅物的製備
可如Messinger et al. Mol Cell Endocrinol. 2009 (301) 216-224中所揭露的來合成化合物VII 。 化合物VII 從雌固酮開始的詳細合成已在Solvay Pharmaceuticals的PCT申請案WO2005/047303以及WO2006/125800中描述。
根據先前描述的方法從雌固酮在五個步驟中製備出苯甲基-C15-C16-去氫雌固酮II 。在溫度-78℃下，在碘化銅以及氯化鋰的存在下，以烯丙基格任亞試劑處理該化合物II 。 對化合物III 在室溫下藉由硼烷四氫呋喃錯合物的硼氫化作用接著以在鹼性條件中的過氧化氫氧化作用產生了超過90％產率的二醇IV 。在丙酮-水中的瓊斯（Jones）氧化反應提供了酸V ， 其藉由使用靶/碳（Pd/C）作為催化劑而藉由氫化作用來進行去苄作用為化合物VI 。最終步驟為醯胺形成，提供了b-噻唑VII 。
以適合的酸酐或酸性鹵化物以及吡啶處理酚樹脂VII 而形成C-17酯VIII 。
化合物 1
3-((13S,15R,17S)-3,17-二羥基-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環五[a]菲-15-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙醯胺將化合物VII （ 3.0 g，100莫耳％）溶解於四氫呋喃（THF）（75 ml）以及水（10.5 ml）中。將NaBH4 （400莫耳％）加至冷卻的混合物，在室溫（rt）下連續攪拌兩小時。將飽和NH4 Cl溶液（75 ml）小心地加至冷卻的反應混合物，並攪拌一小時。將相分離，並以EtOAc（3 x 30 ml）萃取水相。將有機相合併，最後並以鹽水沖洗。將粗沉澱物與甲苯共同蒸發。產物1的產量為2.4 g（78％）。
1 H-NMR (CDCl3 + MeOH-d4 ): 0.89 (s, 3H), 1.18-2.52 (m, 19H), 2.83 (m, 2H), 3.68 (t, 1H), 6.57-6.65 (m, 2H), 7.03 (d, 1H),7.11 (d, 1H). MSm/z (TOF ES+ ): 463 (M+ Na)。
化合物 2
(13S,15R)-13-甲基-15-[2-(5-甲基噻唑-2-基胺甲醯基)-乙基]-17-氧代-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環五[a]菲-3-基醋酸酯將化合物VII （100莫耳％）溶解於二氯甲烷（DCM）（15 ml）中。加入吡啶（1000莫耳％）以及醋酸酐（500莫耳％）。將反應回流1-4小時之後進行TLC。加入DCM，並將反應混合物以水、1N HCl、水以及鹽水沖洗。以Na2 SO4 乾燥反應物，並將溶劑蒸發。藉由快速層析純化粗產物。C-3乙醯化化合物2 的產率為86％。
1 H-NMR (DMSO-d6 ): 0.98 (s, 3H), 1.35-2.40 (m, 22H), 2.86 (m, 2H), 6.83-6.87 (m, 2H), 7.11 (s, 1H), 7.29 (d, 1H), 11.91 (s, 1H). MSm/z (TOF ES+ ): 503 (M + Na)。
化合物 3
(13S,15R,17S)-17-羥基-13-甲基-15-[2-(5-甲基噻唑-2-基胺甲醯基)-乙基]-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環五[a]菲-3-基醋酸酯將化合物2 （2.6 g，5.41 mmol）溶解於THF（40 ml）以及水（8 ml）中。將反應冷卻至0℃，並緩慢地加入NaBH4 （0.82 g，21.64 mmol）。在室溫下將反應混合物攪拌45分鐘。將飽和NH4 Cl（100 ml）小心地加至冷的反應混合物中，並在室溫下將反應搖動隔夜。將相分離，並以EtOAc萃取NH4 Cl層。將合併的有機層以鹽水以及水萃取，並以Nas SO4 乾燥。將溶劑蒸發。以快速層析（洗提液：DCM：MeOH為98：2）純化粗產物（2.6 g）。產物3的產量為1.2 g（43％）。
1 H-NMR (DMSO-d6 ): 0.79 (s, 3H), 1.1-2.4 (m, 22H), 2.82 (m, 2H), 4.55 (d, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.28 (d, 1H), 11.89 (s, 1H). MSm/z (TOF ES+ ): 505 (M + Na)。
化合物 4 至 6
化合物 4
3-((13S,15R)-3-甲氧基-13-甲基-17-氧代-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環五[a]菲-15-基)-苯丙酸將化合物VI （2.0 g，100莫耳％）溶解於丙酮（40 ml）中。加入碳酸鉀（200莫耳％）以及甲基碘（500莫耳％），並在室溫下攪拌隔夜。加入額外量的甲基碘（200莫耳％）以及碳酸鉀（100莫耳％），並將其回流10小時。將溶劑蒸發。將沉澱物溶解於甲醇（50 ml）中，並加入2M NaOH溶液直到pH＞12。在室溫下將反應混合物攪拌4小時。藉由HCl酸化該反應混合物。以DCM（3 x 30 ml）萃取產物，以水沖洗數次，且最後以鹽水沖洗。產物4 的量為1.95 g；產率為94％。
1 H-NMR (CDCl3 ): 1.05 (s, 3H), 1.45-2.48 (m, 19H), 2.93 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 6.70 (m, 2H), 7.20 (d, 1H)。
化合物 5
3-((13S,15R)-3-甲氧基-13-甲基-17-氧代-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環五[a]菲-15-基)-N- (5-甲基噻唑-2-基)丙醯胺將化合物4 （2.0 g，100莫耳％）溶解於無水DCM（80 ml）中。加入2-胺基-5-甲基噻唑（200莫耳％）、N-甲基嗎啉（NMM）（300莫耳％）以及1-羥基-1H-苯并三唑（HOBT）（170莫耳％）。將反應混合物攪拌五分鐘，冷卻至0至5℃，並加入以及1-乙基-3-(3’二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽（EDCl）（220莫耳％）。在室溫下將反應混合物攪拌隔夜，然後以DCM稀釋，以1N HCl溶液以及5％KOH溶液沖洗。最後將有機相以水以及鹽水沖洗。藉由層析純化粗產物，提供了1.85 g（73％）的產物5 。
1 H-NMR (CDCl3 ): 1.06 (s, 3H), 1.37-2.60 (m, 22H), 2.90 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 6.70 (m, 2H), 7.05 (s, 1H), 7.19 (d, 1H), 12.11 (s, 1H)。
化合物 6
3-((13S,15R,17S)-17-羥基-3-甲氧基-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環五[a]菲-15-基)-N -(5-甲基噻唑-2-基)丙醯胺根據對於化合物1 所描述的方法，使用化合物5 作為起始材料來製備。
1 H-NMR (DMSO-d6 ): 0.78 (s, 3H), 1.23-2.32 (m, 22H), 2.79 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 4.56 (d, 1H), 6.63 (m, 2H), 7.10 (s, 1H), 7.15 (d, 1H), 11.90 (s, 1H)。
化合物 7 至 11
化合物 7
3-((13S,15R)-3-甲氧基-13-甲基-17-氧代-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環五[a]菲-15-基)-苯丙酸甲基酯從化合物VI 作為起始材料，藉由用於化合物4 的方法且沒有水解步驟來以72％產率製備化合物7 。
1 H-NMR (CDCl3 ): 1.05 (s, 3H), 1.44-2.40 (m, 19H), 2.93 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 6.70 (m, 2H), 7.20 (d, 1H)。
化合物 8
3-((13S,15R,17S)-17-羥基-3-甲氧基-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環五[a]菲-15-基)-丙酸甲基酯將化合物7 （0.5 g，100莫耳％）溶解於THF（13 ml）以及水（1.75 ml）中。將NaBH4 （400莫耳％）加至冷卻的混合物，在室溫下持續攪拌兩小時。小心地將飽和NH4 Cl溶液（15 ml）加至冷卻的反應混合物，並攪拌一小時。將相分離，以EtOAc（3 x 30 ml）萃取水相。將有機相合併，並以鹽水沖洗。將粗沉澱物與甲苯共同蒸發。
1 H-NMR (DMSO-d6 ): 0.76 (s, 3H), 1.18-2.32 (m, 19H), 2.80 (m, 2H), 3.58 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 4.54 (d, 1H), 6.65 (m, 2H), 7.13 (s, 1H). MSm/z (TOF ES+ ): 395 (M+ Na)。
化合物 9
3-((13S,15R,17S)-3,17-二甲氧基-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環五[a]菲-15-基)-丙酸甲基酯將化合物8 （250 mg，100莫耳％）溶解於無水DMF（5 ml）中。加入NaH（250莫耳％），並在室溫下攪拌30分鐘。加入甲基碘（1000莫耳％），並在室溫下攪拌直到反應完成。將反應混合物倒入稀釋的1N HCl溶液。以EtOAc萃取產物9 ，其以水以及鹽水沖洗。
1 H-NMR (DMSO-d6 ): 0.80 (s, 3H), 1.22-2.33 (m, 19H), 2.78 (m, 2H), 3.21 (t, 1H), 3.25 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 6.65 (m, 2H), 7.12 (s, 1H). MSm/z (TOF ES+ ): 409 (M+ Na)。
化合物 10
3-((13S,15R,17S)-3,17-二甲氧基-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環五[a]菲-15-基)-丙酸將化合物9 溶解於甲醇（2 ml）中，並加入2 M KOH溶液直到pH為12。在室溫下將反應混合物攪拌5小時。藉由HCl酸化該反應混合物。以DCM（3 x 30 ml）萃取產物10 ，以水沖洗數次，且最後以鹽水沖洗。
1 H-NMR (CDCl3 ): 0.91 (s, 3H), 1.25-2.50 (m, 19H), 2.88 (m, 2H), 3.31 (t, 1H), 3.39 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 6.67 (m, 2H), 7.19 (d, 1H). MSm/z (TOF ES+ ): 395 (M+ Na)。
化合物 11
3-((13S,15R,17S)-3,17-二甲氧基-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環五[a]菲-15-基)-N -(5-甲基噻唑-2-基)丙醯胺藉由用於化合物5 的方法，從化合物10 作為起始材料來製備化合物11 。
1 H-NMR (DMSO-d6 ): 0.83 (s, 3H), 1.18-2.32 (m, 22H), 2.79 (m, 2H), 3.21 (t, 1H), 3.27 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 6.64 (m, 2H), 7.10 (s, 1H), 7.12 (d, 1H), 11.89 (s, 1H). MSm/z (TOF ES+ ): 469 (M+ 1)。
化合物 12 至 18 ： C-17 O- 烷化作用
化合物 12
3-((13S,15R)-3-(苯甲氧基)-13-甲基-17-氧代-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環五[a]菲-15-基)丙酸甲酯在氮氣下將碘甲烷（2.7 g，500莫耳％）加至在無水丙酮（40 ml）中的化合物V （2.0 g，100莫耳％）以及K2 CO3 （0.5 g，100莫耳％）懸浮液中。將反應回流3.5小時，然後在室溫下攪拌隔夜。將溶劑蒸發，並加入EtOAc。以水以及鹽水沖洗有機相，通過Na2 SO4 乾燥並蒸發，以產生粗產物，其藉由管柱層析純化。產物12 的產量為1.80 g（經定量的）。
1 H-NMR (DMSO-d6 ): 0.94 (s, 3H), 1.21-2.55 (m, 16H), 3.60 (s, 3H), 5.04 (s, 2H), 6.67-6.85 (m, 2H), 7.16 (d, 1H), 7.28-7.50 (m, 5H); MSm/z (TOF ES+): 496 (M + Na)。
化合物 13
3-((13S,15R,17S)-3-(苯甲氧基)-17-羥基-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環五[a]菲-15-基)丙酸甲酯將化合物12 （1.8 g，100莫耳％）溶解於THF（10 ml）以及水（2 ml）中。將混合物冷卻至0℃，並將NaBH4 （0.6 g，400莫耳％）緩慢地加至反應物中。在室溫下將反應混合物攪拌3.5小時。將飽和NH4 Cl溶液（60 ml）加至冷的反應混合物中，並持續攪拌隔夜。將相分離，並以EtOAc萃取水相。以水以及鹽水沖洗合併的有機相，通過Na2 SO4 乾燥並蒸發，以產生油狀物，其以庚烷/DCM/EtOAc處理，以產生結晶固體。產物13 的產量為1.70 g（97％）。
1 H-NMR (DMSO-d6 ): 0.76 (s, 3H), 1.05-2.40 (m, 17H), 2.70-2.87 (m, 2H), 3.58 (s, 3H), 4.54 (d, 1H), 5.04 (s, 2H), 6.67-6.80 (m, 2H), 7.15 (d, 1H), 7.28-7.50 (m, 5H); MSm/z (TOF ES+): 471 (M + Na)。
化合物 14
3-((13S,15R,17S)-3-(苯甲氧基)-17-甲氧基-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環五[a]菲-15-基)丙酸甲酯將碘甲烷（4.0 g，900莫耳％）加至在無水二甲基甲醯胺（DMF）（30 ml）中的化合物13 （1.4 g，100莫耳％）以及氫化鈉（50％分散液，0.5 g，340莫耳％）懸浮液中。將反應物攪拌隔夜，並將1N HCl（10 ml）加至該反應物。以DCM萃取水相並蒸發。將EtOAc加至殘餘物。以鹽水以及水沖洗有機相，通過Na2 SO4 乾燥。藉由管柱層析純化粗產物。化合物14 的產量為0.9 g（63％）。
1 H-NMR (DMSO-d6 + 幾滴MeOH-d4 ): 0.81 (s, 3H), 1.00-2.51 (m, 16H), 2.78 (m, 2H), 3.25 (m, 1H), 3.26 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 5.04 (s, 2H), 6.72 (m, 2H), 7.12-7.44 (m, 6H). MSm/z (TOF ES+): 485 (M + Na)。
化合物 15
3-((13S,15R,17S)-3-(苯甲氧基)-17-甲氧基-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環五[a]菲-15-基)丙酸將2 M NaOH（5 ml）加至在甲醇（30 ml）以及THF（15 ml）中的化合物14 （0.9 g，1.95 mmol）懸浮液中，並在室溫下攪拌隔夜。以2 N HCl酸化反應混合物，並在減壓下移除溶劑。加入水，並以EtOAc萃取產物。以水以及鹽水沖洗合併的有機層，並以Na2 SO4 乾燥。蒸發溶劑，並藉由管柱層析純化沉澱物。化合物15 的產量為0.6 g（69％）。
