MX2007014736A

MX2007014736A - 17beta-hsd1 e inhibidores sts.

Info

Publication number: MX2007014736A
Application number: MX2007014736A
Authority: MX
Inventors: Pasi Koskimies; Michael Weske; Josef Messinger; Heinrich-Hubert Thole; Bettina Husen; Lila Pirkkala
Original assignee: Solvay Pharm Gmbh
Priority date: 2005-05-26
Filing date: 2006-05-24
Publication date: 2008-02-15
Also published as: UA92348C2; WO2006125800A1; KR101364412B1; JP5268635B2; NO20076616L; AU2006251154B2; CN101189251B; EP1888615A1; RU2412196C2; IL187620A; ZA200709854B; HK1117538A1; CA2609726C; RU2007147416A; CN102796160A; BRPI0611623A2; CN101189251A; JP2008545678A; IL187620A0; EP1888615B1

Abstract

La presente invencion se refiere a nuevos derivados de esteroides sustituidos que representan inhibidores selectivos de la enzima 17??-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo I (17??-HSD1) y, ademas, que pueden representar inhibidores del esteroide sulfatasa, asi como a sus sales, a preparaciones farmaceuticas que contienen a estos compuestos y a procedimientos para la preparacion de estos compuestos. Ademas de ello, la invencion concierne al uso terapeutico de dichos nuevos derivados de esteroides sustituidos, en particular a su uso en el tratamiento o la prevencion de enfermedades o trastornos dependientes de hormonas esteroides, tales como enfermedades o trastornos dependientes de la hormona esteroide que requieren la inhibicion de las enzimas 17??-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo I y/o sulfatasa esteroide y/o que requieren la reduccion de la concentracion de 17??-estradiol endogena.

Description

17B-HSD1 E INHIBIDORES STS CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a nuevos derivados de esteroides sustituidos que representan compuestos inhibidores selectivos de la enzima 17ß- hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo I (17ß-HSD1 ) y, además, que pueden representar inhibidores del esteroide sulfatasa, así como a las sales de estos compuestos, a preparaciones farmacéuticas que contienen a estos compuestos y a procedimientos para la preparación de estos compuestos. Además de ello, la invención concierne al uso terapéutico de dichos nuevos derivados de esteroides sustituidos, en particular a su uso en el tratamiento o la prevención de enfermedades o trastornos dependientes de la hormona esteroide, tales como enfermedades o trastornos dependientes de la hormona esteroide que requieren la inhibición de la enzima 17ß-HSD1 y/o las enzimas sulfatasa esteroides y/o que requieren la reducción de la concentración de 17ß-estradiol endógena. ANTECEDENTES Las publicaciones y otros materiales utilizados en esta memoria para esclarecer los antecedentes de la invención y, en particular, se incorporan como referencia casos para proporcionar detalles adicionales con respecto a la práctica. 17ß-hidroxiesteroide deshidrogenasas de mamíferos (17ß-HSDs) son I enzimas dependientes de NAD (H) o NADP (H) que convierten 17-ceto-esteroides inactivos en sus formas 17ß-hidroxi inactivas en sus formas 17ß-hidroxi activas o catalizan la oxidación de las formas 17ß-hidroxi en los 17-ceto-esteroides. Debido a que tanto los estrógenos como los andrógenos tienen la afinidad más elevada por sus receptores en la forma 17ß-hidroxi, enzimas 17ß-HSD juegan un papel esencial en la regulación, selectiva del tejido, de la actividad de las hormonas esteroides del sexo.

Actualmente, se han descrito 10 miembros humanos de la familia de enzimas 17ß-HSD (tipos 1-5, 7, 8, 10-12), con lo que cada tipo de 17ß-HSD tiene un afinidad selectiva por el sustrato, actividad direccional (reductora u oxidativa) en células intactas y, en particular, distribución en los tejidos. Debido a su papel esencial en la regulación selectiva del tejido, de la actividad de las hormonas esteroides del sexo, las 17ß-HSDs pueden estar implicadas en la ocurrencia y el desarrollo de patologías sensibles a estrógenos (p. ej. cánceres de mama, ovarios y endometrio, etc.) y patologías sensibles a andrógenos (p. ej. cáncer de próstata, hiperplasia benigna de la próstata, acné, hirsutismo, etc.). Además de ello, muchos tipos de 17ß-HSD han demostrado estar implicados en la patogénesis de trastornos humanos particulares, tales como pseudohermafroditismo (17ß-HSD3), enfermedad poliquística de los riñones (17ß-HSD8) y deficiencia enzimática bifuncional (17ß-HSD4) [revisado por Midnich et al (2004)]. Por lo tanto, se ha sugerido el tratamiento de enfermedades sensibles a los esteroides del sexo mediante administración de inhibidores específicos de las enzimas, opcionalmente en combinación con anti-estrógenos y anti-andrógenos potentes y específicos [Labrie et al. (1997)]. El miembro de la familia de 17ß-HSD mejor caracterizado es la 17ß-HSD1 [EC 1.1.1.62]. La enzima 17ß-HSD1 cataliza in vitro la reducción y la oxidación entre estrona (E1 ) y estradiol (E2). Sin embargo, bajo condiciones fisiológicas in vivo la enzima solamente cataliza la reacción reductora de la estrona (E1 ) en el estradiol (E2). Se encontró que la 17ß-HSD1 es expresada en una diversidad de tejidos dependientes de hormonas, p. ej. la placenta, tejido de las glándulas mamarias o útero y tejido del endometrio, respectivamente. El estradiol es, por sí mismo, en comparación con la estrona significativamente menos activa, una potente hormona que regula la expresión de una i diversidad de genes al unirse al receptor de estrógenos nuclear y juega un papel esencial en la proliferación y diferenciación de la célula diana. Proliferaciones fisiológicas así como patológicas de las células pueden ser dependientes de estradiol. En especial, muchas células de cáncer de mama son estimuladas por una concentración de estradiol 5 localmente elevada. Además de ello, la ocurrencia o el curso de patologías benignas, tales como endometriosis, leiomiomas (fibroides o miomas) uterinas, adenomiosis, menorragia, metrorragia y dismenorrea, es dependiente de la existencia de niveles de estradiol significativamente altos. La endometriosis es un trastorno ginecológico bien conocido que afecta al 10 10 hasta 15% de mujeres en edad reproductora. Es una enfermedad benigna, definida como la presencia de células de la glándula endometrial y del estroma viable fuera de la cavidad uterina. Lo más frecuentemente se encuentra en la zona de la pelvis. En mujeres que desarrollan endometriosis, las células endometriales que penetran en la cavidad peritoneal mediante menstruación retrógrada (el mecanismo más probable) -[_ 5 tienen la capacidad de adherirse a e invadir el revestimiento peritoneal y luego son capaces de implantarse y de desarrollarse. Los implantes responden a hormonas esteroides del ciclo menstrual de una manera similar al endometrio en el útero. Las lesiones infiltrantes y la sangre de estas lesiones que son incapaces de abandonar el cuerpo provocan una inflamación del tejido circundante. Los síntomas más comunes de 20 la endometriosis son dismenorrea, dispareunia y dolor abdominal (crónico). La ocurrencia de estos síntomas no está relacionada con el grado de las lesiones. Algunas mujeres con endometriosis grave son asintomáticas, mientras que mujeres con endometriosis suave pueden padecer un dolor agudo. Hasta ahora, no hay disponible ningún test no invasivo y fiable para diagnosticar la endometriosis. Se ha de realizar una 5 laparoscopia para diagnosticar la enfermedad. La endometriosis se clasifica de acuerdo iL con las 4 fases establecidas por la American Fertility Society (AFS - Sociedad Americana de la Fertilidad). La fase I corresponde a una enfermedad mínima, mientras que la fase IV es grave, dependiendo de la localización y el grado de la endometriosis. La endometriosis se encuentra en hasta el 50% de las mujeres con infertilidad. Sin embargo, actualmente no se ha demostrado ninguna relación causal entre la endometriosis suave y la infertilidad. Una endometriosis de moderada a grave puede provocar una lesión tubal y adherencias que conducen a la infertilidad. Los objetivos de tratamiento de la endometriosis son el alivio del dolor, la resolución del tejido endometriótico y la restauración de la fertilidad (si se desea). Los dos tratamientos comunes son la cirugía o una terapia anti-inflamatoria y/u hormonal o una combinación de las mismas. I Las leiomiomas (fibroides o miomas) uterinas, tumores clónales benignos, surgen de las células de la musculatura lisa del útero humano. Son clínicamente evidentes en hasta el 25% de las mujeres y son el simple indicio más común de una histerectomía. Provocan una mortalidad significativa, incluida una sangría menstrual prolongada y seria, presión y dolor de la pelvis, problemas urinarios y, en casos raros, una disfunción reproductora. Los miomas se encuentran en la submucosa (por debajo del endometrio), intramuralmente (dentro del miometrio) y subserosalmente (proyectándose fuera del compartimiento del útero), pero la mayoría son formas mixtas de estos 3 tipos diferentes. La presencia de receptores de estrógenos en células del leiomioma ha sido estudiada por Tamaya et al. [Tamaya et al. (1985)]. Han demostrado que las relaciones de los niveles del receptor de estrógeno en comparación con los de los receptores de progesterona y andrógeno eran mayores que en el correspondiente miometrio normal. La cirugía ha sido desde hace tiempo el tratamiento principal de miomas. Además de ello, se han propuesto terapias médicas para tratar miomas que incluyen la administración de una diversidad de esteroides, tales como los esteroides androgénicos danazol o gestrinona y progestogenos, o de compuestos que modulan los niveles en plasma de la hormona esteroide tales como, p. ej., agonistas de GnRH y antagonistas de GnRH, con lo que la administración está a menudo asociada con una diversidad de efectos secundarios graves. Todo lo que se ha dicho antes en relación con el tratamiento de leiomiomas uterinos y de endometriosis se aplica igualmente a otros trastornos ginecológicos benignos, en particular adenomiosis, menorragia funcional y metrorragia. Estos trastornos ginecológicos benignos son todos sensibles a estrógenos y son tratados de una manera equiparable a como se ha descrito aquí anteriormente en relación con leiomiomas uterinos y endometriosis. Sin embargo, los tratamientos farmacéuticos disponibles adolecen de los mismos inconvenientes principales, es decir han de ser interrumpidos una vez que los efectos secundarios se vuelvan más graves que los síntomas a tratar, y los síntomas vuelven a aparecer después de interrumpir la terapia. Dado que las patologías malignas y benignas antes mencionadas son todas ellas dependientes de 17ß-estradiol, una reducción de la concentración endógena de 17ß-estradiol en el tejido respectivo dará como resultado una proliferación empeorada o reducida de células que responden a 17ß-estradiol en dichos tejidos. Por lo tanto, inhibidores selectivos de la enzima 17ß-HSD1 son bien adecuados para su uso para empeorar la producción endógena de estrógenos, en particular de 17ß-estradiol, en miomas, tejido endométrico, adenomiótico y endometrial. El empleo de un compuesto que actúa como inhibidor selectivo sobre la 17ß-HSD1 , que preferentemente cataliza la reacción reductora dará como resultado una concentración intracelular de estradiol disminuida, dado que se reduce o suprime la conversión reductora de la estrona en el estradiol activo. Por lo tanto, inhibidores reversibles, o incluso irreversibles, de la 17ß- i.