1 H-NMR (DMSO-d6 ): 0.82 (s, 3H), 1.11-2.36 (m, 17H), 2.75-2.87 (m, 2H), 3.27 (s, 3H), 5.05 (s, 2H), 6.70-6.80 (m, 2H), 7.10-7.45 (m, 6H), 12.06 (br, 1H); MSm/z (TOF ES+): 471 (M + Na)。
化合物 16
3-((13S,15R,17S)-3-羥基-17-甲氧基-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環五[a]菲-15-基)丙酸將Pd/C（0.1 g，20重量％）加至在THF中的化合物15 （0.5 g，1.11 mmol）溶液中。在過濾掉催化劑並蒸發溶劑之前，在H2 氣下將混合物攪拌5小時。將EtOAc加至殘餘物中，並以KOH溶液（5％，3 x 10 ml）萃取。以2 N HCl酸化合併的水層。以EtOAc萃取（3 x 10 ml）該水層。以水（3 x 10 ml）以及鹽水（3 x 10 ml）沖洗合併的有機層，以Na2 SO4 乾燥，並在減壓下將溶劑蒸發。化合物16 的產量為0.2 g（50％）。
1 H-NMR (DMSO-d6 ): 0.80 (s, 3H), 1.11-2.34 (m, 17H), 2.68-2.75 (m, 2H), 3.26 (s, 3H), 6.40-6.55 (m, 2H), 7.02 (d, 1H), 8.99 (br, 1H), 11.99 (br, 1H); MSm/z (TOF ES+): 381 (M + Na)。
化合物 17
3-((13S,15R,17S)-3-羥基-17-甲氧基-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環五[a]菲-15-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙醯胺將2-胺基-5-甲基噻唑（110 mg，200莫耳％）、NMM（150 mg，300莫耳％）以及HOBT（130 mg，170莫耳％）加至在DCM中的化合物16 （180 mg，100莫耳％）懸浮液中。在室溫下將反應混合物攪拌5分鐘，在0℃下加入EDCI（220莫耳％）。在室溫下將該反應混合物攪拌隔夜。加入DCM，並以1 N HCl（3 x 10 ml）、水（3 x 10 ml）以及鹽水（10 ml）沖洗有機層。將溶劑蒸發。藉由管柱層析純化粗產物。噻唑17 的產量為0.1 g（44 ％）。
1 H-NMR (DMSO-d6 ): 0.84 (s, 3H), 1.10-2.60 (m, 20H), 2.73 (m, 2H), 3.28 (s, 3H), 6.45-6.48 (m, 2H), 7.03 (d, 1H), 7.11 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 11.90 (s, 1H). MSm/z (TOF ES+): 477 (M + Na)。
化合物 18
(13S,15R,17S)-17-甲氧基-13-甲基-15-(3-((5-甲基噻唑-2-基)胺基)-3-氧代丙基)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環五[a]菲-3-基醋酸將醋酸酐（34 mg，500莫耳％）以及吡啶（26 mg，500莫耳％）加至在DCM（3 ml）中的化合物17 （30 mg，100莫耳％）溶液中。在室溫下將反應混合物攪拌3小時。以水、1 N HCl以及水沖洗有機層，並以Na2 SO4 乾燥。將溶劑蒸發。藉由管柱層析純化沉澱物。化合物18 的產量為20 mg（61％）。
1 H-NMR (CDCl3 ): 0.91 (s, 3H), 1.10-2.70 (m, 22H), 2.85 (m, 2H), 3.30 (t, 1H), 3.38 (s, 3H), 6.80-6.86 (m, 2H), 7.06 (s, 1H), 7.26 (d, 1H), 11.91 (s, 1H). MSm/z (TOF ES+): 519 (M + Na)。
化合物 19
3-((13S,15R,17S)-17-丁基-3,17-二羥基-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環五[a]菲-15-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙醯胺將化合物VII （200 mg，100莫耳％）溶解於無水THF（4 ml）中，並將反應混合物冷卻至0℃。在氮氣下將n- BuLi（300莫耳％，在THF中的2.5 M溶液）逐滴地加至反應混合物中。在0℃攪拌兩小時之後，在室溫下持續攪拌隔夜。將反應混合物倒入水（10 ml）中，以2 N HCl溶液中和。以EtOAc萃取（3 x 10 ml）產物。以飽和NaHCO3 （3 x 10 ml）以及鹽水（3 x 10 ml）沖洗有機相。在以Na2 SO4 乾燥之後，將溶劑蒸發。使用DCM-EtOAc作為洗提液（梯度9：1 -＞ 1：1）以層析純化粗產物19 。
1 H-NMR (DMSO-d6 ): 0.88 (m, 6H), 1.14-2.30 (m, 22H), 2.33 (s, 3H), 2.73 (m, 2H), 3.88 (s, 1H), 6.47 (m, 2H), 7.02 (d, 1H), 7.11 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 11.89 (s, 1H). MSm/z (TOF ES+ ):  519 (M + Na)。
化合物 20
3-((13S,15R,17S)-17-丁基-17-羥基-3-甲氧基-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環五[a]菲-15-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙醯胺使用化合物5 作為起始材料以及n- BuLi作為在己烷中的1.6 M溶液，合成程序類似於用於化合物19 的程序。
1 H-NMR (CDCl3 ): 0.94-1.05 (m, 6H), 1.25-2.52 (m, 25H), 2.85 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 6.64-6.75 (m, 2H), 7.07 (s, 1H), 7.19 (d, 1H), 11.66 (br s, 1H). MSm/z (TOF ES+ ): 511 (M+1)。
化合物 21
3-((13S,15R,17S)-17-氰基-3,17-二羥基-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環五[a]菲-15-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙醯胺將乙醯化化合物2 （50 mg，100莫耳％）以及KCN（1200莫耳％）溶解於甲醇（1 ml）以及醋酸（250 μl）的混合物中。在室溫下將反應物攪拌三週。將冰水加至反應混合物（5 ml）。過濾所形成的固體材料，並以水沖洗數次。將產物溶解於EtOAc中，以水以及鹽水沖洗。在以Na2 SO4 乾燥之後，將溶劑蒸發。使用DCM-甲醇作為洗提液（梯度：10：0.1 -＞ 4：1），藉由層析純化產物21 。分離出C-3乙醯化化合物22 作為副產物。
1 H-NMR (CDCl3 ): 0.97 (s, 3H), 1.38-2.60 (m, 16H), 2.29 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.71-2.90 (m, 3H), 6.84 (m, 2H), 7.03 (s, 1H), 7.24 (d, 1H). MSm/z (TOF ES+): 508 (M+1)。
化合物 22
(13S,15R,17S)-17-氰基-17-羥基-13-甲基-15-(3-((5-甲基噻唑-2-基)胺基)-3-氧代丙基)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環五[a]菲-3-基醋酸酯
1 H-NMR (CDCl3 + MeOH-d4): 0.97 (s, 3H), 1.30-2.80 (m, 21H), 6.57-6.65 (m, 2H), 7.04 (s, 1H), 7.09 (d, 1H). MSm/z (TOF ES+): 466 (M+1)。
化合物 23
3-((13S,15R,17S)-17-氰基-17-羥基-3-甲氧基-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環五[a]菲-15-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙醯胺使用化合物5 作為起始材料，根據用於化合物21 的方法來製備化合物23 。
1 H-NMR (CDCl3 ): 1.01 (s, 3H), 1.40-2.90 (m, 21H), 3.77 (s, 3H), 6.63-6.73 (m, 2H), 7.03 (s, 1H), 7.18 (d, 1H). MSm/z (TOF ES+): 502 (M + Na), 480 (M+1)。
化合物 24
3-((13S,15R,17R)-17-(氰基甲基)-3,17-二羥基-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環五[a]菲-15-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙醯胺將無水THF（15 ml）冷卻至-60℃，並在氮氣下加入n- BuLi（500莫耳％）。加入在無水THF（2.5 ml）中的無水乙腈（1000莫耳％）。在冷卻中持續攪拌30分鐘。將溶解於THF（20 ml）中的化合物VII （ 1.0 g，100莫耳％）逐滴地加至反應混合物中，接著在-60℃下攪拌30分鐘。在室溫下持續攪拌隔夜。小心地加入飽和氯化銨溶液（25 ml），並攪拌15分鐘。然後加入水（25 ml），並以EtOAc萃取（3 x 30 ml）產物，以水（3 x 30 ml）並最後以鹽水（3 x 30 ml）沖洗。以Na2 SO4 乾燥粗產物，並將溶劑蒸發。藉由層析純化產物24 。
1 H-NMR (DMSO-d6 ): 0.90 (s, 3H), 1.15-2.84 (m, 23H), 4.99 (s, 1H), 6.46-6.52 (m, 2H), 7.01-7.11 (m, 2H), 9.01 (s, 1H), 11.93 (s, 1H). MSm/z (TOF ES+): 502 (M + Na), 480 (M+1)。
化合物 25
3-((13S,15R,17R)-17-(氰基甲基)-17-羥基-3-甲氧基-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環五[a]菲-15-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙醯胺使用化合物5 作為起始材料，根據用於化合物24 的方法來製備化合物25 。
1 H-NMR (DMSO-d6 ): 0.90 (s, 3H), 1.20-2.84 (m, 23H), 3.69 (s, 3H), 4.99 (s, 1H), 6.63-6.68 (m, 2H), 7.12-7.17 (m, 2H), 11.94 (s, 1H). MSm/z (TOF ES+): 516 (M + Na), 494 (M+1)。
化合物 26
3-((13S,15R,17R)-17-(2-胺基-2-氧代乙基)-3,17-二羥基-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環五[a]菲-15-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙醯胺將NaOH溶液（6M，1.2 ml）以及TBAB（40莫耳％）加至在DCM（5 ml）中的化合物24 （100 mg，100莫耳％）溶液中。逐滴地加入過氧化氫（30％溶液，3.0 ml），並在室溫下攪拌隔夜。加入水（5 ml），將有機相分離。以稀釋的HCl溶液將水相酸化至pH 3。過濾所沉澱的產物。使用DCM：MeOH（98：2）作為洗提液，藉由快速層析來純化粗產物。
1 H-NMR (DMSO-d6 ): 0.91 (s, 3H), 1.15-2.84 (m, 22H), 5.66 (br s, 1H), 6.46 (m, 2H), 7.05 (d, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.23 (br s, 1H), 7.61 (br s, 1H), 9.03 (br s, 1H), 11.91 (s, 1H). MSm/z (TOF ES+): 520 (M + Na)。
化合物 27
3-((13S,15R)-2,4-二溴-3-羥基-13-甲基-17-氧代-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環五[a]菲-15-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙醯胺將化合物VII （1.0 g，2.3 mmol）溶解於DCM（13 ml）中，將混合物冷卻至8℃，並加入N-溴琥珀醯亞胺（NBS)（1.0 g，5.6 mmol）。讓反應混合物回溫至室溫，並持續攪拌2.5小時。加入水，並過濾所沉澱出的產物，產出1.2 g的結晶材料27 。
1 H-NMR (DMSO-d6 ): 0.95 (s, 3H), 1.22-2.32 (m, 19H), 2.79 (m, 2H), 7.12 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 9.55 (s, 1H), 11.92 (s, 1H). MSm/z (TOF ES+ ): 617/619/621 (M + Na)。
化合物 28
3-((13S,15R,17S)-2,4-二溴-3,17-二羥基-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環五[a]菲-15-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙醯胺將化合物27 （200 mg，0.335 mmol，100莫耳％）溶解於THF（5 ml）以及水（0.7 ml）中。將混合物冷卻至0℃，並將NaBH4 （51 mg，1.34 mmol，400莫耳％）緩慢地加至反應中。在室溫下將反應混合物攪拌隔夜。將飽和NH4 Cl溶液（10 ml）加至冷的反應混合物中，並持續攪拌隔夜。將相分離，並以EtOAc萃取（3 x 15 ml）水相。以水（3 x 10 ml）以及鹽水（3 x 20 ml）沖洗合併的有機相，通過Na2 SO4 乾燥並蒸發。以絕對乙醇研磨粗產物。化合物28 的產量為102 mg（51％）。
1 H-NMR (DMSO-d6 ): 0.76 (s, 3H), 1.06-1.50 (m, 8H), 1.65-1.95 (m, 3H), 2.05-2.90 (m, 10H), 3.45-3.60 (m, 1H), 4.56 (d, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 9.52 (s, 1H), 11.90 (s, 1H). MSm/z (TOF ES+ ): 599 (M + 1)。
化合物 29
3-((13S,15R,17S)-2,4-二溴-3-羥基-17-甲氧基-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環五[a]菲-15-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙醯胺使用化合物17 作為起始材料，使用如同用於化合物27 的相同方法來製備化合物29 。
1 H-NMR (CDCl3 + MeOH-d4 ): 0.91 (s, 3H), 1.3-1.7 (m, 7H), 2.0-2.9 (m, 14H), 3.40 (s, 3H), 7.02 (s, 1H), 7.38 (s, 1H). MSm/z (TOF ES+ ): 633/635/637 (M + Na)。
化合物 30
3-((13S,15R,17R)-2,4-二溴-17-(氰基甲基)-3,17-二羥基-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環五[a]菲-15-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙醯胺使用化合物24 作為起始材料，根據用於化合物27 的方法來製備化合物30 。
1 H-NMR (DMSO-d6 ): 0.88 (s, 3H), 1.15-2.84 (m, 23H), 5.00 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 9.54 (br s, 1H), 11.93 (s, 1H). MSm/z (TOF ES+ ): 658/660/662 (M + Na)。
化合物 31
3-((13S,15R,17S)-2,4-二溴-17-丁基-3,17-二羥基-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環五[a]菲-15-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙醯胺使用化合物19 作為起始材料，根據用於化合物27 的方法來製備化合物31 。
1 H-NMR (CDCl3 ): 0.91 (t, 3H), 0.99 (s, 3H), 1.30-2.81 (m, 27H), 7.06 (s, 1H), 7.38 (s, 1H). MSm/z (TOF ES+ ): 675/677/679 (M + Na)。
C-3 位置的 THP 保護
化合物 32
3-[(13S,15R)-13-甲基-17-氧代-3-(四氫吡喃-2-基氧基)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環五[a]菲-15-基]-N- (5-甲基噻唑-2-基)丙醯胺在氮氣中使用加熱（60℃）將化合物VII （2.0 g，4.56 mmol）部分地溶解於3,4-二氫-2H-吡喃（5 ml，54.8 mmol）中。加入對甲苯磺酸（86 mg，0.456 mmol）。在60-70℃下加入額外量的3,4-二氫-2H-吡喃（7.2 ml，78.9 mmol），直到起始材料溶解。起始材料溶解（~30分鐘）之後立即完成反應。將DCM加至反應混合物中，並以半鹽水、5％KOH水溶液以及水沖洗，並以Na2 SO4 乾燥。將溶劑蒸發。藉由研磨從庚烷結晶出粗產物。產物32 的產量為2.1 g（88％）。
1 H-NMR (DMSO-d6 ): 0.97 (s, 3H), 1.35-2.50 (m, 22H), 2.84 (m, 2H), 3.54 (m), 3.75 (m), 5.40 (s, 1H), 6.74 (m, 2H), 7.11 (s, 1H), 7.16 (d, 1H), 11.91 (s, 1H). MSm/z (TOF ES+ ): 545 (M + Na)。
化合物 33
3-((13S,15R,17S)-17-羥基-13-甲基-3-((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環五[a]菲-15-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙醯胺使用化合物32 作為起始材料，根據描述用於化合物1 的方法來製備。
1 H-NMR (DMSO-d6 ): 0.78 (s, 3H), 1.23-2.32 (m, 22H), 2.78 (m, 2H), 3.50 and 3.74 (2 x m), 3.69 (s, 3H), 4.55 (d, 1H), 5.39 (s, 1H), 6.75 (m, 2H),  7.10 (s, 1H), 7.17 (d, 1H), 11.88 (s, 1H). MSm/z (TOF ES+ ): 547 (M + Na)。
化合物 34
3-((13S,15R)-3-苯甲氧基-13-甲基-17-氧代-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環五[a]菲-15-基)-N- (5-甲基噻唑-2-基)丙醯胺將化合物V （2.0 g，100莫耳％）溶解於DCM（80 ml）中。將2-胺基-5-甲基噻唑（200莫耳％）、NMM（300莫耳％）以及HOBT（170莫耳％）加至反應混合物中，並攪拌五分鐘。將該反應混合物冷卻至0-5℃。加入EDCl（220莫耳％），並在室溫下攪拌隔夜。以DCM稀釋該反應混合物，以1N HCl溶液以及鹽水沖洗數次，並最後以5％KOH溶液沖洗。以水以及鹽水沖洗有機相。以乙醇-水（8：2）來研磨產物34 。
1 H-NMR (DMSO-d6 ): 0.97 (s, 3H), 1.37-2.50 (m, 19H), 2.85 (m, 2H), 5.06 (s, 2H), 6.74 (m, 2H), 7.11 (d, 1H), 7.16 (d, 1H), 11.92 (s, 1H). MSm/z (TOF ES+ ): 551 (M + Na)。
化合物 35
3-((13S,15R,17S)-3-(苯甲氧基)-17-羥基-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環五[a]菲-15-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙醯胺使用化合物34 作為起始材料，根據描述用於化合物1 的方法來製備。
1 H-NMR (CDCl3 ): 0.89 (s, 3H), 1.16-2.60 (m, 19H), 2.85 (m, 2H), 3.71 (t, 1H), 5.02 (s, 2H), 6.74 (m, 2H), 7.05 (d, 1H), 7.15-7.46 (m, 5H)。
藉由使用 TMSI 來去保護苯甲基保護基團的方法
如對於從化合物34 形成化合物VII 的詳細描述，在N-甲基咪唑以及硫脲的存在下，以三甲基碘矽烷（TMSI）處理苯甲基化的化合物。
從化合物 34 形成 化合物 VII
將化合物34 （100 mg，100莫耳％）、N- 甲基咪唑（200莫耳％）以及硫脲（250莫耳％）溶解於無水乙腈（2 ml）中。在氮氣下以冰浴冷卻反應混合物。將TMSI（700莫耳％）逐滴地緩慢加至該反應混合物中，並在黑暗中攪拌隔夜。在以冰浴冷卻之後，逐滴地加入水（1 ml）。小心地加入飽和NaHCO3 ，接著加入EtOAc（10 ml）。以5％KOH溶液（3 x 10 ml）沖洗有機相。將KOH相合併，並以HCl酸化。以DCM萃取產物VII ，其以水並最後以鹽水沖洗。
1 H-NMR (DMSO-d6 ): 0.95 (s, 3H), 1.21-2.40 (m, 19H), 2.75 (m, 2H), 6.49 (m, 2H), 7.04 (d, 1H), 7.10 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 11.91 (s, 1H). MSm/z (TOF ES+ ): 462 (M + Na)。
用於 THP 保護的 C-3 去保護的一般方法
將C-3 THP保護的化合物（0.5 mmol）溶解於乙醇（10 ml）中，並以1.5 N HCl將溶液變成微酸。在室溫下將反應物攪拌隔夜。蒸發乙醇，加入水，並以DCM萃取。以鹽水以及水萃取DCM相，並以Na2 SO4 乾燥。將溶劑蒸發。以快速層析純化粗產物。
化合物 36
(13S,15R,17S)-3-羥基-13-甲基-15-[2-(5-甲基-噻唑-2-基胺甲醯基)-乙基]-17-氧代-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環五[a]菲-17-基醋酸酯使用一般酯化方法接著以上述用於THP的去保護方法來從化合物33 製備。
1 H-NMR (DMSO-d6 ): 0.89 (s, 3H), 1.20-2.37 (m, 22H), 2.74 (m, 2H), 4.59 (t, 1H), 6.48 (m, 2H), 7.02 (d, 1H),  7.10 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 11.89 (s, 1H). MSm/z (TOF ES+ ): 505 (M+Na)。
化合物 37
(13S,15R,17S)-3-(苯甲氧基)-13-甲基-15-(3-((5-甲基噻唑-2-基)胺基)-3-氧代丙基)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環五[a]菲-17-基戊酸酯使用戊醯氯作為試劑以及化合物35 作為起始材料，使用一般酯化方法來製備。
1 H-NMR (CDCl3 ): 0.93 (t, 3H), 0.96 (s, 3H), 1.34-2.59 (m, 25H), 2.87 (m, 2H), 4.72 (t, 3H), 5.03 (s, 2H), 6.73 (s, 1H), 6.78 (m, 1H), 6.98 (s, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.41 (m, 5H). MSm/z (TOF ES+ ): 637 (M+Na)。
化合物 38
(13S,15R,17S)-3-羥基-13-甲基-15-[2-(5-甲基噻唑-2-基胺甲醯基)-乙基]-17-氧代-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環五[a]菲-17-基戊酸酯使用所描述用於化合物VII （TMSI、硫脲、2N -甲基咪唑）的去苯甲基化方法來從化合物37 製備。
1 H-NMR (DMSO-d6 ): 0.86 (t, 3H), 0.88 (s, 3H), 1.23-2.36 (m, 25H), 2.73 (m, 2H), 4.60 (t, 1H), 6.48 (m, 2H), 7.01 (d, 1H),  7.10 (s, 1H), 9.11 (br s, 1H), 11.88 (s, 1H). MSm/z (TOF ES+ ): 547 (M + Na)。
化合物 39
(13S,15R,17S)-3-羥基-13-甲基-15-[2-(5-甲基噻唑-2-基胺甲醯基)-乙基]-17-氧代-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環五[a]菲-17-基3-環戊基-丙酸酯使用所描述用於化合物32 方法，在對甲苯磺酸（p- TsOH）的存在下使用3,4-二氫-2H-吡喃，化合物VII 被C-3保護成THP保護，接著使用描述用於化合物1 ，以在THF中的NaBH4 進行的C-17羰基還原作用。使用環戊烷丙醯氯作為試劑，根據一般方法來完成酯化作用。
1 H-NMR (DMSO-d6 ): 0.89 (s, 3H), 0.95-2.90 (m, 34H), 4.61 (m, 1H), 6.45-6.50 (m, 2H), 7.00-7.10 (m, 2H), 9.03 (s, 1H), 11.89 (s, 1H). MSm/z (TOF ES+ ): 565 (M + 1)。
化合物 40
(13S,15R,17S)-3-羥基-13-甲基-15-[2-(5-甲基噻唑-2-基胺甲醯基)-乙基]-17-氧代-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環五[a]菲-17-基十二酸酯使用月桂醯氯作為酯化試劑，根據描述用於化合物39 的方法從化合物VII 開始來製備。分離出化合物41 作為副產物。
1 H-NMR (DMSO-d6 ): 0.88 (m, 6H), 1.10-2.90 (m, 41H), 4.62 (m, 1H), 6.45-6.50 (m, 2H), 7.00-7.10 (m, 2H), 9.02 (s, 1H), 11.89 (s, 1H). MSm/z (TOF ES+ ): 623 (M + 1)。
化合物 41
(13S,15R,17S)-17-羥基-13-甲基-15-[2-(5-甲基噻唑-2-基胺甲醯基)-乙基]-17-氧代-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環五[a]菲-3-基十二酸酯
1 H-NMR (DMSO-d6 ): 0.88 (m, 6H), 1.10-2.90 (m, 41H), 4.62 (m, 1H), 6.45-6.50 (m, 2H), 7.00-7.10 (m, 2H), 9.02 (s, 1H), 11.89 (s, 1H). MSm/z (TOF ES+): 623 (M + 1)。
化合物 42
(13S,15R,17S)-3-羥基-13-甲基-15-[2-(5-甲基噻唑-2-基胺甲醯基)-乙基]-17-氧代-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環五[a]菲-17-基十一-10-烯酸酯使用10-十一醯氯作為酯化試劑，根據描述用於化合物39 的方法從化合物VII 開始來製備。
1 H-NMR (DMSO-d6 ): 0.89 (s, 3H), 1.10-2.50 (m, 35H), 2.74 (m, 2H), 4.61 (t, 1H), 4.90-5.02 (m, 2H), 5.65-5.90 (m, 1H), 6.45-6.51 (m, 2H), 7.00-7.10 (m, 2H), 9.01 (s, 1H), 11.89 (s, 1H). MSm/z (TOF ES+ ): 607 (M + 1)。
化合物 43
單-{(13S,15R,17S)-3-羥基-13-甲基-15-[2-(5-甲基噻唑-2-基胺甲醯基)-乙基]-17-氧代-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環五[a]菲-17-基}琥珀酸酯在50℃下將琥珀酸酐（500 mg，5 mmol）溶解至吡啶（5.7 ml）中，加入化合物1 （500 mg，1.1 mmol），並在90-95℃下將反應混合物攪拌13小時。將反應混合物倒入中冷的4％NaCl溶液中。以EtOAc將產物萃取三次，以水沖洗，乾燥並蒸發。然後將混合物溶解至6 ml的甲醇中。以10％K2 CO3 將pH調整至8.5-9，並在室溫下攪拌21小時。以50％醋酸將pH為調整至6，並將溶劑蒸發。加入4％NaCl溶液，並以EtOAc將產物萃取三次，以冰冷水沖洗，乾燥並蒸發，產生540 mg（1.0 mmol，90％）的化合物43 。
1 H-NMR (DMSO-d6 ): 0.90 (t, 3H), 1.20-2.40 (m, 23H), 2.75 (m, 2H), 4.62 (t, 1H), 6.46 (s, 1H),6.50 (d, 1H), 7.03 (d, 1H),  7.11 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 11.91 (s, 1H), 12.21 (s, 1H). MS m/z (TOF ES+ ): 563 (M+Na)。
化合物 44
單-{(13S,15R,17S)-3-羥基-13-甲基-15-[2-(5-甲基噻唑-2-基胺甲醯基)-乙基]-17-氧代-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環五[a]菲-17-基}琥珀酸酯鈉鹽藉由以在EtOH中的NaOH溶液處理而從化合物43 製備。從該溶液過濾出所沉澱的產物，並以冷乙醇小心地沖洗數次。
1 H-NMR (DMSO-d6 ): 0.87 (s, 3H), 1.20-2.50 ( m, 23 H), 2.65-2.80 (m, 2H), 4.57 (t, 1H), 6.45 (s, 1H), 6.50 (d, 1H), 7.00 (d, 1H), 7.10 (s, 1H), 11.97 (s, 1H)。
化合物 45