HSD1 pueden jugar un papel significativo en la profilaxis y/o tratamiento de trastornos o enfermedades dependientes de la hormona esteroide, en particular 17ß-estradiol. Además de ello, los inhibidores reversibles o irreversibles de la 17ß-HSD1 no deberían tener o deberían tener actividades de unión antagonistas solamente puras con respecto al receptor de estradiol, en particular con respecto al receptor de estrógenos subtipo a, dado que la unión antagonista del receptor de estrógenos conduciría a la activación y, subsiguientemente, a la proliferación y diferenciación de la célula diana. En contraposición, antagonistas del receptor de estrógenos, los denominados antiestrógenos, se unen competitivamente a la proteína receptora específica, evitando así el acceso de estrógenos endógenos a su sitio de unión específico. Actualmente se describe en la bibliografía que varias enfermedades malignas, tales como cáncer de mama, carcinoma de próstata, cáncer de ovarios, cáncer de útero, cáncer endometrial e hiperplasia endometrial, se pueden tratar mediante la administración de un inhibidor de 17ß-HSD1 selectivo. Además de ello, un inhibidor de 17ß-HSD1 selectivo puede ser útil para la prevención de los cánceres dependientes de hormonas, antes mencionados, en especial cáncer de mama (p. ej. documento WO 2004/080271 ). Además de ello, la solicitud de patente internacional WO 03/017973 describe el uso de un modulador de la enzima estrógeno selectivo (SEEM - siglas en inglés) en la fabricación de un vehículo suministrador de fármacos para la administración intravaginal para tratar o prevenir un trastorno ginecológico benigno, tal como endometriosis, en una hembra mamífera. Otra diana conocida para la privación de estrógenos es la enzima sulfatasa esteroide (STS - siglas en inglés) (E.C. 3.1.6.2), la cual regula la producción local de estrógenos y andrógenos a partir de precursores sistémicos en varios tejidos [revisado por Reed et al. (2005)]. La enzima cataliza la hidrólisis de los esteres sulfato de l 3-hldroxi-esteroides, que son formas de transporte o precursoras inactivas de los 3-hidroxi-esteroides activos. En particular, la STS hidroliza sulfato de estrona inactivo en estrona, que después se convierte en el estradiol activo por la acción de la enzima 17ß-HSD1 antes descrita. Por lo tanto, la STS tiene un papel central en la regulación de la formación de esteroides biológicamente activos. La enzima está ampliamente distribuida por el cuerpo y su acción está implicada en procesos fisiológicos y estados patológicos, tales como tumores dependientes de hormonas. La expresión de la STS está incrementada en tumores de mama y tiene una importancia de pronóstico. El papel de la STS en soportar el desarrollo del tumor de mama y próstata impulsó el desarrollo de potentes inhibidores de la STS, puesto que se espera que los inhibidores de la STS bloqueen la producción local y, por consiguiente, reduzcan los niveles locales de las hormonas. Por lo tanto, se consideran potenciales agentes terapéuticos para el tratamiento de trastornos dependientes de estrógenos y de andrógenos en general. Indicaciones pueden oscilar desde cánceres de mama, del endometrio y de próstata hasta trastornos de la unidad pilosebácea, p. ej. acné, alopecia androgenética e hirsutismo. Además de ello, los inhibidores de la STS pueden ser útiles como agentes inmunosupresores y han demostrado reforzar la memoria cuando se suministran al cerebro. El acné es una enfermedad polietiológica provocada por la interacción de numerosos factores, tales como la herencia, el sebo, hormonas y bacterias. El factor causante más importante en el acné es la producción de sebo; en casi todos los pacientes de acné las glándulas sebáceas son mayores y se produce más sebo que en personas con una piel sana. El desarrollo de la glándula sebácea y el grado de producción de sebo están controlados hormonalmente por andrógenos; por lo tanto, los andrógenos juegan un papel crucial en la patogénesis del acné. En el hombre existen dos fuentes principales de suministrar andrógenos a tejidos diana: (i) las gónadas que segregan testosterona, (ii) las glándulas adrenales que producen deshidroepiandrosterona (DHEA - siglas en inglés), la cual es secretada en forma del conjugado sulfato (DHEAS - siglas en inglés). La testosterona y el DHEAS se convierten ambos en el andrógeno más activo, la dihidrotestosterona (DHT - siglas en inglés), en el tejido diana, p. ej. en la piel. Hay evidencia de que estas vías de síntesis local de DHT en la piel son más importantes que el suministro directo con andrógenos activos procedentes de la circulación. Por lo tanto, la reducción de niveles endógenos de andrógenos en el tejido diana por parte de inhibidores específicos debería ser un beneficio terapéutico en el acné y la seborrea. Además de ello, abre la perspectiva de tratar estos trastornos a través de la modulación de niveles locales de andrógenos mediante tratamiento tópico, más que influyendo sobre los niveles de hormona circulantes por parte de terapias sistémicas. La alopecia masculina androgenética es muy común en razas blancas, suponiendo aproximadamente el 95% de todos los tipos de alopecia. La calvicie tipo masculina es provocada por un número incrementado de folículos pilosos en el cuero cabelludo que entran en la fase telógena y por la mayor duración de la fase telógena. Consiste en una pérdida de pelo genéticamente determinada afectada a través de andrógenos. Se han reseñado niveles elevados de DHEA en el suero, pero normales de testosterona en hombres calvos en comparación con controles no calvos, lo que implica que la producción de andrógenos en el tejido diana es importante en la alopecia androgenética. El hirsutismo es el engrosamiento y el fortalecimiento patológicos del pelo, que se caracteriza por un patrón masculino del crecimiento del pelo en niños y mujeres. El hirsutismo es inducido por andrógenos, ya sea por una formación incrementada de i?.1 andrógenos o por una sensibilidad incrementada del folículo piloso a los andrógenos. Se ha descrito la presencia de la enzima STS en queratinocitos y en fibroblastos derivados de la piel y se confirmó el uso potencial de inhibidores de la STS para la reducción de niveles endógenos de hormonas esteroides en la piel utilizando inhibidores del esteroide sulfatasa conocidos, tal como EMATE. Adicionalmente, se ha descrito que inhibidores del esteroide sulfatasa de la placenta también inhiben el esteroide sulfatasa en líneas de células de queratinocitos humanos o de fibroblastos derivados de la piel humanos. Por lo tanto, inhibidores de la STS se pueden utilizar para reducir los niveles de andrógenos y estrógenos en la piel, p. ej. para el tratamiento local de trastornos dependientes de andrógenos de la unidad pilosebácea (tales como acné, alopecia androgenética, hirsutismo). Inhibidores de la STS también son útiles para el tratamiento de cánceres dependientes de estrógenos y de andrógenos, tales como cáncer de mama y endometrio, carcinoma de células escamosas y cáncer de próstata. Además, inhibidores de la STS pueden ser útiles para la prevención y el tratamiento de enfermedades o trastornos dependientes de estrógenos y de andrógenos adicionales y/o de enfermedades o trastornos que requieren la reducción de la concentración endógena de estrógenos y andrógenos de una manera generalizada o específica para el tejido, tales como enfermedades inflamatorias y autoinmunes , p. ej. artritis reumatoide, diabetes de tipos I y II, lupus eritematoso sistémico, esclerosis múltiple, miastenia grave, tiroiditis, vasculitis, colitis ulcerosa, y enfermedad de Crohn, psoriasis, dermatitis de contacto, enfermedad de injerto frente a huésped, eczema, asma y rechazo de órganos tras trasplante. Los inhibidores de la STS son también útiles para el refuerzo de la función cognitiva, especialmente en el tratamiento de la demencia senil, incluida la enfermedad de Alzheimer, aumentando los niveles de DHEAS en el sistema nervioso central. Üfc it, A partir de la bibliografía ya se conocen varios inhibidores reversibles o irreversibles de la enzima 17ß-HSD1 o de la esteroide sulfatasa de origen esteroide e incluso no esteroide. Las características de las moléculas inhibidoras de la enzima 17ß- HSD1 , que 'principalmente tienen un sustrato o estructura de núcleo similar a cofactor, han sido reseñadas en la bibliografía [revisado en: Poirier D. (2003)]. Las características y la relación estructura-actividad de inhibidores de la STS irreversibles así como reversibles conocidos han sido revisadas en la bibliografía [revisado por Nussbaumer & Billich (2004) y (2003)]. Incluso los inhibidores duales de la enzima 17ß-HSD1 y de la esteroide sulfatasa han sido descritos en la solicitud de patente internacional WO 02/32409. Los siguientes compuestos o clases de compuestos ya han sido descritos como inhibidores de 17ß-HSD1. Por ejemplo, Tremblay y Poirier describen un derivado de estradiol, 16-[carbamoil-(bromo-metil)-alquil] estradiol, y sometieron a ensayo el mismo con respecto a su inhibición de la formación de estradiol catalizada por la enzima 17ß-HSD1 [Tremblay y Poirier (1998)]. Poirier y colegas describen un derivado de 6ß- tiaheptan-butil-metil-amida de estradiol como un potente y selectivo inhibidor de la enzima 17ß-HSD1 [Poirier et al. (1998)]. Además de ello, Poirier y colegas describen nuevos derivados de 17ß-estradiol con largas cadenas laterales de N-butil, N-metil- alquilamida de tres longitudes diferentes (n = 8, 10 ó 12) en la posición 15, los cuales podrían ser potenciales inhibidores de la enzima 17ß-HSD1 [Poirier et al. (1991 )]. Compuestos similares también se describieron dentro de la solicitud de patente europea EP0367576. Sin embargo, la actividad biológica de estos compuestos solamente se sometió a ensayo con relación a su afinidad de unión al receptor de estrógenos, actividad estrogénica y anti-estrogénica [Poirier et al. (1996)], pero no con relación a su capacidad de inhibir la enzima 17ß-HSD1. Además, Pelletier y Poirier describen nuevos derivados de 17ß-estradiol con diferentes cadenas laterales de bromo-alquilo, los cuales podrían ser potenciales inhibidores de la enzima 17ß-HSD1 [Pelletier y Poirier (1996)]. Sam y colegas describen varios derivados de estradiol con una cadena lateral de alquilo halogenada en la posición 16a ó 17a del anillo D esteroidal que poseen propiedades inhibidoras de 17ß-HSD1 [Sam et al. (1998)]. Además de ello, el hallazgo de que algunos anti-estrógenos, tal como tamoxifen, poseen débiles propiedades inhibidoras de 17ß-HSD1 , sugirió que puede ser posible desarrollar un potente inhibidor de 17ß-HSD1 que también es anti-estrogénico [revisado en: Poirier D. (2003)]. Varios de los compuestos ya conocidos, antes mencionados, exhiben también propiedades anti-estrogénicas (p. ej. el derivado de 6ß-tiaheptan-butil-metil-amida de estradiol descrito por Poirier y colegas [Poirier et al. (1998)]. Ninguno de los compuestos antes mencionados ha sido utilizado clínicamente hasta la fecha. Además de ello, la solicitud de patente internacional WO 2004/085457 describe una diversidad de derivados de estrona con diferentes sustituyentes en las posiciones C2, C3, C6, C16 y/o C17 como potentes inhibidores de 17ß-HSD1. Para algunos de los compuestos se demostró que la sustitución de inhibidores de 17ß-HSD1 basados en esteroides en la posición C2 con pequeños grupos hidrófobos hace a los compuestos menos estrogénicos y son favorables para la discriminación de 17ß-HSD1 frente a 17ß-HSD2 [Lawrence et al. (2005)]. La solicitud internacional WO 2005/047303, publicada en la fecha de presentación de la solicitud prioritaria de la presente invención, describe nuevos derivados de 17ß-estradiol 3.15-sustituidos con un tipo