(13S,15R,17S)-3-甲氧基-13-甲基-15-[2-(5-甲基噻唑-2-基胺甲醯基)-乙基]-17-氧代-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環五[a]菲-17-基醋酸酯使用一般酯化方法而從化合物6 製備。
1 H-NMR (DMSO-d6 ): 0.90 (s, 3H), 1.20-2.38 (m, 23H), 2.80 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 4.60 (t, 1H), 6.65 (m, 2H), 7.11 (s, 1H),  7.18 (d, 1H), 11.90 (s, 1H). MSm/z (TOF ES+ ): 519 (M + Na)。
化合物 46
單-{(13S,15R,17S)-3-甲氧基-13-甲基-15-[2-(5-甲基噻唑-2-基胺甲醯基)-乙基]-17-氧代-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環五[a]菲-17-基}磷酸酯將化合物6 （100莫耳％）、氯磷酸二乙酯（200莫耳％）以及無水三乙胺（TEA）（200莫耳％）溶解於無水DCM（10 ml）中，並回流15小時。將反應混合物以DCM（30 ml）稀釋，以飽和NaHCO3 （2 x 20 ml）以及鹽水（20 ml）沖洗，並通過硫酸鈉乾燥。將溶劑蒸發，並藉由層析純化產物。
1 H-NMR (DMSO-d6 ): 0.85 (s, 3H), 1.22-2.30 (m, 19H), 2.79 (m, 2H), 3.68 (s, 3H), 4.07 (m, 1H), 6.65 (m, 2H), 7.10 (s, 1H), 7.15 (d, 1H), 11.91 (s, 1H). MSm/z (TOF ES+ ): 535 (M + 1), 557 (M + Na)。
化合物 47
單-{(13S,15R,17S)-3-甲氧基-13-甲基-15-[2-(5-甲基-噻唑-2-基胺甲醯基)-乙基]-17-氧代-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環五[a]菲-17-基}磷酸酯二鈉鹽藉由使用在EtOH中的NaOH溶液而藉由鹽製備來從化合物46 製備。藉由加入二乙醚來沉澱出產物。
1 H-NMR (D2 O): 0.72 (s, 3H), 1.15-2.50 (m, 21H), 3.64 (s, 3H), 3.94 (m, 1H), 6.56 (m, 2H), 7.04 (m, 2H). MSm/z (TOF ES+ ): 579 (M + 1), 601 (M + Na)。
化合物 48
(13S,15R,17S)-3-甲氧基-13-甲基-15-[2-(5-甲基噻唑-2-基胺甲醯基)-乙基]-17-氧代-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環五[a]菲-17-基叔丁氧基羰基胺基-醋酸酯使用描述用於化合物5 的EDCI酯化方法而從化合物6 製備。
1 H-NMR (DMSO-d6 ): 0.90 (s, 3H), 1.39 (s, 9H), 1.20-2.35 (m, 19H), 2.81 (m, 2H), 3.65 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 4.65 (t, 1H), 6.66 (m, 2H), 7.10 (s, 1H),  7.23 (d, 1H), 11.90 (s, 1H). MSm/z (TOF ES+ ): 634 (M + Na)。
化合物 49
(13S,15R,17S)-3-甲氧基-13-甲基-15-[2-(5-甲基噻唑-2-基胺甲醯基)-乙基]-17-氧代-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環五[a]菲-17-基胺基-醋酸酯將化合物48 （100莫耳％）溶解於無水DCM（1 ml）中。對冷卻的混合物加入TFA（1.6 ml）。在攪拌一小時之後，將溶劑蒸發。以二乙醚研磨出沉澱物。
1 H-NMR (DMSO-d6 ): 0.94 (s, 3H), 1.20-2.35 (m, 19H), 2.85 (m, 2H), 3.64 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 4.78 (t, 1H), 6.68 (m, 2H), 7.12 (s, 1H),  7.14 (d, 1H), 8.21 (br s, 2H), 11.93 (s, 1H). MSm/z (TOF ES+ ): 512 (M + 1)。
化合物 50
(13S,15R,17S)-3-甲氧基-13-甲基-15-[2-(5-甲基噻唑-2-基胺甲醯基)-乙基]-17-氧代-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環五[a]菲-17-基二甲基胺基-醋酸酯使用用於化合物2 的一般酯化方法從化合物6 製備。
1 H-NMR (DMSO-d6 ): 0.91 (s, 3H), 1.20-2.35 (m, 19H), 2.27 (2 x s, 6H), 2.81 (m, 2H), 3.20 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 4.66 (t, 1H), 6.65 (m, 2H), 7.10 (s, 1H),  7.13 (d, 1H), 11.90 (s, 1H). MSm/z (TOF ES+ ): 540 (M + 1), 562 (M + Na)。
化合物 51
(13S,15R,17S)-3-甲氧基-13-甲基-15-[2-(5-甲基噻唑-2-基胺甲醯基)-乙基]-17-氧代-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環五[a]菲-17-基甲磺酸酯使用甲烷磺醯氯作為試劑，使用一般酯化方法從化合物6 製備。
1 H-NMR (CDCl3 ): 1.00 (s, 3H), 1.20-2.60 (m, 19H), 2.87 (m, 2H), 3.02 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 4.55 (t, 1H), 6.68 (m, 2H), 7.06 (s, 1H), 7.18 (d, 1H). MSm/z (TOF ES+ ): 533 (M + 1), 555 (M + Na)。
化合物 52
(13S,15R,17S)-17-乙醯氧基-13-甲基-15-[2-(5-甲基噻唑-2-基胺甲醯基)-乙基]-17-氧代-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環五[a]菲-3-基醋酸酯使用一般酯化方法，以80％產率從化合物1 製備出二酯52 。
1 H-NMR (DMSO-d6 ): 0.91 (s, 3H), 1.30-2.40 (m, 25H), 2.83 (m, 2H), 6.82-6.86 (m, 2H), 7.11 (s, 1H), 7.28 (d, 1H), 11.89 (s, 1H). MSm/z (TOF ES+ ): 547 (M + Na)。
化合物 53
(13S,15R,17S)-13-甲基-15-[2-(5-甲基噻唑-2-基胺甲醯基)-乙基]-3-戊醯氧基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環五[a]菲-17-基戊酸酯二酯53 在化合物38 的製備中被分離出作為副產物。
1 H-NMR (DMSO-d6 ): 0.82-0.92 (m, 9H), 1.25-2.58 (m, 33H), 2.84 (m, 2H), 4.63 (t, 1H), 6.83 (m, 2H), 7.11 (s, 1H), 7.27 (d, 1H), 11.89 (s, 1H). MSm/z (TOF ES+ ): 631 (M + Na)。
化合物 54
(13S,15R,17S)-3-十二醯基氧基-13-甲基-15-[2-(5-甲基噻唑-2-基胺甲醯基)-乙基]-17-氧代-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環五[a]菲-17-基十二酸酯化合物54 在化合物40 的製備中被分離出作為副產物。
1 H-NMR (DMSO-d6 ): 0.82-0.92 (m, 9H), 1.10-2.57 (m, 59H), 2.85 (m, 2H), 4.64 (m, 1H), 6.80-6.84 (m, 2H), 7.11 (s, 1H), 7.25-7.29 (m, 1H), 11.90 (s, 1H). MSm/z (TOF ES+ ): 806 (M + 1)。
化合物 55
(13S,15R,17S)-17-乙醯氧基-13-甲基-15-[2-(5-甲基噻唑-2-基胺甲醯基)-乙基]-17-氧代-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環五[a]菲-3-基苯甲酸酯以81％產率，使用苯甲醯氯作為試劑，使用一般方法來酯化化合物VII （步驟I）。如描述用於化合物1 的以60％產率來還原C-17羰基（步驟II）。接下來，使用乙醯氯作為試劑，根據一般方法來進行C-17位置的酯化作用（步驟3），提供了化合物55 。
1 H-NMR (DMSO-d6 ): 0.94 (s, 3H), 1.20-2.50 (m, 22H), 2.88 (m, 2H), 4.63 (t, 1H), 7.00-7.04 (m, 2H), 7.11 (s, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.57-7.65 (m, 2H), 7.70-7.79 (m, 1H), 8.10-8.14 (m, 2H), 11.91 (s, 1H). MSm/z (TOF ES+ ): 587 (M + 1)。
化合物 56
(13S,15R,17S)-13-甲基-15-[2-(5-甲基噻唑-2-基胺甲醯基)-乙基]-3-十一-10-醯基氧基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環五[a]菲-17-基十一-10-烯酸酯化合物56 在化合物42 的製備中被分離出作為副產物。
1 H-NMR (DMSO-d6 ): 0.91 (s, 3H), 1.10-2.56 (m, 51H), 2.84 (m, 2H), 4.63 (t, 1H), 4.90-5.03 (m, 4H), 5.65-5.90 (m, 2H), 6.80-6.84 (m, 2H), 7.10 (s, 1H), 7.25-7.29 (m, 1H), 11.90 (s, 1H). MSm/z (TOF ES+ ): 796 (M + Na)。
化合物 57
單-{(13S,15R,17S)-13-甲基-15-[2-(5-甲基噻唑-2-基胺甲醯基)-乙基]-17-膦醯基氧基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環五[a]菲-3-基磷酸酯使用描述用於化合物46 的一般磷酸化方法從二醇1 製備。
1 H-NMR (DMSO-d6 ): 0.86 (s, 3H), 1.10-2.80 (m, 21H), 4.10 (m, 1H), 6.87 (m, 2H), 7.10 (s, 1H), 7.22 (d, 1H), 11.93 (s, 1H). MSm/z (TOF ES+ ): 601 (M + 1), 623 (M + Na)。
化合物 58
單-{(13S,15R,17S)-13-甲基-15-[2-(5-甲基噻唑-2-基胺甲醯基)-乙基]-17-膦醯基氧基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環五[a]菲-3-基磷酸酯四鈉鹽使用在EtOH中的NaOH溶液，藉由鹽製備從化合物57 製備。藉由加入二乙醚來沉澱出產物。
1 H-NMR (DMSO-d6 + D2 O): 0.74 (s, 3H), 1.10-2.70 (m, 21H), 3.91 (m, 1H), 6.79 (m, 2H), 6.99 (s, 1H), 7.09 (d, 1H)。
化合物 59
(13S,15R,17S)-13-甲基-15-[2-(5-甲基噻唑-2-基胺甲醯基)-乙基]-17-膦醯基氧基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環五[a]菲-3-基醋酸酯將化合物3 （300 mg，0.622 mmol）以及吡啶（0.1 ml，1.243 mmol）溶解於無水THF（10 ml）中。使用強力攪拌來緩慢地加入氧氯化磷（0.11 ml，1.243）。在室溫下將反應物攪拌3小時50分鐘。將水（25 ml）小心地加至冷的反應混合物中，並在室溫下將反應物攪拌1小時。將沉澱物過濾，並以水沖洗數次。將沉澱物溶解於甲苯中並蒸發。化合物59 的產量為0.3 g，86％。
1 H-NMR (DMSO-d6 ): 0.87 (s, 3H), 1.20-2.50 (m, 24H), 2.83 (m, 2H), 4.06 (m, 1H), 6.82-6.90 (m, 2H), 7.10 (s, 1H), 7.28 (d, 1H), 11.92 (s, 1H). MSm/z (TOF ES- ): 561 (M + 1)。
化合物 60
單-{(13S,15R,17S)-3-羥基-13-甲基-15-[2-(5-甲基噻唑-2-基胺甲醯基)-乙基]-17-氧代-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環五[a]菲-17-基}磷酸酯藉由在室溫下攪拌一小時，使用NaOH溶液，以酯水解作用從化合物59 製備。以稀釋的HCl來酸化反應混合物。
1 H-NMR (DMSO-d6 ): 0.85 (s, 3H), 1.20-2.40 (m, 19H), 2.74 (m, 2H), 4.05 (t, 1H), 6.47 (m, 2H), 7.06 (d, 1H), 7.10 (s, 1H), 8.93 (br s, 1H), 11.91 (s, 1H). MSm/z (TOF ES- ): 519 (M-1)。
化合物 61
單-{(13S,15R,17S)-3-羥基-13-甲基-15-[2-(5-甲基噻唑-2-基胺甲醯基)-乙基]-17-氧代-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環五[a]菲-17-基}磷酸酯三鈉鹽藉由使用在EtOH中的NaOH溶液，以酯水解作用以及隨後的鹽製備從化合物59 製備。藉由加入二乙醚來沉澱出產物61 。
1 H-NMR (D2 O): 0.80 (s, 3H), 1.15-2.50 (m, 19H), 2.68 (m, 2H), 3.96 (m, 1H), 6.41 (m, 2H), 7.02 (s, 1H), 7.08 (d, 1H). MSm/z (TOF ES+ ): 587 (M + 1)。
化合物 62
(13S,15R)-3-乙醯氧基-13-甲基-15-[2-(5-甲基噻唑-2-基胺甲醯基)-乙基]-17-膦醯基氧基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環五[a]菲-17-基3-環戊基-丙酸酯使用環戊烷丙醯氯，使用一般酯化方法從化合物3 製備。
1 H-NMR (DMSO-d6 ): 0.91 (s, 3H), 1.00-2.50 (m, 35H), 2.83 (m, 2H), 4.62 (t, 1H), 6.82-6.86 (m, 2H), 7.10 (s, 1H), 7.27 (d, 1H), 11.90 (s, 1H). MSm/z (TOF ES+ ): 607 (M + 1)。
化合物 63
(13S,15R,17S)-13-甲基-15-[2-(5-甲基噻唑-2-基胺甲醯基)-乙基]-17-p -甲苯磺醯基磺醯基氧基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環五[a]菲-3-基p -甲苯磺醯基磺酸酯使用p- 甲苯磺醯氯，以91％產率使用一般酯化方法從化合物1 製備。