diferente de cadenas laterales en la posición 15, que son potentes y selectivos inhibidores de 17ß-HSD1. Compuestos adicionales que representan potenciales inhibidores de 17ß-HSD1 se describieron en las solicitudes internacionales WO 2006/003012 y WO i 2006/003013 en forma de nuevos D-homo-estra-1 , 3,5(10)-trienos 2-sustituidos y nuevas estra-1 , 3,5(10)-trien-17-onas 2-sustituidas. La síntesis de diferentes esteres carboxílicos de estradiol sustituidos en los anillos B, C y D se describió por Labaree et al. [Labaree et al. (2003)]. Sin embargo, estos esteres se analizaron solamente con relación a su potencial estrogénico. La solicitud de patente internacional WO 2004/085345 relacionada describe compuestos de estradiol 15a-sustituidos que portan una cadena lateral -(CH2)m-CO-O-R, en donde R es H, un grupo alquilo C1-C5, opcionalmente sustituido con al menos un grupo halógeno, tal como CH2CH2F, u otro grupo (p. ej. un grupo CH2CHF3, CH2CF3 o CF3) y m es de 0-5. Estos esteres de 15a-estradiol se describen como estrógenos localmente activos sin acción sistémica importante. Además de ello, la solicitud internacional WO 2006/027347 describe derivados de estradiol 15ß-sustituidos que tienen una actividad de receptor de estrógenos selectiva hacia el subtipo a del receptor de estrógenos. Varios compuestos y clases de compuestos ya han sido identificados como inhibidores de la STS. Todos ellos comparten el rasgo estructural común de un anillo aromático que porta un sustituyente que mimetiza el anillo A fenólico del sustrato de enzima, sulfato de estrona. Tras el desarrollo de inhibidores esteroides, se ha introducido en C3 una amplia diversidad de grupos químicos, de los cuales se encontró que el 3-0-sulfamato era el más potente para lo molécula de estrona. El compuesto resultante, sulfamato de 3-O-estrona ("EMATE"), condujo a la identificación de la estructura de aril-O-sulfamato como un farmacóforo activo requerido para la potente inhibición de STS (tal como se describe en la solicitud de patente internacional WO 93/05064). EMATE demostró inhibir la actividad del sulfato esteroide de una manera dependiente del tiempo y de la concentración y era activo in vivo tras la administración Lí. por vía oral. Sin embargo, se relevó que era muy estrogénico, lo que aumentó la necesidad de diseñar inhibidores de STS desprovistos de actividad agonista sobre el receptor de estrógenos humano. Por ejemplo, la solicitud de patente internacional WO 2004/085459, recientemente publicada, describe una diversidad de derivados de estrona con diferentes sustituyentes en las posiciones C2, C3, C4 y/o C17 como potentes inhibidores de STS. Por consiguiente, sigue existiendo la necesidad de desarrollar compuestos que sean adecuados para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades o trastornos dependientes de hormonas esteroides, tales como cáncer de mama, endometriosis y leiomiomas uterinas, inhibiendo selectivamente la enzima 17ß-HSD1 y, preferiblemente, inhibiendo adicionalmente la enzima STS, al tiempo que fracasando, de manera deseable, en inhibir sustancialmente otros miembros de la familia de proteínas 17ß-HSD u otros catalizadores de la degradación o activación de esteroides del sexo. En particular, es un objetivo de la presente invención desarrollar inhibidores selectivos de la enzima 17ß-HSD1 , con lo que, además, los compuestos no tienen o tienen actividades de unión antagonistas solamente puras con respecto al receptor de estrógenos (los dos subtipos a y ß) y, de manera favorable, no tienen actividad residual sobre la enzima 17ß-HSD2. Además de ello, sería deseable una estabilidad metabólica incrementada de los compuestos, en particular de la posición C17 ceto del núcleo esteroide, con el fin de prevenir la conversión de la estrona en el derivado de estradiol respectivo, que muestra un menor potencial inhibidor sobre la enzima 17ß-HSD1. SUMARIO DE LA INVENCIÓN Por lo tanto, es un objeto de la presente invención desarrollar nuevos inhibidores de la enzima 17ß-HSD1 y, preferiblemente, también de la enzima STS, que tienen valiosas propiedades farmacológicas y que son adecuados para el tratamiento de Llalli enfermedades y trastornos dependientes de estrógenos. Se ha encontrado ahora que nuevos derivados de estrona 3,15-sustituidos que portan una cadena lateral de tipo amida, éster, carbonilo, hidrazona, alcohol, éter, urea, carbamato, "retro" -amida, sulfonilurea, sulfamida, "retro"-sulfonamida, "retro"-carbamato, "retro"-éster o sulfonilcarbamato en la posición C15 y que, adicionalmente, están modificados por la sustitución en las posiciones C2, C3, C16 y/o C17 del núcleo de estrona, serían valiosos en terapia, especialmente en el tratamiento o la prevención de enfermedades o trastornos dependientes de hormonas esteroides que requieren reducir la concentración endógena de estradiol, en seres humanos y otros mamíferos. En particular, compuestos de fórmula (I) representan potentes inhibidores de la enzima 17ß- HSD1 y, opcionalmente de la enzima STS, y poseen valiosas propiedades farmacológicas para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades o trastornos malignos dependientes de esteroides, tales como cáncer de mama, carcinoma de próstata, cáncer de ovarios, cáncer de útero, cáncer endometrial e hiperplasia endometrial, pero también para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades o trastornos benignos dependientes de esteroides, tales como endometriosis, fibroides uterinos, leiomioma uterina, adenomiosis, dismenorrea, menorragia, metrorragia, prostadinia, hiperplasia benigna de la próstata, disfunción urinaria o síndrome del tracto urinario inferior. Otras enfermedades dependientes de estrógenos que se pueden tratar y/o prevenir con una cantidad efectiva de un compuesto de la invención son esclerosis múltiple, artritis reumatoide, cáncer de colon, heridas de los tejidos, arrugas en la piel y cataratas. Los compuestos de la presente invención han sido desarrollados como inhibidores mejorados de la enzima 17ß-HSD1 , además de no mostrar o mostrar actividades de unión antagonistas solamente puras con respecto al receptor de estrógenos (los dos subtipos a y ß) y, de manera favorable, no tienen actividad residual sobre la enzima 17ß-HSD2 y/o muestran una estabilidad metabólica incrementada de la función C17 ceto del núcleo esteroide. Por consiguiente, la presente invención se refiere a un compuesto con la fórmula estructural I en donde (i) X representa: (a) un enlace, (a) -NH-, o (b) -O-; A representa: (a) -CO-, o (a) bajo la condición de que X represente -NH-, A representa -SO2-, Y representa: (a) -NR4-, (a) -O-, bajo la condición de que X represente un enlace o -NH-, (b) un enlace, (c) -NH-SO2-, bajo la condición de que X represente -NH- y A represente -CO-, ! (d) -NH-SO2-NR4-, bajo la condición de que X represente -O-, o (e) -NH-NR4-, bajo la condición de que X represente un enlace, o (ii) -X-A-Y- juntos representan -O-, y en donde R1 se selecciona de: (a) -H, (b) -alquilo (CrC6), que está opcionalmente sustituido con halógeno, nitrilo, -OR6, -SR6, o COOR6; siendo el número de dichos sustituyentes de hasta tres para halógeno, y de hasta dos para cualquier combinación de dichos restos halógeno, nitrilo, -OR6, -SR6 o -COOR6, (c) -fenilo, que está opcionalmente sustituido con halógeno, nitrilo, -OR6, -SR6, -R6, o -COOR6, siendo el número de dichos sustituyentes de hasta perhalo para halógeno, y de hasta dos para cualquier combinación de dichos restos halógeno, nitrilo, -OR6, -SR6, -R6 o -COOR6, (d) -alquil (C?-C4)-fenilo, en que la porción de alquilo está opcionalmente sustituida con hasta tres halógenos; y la porción de fenilo está opcionalmente sustituida con halógeno, nitrito, -OR6, -SR6, -R6 o -COOR6, siendo el número de dichos sustituyentes en dicha porción de fenilo de hasta perhalo para halógeno, y de hasta dos para cualquier combinación de dichos restos halógeno, nitrilo, -OR6, -SR6, -R6 o -COOR6, (e) -SO2-NR3R3', (f) -CO-NR3R3', (g) -PO(OR16)-R3, (h) -PS(OR16)-R3, (i) -PO(OR16)-O-R3 (j) -SO2-R3, y (k) -SO2-O-R3; en donde R6 representa H, -alquilo (C C-4) o -alquilo (C!-C4) halogenado; R3 y R3 se seleccionan independientemente de H, alquilo, arilo y arilalquilo, o R3 y R3 forman, junto con el átomo de nitrógeno al que están fijados R3 y R3 , un anillo heterocíclico de 4, 5, 6, 7 u 8 miembros, el cual está opcionalmente saturado, parcialmente insaturado, o es aromático; el cual opcionalmente contiene hasta tres heteroátomos adicionales seleccionados de N, O o S, siendo el número de átomos de N adicionales de 0, 1 , 2 ó 3 y siendo el número de átomos de O y S en cada caso de 0, 1 ó 2, y R16 representa -H, alquilo o arilalquilo; R2 y R4 se seleccionan independientemente de: (a) H, en donde si X representa un enlace, A representa -CO- e Y representa -O- o un enlace, entonces R2 es diferente de -H, (b) alquilo opcionalmente sustituido, (c) acilo opcionalmente sustituido, bajo la condición de que Y represente -NH-NR4-, (d) arilo opcionalmente sustituido, (e) heteroarilo opcionalmente sustituido, y (f) cicioheteroalquilo opcionalmente sustituido, I o, bajo la condición de que Y represente -NR4-, -NH-NR4- o -NH-SO2-NR4-, ! R2 y R4 forman, junto con el átomo de nitrógeno al que R2 y R4 están fijados, un anillo heterocíclico de 4, 5, 6, 7 u 8 miembros, que está opcionalmente saturado, parcialmente insaturado o es aromático; el cual opcionalmente contiene hasta tres heteroátomos adicionales seleccionados de N, O o S, siendo el número de átomos de N adicionales de O, 1 , 2 ó 3 y siendo el número de átomos de O y S en cada caso de 0, 1 ó 2; y anillo que es opcionalmente parte de un sistema de múltiples anillos condensado, en donde el anillo o el sistema de anillos está opcionalmente sustituido, los sustituyentes R10, R11, R12 y R13, junto con los átomos de carbono, a los que están fijados, forman una estructura -CR13R12-CR11R10-, en donde (a) R10 y R11 ambos representan -H y R12 y R13 juntos representan un grupo seleccionado de =O, =CF2, =N-O-alquilo, y =N-OH, o (b) R10 y R11 ambos representan -H, y R12 y R13, ambos individualmente, representan -F, o (c) R10, R11 y R13 representan todos -H, y R12 se selecciona de -OH, -CN, -F, -CF3,y -CF2H, o (d) R10 representa -H, R11, junto con R13, forma un enlace, y R12 se selecciona de -CN, -F, -CF3 y -CF2H, o (e) R10 representa -H, R11 representa -CHO, y R12 y R13 juntos representan =O, o los sustituyentes R10, R11, R12 y R13, junto con los átomos de carbono a los que R10, R11, R12 y R13 están fijados, forman un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros, que está parcialmente insaturado o es aromático, el cual contiene uno, dos o tres heteroátomos independientemente seleccionados de N, O o S, siendo el número de átomos de N adicionales de 0, 1 , 2 ó 3 y siendo el número de átomos de O y S en cada caso de 0, 1 ó 2, en donde un heteroátomo está directamente fijado al átomo de C C17 del núcleo esteroidal; y anillo que está opcionalmente sustituido con un grupo alquilo, R14 representa un grupo alquilo, alcoxi o alcoxi-alquilo, o bajo la condición de que al menos (i) R1 represente -S?2-NR3R3', -CO-NR3R3', -PO(OR16)-R3, -PS(OR16)-R3, -PO(OR16)-OR3, -SO2-R3, o -SO2-OR3; o (ii) R10 o R 1 sea diferente de -H, o (iii) R10, R1 y R 3 representen todos -H, y R12 no represente -OH, o (iv) R12 y R13 juntos no representen =O, entonces R14 puede representar -H; y n representa 0, 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6, en donde, si X representa -NH- o -O-, entonces n es diferente de 0, y todos los estereoisómeros, sales farmacológicamente aceptables y profármacos de los mismos. Por consiguiente, la presente invención se refiere a un compuesto de la fórmula general I, en donde -X-A- Y- juntos representan un grupo seleccionado de (a) -CO-NR4-, (b) -CO-O-, (c) -CO-, (d) -CO-NH-NR4-, (e) -NH-CO-NR4-, preferiblemente -NH-CO-NH-, (f) -NH-CO-O-, (g) -NH-CO-, (h) -NH-CO-NH-SOz-, (i) -NH-SO2-NR4-, preferiblemente -NH-SO2-NH-, (j) -NH-SO2-O-, (k) -NH-SO2- (I) -O-CO-NR4-, preferiblemente -O-CO-NH-, (m) -O-CO-, (n) -O-CO-NH-SO2-NR4-, y (o) -O-; n representa 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6, o, si -X-A-Y- representa -CO-NR4-, -CO-O-, -CO- o -CO-NH-NR4-, entonces n también puede representar 0; R1 se selecciona de: (a) -H, (b) -alquilo (C?