1 H-NMR (DMSO-d6 ): 0.86 (s, 3H), 1.20-2.50 (m, 27H), 2.74 (m, 2H), 4.31 (t, 1H), 6.68 (m, 2H), 7.10 (s, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.47 (m, 4H), 7.78 (m, 4H), 11.86 (s, 1H). MSm/z (TOF ES+ ): 771 (M + Na)。
化合物 64
(13S,15R,17S)-17-甲烷磺醯基氧基-13-甲基-15-[2-(5-甲基噻唑-2-基胺甲醯基)-乙基]-17-膦醯基氧基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環五[a]菲-3-基甲磺酸酯使用甲烷磺醯氯，以84％產率使用一般酯化方法從化合物1 製備。
1 H-NMR (DMSO-d6 ): 0.93 (s, 3H), 1.20-2.50 (m, 27H), 2.88 (m, 2H), 4.54 (t, 1H), 7.09 (m, 3H), 7.38 (d, 1H), 11.92 (s, 1H). MSm/z (TOF ES+ ): 597 (M + 1)。
化合物 65
(13S,15R)-13-甲基-15-[2-(5-甲基噻唑-2-基胺甲醯基)-乙基]-17-氧代-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環五[a]菲-3-基三氟-甲磺酸酯在氮氣下將化合物VII （877 mg，2 mmol）加至16 ml的DCM中。加入TEA（1.0 g，1 mmol）產生了澄清溶液。在0℃下對此溶液加入三氟甲磺酸酐（512 μl，3 mmol）。然後允許反應混合物回溫至室溫，並持續攪拌隔夜。將反應混合物倒入冰水中。將相分離，並將水相以DCM萃取兩次。合併的萃取物以水沖洗兩次，以Na2 SO4 乾燥並蒸發，在使用DCM-MeOH（85：15）作為洗提液的快速層析之後產生了1.00 g（87％）的三氟甲磺酸酯65 。
1 H-NMR (DMSO-d6 ): 0.98 (s, 3H), 1.25-2.50 (m, 19H), 2.85-3.00 (m, 2H), 7.11 (s, 1H), 7.22 (d + s, 2 H), 7.46 (d, 1H), 11.91 (s, 1H). MSm/z (TOF ES+ ): 593 (M+Na)。
化合物 66
3-((13S,15R)-13-甲基-17-氧代-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環五[a]菲-15-基)-N -(5-甲基噻唑-2-基)丙醯胺將化合物65 （257 mg，0.45 mmol，100莫耳％）、1,1′-雙[(二苯基膦)二茂鐵]二氯鈀(II)（22 mg，0.027 mmol，6莫耳％）、TEA（0.19 ml，1.35 mmol，300莫耳％）以及4 ml的甲苯裝入反應容器中。以隔板封閉該容器，並使用真空/氮來注入，加入甲酸（33 μl，0.9 mmol，200莫耳％），並在90℃下將混合物攪拌3小時。以矽藻土過濾反應混合物，並以甲苯沖洗濾液數次。將合併的甲苯餾分以1 N HCl沖洗三次，然後以水沖洗，將其乾燥並蒸發，產生了178 mg（92％）的粗產物，在快速層析之後產生133 mg（70％）的純產物66 。
1 H-NMR (DMSO-d6 ): 0.98 (s, 3H), 1.25-2.45 (m, 19H), 2.80-2.95 (m, 2H), 7.05-7.15 (m, 4H), 7.20-7.35 (m, 1H), 11.93 (s, 1H). MSm/z (TOF ES+ ): 445 (M+ Na)。
化合物 67
3-((13S,15R)-17-羥基13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環五[a]菲-15-基)-N -(5-甲基噻唑-2-基)丙醯胺如描述用於化合物1 ，在還原作用中藉由使用NaBH4 從化合物66 來製備化合物67 。
1 H-NMR(CDCl3 + MeOD-d4 ): 0.90 (s, 3H), 1.2-2.6 ( m, 21H), 3.69 (t, 1H),  7.02 (s, 1H), 7.05-7.2 (m, 3H), 7.30 (m, 1H). MSm/z (TOF ES+ ): 447 (M + Na)。
化合物 68
3-{(13S,15R)-17-甲醯基胺基-3-羥基-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環五[a]菲-15-基}-N -(5-甲基噻唑-2-基)丙醯胺將化合物VII （20 mg）溶解於甲醯胺（0.7 ml）中，並以微波在160℃下加熱20分鐘。藉由層析純化產物混合物，提供化合物68 作為主要產物。
1 H-NMR (CDCl3 + MeOH-d4):0.87 (s, 3H), 1.20-2.50 (m, 21H), 2.7-2.9 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 4.0 (t, 1H),  6.57 (s, 2H), 6.62 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.41 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 9.49 (s, 1H), 11.94 (br s, 1H).MSm/z (TOF ES+ ): 490 (M + Na)。
化合物 VII 的硝化作用
在氮氣下以化合物VII （1.32 g，3 mmol）以及乙醇（45 ml）裝填反應容器。加入THF（30 ml）以及硝酸鐵（600 mg，1.5 mmol）。在60℃下攪拌該反應混合物4小時之後，將溶劑蒸發。粗反應混合物的HPLC顯示出45％的2-硝基-異構物69a 以及35％的4-硝基異構物69b 。藉由快速層析純化產生了358 mg的69a 以及284 mg的69b 。此外，產物混合物含有大約5％的2,4-二硝基衍生物69c 。
化合物 69a
3-((13S,15R)-3-羥基-13-甲基-2-硝基-17-氧代-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環五[a]菲-15-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙醯胺
1 H-NMR (CDCl3 ): 1.07 (s, 3H), 1.30-2.75 (m, 19H), 2.9-3.05 (m, 2H), 6.89 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.98 (s, 1H). MSm/z (TOF ES+ ): 506 (M + Na)。
化合物 69b
3-((13S,15R)-3-羥基-13-甲基-4-硝基-17-氧代-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環五[a]菲-15-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙醯胺
1 H-NMR (CDCl3 ): 1.08 (s, 3H), 1.3-3.4 (m, 21H), 6.96 (d, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.45 (d, 1H). MSm/z (TOF ES+ ): 506 (M + Na)。
化合物 69c
3-((13S,15R)-3-羥基-13-甲基-2,4-二硝基-17-氧代-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環五[a]菲-15-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙醯胺
1 H-NMR (CDCl3 ): 1.08 (s, 3H), 1.35-3.10 (m, 21H), 7.03 (s, 1H), 8.14 (s, 1H). MSm/z (TOF ES+ ): 529 (M + H)。
化合物 70
3-((13S,15R)-4-胺基-3-羥基-13-甲基-17-氧代-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環五[a]菲-15-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙醯胺在室溫下，使用10％Pd/C作為催化劑，在乙醇/THF（1：1）中在大氣壓下進行化合物69b 的氫化作用。過濾掉催化劑，將溶劑蒸發，並藉由快速層析純化產物70 。
1 H-NMR(CDCl3 + MeOH-d4 ): 1.03 (s, 3H), 1.35-2.65 (m, 19 H), 2.75-3.00 (m, 2H), 6.63 (s, 2H), 7.03 (s, 1H). MSm/z (TOF ES+ ): 476 (M+Na)。
化合物 71
3-((13S,15R,17S)-3,17-二羥基-4-異丙基胺基-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環五[a]菲-15-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙醯胺以分子篩4Å（500 mg）將化合物70 （50 mg，0.11 mmol，100莫耳％）以及丙酮（80 µl，1.1 mmol，1000莫耳％）溶解於無水THF（2 ml）中。在加入醋酸（40 µl，~600莫耳％）並攪拌30分鐘之後，加入NaBH4 （17 mg，~400莫耳％）。在室溫下將反應混合物攪拌3.5小時。加入水（5 ml），並以NaOH溶液將pH調整至pH 8-9。以EtOAc萃取產物，並以水以及鹽水沖洗。使用在DCM中的2％MeOH，藉由層析純化粗產物，提供了產物71 （ 19 mg，產率35％）。
1 H-NMR (CDCl3 ): 0.89 (s, 3H), 1.10 & 1.16 (2x d, 6H), 1.27-1.75 (m, 8H), 1.87-2.30 (m, 14H), 2.76 (m, 2H), 3.25 (m, 1H), 3.72 (t, 1H), 6.74 (d, 1H), 7.0 (d, 1H), 7.06 (s, 1H)。
化合物 72
3-[(13S,15R,17S)-3,17-二羥基-4-(2-羥基-1-甲基-乙基胺基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環五[a]菲-15-基]-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙醯胺除了使用羥基丙酮作為酮之外，使用如同用於化合物71 的相同方法從胺70 製備該化合物。在兩個小時後完成反應。
1 H-NMR (CDCl3 ): 1.04 (s, 3H), 1.14 (d, 3H), 1.30-1.92 (m, 8H), 2.10-2.90 (m, 15H), 3.24 (m, 1H), 3.49 (s, 2H), 3.65-3.78 (m, 1H), 6.75 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 7.05 (s, 1H)。
化合物 73
3-[(13S,15R)-3-羥基-17-異丙基胺基-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環五[a]菲-15-基]-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙醯胺將化合物VII （100 mg，0.23 mmol，100莫耳％）溶解於DCM（2 ml）以及THF（2 ml）中。將異丙基胺（190 µl，2.28 mmol，10 eq.）、Zn（90 mg，1.36 mmol，600莫耳％）以及醋酸（80 µl，1.36 mmol，600莫耳％）加至反應混合物中。在室溫下攪拌兩小時之後，加入NaBH4 （35 mg，0.9 mmol，400莫耳％）。在+40℃下持續攪拌4小時，然後於室溫下持續攪拌隔夜。將該反應混合物倒入冰水（10 ml）以及EtOAc中，攪拌30分鐘。過濾沉澱物，並以EtOAc小心地沖洗。以水沖洗濾液，其以1N HCl溶液酸化之後以EtOAc沖洗。將水相中和，並在EtOAc中萃取產物73 ，並以水以及鹽水沖洗。
1 H-NMR (CDCl3 + MeOH-d4 ): 0.86 (s, 3H), 1.11 (dd, 6H), 1.20-1.65 (m, 11H), 1.85-2.85 (m, 14H), 3.03 (t, 1H), 6.56-6.80 (m, 2H), 7.04-7.10 (m, 2H)。
化合物 74
3-((13S,15R)-3-羥基-17-異丁基胺基-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環五[a]菲-15-基]-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙醯胺使用異丁基胺（600莫耳％）作為試劑，藉由與用於化合物73 的相同方法來完成合成。在室溫下將反應物攪拌1小時，然後在40℃下攪拌5小時。藉由快速層析純化粗產物。
1 H-NMR (CDCl3 ): 0.85 (s, 3H), 0.90 (dd, 6H), 1.10-1.60 (m, 7H), 1.71-2.75 (m, 18H), 6.53-6.61 (m, 2H), 7.05 (br s, 2H)。
化合物 75a
3-((13S,15R)-2-(叔丁基)-3-羥基-13-甲基-17-氧代-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環五[a]菲-15-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙醯胺在室溫下，以針筒將叔丁醇（1.5 ml）以及三氟化硼二乙醚（3.2 ml）加至在無水DCM中的化合物VII （2.0 g，100莫耳％）攪拌懸浮液中，接著將反應物進行TLC。在室溫下將混合物攪拌隔夜，並加入額外量的三氟化硼二乙醚（1 ml）以及叔丁醇（500 µl）。在小心地加入水（40 ml）以及DCM（40 ml）之前，將產生的橘色溶液攪拌3小時。將層分離，並以DCM（3 x 30 ml）萃取水層。以水（3 x 30 ml）、飽和NaHCO3 水溶液（30 ml）以及鹽水（3 x 30 ml）沖洗合併的有機層。將溶劑蒸發，並以庚烷沖洗沉澱物，提供了1.8 g的產物75a （產率80％）。
1 H-NMR (DMSO-d6 ): 0.97 (s, 3H), 1.2-1.45 (m, 12H), 1.5-2.4 (m, 16H), 2.6-2.95 (m, 2H), 6.47 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 11.92 (s, 1H, -NH). MSm/z (TOF ES+): 517 (M + Na)。
化合物 75b
3-((13S,15R)-2-叔丁基-3-羥基-17-異丁基胺基-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環五[a]菲-15-基]-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙醯胺使用異丁基胺（600莫耳％）作為試劑以及化合物75a 作為起始材料，藉由用於化合物73 的相同方法來製備化合物75b 。於40℃下將反應物攪拌4小時，並在室溫下攪拌隔夜。
1 H-NMR (CDCl3 ): 1.06 & 1.09 (2 x s, 6H), 1.37 (s, 9H), 1.54-1.77 (m, 3H), 1.80-3.05 (m, 25H), 6.49 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 7.12 (s, 1H)。
化合物 76
3-((13S,15R)-17-[(呋喃-2-基甲基)-胺基]-3-羥基-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環五[a]菲-15-基]-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙醯胺使用呋喃甲胺（600莫耳％）作為試劑，藉由用於化合物73 的相同方法來製備化合物76 。在室溫下將反應物攪拌一小時，然後在40℃下攪拌5小時。藉由快速層析純化粗產物。
1 H-NMR (CDCl3 + MeOH-d4 ): 1.04 (s, 3H), 1.35-1.79 (s, 8H), 2.00-2.89 (m, 17H), 4.06 (d, 2H), 6.42 (s, 1H), 6.53-6.63 (m, 3H), 7.05 (s, 1H), 7.47 (s, 1H)。
化合物 77
3-((13S,15R)-3-羥基-17-(2-甲氧基乙基胺基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環五[a]菲-15-基]-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙醯胺在氮氣下將起始材料VII （100 mg，0.23 mmol，100莫耳％）溶解於THF（2 ml）以及DCM（2 ml）中。加入2-甲氧基乙胺（120 µl，1.36 mmol，600莫耳％）、Zn（90 mg，1.36 mmol，600莫耳％）以及醋酸（80 µl，1.36 mmol，600莫耳％）。在室溫下將反應物攪拌30分鐘，並加入NaBH4 （34.5 mg，0.91 mmol，400莫耳％）。在室溫下將反應物攪拌1小時，並在40℃下攪拌3小時。允許反應物冷卻，然後將其倒入冰水（10 ml）中。經由矽藻土過濾反應物，並以EtOAc萃取（3 x 5 ml）。將合併的有機層以水（3 x 10 ml）以及鹽水（3 x 10 ml）沖洗，並以Na2 SO4 乾燥。以庚烷研磨粗產物（115 mg），並藉由快速層析純化，提供了46 mg的C-17胺衍生物77 。
1 H-NMR (CDCl3 ): 0.86 (s, 3H), 1.25-1.65 (m, 7H), 1.75-2.86 (m, 17H), 3.34 (s, 4H), 3.51 (m, 2H), 6.54 (s, 1H), 6.59 (d, 1H), 7.04-7.08 (m, 2H)。
化合物 78
3-((13S,15R)-3-羥基-17-(2-羥基乙基胺基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環五[a]菲-15-基]-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙醯胺使用乙醇胺（1000莫耳％）作為試劑，藉由用於化合物77 的相同方法來製備化合物78 。在室溫下將反應物攪拌1小時，並+40℃下攪拌3小時。
1 H-NMR (CDCl3 + MeOH-d4 ): 0.91 (s, 3H), 1.23-1.61 (m, 8H), 1.95-2.89 (m, 17H), 3.70 (m, 2H), 6.57-6.64 (m, 2H), 7.03 (d, 1H), 7.09 (d, 1H)。
化合物 79
3-((13S,15R)-2-叔丁基-3-羥基-17-(2-甲氧基乙基胺基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環五[a]菲-15-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙醯胺除了反應溫度已經從開始是+40℃以及起始材料為化合物75a 之外，藉由用於化合物77 的相同方法來製備化合物79 。在40℃下將反應物攪拌4.5小時，並在室溫下攪拌隔夜。
1 H-NMR (CDCl3 ): 0.88 (s, 3H), 1.23-1.62 (m, 17H), 1.94-2.86 (m, 20H), 3.50 (s, 2H), 6.40 (s, 1H), 7.03 (d, 1H), 7.15 (s, 1H)。
化合物 80a
3-[(13S,15R)-17-(3-二甲基胺基-丙基胺基)-3-羥基-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環五[a]菲-15-基]-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙醯胺
化合物 80b
3-[(13S,15R)-17-(3-二甲基胺基-丙基胺基)-3-羥基-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環五[a]菲-15-基]-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙醯胺二鹽酸鹽在+40℃下，使用3-二甲基胺基-1-丙基胺作為試劑，藉由用於化合物77 的相同方法來製備化合物80a 。在+40℃下將反應物攪拌5.5小時，並在室溫下攪拌隔夜。藉由快速層析純化粗產物。以在EtOAc中稀釋的HCl處理化合物80a ，產生鹽80b 。
80a :1 H-NMR (CDCl3 ): 0.83 (s, 3H), 1.25-2.20 (m, 20H), 2.41 (s, 3H), 2.56 (s, 6H), 2.60-2.84 (m, 6H), 6.54 (s, 1H), 6.60 (d, 1H) 7.05-7.08 (m, 2H)。
80b :1 H-NMR (CDCl3 + MeOH-d4 ): 0.88 (s, 3H), 1.19-2.18 (m, 20H), 2.25 (s, 3H), 2.38 (s, 6H), 2.58-2.77 (m, 6H), 6.54 (s, 1H), 6.58 (d, 1H) 7.02-7.05 (m, 2H)。
化合物 81
3-[(13S,15R)-17-(2-二甲基胺基-乙基胺基)-3-羥基-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環五[a]菲-15-基]-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙醯胺使用2-二甲基胺基乙胺作為試劑，藉由用於化合物77 的相同方法來製備化合物81 。將反應物回流2小時，並在+60℃下攪拌2.5小時，並在室溫下攪拌隔夜。藉由快速層析純化粗產物。
1 H-NMR (CDCl3 + MeOH-d4 ): 0.82 (s, 3H), 1.18-1.48 (m, 7H), 1.91-2.10 (m, 13H), 2.25 (s, 3H), 2.39 (s, 6H), 2.58-2.77 (m, 4H), 6.53 (s, 1H), 6.58 (d, 1H) 7.04 (s, 1H), 7.06 (m, 1H)。
藥理學測試
下述測試是提供用以以示例的方式來展示本發明，且不應視為限制本發明的範圍。此外，在分析法中化合物的濃度為示範性的，且不應做為限制。本領域的技術人員可使用本技術領域已知的方法來定義藥學相關濃度。
17β- 羥類固醇去氫酶第 1 型酵素的抑制作用
17 β -HSD1 的製造以及分離 ： 由「Bac to Bac Expression System」（Invitrogen）產生重組桿狀病毒。使用「Cellfectin Reagent」（Invitrogen）將重組桿粒（bacmid）轉染至Sd9昆蟲細胞。60小時後收取細胞；如Puranen, T.J., Poutanen, M.H., Peltoketo, H.E., Vihko, P.T. and Vihko, R.K. (1994) Site-directed mutagenesis of the putative active site of human 17 β-hydroxysteroid dehydrogenase type 1. Biochem. J. 304: 289-293所描述的來分離出微粒體片段。冷凍儲存等分試樣直到測定酵素活性。
分析法 – 重組人類 17β-HSD1 的抑制作用： 在存在1 μM或0.1 μM濃度的潛在抑制劑下，在室溫下將重組蛋白質（1 μg/ml）於具有30 nM雌固酮的20 mM KH2 PO4 pH 7.4（包括800000 cpm/ml的3 H-雌固酮）以及1 mM NADPH中培養30分鐘。於DMSO中製備抑制劑儲備原液。在所有的樣本中將DMSO的最終濃度調整至1％。藉由加入10％三氯醋酸（最終濃度）來終止酵素反應。在微量滴定盤中以4000 rpm將樣本離心10分鐘。在裝備有Waters Sentry Guard管柱的Waters Symmetry C18管柱上將上清液進行逆相HPLC。等度HPLC執行是以乙腈：水（48：52）作為執行溶劑，以1 ml/min的流速在室溫下進行。以Packard Flow Scintillation Analyzer在洗出液中監控放射活性。在每個樣本中測定雌固酮以及雌二醇的總放射活性，並根據下述公式計算雌固酮轉成雌二醇的轉變百分比：     轉變％ = 100 x {（具有抑制劑的樣本中雌二醇的cpm）/ [（具有抑制劑的樣本中雌固酮的cpm）+（具有抑制劑的樣本中雌二醇的cpm）]}     ______________________________________________________________________ [（沒有抑制劑的樣本中雌二醇的cpm）/ [（沒有抑制劑的樣本中雌固酮的cpm）+（沒有抑制劑的樣本中雌二醇的cpm）]}     流動地計算抑制百分比：抑制％ = 100 - 轉變％     測定示範性化合物的抑制％值，並將結果總結於表2中。
17β- 羥類固醇去氫酶第 2 型酵素的抑制作用
17 β -HSD2 的製造以及分離 ： 類似於17β-HSD1，由「Bac to Bac Expression System」（Invitrogen）產生重組桿狀病毒。使用「Cellfectin Reagent」（Invitrogen）將重組桿粒轉染至Sd9昆蟲細胞。60小時後收取細胞，並藉由下述規程來分餾上清液：     - 將細胞溶解於40 ml的A緩衝液中（40 mM TRIS，pH8.0，20％甘油，20 μM NAD，0.4 mM PMSF，150 mM NaCl，0.5％十二基-β-麥芽糖苷 + 蛋白酶抑制劑雞尾酒混合物）     - 將細胞進行超音波震盪     - 將溶解產物置於冰上15分鐘     - 將溶解產物離心（5000 rpm 15分鐘，+ 4°C）     - 上清液的離心（180 000 g 30分鐘，+ 4°C）     - 將片狀沉澱物溶解於8 ml的A緩衝液中     - 藉由離心（5000 rpm 15分鐘，+ 4°C）移除未重新懸浮的材料     - 將澄清的上清液分成100 μl等分試樣，並冷凍儲存直到測定酵素活性。
由免疫點墨法分析17β-HSD2的量，並測定每個萃取批次的總蛋白質濃度。
分析法 – 重組人類 17β-HSD2 的抑制作用： 在存在1 μM或0.1 μM濃度的潛在抑制劑下，在室溫下將重組蛋白質（4 μg/ml）於具有50 nM雌二醇的20 mM KH2 PO4 pH 8.5（包括800 000 cpm/ml的3 H-雌二醇）以及1 mM NADH中培養30分鐘。於DMSO中製備抑制劑儲備原液。在所有的樣本中將DMSO的最終濃度調整至1％。藉由加入10％三氯醋酸（最終濃度）來終止酵素反應。在微量滴定盤中以4000 rpm將樣本離心10分鐘。在裝備有Waters Sentry Guard管柱的Waters Symmetry C18管柱上將上清液進行逆相HPLC。等度HPLC執行是以乙腈：水（48：52）作為執行溶劑，以1 ml/min的流速在室溫下進行。藉由Packard Flow Scintillation Analyzer在洗出液中監控放射活性。在每個樣本中測定雌固酮以及雌二醇的總放射活性，並根據下述公式計算雌二醇轉成雌固酮的轉變百分比：     轉變％ = 100 x {（具有抑制劑的樣本中雌固酮的cpm）/ [（具有抑制劑的樣本中雌二醇的cpm）+（具有抑制劑的樣本中雌固酮的cpm）]}     ______________________________________________________________________ [（沒有抑制劑的樣本中雌固酮的cpm）/ [（沒有抑制劑的樣本中雌二醇的cpm）+（沒有抑制劑的樣本中雌固酮的cpm）]}     流動地計算抑制百分比：抑制％ = 100 - 轉變％     測定示範性化合物的抑制％值，並將結果總結於表2中。
雌激素受體結合分析法
可根據Koffmann等人的參考文獻所描述的試管內ER結合分析法來測定本發明化合物對於雌激素受體a（ERα）的結合親和力。或者，可根據國際專利申請案WO2000/07996來進行雌激素受體結合分析法。
雌激素受體轉活化分析法
關於它們各自的雌激素或抗雌激素潛力（促效或拮抗結合至ERα或ERβ），可進一步測試顯示出對於雌激素受體的結合親和力的本發明化合物。雌激素受體拮抗活性的測定可使用MMTV-ERE-LUC報導系統而根據試管內分析系統來進行，例如美國專利申請案US2003/0170292中所描述的。
代謝穩定性分析法
使用人類肝臟微粒體以及均質物培養來對於示範性化合物決定本發明化合物的試管內代謝穩定性。有或沒有適當輔因子的培養時間點為0分鐘以及60分鐘。在兩個時間點收集樣本，並使用LC/PDA/TOF-MS來偵測受質。計算化合物的試管內代謝穩定性（60分鐘後在人類肝臟均質物或微粒體中的剩餘％），並將結果總結於表3中。
藥理學測試結果
本發明的利用
本發明化合物顯示出17β-HSD1酵素的選擇性抑制潛力以及對於17β-HSD2酵素有很少或沒有抑制活性，因此可有用於治療類固醇荷爾蒙依賴型的惡性或良性疾病或失調，特別是用於治療以及預防數種雌激素依賴型的疾病以及失調。此外，本發明化合物可有用於治療與增加量的雌二醇有關、且可被17β-HSD1酵素的抑制劑預防、治療及/或改善的疾病以及失調。
發炎疾病以及病症的範例包括但不限於乳癌、前列腺癌、卵巢癌、子宮癌、子宮內膜癌、子宮內膜過度增生、子宮內膜異位、子宮纖維瘤、子宮平滑肌瘤、子宮肌腺症、經痛、經血過多、子宮出血、前列腺痛、良性前列腺增生、排尿障礙、多囊性卵巢症候群、下泌尿道症候群、多發性硬化症、肥胖、類風濕性關節炎、大腸癌、組織傷口、皮膚皺紋以及白內障。
如本文中所使用的「治療或預防」包括一旦建立之後，所述失調的預防法或預防，以及降低個體得到所述失調或病症的風險，或緩解、改善、消除或治癒。
可將本發明化合物以在大約0.1 µg/kg至大約300 mg/kg（較佳在1.0 µg/kg至10 mg/kg體重之間）的劑量範圍內的有效量來投藥。可以單一每日劑量來投藥本發明化合物，或總每日劑量可在每天二、三或四次的分開劑量中投藥。
「有效量」意指對所治療的受試者給予醫療效果的化合物的量。該醫療效果可為客觀的（即可藉由某種測試或標記來測量）或主觀的（即受試者提供效果的指示或感覺）。這種治療不一定需要完全地改善疾病的症狀。此外，這種治療或預防可與本領域技術人員已知用於減少症狀的其他傳統治療結合使用。
本發明化合物最佳的是單獨使用或與其他的活性成分結合，即同時、分開或連續投藥。本發明化合物可藉由各種途徑來投藥，例如，非口服、皮下、靜脈內、動脈內、髓鞘內、肌肉內、腹腔內，以及藉由皮內注射與經由穿皮、直腸、臉頰、口腔黏膜、鼻腔、眼部途徑，以及經由吸入與經由植入。
可將化合物配製成適合的組成物；適合的投藥形式包括，例如，溶液、分散液、懸浮液、粉末、膠囊、錠劑、藥丸、控釋膠囊、控釋錠劑以及控釋藥丸。除了藥理學活性化合物之外，該化合物的藥學組成物可含有適合的藥學上可接受的載體，包含幫助將該活性化合物處理成可藥學上使用的製備品的賦形劑以及輔助劑。
此外，式（I）化合物可使用作為用於製備其他化合物的合成中間產物，特別是可從式（I）化合物獲得的其他藥學活性成分的中間產物，例如藉由引入取代基或修飾官能基。
對於本領域的技術人員而言將為顯而易見的是，隨著科技進步，可以各種方式來實施具創造性的概念。本發明以及其具體實施例不限於上述範例，但可在申請專利範圍的範圍內變化。

Claims (25)