-C6), que está opcionalmente sustituido con halógeno, nitrilo, -OR6, -SR6 o -COOR6; siendo el número de dichos sustituyentes de hasta tres para halógeno, y de hasta dos para cualquier combinación de dichos restos halógeno, nitrilo, -OR6, -SR6 o -COOR6, (c) -fenilo, que está opcionalmente sustituido con halógeno, nitrilo, -OR6, -SR6, -R6 o -COOR6, siendo el número de dichos sustituyentes de hasta perhalo para halógeno, y de hasta dos para cualquier combinación de dichos restos halógeno, nitrilo, -OR6, -SR6, -R6 o -COOR6, (d) -alquil (C C4)-fenilo, en que la porción de alquilo está opcionalmente sustituida con hasta tres halógenos; y la porción de fenilo está opcionalmente sustituida con halógeno, nitrilo, -OR6, -SR6, -R6 o -COOR6, siendo el número de dichos sustituyentes en dicha porción de hasta perhalo para halógeno, y de hasta dos para cualquier combinación de dichos restos halógeno, nitrilo, -OR6, -SR6, -R6 o -COOR6, (e) -SO2-NR3R3", (f) -CO-NR3R3', (g) -PO(OR16)-R3, (h) -PS(OR 6)-R3, (i) -PO(OR16)-O-R3 (j) -SO2-R3, y (k) -SO2-O-R3; en donde R6 representa H, -alquilo (C?-C4) o -alquilo (C C4) halogenado; R3 y R3 se seleccionan independientemente de H, alquilo, arilo y arilalquilo, o R3 y R3 j I forman, junto con el átomo de nitrógeno, al que R3 y R3 están fijados, un anillo j heterocíclico de 4, 5, 6, 7 u 8 miembros, el cual está opcionalmente saturado, parcialmente insaturado, o es aromático; que opcionalmente contiene hasta tres heteroátomos adicionales seleccionados de N, O y S, siendo el número de átomos de N adicionales de 0, 1 , 2 ó 3 y siendo el número de átomos de O y S cada uno de 0, 1 ó 2; y R16 representa -H, alquilo, o arilalquilo; R2 y R4 se seleccionan independientemente de: (a) -H, (b) alquilo opcionalmente sustituido, (c) acilo opcionalmente sustituido, bajo la condición de que -X-A-Y- representen - CO-NH-NR4-, (d) arilo o arilalquilo opcionalmente sustituido, (e) heteroarilo o heteroarilalquilo opcionalmente sustituido, y (f) cicioheteroalquilo o cicloheteroalquil-alquilo opcionalmente sustituido, o R2 y R4 forman, junto con el átomo de nitrógeno al que R2 y R4 están fijados, un anillo heterocíclico de 4, 5, 6, 7 u 8 miembros, el cual está opcionalmente saturado, parcialmente insaturado, o es aromático; el cual opcionalmente contiene hasta tres heteroátomos adicionales seleccionados de N, O y S, siendo el número de átomos de N adicionales de 0, 1 , 2 ó 3 y siendo el número de átomos de O y S cada uno de 0, 1 ó 2; y I I anillo que es opcionalmente parte de un sistema de múltiples anillos condensado, en donde el anillo o el sistema de anillos está opcionalmente sustituido, los sustituyentes R >10 , D R11 , D R12 y D R13 , junto con los átomos de carbono, a los que están fijados, forman una estructura o, los sustituyentes R10, R11, R12 y R13, junto con los átomos de carbono a los que están fijados, forman un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros, el cual es parcialmente insaturado o aromático, el cual contiene uno, dos o tres heteroátomos independientemente seleccionados N, O y S, siendo el número de átomos de N de 0, 1 , 2 ó 3 y siendo el número de átomos de O y S cada uno de 0, 1 ó 2; en donde un heteroátomo está directamente fijado al átomo de C C17 del núcleo esteroidal; y anillo que está opcionalmente sustituido con un grupo alquilo, R14 representa un grupo alquilo, alcoxi o alcoxi-alquilo, o R14 también puede representar -H, bajo la condición de que al menos (i) R1 represente -SO2-NR3R3', -CO-NR3R3', -PO(OR16)-R3, -PS(OR16)-R3, - PO(OR16)-OR3, -SO2-R3 o -SO2-OR3; o (¡i) sea diferente de y todas sus sales farmacológicamente aceptables. En una forma de realización, la presente invención se refiere a un compuesto de la fórmula general I, que es un enantiómero 15a ópticamente puro que tiene la fórmula (II) o una sal fisiológicamente aceptable del mismo. En una forma de forma de realización adicional, la presente invención se refiere al enantiómero 15a que tiene la fórmula (II), en donde n representa 1 , 2, 3 ó 4. En otra forma de realización, la presente invención se refiere a un compuesto de la fórmula general I, que es un enantiómero 15ß ópticamente puro que tiene la fórmula (lll) o una sal fisiológicamente aceptable del mismo. En una forma de forma de realización adicional, la presente invención se refiere al enantiómero 15ß que tiene la fórmula (lll), en donde n representa 2, 3, 4 ó 5. Una forma de realización de la presente invención se refiere a compuestos de fórmula I, en donde R1 se selecciona de: (a) -SO2-NR3R3', (b) -CO-NR3R3', (c) -PO(OR16)-R3, (d) -PS(OR16)-R3, (e) -PO(OR16)-O-R3, (f) -SO2-R3; y (g) -SO2-O-R3; en donde R3 y R3 se seleccionan independientemente de H, alquilo, arilo y arilalquilo, o R3 y R3 forman, junto con el átomo de nitrógeno al que R3 y R3 están fijados, un anillo heterocíclico de 4, 5, 6, 7 u 8 miembros, que está opcionalmente saturado, parcialmente insaturado, o es aromático; que opcionalmente contiene hasta tres heteroátomos adicionales seleccionados de N, O o S, siendo el número de átomos de N adicionales 0, 1 , 2 ó 3 y siendo el número de átomos de O y S en cada caso 0, 1 ó 2; y R16 representa -H, alquilo o arilalquilo. En un subgrupo preferido de esta forma de forma de realización, R10 y R11 representan ambos -H y R12 y R13 juntos representan =O; y/o R14 representa -H, -alquilo -O-alquilo (C^Co) o -alquil (C C8)-O-alquilo (C C8). En esta forma de realización, R3 y R3 se seleccionan de preferencia independientemente de -H, -alquilo (d-C8), fenilo y -alquil (C?-C4)-fenilo, o R3 y R3 > junto con el átomo de nitrógeno al que R3 y R3 están fijados, forman un anillo heterocíclico de 4, 5, 6, 7 u 8 miembros, el cual se selecciona del grupo que consiste en - .. -o - y R16 representa -H, -alquilo (CtC4) o -alquil (C1-C4)-fenilo, preferiblemente -H. Compuestos particularmente preferidos son aquellos en donde R1 se selecciona de -SO2-NR3R3', -CO-NR3R3', -PO (OR16)-R3 y -SO2-R3; preferiblemente -SO2-NR3R3', en donde R3 y R3 , junto con el átomo de nitrógeno al que R3 y R3 están fijados, forman un anillo heterocíclico seleccionado de morfolina, tiomorfolina y piperazilo, e incluso más preferido -SO2-NH2. Preferiblemente, esos compuestos portan un sustituyente R14 que representa -H. Una forma de realización de la presente invención se refiere a compuestos de fórmula I, en donde R14 representa un grupo alquilo, alcoxi o alcoxialquilo. En una forma de realización adicional, la invención se refiere a compuestos de la fórmula general I, en donde R1 representa -H, alquilo (C C4) o -alquil (CT^Henilo, R10 y R11 representan ambos -H y R12 y R13 juntos representan =O; y R14 representa -alquilo (C C8), -O-alquilo (C C8) o -alquil (C?-C8)-O-alquilo (C?-C8). En este contexto, se prefieren más compuestos de la fórmula general I, en donde R14 representa -alquilo (C?-C4), -O-alquilo (C C4) o -alquil (CtC4)-O-alquilo (CTC,), preferiblemente etilo, propilo, metoxietilo, metoxi, etoxi o metoxietoxi, y R1 se I selecciona independientemente de -H, alquilo (C1-C4), preferiblemente metilo, y fenilalquilo (d-C ), preferiblemente bencilo, lo más preferido -H. Una forma de realización adicional preferida de la presente invención se refiere a compuestos de la fórmula general I, en donde los sustituyentes R10, R11, R12 y R13, junto con los átomos de carbono a los que están fijados, forman una estructura , la cual se selecciona del grupo de En un subgrupo de esta forma de forma de realización, adicionalmente R 14 representa -H, -alquilo (C?-C8), -O-alquilo (C C8) o -alquil (CrC8)-O-alquilo (C?-C8), y R1 representa -H, alquilo (C C4) o -alquil (C -C )-fenilo. En este contexto se prefieren aquellos compuestos, en donde los sustituyentes R10, R11, R12 y R13, junto con los átomos de carbono a los que están fijados, forman una estructura , la cual se selecciona del grupo de Preferiblemente, esos compuestos portan sustituyentes R1 y R 4 que son cada uno individualmente -H.

En una forma de realización adicional de la presente invención, se describen compuestos de la fórmula general I, en donde Los sustituyentes R10, R11, R12 y R13, junto con los átomos de carbono a los que R10, R11, R12 y R13 están fijados, forman un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros, el cual está parcialmente insaturado o es aromático, que contiene uno, dos o tres heteroátomos independientemente seleccionados de N, O o S, siendo el número de átomos de N 0, 1 , 2 ó 3 y siendo el número de átomos de O y S en cada caso 0, 1 ó 2, en donde un heteroátomo está directamente fijado al átomo de C C17 del núcleo esteroidal; y anillo que está opcionalmente sustituido con un grupo alquilo, y en un subgrupo de esta forma de forma de realización, adicionalmente R1 representa -H, alquilo (CrC4) o -alquil (C?-C4)-fenilo, y R14 representa -H, -alquilo (C C8), -O-alquilo (CrCß) o -alquil (d-CßJ-O-alquilo (C C8). En este contexto, la presente invención preferiblemente se refiere a compuestos, en donde los sustituyentes R10, R11, R12 y R13, junto con los átomos de carbono a los que R10, R11, R12 y R13 están fijados, forman un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros, para proporcionar un compuesto de una de las siguientes fórmulas en donde R15 representa -H o -alquilo (d-C4), preferiblemente metilo o -H. Preferiblemente, esos compuestos portan sustituyentes R1 y R14, representando cada uno individualmente -H. Una forma de realización de la presente invención se refiere a compuestos de fórmula I, en donde • R1 se selecciona de: (a) -H, (b) -alquilo (C Ce), (c) -fenilo, (d) —alquil (C1-C4)-fenilo, (e) -SO2-NR3R3', (f) -CO-NR3R3', (g) -PO(OH)-R3, (h) -PS(OH)-R3, (i) -PO(OH)-O-R3 ü) -SO2-R3, y (k) -SO2-O-R3; en donde R6 representa H, -alquilo (d-C4) o -alquilo (d-C4) halogenado; R3 y R3 se seleccionan independientemente de -H, -alquilo (C Cß), fenilo y -alquil (d-C4)-fenilo, o R3 y R3 , junto con el átomo de nitrógeno al que R3 y R3 están fijados, forman un anillo heterocíclico de 4, 5, 6, 7 u 8 miembros el cual se selecciona del grupo que consiste en - /"-i -\J incluso de forma más preferida se selecciona de morfolina, tiomorfolina y piperazilo, • los sustituyentes R10, R11, R12 y R13, junto con los átomos de carbono a los que están fijados, forman una estructura la cual se selecciona del grupo de o los sustituyentes R , R , R12 y R13, junto con los átomos de carbono a los que R10, R11, R 2 y R13 están fijados, forman un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros, para proporcionar un compuesto de una de las siguientes fórmulas en donde R15 representa -H o -alquilo (d-C4); y • R14 representa -alquilo (d-C ), -O-alquilo (d-C ) o -alquil (d-C )-O-alquilo (d- C4), o R14 puede también representar -H, bajo la condición de que al menos (i) R1 represente -SO2-NR3R3', -CO-NR3R3', -PO(OH)-R3, -PS(OH)-R3, - PO(OH)-OR3, -SO2-R3, o -SO2-OR3; o (¡i) es diferente de Una forma de realización adicional de la presente invención se refiere a compuestos de la fórmula (I), en donde R1 representa -H o -SO2-NH2, los sustituyentes R10, R11, R 2 y R13, junto con los átomos de carbono a los que están fijados, forman una estructura , la cual se selecciona del grupo de R14 representa -H, -alquilo (d-C4), -O-alquilo (CrC ) o -alquil (C C4)-O-alquilo (C C4).