  1. 一種式（I）化合物其中       （i-a）R2以及R4每個獨立地選自H、鹵素、C1-6 烷基、C1-3 鹵烷基、C1-3 全鹵烷基、CN、NO2 、N3 、N(R’)2 、(CH2 )n N(R’)2 、OR’、(CH2 )n OR’、CO2 R’、CONHR’、NHCOR’’、SCOR’或COR’’所組成的群組，以及       R3是選自H、C1-6 烷基、C1-3 鹵烷基、C1-3 全鹵烷基、N(R’)2 、N3 以及OR3 ’所組成的群組，其中R3 ’是選自R’、苯甲基、琥珀醯基、隨選醯化的葡萄糖醛酸基、包含1或2個獨立地選自N以及O的雜原子的一飽和5至6元雜環、(CH2 )n OH、SO2 OH、SO2 R’’、甲苯磺醯基、SO2 N(R’)2 、PO(OR’)2 、C(O)N(R’)2 、C(O)(CH2 )n N(R’)2 以及C(O)R’’’所組成的群組；或       （i-b）R2與R3或R3與R4，與它們所附接至的環碳原子一起，形成包含1或2個每個獨立地選自N以及O的雜原子的一不飽和或芳香5元雜環，隨選地以甲基或氧代取代；以及       R4或R2分別是H以及鹵素；       （ii-a）R7以及R8的其中之一是OR7’，其中R7’是選自H或C1-6 烷基所組成的群組       以及另一個是選自H、C1-6 烷基、C1-3 鹵烷基、C1-3 全鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、苯甲基、(CH2 )n CN、(CH2 )n OH、N(R’)2 、(CH2 )n N(R’)2 、C(O)OR’、(CH2 )n C(O)OR’、C(O)N(R’)2 、(CH2 )n C(O)NH2 、OR7’、COR’、NHCO-C1-6 烷基、-COCH2 O-P(O)(OH)2 所組成的群組；或       （ii-b）R7以及R8的其中之一是H，以及另一個是選自鹵素、C1-3 鹵烷基、C1-3 全鹵烷基、(CH2 )n CN、OSO2 OH、OSO2 R’’、O-甲苯磺醯基、OC(O)R’’’、OC(O)(CH2 )n COOR’、OC(O)(CH2 )n N(R’)2 、OC(O)CH2 NHC(O)OR’、OPO(OR’)2 、N3 、N(R’)2 、NH(CH2 )m OR’、NH(CH2 )m SR’、NH(CH2 )m NR’2 、NHOR’以及NHC(O)R’所組成的群組；或       （ii-c）R7以及R8一起形成一基團，該基團選自=CH2 、=CHR8’以及CHCOOR7’所組成的群組，其中R8’是C1-6 烷基、C1-6 烷氧基或苯基；       R’是H或C1-6 烷基、C1-3 鹵烷基或C1-3 全鹵烷基，或當為任何N(R’)2 的部分時，兩個R’與它們附接至的氮一起可形成包含1或2個每個獨立地選自N以及O的雜原子的一5至6元脂肪族或芳香雜環，       R’’是C1-6 烷基、C1-3 鹵烷基或C1-3 全鹵烷基，       R’’’是C1-18 烷基、C2-18 烯基、-(CH2 )n -C3-6 環烷基或隨選取代的苯基，以及       n是0、1或2；       m是1、2或3；       或其一藥學上可接受的鹽類。
  2. 如申請專利範圍第1項所述的化合物，具有式（Ia）其中R2至R4以及R8是如同申請專利範圍第1項中所述。
  3. 如申請專利範圍第1項所述的化合物，具有式（Ib）其中R2至R4以及R8是如同申請專利範圍第1項中所述。
  4. 如申請專利範圍第2項或第3項所述的化合物，其中R8是選自C1-6 烷基、C1-3 鹵烷基、C1-3 全鹵烷基、(CH2 )n CN、(CH2 )n OH、(CH2 )n N(R’)2 、(CH2 )n C(O)OR’、C(O)N(R’)2 以及(CH2 )n C(O)NH2 所組成的群組。
  5. 如申請專利範圍第4項所述的化合物，其中R8是選自C1-6 烷基、(CH2 )n CN以及(CH2 )n C(O)NH2 所組成的群組。
  6. 如申請專利範圍第1項所述的式（I）化合物或其一藥學上可接受的鹽類，具有式（Ic）其中R2至R4是如同申請專利範圍第1項中所定義。
  7. 如申請專利範圍第1項至第6項中任一項所述的化合物，其中R2以及R4每個獨立地選自H、鹵素、C1-6 烷基、C1-3 鹵烷基、C1-3 全鹵烷基、CN、NO2 、N3 、N(R’)2 、(CH2 )n N(R’)2 、OR’、(CH2 )n OR’、CO2 R’、CONHR’、COR’’、NHCOR’’、SCOR’或COR’’’所組成的群組；以及       R3是選自H、鹵素、C1-6 烷基、C1-3 鹵烷基、C1-3 全鹵烷基、N(R’)2 、(CH2 )n NH2 、(CH2 )n OR’、N3 以及OR3 ’所組成的群組，其中R3 ’是選自R’、苯甲基、琥珀醯基、隨選醯化的葡萄糖醛酸基、包含1或2個獨立地選自N以及O的雜原子的一飽和5至6元雜環、(CH2 )n OH、SO2 OH、SO2 R’’、甲苯磺醯基、SO2 N(R’)2 、PO(OR’)2 、C(O)N(R’)2 、C(O)(CH2 )n N(R’)2 以及C(O)R’’’所組成的群組。
  8. 如申請專利範圍第1項至第7項中任一項所述的化合物，其中R2以及R4每個獨立地是H或鹵素。
  9. 如申請專利範圍第1項至第8項中任一項所述的化合物，其中R3是選自H、OH、C1-6 烷氧基以及醯氧基所組成的群組。
  10. 如申請專利範圍第1項所述的化合物，具有式（Ie）其中R3’以及R7’是如同申請專利範圍第1項中所定義。
  11. 如申請專利範圍第10項所述的化合物，其中R3’以及R7’的其中之一是H，以及另一者是選自SO2 OH、SO2 R’’、甲苯磺醯基、SO2 N(R’)2 、PO(OR’)2 、C(O)N(R’)2 、C(O)(CH2 )n N(R’)2 以及C(O)R’’’所組成的群組，或R3’以及R7’都獨立地選自SO2 OH、SO2 R’’、甲苯磺醯基、SO2 N(R’)2 、PO(OR’)2 、C(O)N(R’)2 、C(O)(CH2 )n N(R’)2 以及C(O)R’’’所組成的群組。
  12. 如申請專利範圍第1項所述的化合物，具有式（If）其中m是1、2或3，X是OR’、SR’、NR’2 ，以及R’是H或C1-6 烷基、C1-3 鹵烷基或C1-3 全鹵烷基，或當為任何N(R’)2 的部分時，兩個R’與它們附接至的氮一起可形成包含1或2個每個獨立地選自N以及O的雜原子的一5至6元脂肪族或芳香雜環。
  13. 如申請專利範圍第12項所述的化合物，其中R’是選自H以及C1-3 烷基。
  14. 如申請專利範圍第1項至第13項中任一項所述的式（I）化合物，選自下述所組成的群組：       化合物1：3-((13S,15R,17S)-3,17-二羥基-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環五[a]菲-15-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙醯胺；       化合物3：(13S,15R,17S)-17-羥基-13-甲基-15-[2-(5-甲基噻唑-2-基胺甲醯基)-乙基]-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環五[a]菲-3-基醋酸酯；       化合物6：3-((13S,15R,17S)-17-羥基-3-甲氧基-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環五[a]菲-15-基)-N -(5-甲基噻唑-2-基)丙醯胺；       化合物8：3-((13S,15R,17S)-17-羥基-3-甲氧基-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環五[a]菲-15-基)-丙酸甲基酯；       化合物9：3-((13S,15R,17S)-3,17-二甲氧基-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環五[a]菲-15-基)-丙酸甲基酯；       化合物10：3-((13S,15R,17S)-3,17-二甲氧基-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環五[a]菲-15-基)-丙酸；       化合物11：3-((13S,15R,17S)-3,17-二甲氧基-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環五[a]菲-15-基)-N -(5-甲基噻唑-2-基)丙醯胺；       化合物13：3-((13S,15R,17S)-3-(苯甲氧基)-17-羥基-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環五[a]菲-15-基)丙酸甲酯；       化合物14：3-((13S,15R,17S)-3-(苯甲氧基)-17-甲氧基-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環五[a]菲-15-基)丙酸甲酯；       化合物15：3-((13S,15R,17S)-3-(苯甲氧基)-17-甲氧基-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環五[a]菲-15-基)丙酸；       化合物16：3-((13S,15R,17S)-3-羥基-17-甲氧基-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環五[a]菲-15-基)丙酸；       化合物17：3-((13S,15R,17S)-3-羥基-17-甲氧基-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環五[a]菲-15-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙醯胺；       化合物18：(13S,15R,17S)-17-甲氧基-13-甲基-15-(3-((5-甲基噻唑-2-基)胺基)-3-氧代丙基)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環五[a]菲-3-基醋酸酯；       化合物19：3-((13S,15R,17S)-17-丁基-3,17-二羥基-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環五[a]菲-15-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙醯胺；       化合物20：3-((13S,15R,17S)-17-丁基-17-羥基-3-甲氧基-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環五[a]菲-15-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙醯胺；       化合物21：3-((13S,15R,17S)-17-氰基-3,17-二羥基-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環五[a]菲-15-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙醯胺；       化合物22：(13S,15R,17S)-17-氰基-17-羥基-13-甲基-15-(3-((5-甲基噻唑-2-基)胺基)-3-氧代丙基)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環五[a]菲-3-基醋酸酯；       化合物23：3-((13S,15R,17S)-17-氰基-17-羥基-3-甲氧基-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環五[a]菲-15-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙醯胺；       化合物24：3-((13S,15R,17R)-17-(氰基甲基)-3,17-二羥基-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環五[a]菲-15-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙醯胺；       化合物25：3-((13S,15R,17R)-17-(氰基甲基)-17-羥基-3-甲氧基-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環五[a]菲-15-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙醯胺；       化合物26：3-((13S,15R,17R)-17-(2-胺基-2-氧代乙基)-3,17-二羥基-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環五[a]菲-15-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙醯胺；       化合物28：3-((13S,15R,17S)-2,4-二溴-3,17-二羥基-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環五[a]菲-15-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙醯胺；       化合物29：3-((13S,15R,17S)-2,4-二溴-3-羥基-17-甲氧基-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環五[a]菲-15-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙醯胺；       化合物30：3-((13S,15R,17R)-2,4-二溴-17-(氰基甲基)-3,17-二羥基-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環五[a]菲-15-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙醯胺；       化合物31：3-((13S,15R,17S)-2,4-二溴-17-丁基-3,17-二羥基-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環五[a]菲-15-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙醯胺；       化合物33：3-((13S,15R,17S)-17-羥基-13-甲基-3-((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環五[a]菲-15-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙醯胺；       化合物35：3-((13S,15R,17S)-3-(苯甲氧基)-17-羥基-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環五[a]菲-15-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙醯胺；       化合物36：(13S,15R,17S)-3-羥基-13-甲基-15-[2-(5-甲基-噻唑-2-基胺甲醯基)-乙基]-17-氧代-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環五[a]菲-17-基醋酸酯；       化合物37：(13S,15R,17S)-3-(苯甲氧基)-13-甲基-15-(3-((5-甲基噻唑-2-基)胺基)-3-氧代丙基)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環五[a]菲-17-基戊酸酯；       化合物38：(13S,15R,17S)-3-羥基-13-甲基-15-[2-(5-甲基噻唑-2-基胺甲醯基)-乙基]-17-氧代-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環五[a]菲-17-基戊酸酯；       