R14 en particular puede representar -H, cuando al menos (i) R1 representa -SO2-NH2, o (ü) es diferente de Una forma de realización preferida de la presente invención se refiere a compuestos de fórmula I, en donde R2 y R4 se seleccionan independientemente de: (a) -H, en donde si -X-A-Y- juntos representa -CO-O- o -CO-, entonces R2 es diferente de -H, (b) -alquilo (d-C12), opcionalmente sustituidos con hasta cinco sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, tiol, nitrilo, alcoxi, ariloxi, arilalquiloxi, amino, amido, alquiltio, ariltio, arilalquiltio, sulfamoílo, sulfonamida, acilo, carboxilo, acilamino, arilo, arilo que está opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, alcoxi (d-C6), alquilo (d-C6), alquilo (d-C6) halogenado, alcoxi (d-C6) halogenado, carboxil-(CrC6)alquilo, tiol, nitrilo, sulfamoílo, sulfonamida, carboxilo, ariloxi, arilalquiloxi, alquiltio (d-C6), ariltio, arilalquiltio, amino, amido, acilo, acilamino y heteroarilo; o arilo que está opcionalmente sustituido con dos grupos que están fijados a átomos de carbono adyacentes y que están reunidos en un sistema de anillos saturado o parcialmente insaturado, cíclico, de 5, 6, 7 u 8 miembros, que contiene opcionalmente hasta tres heteroátomos seleccionados de N, O y S, siendo el número de átomos de N 0, 1 , 2 ó 3 y siendo el número de átomos de O y S en cada caso de 0, 1 ó 2; : i heteroarilo, heteroarilo que está opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes, independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, alcoxi (CrC6), alquilo (CrC6), alquilo (CrC6) halogenado, alcoxi (d-C6) halogenado, carboxil-alquilo (CrC6), tiol, nitrilo, sulfamoílo, sulfonamida, carboxilo, ariloxi, arilalquiloxi, alquiltio (d-Cß), ariltio, arilalquiltio, amino, amido, acilo, acilamino, aril-alquilo (d-C ) y arilo, con lo que cada grupo arilo está opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes, independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidroxilo, halógeno, alcoxi (d-C6), alquilo (C C6), alquilo (d-C6) halogenado y alcoxi (d-C6) halogenado, y cicioheteroalquilo, grupo cicioheteroalquilo que está opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en oxo, alquilo (C C8), arilo, aril-alquilo (d-C4), hidroxilo, alcoxi (d-C6), carboxil-alquilo (CrC6), tiol, nitrilo, sulfamoílo, sulfonamida, carboxilo, ariloxi, arilalquiloxi, alquiltio (d-C6), ariltio, arilalquiltio, amino, amido, acilo y acilamino, con lo que cada grupo arilo está opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidroxilo, halógeno, alquilo (CrC4), alcoxi (C C ), alquilo (d-C ) halogenado y alcoxi (d-C4) halogenado); (c) acilo ~(C=O)-R', en donde R' representa hidrógeno, alquilo (d-C4), arilo o arilalquilo (d-C4), o heteroaril-alquilo (d-C4), arilo o aril-alquilo (d-C4) que está opcionalmente sustituido en el resto arilo, preferiblemente fenilo, con hasta tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidroxilo, halógeno, alcoxi (Cr C4), alquilo (d-C ) o alquilo (d-C4) halogenado; (d) arilo, arilo que está opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, alcoxi (CrC6), alquilo (d- Ikli C6), alquilo (CrC6) halogenado, alcoxi (d-C6) halogenado, carboxil-alquilo (d-C6), tiol, nitrilo, nitro, sulfamoílo, sulfonamida, carboxilo, ariloxi, arilalquiloxi, alquil (d-C6)-sulfonilo, ariisulfonilo, alquiltio (CrC6), ariltio, arilalquiltio, amino, amido, acilo, acilamino y heteroarilo, o arilo que está opcionalmente sustituido con dos grupos que están fijados a átomos de carbono adyacentes y que están reunidos en un sistema de anillos saturado o parcialmente insaturado, cíclico, de 5, 6, 7 u 8 miembros, que contiene opcionalmente hasta tres heteroátomos seleccionados de N, O y S, siendo el número de átomos de N 0, 1 , 2 ó 3, y siendo el número de átomos de O y S en cada caso de 0, 1 ó 2, (e) heteroarilo, heteroarilo que está opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, alcoxi (CrC6), alquilo (CrC6), alquilo (CrC6) halogenado, alcoxi (CrC6) halogenado, carboxil-alquilo (d-Cß), tiol, nitrilo, sulfamoílo, sulfonamida, arilsulfoxi, carboxilo, ariloxi, arilalquiloxi, alquil (CrC6)-sulfonilo, ariisulfonilo, alquiltio (C C6), ariltio, arilalquiltio, amino, amido, acilo, acilamino, aril-alquilo (d-C4) y arilo, con lo que cada grupo arilo está opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidroxilo, halógeno, alcoxi (CrC6), alquilo (CrC6), alquilo (d-C6) halogenado y alcoxi (CrC6) halogenado, o (f) cicioheteroalquilo, cicioheteroalquilo que está opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en oxo, alquilo (C C?4), arilo, aril-alquilo (d-C4), hidroxilo, alcoxi (d-Cß), carboxil-alquilo (d-d), tiol, nitrilo, sulfamoílo, i I sulfonamida, carboxilo, ariloxi, arilalquiloxi, alquiltio (CrC6), ariltio, arilalquiltio, amino, amido, acilo y acilamino, ji i con lo que cada grupo arilo está opcionalmente sustituido adicionalmente con hasta tres i sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidroxilo, halógeno, alquilo (d-C4), alcoxi (d-C4), alquilo (d-C ) halogenado y alcoxi (C C4) halogenado, o en donde R2 y R4 forman, junto con el átomo de nitrógeno al que R2 y R4 están fijados, un anillo heterocíclico de 4, 5, 6, 7 u 8 miembros, el cual está opcionalmente saturado o parcialmente insaturado; que opcionalmente contiene hasta tres heteroátomos adicionales seleccionados de N, O y S, siendo el número de átomos de N adicionales 0, 1 , 2 ó 3 y siendo el número de átomos de O y S en cada caso de 0, 1 ó 2; y anillo que es opcionalmente parte de un sistema de anillos múltiples condensado, en donde el anillo o el sistema de anillos está opcionalmente sustituido (i) con hasta tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo (d-C8), halógeno, hidroxilo, carboxilo, tiol, nitrilo, alcoxi (CrC6), carboxil-alquilo (CrC6), ariloxi, arilalquiloxi, amino, amido, alquiltio, ariltio, arilalquiltio, sulfamoílo, sulfonamida, arilo, aril-alquilo (d-C4), heteroarilo y cicioheteroalquilo, en donde el grupo alquilo (CrC8) está opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes independientemente seleccionados entre hidroxilo, halógeno, alcoxi (d-C4) o alcoxi (d-d) halogenado, con lo que la cadena de alquilo del resto alcoxi (d-C4) está opcionalmente sustituido con hidroxilo, en donde el grupo arilo o el resto arilo está opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidroxilo, halógeno, alquilo (d-C ), alcoxi (d-C4), alquilo (C C4) halogenado, alcoxi (C C4) halogenado y carboxil-alquilo (CrC6), o en donde el resto arilo está opcionalmente sustituido con dos grupos que están fijados a átomos de carbono adyacentes y están reunidos en un sistema de anillos saturado o parcialmente insaturado, cíclico, de 5, 6, 7 u 8 miembros, que opcionalmente contiene hasta tres heteroátomos seleccionados de N, O y S, siendo el número de átomos de N 0, 1 , 2 ó 3 y siendo el número de átomos de O y S en cada caso de 0, 1 ó 2, en donde el grupo heteroarilo está opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidroxilo, halógeno, alquilo (d-C4), alcoxi (d-C ), alquilo (d-C4) halogenado, alcoxi (CrC ) halogenado y carboxil-alquilo (CrC6), en donde el cicioheteroalquilo está opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en oxo, alquilo (CrC8), arilo, aril-alquilo (d-C4), hidroxilo, alcoxi (d-d), carboxil-alquilo (d-C6), y carboxilo, con lo que cada grupo arilo está opcionalmente, además, sustituido con hasta tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidroxilo, halógeno, alquilo (C C ), alcoxi (d-C ), alquilo (d-C ) halogenado, y alcoxi (d-d) halogenado, o (ii) con dos grupos que están fijados al mismo átomo de carbono y están reunidos en un sistema de anillos saturado o parcialmente insaturado, cíclico de 4, 5, 6, 7 u 8 miembros, que opcionalmente contiene hasta tres heteroátomos seleccionados de N, O y S, siendo el número de átomos de N 0, 1, 2 ó 3 y siendo el número de átomos de O y S en cada caso de 0, 1 ó 2, con lo que el sistema de anillos cíclico está opcionalmente sustituido con hasta dos sustituyentes independientemente seleccionados de oxo, alquilo (d-d), arilo y arilalquilo (d-C4), y en donde n representa (a) 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6, si -X-A-Y- juntos representan -NH-CO-NH-, -NH-CO-O-, -NH-CO-, -NH-CO-NH-SO2-, -NH-SO2-NH-, -NH-SO2-O-, -NH-SO2-, -O-CO- i NH-, -O-CO-, -O-CO-NH-SO2-NR4-, o -O-, o (b) 0, 1 , 2, 3, 4 ó 5, si -X-A-Y- juntos representan -CO-NR4-, -CO-O-, -CO- o -CO-NH-NR4-. En una forma de realización preferida de la presente invención, los residuos R2 y R4 en los compuestos de la fórmula general I pueden representar, independientemente, -H, en donde si -X-A-Y- juntos representa -CO-O- o -CO-, entonces R2 es diferente de -H. En una forma de realización adicional, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula I, en donde R2 y R4 se seleccionan independientemente de: (a) -alquilo (d-C12), opcionalmente sustituido con hasta cinco sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, nitrilo, -O-R7; -O-Ar1, -O-alquil (d-d)-Ar1, alquilamino, alquilamido, -S-R7, -S-Ar1, -S-alquil (d-d)-Ar1, -(C=O)-OR8, arilo, heteroarilo y cicioheteroalquilo, en donde el arilo está opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, alcoxi (d-d), alquilo (d-d), alquilo (d-d) halogenado, alcoxi (d-C6) halogenado, -alquil (d-C6HC=O)-OR8, nitrilo, sulfamoílo, -(C=O)-OR8, -O-Ar1, -O-alquil (d-d)- Ar1, alquiltio (d-d), -S-Ar1, -S-alquil (C C4)-Ar1, alquilamino y alquilamido; o en donde el arilo está opcionalmente sustituido con dos grupos que están fijados a átomos de carbono adyacentes y están reunidos en un sistema de anillos saturado, cíclico, de 5 ó 6 miembros, que opcionalmente contiene hasta tres heteroátomos seleccionados de N u O, siendo el número de átomos de N 0, 1 , 2 ó 3, y siendo el número de átomos de O en cada caso de 0, 1 ó 2, en donde el heteroarilo está opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, alcoxi (d-d), alquilo (C C6), alquilo (d-C6) halogenado, alcoxi (d-d) halogenado, -alquil (Crd)-(C=O)-OR8, nitrilo, sulfamoílo, -(C=O)-OR8, -O-Ar1, -O-alquil (C C4)-Ar1, alquiltio (d-d), -S-Ar1, -S-alquil (d-C4)-Ar1, alquilamino, alquilamido, -alquil (d-d)-Ar1 y Ar1, y en donde el grupo cicioheteroalquilo está opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en oxo, alquilo (d-C8), Ar1 -alquil (CrC4)-Ar1, hidroxilo, alcoxi (C C6), -alquil (CrC6)-(C=O)-OR8, nitrilo, -(C=O)-OR8, -O-Ar1, -O-alquil (d-C4)-Ar1, alquiltio (d-d), -S-Ar1, -S-alquil (d-C4)-Ar1, alquilamino y alquilamido; (b) arilo, arilo que está opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, alcoxi (d-d), alquilo (C,- C6), alquilo (d-d) halogenado, alcoxi (d-C6) halogenado, -alquil (CrC6)-(C=O)-OR8, nitro, nitrilo, sulfamoílo, -(C=O)-OR8, -(C=O)-R8, -O-Ar1, -O-alquil (d-C4)-Ar1, alquiltio (d-C6), -S-Ar1, -S-alquil (C C4)-Ar1, alquil (d-C6)-sulfonilo, -SO2-Ar1, alquilamino, alquilamida, -NH-CO-R8, Ar1 y heteroarilo, o arilo que está opcionalmente sustituido con dos grupos que están fijados a átomos de carbono adyacentes y están reunidos en un sistema de anillos saturado, cíclico, de 5 ó 6 miembros, que opcionalmente contiene hasta tres heteroátomos seleccionados de N y O, siendo el número de átomos de N 0, 1 , 2 ó 3 y siendo el número de átomos de O 0, 1 ó 2, (c) heteroarilo, heteroarilo que está opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, alcoxi ' (CrC6), alquilo (d-d), alquilo (d-d) halogenado, alcoxi (d-C6) halogenado, -alquil (CrC6HC=O)-OR8, nitrilo, sulfamoílo, -(C=O)-OR8, -O-Ar1, -O-alquil (d-d)-Ar1, alquiltio (d-d), -S-Ar1, -S-alquil (C?-C4)-Ar1, alquil (CrC6)-sulfonilo, -SO2-Ar1, alquilamino, alquilamido, -alquil (C C )-Ar1 y Ar1; o (d) cicioheteroalquilo, grupo cicioheteroalquilo que está opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en oxo, alquilo (C C8), Ar1, -alquil (d-C4)-Ar1, hidroxilo, alcoxi (d-d), -alquil (CrC6)-(C=O)-OR8, nitrilo, -(C=O)- OR8, -O-Ar1, -O-alquil (Crd)-Ar1, alquiltio (d-d), -S-Ar1, -S-alquil (d-C4)-Ar1, alquilamino y alquilamido; en donde R7 representa alquilo (d-d), opcionalmente sustituido con hasta tres grupos hidroxi en la cadena de alquilo o alquilo (d-d) halogenado, R8 representa hidrógeno, alquilo (d-d), fenilo o alquil (CrC )-fenilo, en donde el resto fenilo está opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidroxilo, halógeno, alcoxi (d-d), alquilo (Cr d), alquilo (d-C4) halogenado y alcoxi (d-d) halogenado; y Ar1 representa fenilo o naftilo, que están opcionalmente sustituidos con hasta tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidroxilo, halógeno, alquilo (d-d), alcoxi (d-d), alquilo (d-C ) halogenado o alcoxi (d-d) halogenado; o en donde el anillo o sistema de anillos formado por R2 y R4, junto con el átomo de nitrógeno al que R2 y R4 están fijados, se selecciona del grupo que consiste en en donde el anillo o el sistema de anillos está opcionalmente sustituido (i) con hasta tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo (d-C8), oxo, hidroxilo, alcoxi (d-d), -alquil (CrC6)-(C=O)-OR8 , nitrilo, -(C=O)-OR8 , -O-Ar2, -O-alquil (d-d^-Ar2, alquiltio (d-d), alquilamino, alquilamido, arilo, apl-alquilo (d-d), heteroarilo y cicioheteroalquilo, en donde el grupo arilo y apl-alquilo (d-d) están opcionalmente sustituidos en el resto arilo con hasta tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidroxilo, halógeno, alquilo (d-d), alcoxi (d-d), alquilo (C C ) halogenado, alcoxi (d-C4) halogenado y carboxil-alquilo (d-C4), o en donde el resto arilo está opcionalmente sustituido con dos grupos que están fijados a átomos de carbono adyacentes y están reunidos en un sistema de anillos saturado o parcialmente insaturado, cíclico, de 5, 6, 7 u 8 miembros, que contiene opcionalmente hasta tres heteroátomos seleccionados de N, O y S, siendo el número de átomos de N 0, 1 , 2 ó 3 y siendo el número de átomos de O y S cada uno de 0, 1 ó 2, y en donde el grupo alquilo (d-C8) está opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes independientemente seleccionados entre hidroxilo, halógeno, alcoxi (d-C ) halogenado o alcoxi (d-C ), I con lo que la cadena de alquilo del resto alcoxi (d-d) está opcionalmente sustituida con hasta tres hidroxilos, en donde el heteroarilo está opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidroxilo, halógeno, alquilo (d-d), alcoxi (d-d), alquilo (d-C4) halogenado, alcoxi (d-d) halogenado y carboxil-alquilo (d-d), y en donde el cicioheteroalquilo está opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en oxo, alquilo (d-C8), hidroxilo, alcoxi (d-C6), -(C=O)-OR9 y -alquil (CrC6)-(C=O)-OR9, o (¡i) por dos grupos que estáan fijados al mismo átomo de carbono y están reunidos en un sistema de anillos saturado o parcialmente insaturado, cíclico, de 4, 5, 6, 7 u 8 miembros, que contiene opcionalmente hasta tres heteroátomos seleccionaos de N, O y S, siendo el número de átomos de N 0, 1 , 2 ó 3 y siendo el número de átomos de O y S en cada caso de 0, 1 ó 2, con lo que el sistema de anillos cíclico está opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes independientemente seleccionados de oxo, alquilo (CrC6), arilo y arilalquilo (C C ). en donde Ar2 representa fenilo o naftilo, que están opcionalmente sustituidos con hasta tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidroxilo, halógeno, alquilo (d-d), alcoxi (d-d), alquilo (d-d) halogenado o alcoxi (d-d) halogenado, R9 representa hidrógeno, alquilo (d-d), fenilo o alquil (C C )-fenilo; con lo que el fenilo está opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidroxilo, halógeno, alcoxi (C C4), alquilo (d- ftid C4), alquilo (C C4) halogenado y alcoxi (d-C4) halogenado. En una forma de realización adicional, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula I, en donde R2 y R4 se seleccionan independientemente de: (a) un grupo alquilo seleccionado de (i) -alquilo (d-C8), opcionalmente sustituido con sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidroxilo, nitrilo, -O-R7'; -O-fenilo, -O-alquil (d-d)-fen¡lo, alquilamino, alquilamido, preferiblemente carbamoílo, -S-R7' y -(C=O)-OR8', siendo el número de sustituyentes en dicha porción de alquilo de hasta cinco para el hidroxilo y uno, dos o tres para cualquier combinación de dichos otros sustituyentes; (ii) -alquilo (C C ), opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en arilo, heteroarilo y cicioheteroalquilo, en donde el arilo se selecciona preferiblemente entre fenilo, naftilo, indanilo, indenilo y 1 ,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ilo, más preferiblemente el arilo es fenilo o naftilo, y arilo que está opcionalmente sustitudo con halógeno, hidroxilo, alcoxi (d-d), alquilo (d-C6), alquilo (d-d) halogenado, alcoxi (d-C ) halogenado, sulfamoílo o alquilamida, preferiblemente carbamoílo, siendo el número de sustituyentes en dicha porción de arilo de hasta tres para halógeno y de uno o dos para cualquier combinación de dichos otros sustituyentes, o arilo que está opcionalmente sustituido con dos grupos que están fijados a átomos de carbono adyacentes y están reunidos en un sistema de anillos saturado, cíclico, de 5 ó 6 miembros, que contiene opcionalmente hasta tres heteroátomos seleccionados de N y O, siendo el número de átomos de N 0, 1 , 2 ó 3 y siendo el número de átomos de O 0, 1 ó 2, preferiblemente un grupo [1 ,3]-dioxol, en donde el heteroarilo se selecciona preferiblemente entre pirrolilo, tienilo, furilo, imidazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, benzotiazolilo, indolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzoimidazolilo, benzofurano y benzo[b]tiofeno, más preferiblemente el heteroarilo es tienilo, furilo, imidazolilo, piridinilo, indolilo o benzoimidazolilo, y heteroarilo que está opcionalmente sustituido con uno o dos, preferiblemente un sustituyente independientemente seleccionado del grupo que consiste en alcoxi (d-d), preferiblemente metoxi, alquilo (d-d), preferiblemente metilo y alquilo (d-C ) halogenado, en donde el grupo cicioheteroalquilo se selecciona preferiblemente del grupo que consiste en pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, dihidro-1 H-pirrolilo, tetrahidrotiofenilo, tetrahidropiridinilo, azetidinilo, tiazolidinilo, oxazolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, 1 ,3-dihidro-benzoimidazolilo, azepanilo, diazepanilo, oxazepanilo y tiazepanilo, preferiblemente el grupo cicioheteroalquilo es piperidinilo o morfolinilo, y cicioheteroalquilo que está opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en oxo, hidroxilo, alquilo (C C4), fenilo, -alquil (d-C4) -fenilo, preferiblemente bencilo, -(C=O) -O-alquilo (d-d), y alquilamino, preferiblemente el resto cicioheteroalquilo no está sustituido, (iii) -cicloalquilo (C3-C8), opcionalmente sustituido con hidroxilo, (iv) -alquil (C C )-cicloalquilo (C3-C8), opcionalmente sustituido con hidroxilo, (v) un sistema de anillos bicíclico de 6 a 10 átomos de carbono, seleccionado del grupo que consiste en biciclo[2.1.1]hexilo, biciclo[2.2.1]heptilo, biciclo[3.2.1]octilo, biciclo[2.2.2]octilo, biciclo[3.2.2]nonanilo, biciclo[3.3.1]nonanilo y biciclo[3.3.2]decanilo, y (vi) un sistema de anillos condensado de hasta 10 átomos de carbono, preferiblemente adamantilo, (b) arilo, en donde el arilo se selecciona preferiblemente entre fenilo, naftilo, indanilo , indenilo y 1 ,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ilo, y arilo que está opcionalmente sustituido con sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidroxilo; halógeno, preferiblemente fluoro o cloro; alcoxi (d-d), preferiblemente alcoxi (d-d); alquilo (d-d), preferiblemente alquilo (d-d); alquilo (d-C6) halogenado, preferiblemente alquilo (CrC4) halogenado, más preferiblemente trifluorometilo; alcoxi (d-C6) halogenado, preferiblemente alcoxi (d-C ) halogenado, más preferiblemente trifluorometoxi; -alquil (d-C4>-(C=O)-OR8'; nitrilo, nitro, sulfamoílo, -(C^OJ-R8', -(C=O)-OR8', -NH-^OJ-R8', -S-R8', -SO2-R8', alquilamino, alquilamido, preferiblemente carbamoílo, fenilo, y un grupo heteroarilo adicional, opcionalmente sustituido con alquilo (CrC ), preferiblemente 6-metil-benzotiazolilo; siendo el número de sustituyentes en dicha porción de arilo de hasta tres halógenos, y uno o dos para cualquier combinación de dichos otros restos, o arilo que está opcionalmente sustituido con dos grupos que están fijados a átomos de carbono adyacentes y están reunidos en un sistema de anillos saturado, cíclico, de 5 ó 6 miembros, que contiene opcionalmente hasta tres heteroátomos seleccionados de N y O, I siendo el número de átomos de N 0, 1, 2 ó 3 y siendo el número de átomos de O 0, 1 ó 2, preferiblemente un grupo [1,3]-dioxol, (c) heteroarilo, en donde el heteroarilo se selecciona preferiblemente entre pirrolilo, tienilo, furilo, imidazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, benzotiazolilo, indolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzoimidazolilo, l. benzofurano y benzo[b]tiofeno; más preferiblemente, heteroarilo es furilo, tiazolilo, pirazolilo, piridinilo, quinolinilo o benzo[b]tiofeno, y heteroarilo que está opcionalmente sustituido con hasta tres, preferiblemente hasta dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo (d-d), hidroxilo, alquilo (d-d) halogenado, -alcoxi (d-d), -alquil (d-d)- (C=O)-OR8', -O-Ar1', -SO2-Ar1', fenilo, -alquil (d-C4)-fenilo, nitrilo, alquilamino y alquilamido, preferiblemente carbamoílo; preferiblemente seleccionado del grupo que consiste en halógeno, alquilo (d-d), alquilo (d-d) halogenado, -alquil (d-C )-(C=O)-OR8', -O-Ar1', -SO2-Ar1' y fenilo; o (d) cicioheteroalquilo, en donde el cicioheteroalquilo se selecciona preferiblemente entre pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, dihidro-1 H-pirrolilo, tetrahidrotiofenilo, tetrahidropiridinilo, azetldinilo, tiazolidinilo, oxazolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, 1 ,3-dihidro-benzoimidazolilo, azepanilo, diazepanilo, oxazepanilo y tiazepanilo; más preferiblemente, cicioheteroalquilo es pirrolidinilo, morfolinilo, tetrahidrofuranilo, piperidinilo o azepanilo, y cicioheteroalquilo que está opcionalmente sustituido con hasta tres, preferiblemente uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en oxo, i í alquilo (C C4), fenilo, -alquil (C C4)-feni|0. hidroxilo, alcoxi (d-d) y -alquil (d-d)-(C=O)-OR8'; preferiblemente seleccionado del grupo que consiste en oxo, alquilo (C d), preferiblemente metilo, y alquil (C C )-fenilo, preferiblemente bencilo, en donde R7' representa alquilo (d-d), preferiblemente alquilo (d-d), opcionalmente sustituido con uno o dos grupos hidroxilo, i l i i R8' representa hidrógeno, alquilo (d-C4), preferiblemente metilo, o alquil (CrC2)-fenilo, preferiblemente bencilo; y Ar1' representa fenilo opcionalmente sustituido con hasta tres átomos de halógeno; o en donde el anillo o sistema de anillos formado por R2 y R4, junto con el átomo de nitrógeno al que R2 y R4 están fijados, se selecciona del grupo que consiste en i -O "O en donde el anillo o el sistema de anillos está opcionalmente