化合物39：(13S,15R,17S)-3-羥基-13-甲基-15-[2-(5-甲基噻唑-2-基胺甲醯基)-乙基]-17-氧代-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環五[a]菲-17-基3-環戊基-丙酸酯；       化合物40：(13S,15R,17S)-3-羥基-13-甲基-15-[2-(5-甲基噻唑-2-基胺甲醯基)-乙基]-17-氧代-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環五[a]菲-17-基十二酸酯；       化合物41：(13S,15R,17S)-17-羥基-13-甲基-15-[2-(5-甲基噻唑-2-基胺甲醯基)-乙基]-17-氧代-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環五[a]菲-3-基十二酸酯；       化合物42：(13S,15R,17S)-3-羥基-13-甲基-15-[2-(5-甲基噻唑-2-基胺甲醯基)-乙基]-17-氧代-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環五[a]菲-17-基十一-10-烯酸酯；       化合物43：單-{(13S,15R,17S)-3-羥基-13-甲基-15-[2-(5-甲基噻唑-2-基胺甲醯基)-乙基]-17-氧代-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環五[a]菲-17-基}琥珀酸酯；       化合物44：單-{(13S,15R,17S)-3-羥基-13-甲基-15-[2-(5-甲基噻唑-2-基胺甲醯基)-乙基]-17-氧代-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環五[a]菲-17-基}琥珀酸酯鈉鹽；       化合物45：(13S,15R,17S)-3-甲氧基-13-甲基-15-[2-(5-甲基噻唑-2-基胺甲醯基)-乙基]-17-氧代-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環五[a]菲-17-基磷酸酯；       化合物46：單-{(13S,15R,17S)-3-甲氧基-13-甲基-15-[2-(5-甲基噻唑-2-基胺甲醯基)-乙基]-17-氧代-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環五[a]菲-17-基}磷酸酯；       化合物47：單-{(13S,15R,17S)-3-甲氧基-13-甲基-15-[2-(5-甲基-噻唑-2-基胺甲醯基)-乙基]-17-氧代-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環五[a]菲-17-基}磷酸酯二鈉鹽；       化合物48：(13S,15R,17S)-3-甲氧基-13-甲基-15-[2-(5-甲基噻唑-2-基胺甲醯基)-乙基]-17-氧代-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環五[a]菲-17-基叔丁氧基羰基胺基-醋酸酯；       化合物49：(13S,15R,17S)-3-甲氧基-13-甲基-15-[2-(5-甲基噻唑-2-基胺甲醯基)-乙基]-17-氧代-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環五[a]菲-17-基胺基-醋酸酯；       化合物50：(13S,15R,17S)-3-甲氧基-13-甲基-15-[2-(5-甲基噻唑-2-基胺甲醯基)-乙基]-17-氧代-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環五[a]菲-17-基二甲基胺基-醋酸酯；       化合物51：(13S,15R,17S)-3-甲氧基-13-甲基-15-[2-(5-甲基噻唑-2-基胺甲醯基)-乙基]-17-氧代-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環五[a]菲-17-基甲磺酸酯；       化合物52：(13S,15R,17S)-17-乙醯氧基-13-甲基-15-[2-(5-甲基噻唑-2-基胺甲醯基)-乙基]-17-氧代-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環五[a]菲-3-基醋酸酯；       化合物53：(13S,15R,17S)-13-甲基-15-[2-(5-甲基噻唑-2-基胺甲醯基)-乙基]-3-戊醯氧基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環五[a]菲-17-基戊酸酯；       化合物54：(13S,15R,17S)-3-十二醯基氧基-13-甲基-15-[2-(5-甲基噻唑-2-基胺甲醯基)-乙基]-17-氧代-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環五[a]菲-17-基十二酸酯；       化合物55：(13S,15R,17S)-17-乙醯氧基-13-甲基-15-[2-(5-甲基噻唑-2-基胺甲醯基)-乙基]-17-氧代-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環五[a]菲-3-基苯甲酸酯；       化合物56： (13S,15R,17S)-13-甲基-15-[2-(5-甲基噻唑-2-基胺甲醯基)-乙基]-3-十一-10-醯基氧基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環五[a]菲-17-基十一-10-烯酸酯；       化合物57：單-{(13S,15R,17S)-13-甲基-15-[2-(5-甲基噻唑-2-基胺甲醯基)-乙基]-17-膦醯基氧基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環五[a]菲-3-基磷酸酯；       化合物58：單-{(13S,15R,17S)-13-甲基-15-[2-(5-甲基噻唑-2-基胺甲醯基)-乙基]-17-膦醯基氧基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環五[a]菲-3-基磷酸酯四鈉鹽；       化合物59：(13S,15R,17S)-13-甲基-15-[2-(5-甲基噻唑-2-基胺甲醯基)-乙基]-17-膦醯基氧基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環五[a]菲-3-基醋酸酯；       化合物60：單-{(13S,15R,17S)-3-羥基-13-甲基-15-[2-(5-甲基噻唑-2-基胺甲醯基)-乙基]-17-氧代-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環五[a]菲-17-基}磷酸酯；       化合物61：單-{(13S,15R,17S)-3-羥基-13-甲基-15-[2-(5-甲基噻唑-2-基胺甲醯基)-乙基]-17-氧代-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環五[a]菲-17-基}磷酸酯三鈉鹽；       化合物62：(13S,15R)-3-乙醯氧基-13-甲基-15-[2-(5-甲基噻唑-2-基胺甲醯基)-乙基]-17-膦醯基氧基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環五[a]菲-17-基3-環戊基-丙酸酯；       化合物63：(13S,15R,17S)-13-甲基-15-[2-(5-甲基噻唑-2-基胺甲醯基)-乙基]-17-p -甲苯磺醯基磺醯基氧基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環五[a]菲-3-基p -甲苯磺醯基磺酸酯；       化合物64：(13S,15R,17S)-17-甲烷磺醯基氧基-13-甲基-15-[2-(5-甲基噻唑-2-基胺甲醯基)-乙基]-17-膦醯基氧基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環五[a]菲-3-基甲磺酸酯；       化合物67：3-((13S,15R)-17-羥基13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環五[a]菲-15-基)-N -(5-甲基噻唑-2-基)丙醯胺；以及       化合物68：3-{(13S,15R)-17-甲醯基胺基-3-羥基-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環五[a]菲-15-基}-N -(5-甲基噻唑-2-基)丙醯胺；       化合物71：3-((13S,15R,17S)-3,17-二羥基-4-異丙基胺基-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環五[a]菲-15-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙醯胺；       化合物72：3-[(13S,15R,17S)-3,17-二羥基-4-(2-羥基-1-甲基-乙基胺基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環五[a]菲-15-基]-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙醯胺；       化合物73：3-[(13S,15R)-3-羥基-17-異丙基胺基-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環五[a]菲-15-基]-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙醯胺；       化合物74：3-((13S,15R)-3-羥基-17-異丁基胺基-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環五[a]菲-15-基]-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙醯胺；       化合物75b：3-((13S,15R)-2-叔丁基-3-羥基-17-異丁基胺基-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環五[a]菲-15-基]-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙醯胺；       化合物76：3-((13S,15R)-17-[(呋喃-2-基甲基)-胺基]-3-羥基-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環五[a]菲-15-基]-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙醯胺；       化合物77：3-((13S,15R)-3-羥基-17-(2-甲氧基乙基胺基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環五[a]菲-15-基]-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙醯胺；       化合物78：3-((13S,15R)-3-羥基-17-(2-羥基乙基胺基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環五[a]菲-15-基]-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙醯胺；       化合物79：3-((13S,15R)-2-叔丁基-3-羥基-17-(2-甲氧基乙基胺基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環五[a]菲-15-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙醯胺；       化合物80a：3-[(13S,15R)-17-(3-二甲基胺基-丙基胺基)-3-羥基-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環五[a]菲-15-基]-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙醯胺；       化合物80b：3-[(13S,15R)-17-(3-二甲基胺基-丙基胺基)-3-羥基-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環五[a]菲-15-基]-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙醯胺二鹽酸鹽；       化合物81：3-[(13S,15R)-17-(2-二甲基胺基-乙基胺基)-3-羥基-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環五[a]菲-15-基]-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙醯胺；       或其一藥學上可接受的鹽類。
  15. 如申請專利範圍第1項至第14項中任一項所述的化合物，用於作為一藥劑。
  16. 如申請專利範圍第1項至第14項中任一項所述的化合物，用於治療或預防一類固醇荷爾蒙依賴型惡性或良性疾病或失調。
  17. 如申請專利範圍第16項所述用於治療或預防一類固醇荷爾蒙依賴型惡性或良性疾病或失調的化合物，其中所述疾病或失調是一雌二醇依賴型疾病或失調。
  18. 如申請專利範圍第1項至第14項中任一項所述的化合物，用於治療或預防需要抑制17β-HSD酵素的疾病或失調。
  19. 如申請專利範圍第1項至第14項中任一項所述的化合物，用於治療或預防選自乳癌、前列腺癌、卵巢癌、子宮癌、子宮內膜癌、子宮內膜過度增生、子宮內膜異位、子宮纖維瘤、子宮平滑肌瘤、子宮肌腺症、經痛、經血過多、子宮出血、前列腺痛、良性前列腺增生、排尿障礙、多囊性卵巢症候群、下泌尿道症候群、多發性硬化症、類風濕性關節炎、肥胖、大腸癌、組織傷口、皮膚皺紋以及白內障所組成的群組的疾病或失調。
  20. 一種藥學組成物，包含一有效量的一或更多種如申請專利範圍第1至14項中任一項所述的化合物，與一或更多種藥學上可接受的賦形劑一起。
  21. 如申請專利範圍第20項所述的藥學組成物，包含一或更多種如申請專利範圍第1項至第14項中任一項所述的化合物，合併一或更多種其他的活性成分。
  22. 一種治療一類固醇荷爾蒙依賴型惡性或良性疾病或失調的方法，包含將如申請專利範圍第1項至第14項中任一項所述的化合物投藥至需要它的一病人。
  23. 一種治療一類固醇荷爾蒙依賴型惡性或良性疾病或失調的方法，該疾病或失調選自乳癌、前列腺癌、卵巢癌、子宮癌、子宮內膜癌、子宮內膜過度增生、子宮內膜異位、子宮纖維瘤、子宮平滑肌瘤、子宮肌腺症、經痛、經血過多、子宮出血、前列腺痛、良性前列腺增生、排尿障礙、多囊性卵巢症候群、下泌尿道症候群、多發性硬化症、肥胖、類風濕性關節炎、大腸癌、組織傷口、皮膚皺紋以及白內障所組成的群組，該方法包含將如申請專利範圍第1項至第14項中任一項所述的化合物投藥至需要它的一病人。
  24. 一種將如申請專利範圍第1項至第14項中任一項所述的一或更多種化合物用於製造用於治療一類固醇荷爾蒙依賴型惡性或良性疾病或失調的一藥劑的用途。
  25. 一種將如申請專利範圍第1項至第14項中任一項所述的一或更多種化合物用於製造用於治療一類固醇荷爾蒙依賴型惡性或良性疾病或失調的一藥劑的用途，該疾病或失調選自乳癌、前列腺癌、卵巢癌、子宮癌、子宮內膜癌、子宮內膜過度增生、子宮內膜異位、子宮纖維瘤、子宮平滑肌瘤、子宮肌腺症、經痛、經血過多、子宮出血、前列腺痛、良性前列腺增生、排尿障礙、多囊性卵巢症候群、下泌尿道症候群、多發性硬化症、肥胖、類風濕性關節炎、大腸癌、組織傷口、皮膚皺紋以及白內障所組成的群組。
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