sustituido i (i) con hasta tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo , que consiste en (a) hidroxilo, (b) oxo, , (c) alquilo (d-d), opcionalmente sustituido con hasta dos grupos hidroxilo ¡ y/o alcoxi (d-d), con lo que la cadena de alquilo del resto alcoxi (d-d) puede estar opcionalmente sustituida, además, con uno o dos, preferiblemente un grupo hidroxilo; j i (d) cicloalquilo (C3-C8), i (e) -(C=O)-O-alquilo (d-C4), I (f) fenilo, opcionalmente sustituido con halógeno, alquilo (d-d), preferiblemente metilo, alcoxi (d-C ) o alquilo (d-d) halogenado, preferiblemente metilo halogenado, siendo el número de dichos sustituyentes en el resto fenilo de hasta tres para halógeno, y uno o dos para cualquier combinación de dichos otros sustituyentes, (g) fenil-alquilo (d-C ), preferiblemente bencilo, opcionalmente sustituido en el grupo fenllo con hasta tres halógenos, u opcionalmente sustituido en el grupo fenilo ' con dos grupos que están fijados a átomos de carbono adyacentes y están reunidos emn un sistema de anillos saturado o parcialmente insaturado, cíclico, de 5 ó 6 miembros, que contiene opcionalmente hasta dos átomos de O, (h) alquilamida, preferiblemente carbamoílo, (i) heteroarilo, en donde el heteroarilo se selecciona preferiblemente del grupo que consiste en piridinilo, furilo, tienilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, indolilo, quinolinilo, benzoimidazolilo o benzo[b]tiofeno, más preferiblemente el heteroarilo es piridinilo, y (j) cicioheteroalquilo, en donde el cicioheteroalquilo se selecciona preferiblemente del grupo que consiste en pirrolidinilo, 1 ,3-dihidro-benzoimidazol?lo, morfolinilo, tetrahidrofuranilo, piperidinilo y azepanilo; más preferiblemente, el grupo cicioheteroalquilo es pirrolidinilo ó 1 ,3-dihidro-benzoimidazolilo, grupo cicioheteroalquilo que está opcionalmente sustituido con oxo; o (ii) con dos grupos que están fijados al mismo átomo de carbono y están ! I ! I reunidos en un sistema de anillos saturado o parcialmente insaturado, cíclico, de 5, 6 ó 7 miembros, que contiene opcionalmente hasta tres heteroátomos seleccionados de N y O, siendo el número de átomos de N 0, 1 , 2 ó 3 y siendo el número de átomos de O 0, 1 ó 2, con lo que el sistema de anillos cíclico puede estar opcionalmente sustituido, además, con hasta dos sustituyentes independientemente seleccionados de oxo y fenilo. En una forma de realización, la invención se refiere a un compuesto de la siguiente fórmula XLII en donde Y representa -NR4-, -O-, un enlace o -NH-NR4-, es decir compuestos de fórmula I, en donde -X-A-Y- juntos representan un grupo seleccionado de (a) -CO-NR4-, (b) -CO-O-, (c) -CO-, y (d) -CO-NH-NR4-, los significados preferidos de R1, R10, R11, R12, R13 y R14 son como se indican antes, y n representa 0, 1 , 2, 3, 4 ó 5. En una forma de realización, la invención se refiere a un compuesto de la siguiente fórmula VI es decir un compuesto de fórmula I, en donde -X-A-Y- juntos representan -CO-NR4-, y en donde los significados preferidos de R1, R10, R11, R12, R13 y R14 son como se indican antes, y n representa O, 1, 2, 3, 4 ó 5, preferiblemente n representa 2, 3 ó 4. En una forma de realización, R2 representa preferiblemente (i) -alquilo (d-d), que está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidroxilo, halógeno y alcoxi (d-d); (ii) -cicloalquilo (C3-C8); (iii) arilo o -alquil (d-C4)-arilo, en donde el arilo es fenilo o naftilo, fenilo que está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidroxilo, halógeno, ciano, alcoxi (d-C4) y alcoxi (d-C ) halogenado; o fenilo que está opcionalmente sustituido con dos grupos que están fijados a átomos de carbono adyacentes y están reunidos en un sistema de anillos saturado, cíclico, de 5 ó 6 miembros, que contiene 1 ó 2 átomos de O; o (iv) heteroarilo o -alquil (Crd)-heteroarilo, en donde el heteroarilo es furilo, tienilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo, indolilo, indazolilo o benzoimidazolilo; heteroarilo que está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes, independientemente seleccionados del grupo que consiste en - alquilo (d-d) y -alquil (d-C4)-(C=O)-O-alquilo (d-C4); y R4 se selecciona independientemente de H o -alquilo (d-d) o -alquil (Crd)-fenilo, en donde el grupo fenilo está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos alcoxi (d- C4); o R2 y R4 forman, junto con el átomo de nitrógeno al que R2 y R4 están fijados, un anillo, el cual se selecciona del grupo que consiste en morfolina, piperidina, tiomorfolina y piperazina, Í.I. en donde el anillo está opcionalmente sustituido con un grupo -alquilo (d-C ). En esta forma de realización, R2 más preferiblemente representa (i) -alquilo (d-d), que está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos alcoxi (d-d); (ii) -cicloalquilo (C3-C8); (iii) fenilo o -alquil (d-C )-fen¡lo, fenilo que está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados de hidroxilo, halógeno, ciano y alcoxi (d-d); o fenilo que está opcionalmente sustituido con dos grupos que están fijados a átomos de carbono adyacentes y están reunidos en un sistema de anillos saturado, cíclico, de 5 ó 6 miembros, que contiene 1 ó 2 átomos de O; o (iv) heteroarilo o -alquil (CrC4)-heteroarilo, en donde el heteroarilo es tiazolilo, piridinilo, indolilo o indazolilo; heteroarilo que está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos -alquilo (d-d); y R4 se selecciona independientemente de -H, -alquilo (C?-C ) o -alquil (Crd)-fenilo, en donde el grupo fenilo está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos alcoxi (d-d); o R2 y R4 forman, junto con el átomo de nitrógeno, al que R2 y R4 están fijados, un anillo que se selecciona del grupo que consiste en morfolina, piperidina y piperazina, en donde el anillo está opcionalmente sustituido con un grupo -alquilo (d-d). Lo más preferido son compuestos de acuerdo con la fórmula general VI, en donde R2 representa un grupo -alquil (Crd)-fenilo, preferiblemente un grupo bencilo, o un grupo tiazolilo, opcionalmente sustituido con -alquilo (d-d), preferiblemente metilo, y R4 representa -H; o R2 y R4 forman, junto con el átomo de nitrógeno al que R2 y R4 están fijados, un grupo i morfolina, y n representa 2 ó 3. En una forma de realización adicional, la invención se refiere a un compuesto de la siguiente fórmula XL en donde Y representa -NH-, un enlace u -O-; es decir, compuestos de fórmula I, en donde -X-A-Y- juntos representan -NH-CO-NH-, -NH-CO-O- o -NHCO-; los significados preferidos de R1, R10, R11, R12, R13 y R14 son como se indican antes, y n representa 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6, preferiblemente 1 , 2, 3 ó 4. Una forma de realización adicional de la invención se refiere a un compuesto de la siguiente fórmula XVII, en donde los significados preferidos de R1, R10, R11, R12, R13 y R14 son como se indican antes; y n representa preferiblemente 1 , 2, 3 ó 4, incluso más preferiblemente 3 ó 4. En esta forma de realización, R2 representa preferiblemente (i) -alquilo (C C4), (ii) -cicloalquilo (C3-C8), (iii) -alquil (d-C4)-cicloalquilo (C3-C8), i (iv) arilo, en donde el arilo es fenilo o naftilo, fenilo que está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidroxilo, halógeno, -CO-Oalquilo (d-d) y alcoxi (d-d); o fenilo que está opcionalmente sustituido con dos grupos que están fijados a átomos de carbono adyacentes y están reunidos en un sistema de anillos saturado, cíclico, de 5 ó 6 miembros, que contiene 1 ó 2 átomos de O, o (v) -alquil (Crd)-fenilo. Una forma de realización adicional, la invención se refiere a un compuesto de la siguiente fórmula XXIII, (XXIII) en donde los significados preferidos de R1, R10, R11, R12, R13 y R14 son como se indican antes; y n representa preferiblemente 1 , 2, 3 ó 4. En esta forma de realización, R2 representa preferiblemente (i) -alquilo (d-d), (ii) -cicloalqullo (C3-C8), (iii) -alquil (d-C4)-cicloalquilo (C3-C8), (iv) -alquilo (d-d), sustituido con uno o dos sustiuyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en -O-alquilo (d-d) y -O-alquil (d-d)-fen¡lo, (v) fenilo, fenilo que está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno y alcoxi (d-d); (vi) -alquil (d-C4)-fenilo; o (vii) adamantilo. En otra forma de realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en donde -X-A-Y- juntos representan un grupo seleccionado de -NH-SO2-NH-, -NH-SO2-O- y -NH-SO2-, y n representa 1 , 2, 3 ó 4. Una forma de realización adicional de la invención se refiere a un compuesto de la siguiente fórmula XXIV, en donde los significados preferidos de R1, R10, R11, R12, R13 y R14 son como se indican antes; y n representa preferiblemente 1 , 2, 3 ó 4. En esta forma de realización, R2 representa preferiblemente (i) arilo, en donde el arilo se selecciona entre fenilo y naftilo, arilo que está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consisten halógeno, nitro, alcoxi (d-C4) y -alquilo (d-d), o (ii) heteroarilo, en donde el heteroarilo es furilo, tienilo, o tiazolilo, o indolilo, heteroarilo que está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes, independientemente seleccionados del grupo que consiste en -SO2-fenilo y alquilo (d- C4).

En otra forma de realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en donde -X-A-Y- juntos representan un grupo seleccionado de -O-CO-NH-, -O-CO- y -O-CO-NH-SO2-NR4-, y n representa 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6. Una forma de realización adiconal de la invención se refiere a un compuesto de la siguiente fórmula XXVI, en donde los significados preferidos de R1, R10, R11, R12, R13 y R14 son como se indican antes; y n representa preferiblemente 3, 4, 5 ó 6 En esta forma de realización, R2 representa preferiblemente fenilo o naftilo, fenilo que está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes, independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidroxilo, halógeno, nitro, -CO-Oalquilo (d-d) y alcoxl (d-C4) y alquilo (d-d) halogenado; o fenilo que está opcionalmente sustituido con dos grupos que están fijados a átomos de carbono adyacentes y están reunidos en un sistema de anillos saturado, cíclico, de 5 ó 6 miembros, que contiene 1 ó 2 átomos de O. Una forma de realización adicional de la invención se refiere a un compuesto de la ! siguiente fórmula XXVIII, I (XXVIII) en donde los significados preferidos de R1, R10, R11, R12, R13 y R14 son como se indican antes; y n representa preferiblemente 3, 4, 5 ó 6. En esta forma de realización, R2 representa preferiblemente (i) -alquilo (d-C4), (ii) -cicloalquilo (C3-C8), (¡ii) -alquil (d-C4)-fenilo, (iv) fenilo, o (v) heteroarilo o -alquil (CrC4)-heteroarilo, en donde el heteroarilo es furilo, tienilo, tiazolilo, piridinilo, indolilo o benzoimidazolilo; y preferiblemente R4 se selecciona independientemente de H, -alquilo (d-d) y -alquil (d-C4)-fen¡lo; o R2 y R4 pueden formar, junto con el átomo de nitrógeno al que R2 y R4 están fijados, un anillo, el cual se selecciona del grupo que consiste en morfolina, tiomorfolina y piperazilo, y que está opcionalmente sustituido con alquilo (d-d). Una forma de realización adicional de la invención se refiere a un compuesto de la siguiente fórmula XXXI, i en donde los significados preferidos de R1, R10, R11, R12, R13 y R14 son como se indican antes, y n representa 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6, preferiblemente 3 ó 4. Formas de realización preferidas de la invención se refieren a los siguientes compuestos: N-bencil-4-(2-etil-3-hidroxi-17-oxo-estra-1 ,3,5(10)-trien-15ß-il)-butiramida N-bencil-4-(3-hidroxi-17-oxo-2-propil-estra-1 ,3,5(10)-trien-15ß-il)-butiramida N-bencil-4-(3-hidroxi-2-(2-metoxi-etil)-17-oxo-estra-1 , 3,5(10)-trien-15ß-il)-butiramida N-bencil-4-(3-hidroxi-2-metoxi-17-oxo-estra-1 , 3,5(10)-trien-15ß-il)-butiramida 2-etil-3-hidroxi-15ß-(4-morfolin-4-il-4-oxo-butil)-estra-1 ,3,5(10)-trien-17-ona 3-hidroxi-15ß-(4-morfolin-4-il-4-oxo-butil)-2-propil-estra-1 ,3,5(10)-trien-17-ona 3-hidroxi-2-(2-metoxi-etil)-15ß-(4-morfolin-4-il-4-oxo-butil)-estra-1 ,3,5(10)-trien-17-ona 3-hidroxi-2-metoxi-15ß-(4-morfolin-4-il-4-oxo-butil)-estra-1 ,3,5(10)-trien-17-ona 4-(2-etil-3-hidroxi-17-oxo-estra-1 ,3,5(10)-trien-15ß-il)-N-(5-metil-tiazol-2-il)-butiramida 4-(3-hidroxi-2-metoxi-17-oxo-estra-1 ,3,5(10)-trien-15ß-il)-N-(5-metil-tiazol-2-il)-butiramida N-benzo[1 ,3]dioxol-5-ilmetil-4-(3-hidroxi-17-oxo-2-propil-estra-1 ,3,5(10)-trien-15ß-il)-butiramida 4-(3-hidroxi-17-oxo-2-propil-estra-1 , 3,5(10)-trien-15ß-il)-N-piridin-3-ilmetil-butiramida 4-(3-hidroxi-17-oxo-2-propil-estra-1 , 3,5(10)-trien-15ß-il)-N-[2-(7-metil-1 H-indol-3-il)-etil]-butiramida 3-hidroxi-15ß-(4-oxo-4-piperidin-1 -il-butil)-2-propil-estra-1 ,3,5(10)-trien-17-ona N-bencil-4-(3-hidroxi-17-oxo-2-propil-estra-1 , 3,5(10)-trien-15ß-il)-N-metil-butiramida N-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-4-(3-hidroxi-17-oxo-2-propil-estra-1 , 3,5(10)-trien-15ß-il)-N-metil-butiramida 4-(3-hidroxi-17-oxo-2-propil-estra-1 , 3,5(10)-trien-15ß-il)-N-(1 H-indazol-6-il)-butiramida 4-(3-hidroxi-17-oxo-2-propil-estra-1 , 3,5(10)-trien-15ß-il)-N-(2-metoxi-etil)-butiramida N-(2,4-difluoro-bencil)-4-(3-hidroxi-17-oxo-2-propil-estra-1 , 3,5(10)-trien-15ß-il)-butiramida N-ciclohexil-4-(2-etoxi-3-hidroxi-17-oxo-estra-1 , 3,5(10)-trien-15a-il)-butiramida N-benzo [1 ,3] dioxol-5-ilmetil-4-(2-etoxi-3-hidroxi-17-oxo-estra-1 , 3,5(10)-trien-15a-il)-butiramida 4-(2-etoxi-3-hidroxi-17-oxo-estra-1 ,3,5(10)-trien-15a-il)-N-[2-(7-metil-1 H-indol-3-il)-etil]-butiramida 2-etoxi-3-hidroxi-15a-(4-oxo-4-piperidin-1-il-butil)-estra-1 , 3,5(10)-trien-17-ona 4-(2-etoxi-3-hidroxi-17-oxo-estra-1 , 3,5(10)-trien-15a-il)-N-(1 H-indazol-6-il)-butiramida N-ciclohexil-4-(3-hidroxi-2-metoxi-17-oxo-estra-1 , 3,5(10)-trien-15a-il)-butiramida N-bencil-4-(3-hidroxi-2-metoxi-17-oxo-estra-1 , 3,5(10)-trien-15a-il)-butiramida 3-hidroxi-2-metoxi-15a-(4-oxo-4-piper?din-1 -il-butil)-estra-1 , 3,5(10)-trien-17-ona 4-(3-hidroxi-2-metoxi-17-oxo-estra-1 , 3,5(10)-trien-15a-il)-N-(1 H-indazol-6-il)-butiramida 4-( 17, 17-difluoro-3-hidrox?-estra-1 , 3,5(10)-trien-15a-il)-1 -morfolin-4-il-butan-1 -ona 4-(17,17-d?fluoro-3-hidroxi-estra-1 , 3,5(10)-tpen-15ß-il)-1-morfolin-4-il-butan-1-ona 4-(17-fluoro-3-hidroxi-estra-1 , 3,5(10),16-tetraen-15ß-il)-1-morfolin-4-il-butan-1 -ona 3-(17, 17-difluoro-3-hidroxi-estra-1 ,3,5(10)-tpen-15ß-il)-N-(5-metil-tiazol-2-il)-propionamida 4-(17-difluorometileno-3-hidroxi-estra-1 , 3,5(10)-trien-15ß-il)-1-morfolin-4-il-butan-1-ona N-ciclohexil-4-(17,17-difluoro-3-hidroxi-estra-1 , 3,5(10)-trien-15a-il)-butiramida N-bencil-4-(17,17-difluoro-3-hidroxi-estra-1 , 3,5(10)-trien-15a-il)-butiramida 4-( 17, 17-difluoro-3-hidroxi-estra-1 , 3, 5( 10)-trien-15a-il)-N-(3,4-dihidroxi-bencil)-butiramida 4-( 17,17-difluoro-3-hidroxi-estra-1 , 3,5(10)-tr?en-15a-il)-N-[2-(7-metil-1 H-indol-3-il)-etil]-butiramida 4-(17,17-difluoro-3-hidroxi-estra-1 , 3,5(10)-trien-15a-il)-1-piperidin-1-il-butan-1-ona 4-(17,17-difluoro-3-hidroxi-estra-1 , 3,5(10)-tpen-15a-?l)-N-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-N-metil-butiramida N-ciclopropil-3-(17,17-difluoro-3-hidroxi-estra-1 , 3,5(10)-trien-15ß-il)-propionamida N-ciclohexil-3-(17, 17-difluoro-3-hidroxi-estra-1 ,3,5(10)-trien-15ß-il)-propionamida N-benzo[1 ,3]dioxol-5-ilmetil-3-(17,17-difluoro-3-hidroxi-estra-1 ,3,5(10)-trien-15ß-il)-propionamida N-bencil-3-( 17, 17-difluoro-3-hidroxi-estra-1 , 3,5(10)-trien-15ß-il)-propionamida 3-(17,17-difluoro-3-hidroxi-estra-1 ,3,5(10)-trien-15ß-il)-N-(3,4-dihidroxi-bencil)-propionamida 3-(17,17-difluoro-3-hidroxi-estra-1 , 3,5(10)-trien-15ß-il)-N-(3,5-dimetoxi-bencil)-propionamida 3-(17,17-d ifluoro-3-hidroxi-estra-1, 3,5(10)-trien-15ß-il)-N-[2-(7-metil-1H-indol-3-il)-etil]-propionamida 3-(17, 17-difluoro-3-hidroxi-estra-1 , 3,5( 10)-trien-15ß-il)-1 -piperidin-1 -il-propan-1 -ona 3-(17, 17-difluoro-3-hidroxi-estra-1 , 3,5(10)-trien-15ß-il)-N, N-dietil-propionamida 3-(17,17-difluoro-3-hidroxi-estra-1 , 3,5(10)-trien-15ß-il)-N-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-N-metil-propionamida 3-hidrox¡-15ß-(4-morfolin-4-iI-4-oxo-butil)-estra-1 , 3,5(10)-trien-[16, 17-c]-pirazol 3-sulfamato-15ß-(4-morfolin-4-il-4-oxo-butil)-estra-1 , 3,5(10)-trien-17-ona, 3-sulfato-15ß-(4-morfolin-4-il-4-oxo-butil)-estra-1 , 3,5(10)-trien-17-ona, o una sal fisiológicamente aceptable de los mismos. También están dentro del alcance de la invención sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la invención, así como profármacos comúnmente utilizados y metabolitos activos de estos compuestos. Adicionalmente, la invención se refiere a un compuesto de la invención para uso como un medicamento. Además, la invención se refiere al uso de una cantidad efectiva de un compuesto de la invención para el tratamiento o la prevención de una enfermedad o LII trastorno dependiente de hormonas esteroides en un mamífero, en particular un ser humano. Preferiblemente, la enfermedad o trastorno dependiente de hormonas esteroides es una enfermedad o trastorno dependiente de estradiol. Alternativamente, la enfermedad o trastorno dependiente de hormonas esteroides es una enfermedad o trastorno dependiente de andrógenos. Además, la invención se refiere al uso de un compuesto de la invención para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de una enfermedad o trastorno dependiente de hormonas esteroides en un mamífero, en particular un ser humano. Preferiblemente, la enfermedad o trastorno dependiente de hormonas esteroides es una enfermedad o trastorno dependiente de estradiol.

Alternativamente, la enfermedad o trastorno dependiente de esteroides es una enfermedad o trastorno dependiente de andrógenos. En una forma de realización adicional de la invención, la enfermedad o trastorno dependiente de hormonas esteroides requiere la inhibición de una enzima 17ß-HSD, preferiblemente la enzima 17ß-HSD1 humana y/o la inhibición de una enzima STS, preferiblemente la enzima STS humana. Preferiblemente, la enfermedad o trastorno dependiente de hormonas esteroides está mediada por la acción dual de la 17ß-HSD1 y la enzima STS. Además, la invención también se refiere a un método para tratar un mamífero tal como un ser humano con un estado relacionado con la actividad de 17ß- HSD1 y/o la actividad de STS, o estado que puede ser tratado mediante la inhibición de una o de las dos enzimas, que comprende administrar al mamífero una cantidad de un compuesto de esta invención, o una sal o un profármaco del mismo, cantidad que es efectiva para tratar el estado. Se contempla la administración de compuestos de esta invención en combinación con otros productos farmacéuticos utilizados en el tratamiento de los estados listados. Los estados a tratar incluyen, pero no se limitan a una enfermedad o trastorno maligno dependiente de estradiol, tal como cáncer de mama, cáncer de ovarios, cáncer de útero, cáncer endometrial e hiperplasia endometrial. Preferiblemente, la enfermedad o trastorno maligno se caracteriza por un nivel detectable de la expresión de 17ß-HSD1 y/o STS dentro de una muestra de tejido cancerígeno. Un nivel detectable de la expresión de 17ß-HSD1 y/o STS significa que se puede detectar un determinado nivel de ARNm de 17ß-HSD1 y/o STS o de la proteína 17ß-HSD1 y/o STS mediante métodos convencionales de biología molecular, tales como hibridación, reacciones de PCR (reacción en cadena de la polimerasa), transferencia Northern o Western, etc. Un método de detección alternativo para la expresión de 17ß-HSD1 y/o STS es la medición de la correspondiente actividad enzimática. De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, la enfermedad dependiente de estradiol es cáncer de mama y el mamífero es una hembra post-menopáusica humana. Además, los estados a tratar incluyen, pero no se limitan a enfermedades o trastornos benignos dependientes de estradiol, tales como endometriosis, fibroides uterinos, leiomioma uterina, adenomiosis, dismenorrea, menorragia, metrorragia y disfunción urinaria. En una forma de realización adicional, la invención se refiere al uso de una cantidad efectiva de un compuesto de la invención para el tratamiento o prevención de una de las enfermedades o trastornos ginecológicos benignos antes mencionados en un mamífero, en donde el mamífero es un ser humano, preferiblemente una hembra y, lo más preferiblemente, una hembra pre- o peri-menopáusica. De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, la enfermedad o trastorno dependiente de hormonas esteroides es una enfermedad o trastorno dependiente de andrógenos. Preferiblemente, dicha enfermedad o trastorno dependiente de andrógenos se selecciona del grupo que consiste en acné, seborrea, alopecia androgenética, hirsutismo y cáncer de próstata. De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, la enfermedad o trastorno dependiente de hormonas esteroides a tratar es una enfermedad o trastorno dependiente de estrógenos o andrógenos que requiere disminuir la concentración endógena de estrógenos o andrógenos de una manera generalizada o específica para el tejido. Por lo tanto, enfermedades dependientes de esteroides adicionales que se pueden tratar con una cantidad eficaz de un compuesto de la invención se seleccionan del grupo que consiste en prostadinia, hiperplasia benigna de la próstata, disfunción urinaria, síndrome del tracto urinario inferior, carcinoma de células escamosas, artritis reumatoide, diabetes tipos I y II, lupus eritematoso sistémico, esclerosis múltiple, miastenia grave, tiroiditis, vasculitis, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, psoriasis, dermatitis de contacto, enfermedad de injerto frente a huésped, eczema, asma, rechazo de órganos después de trasplante, cáncer de colon, heridas de los tejidos, arrugas en la piel y cataratas. De acuerdo con una realización adicional, se puede usar un compuesto de la presente invención para el refuerzo de la función cognitiva, es decir en el tratamiento o la prevención de disfunciones cognitivas, tales como demencia senil, incluida la enfermedad de Alzheimer, al aumentar los niveles de DHEAS en el sistema nervioso central. Los compuestos descritos son también útiles como agentes de diagnóstico (p. ej. En estuches de diagnóstico o para uso en laboratorios clínicos) para el litli rastreo dé a presencia o ausencia de la actividad de las enzimas 17ß-HSD1 y/o STS. ALGUNAS VENTAJAS Una ventaja clave de la presente invención es que los compuestos de la presente invención pueden actuar como inhibidores selectivos de 17ß-HSD1 y, opcionalmente, de manera adicional, como inhibidores de STS. Otra ventaja de los compuestos de la presente invención es que pueden ser potentes in vivo y adecuados para el uso terapéutico en mamíferos, en especial seres humanos. Algunos de los compuestos de la presente invención pueden ser compuestos no estrogénicos. En este caso, la expresión "no estrogénico" significa que no exhiben ninguna o sustancialmente ninguna actividad estrogénica sobre el receptor de estrógenos. Otra ventaja es que algunos de los compuestos pueden no ser capaces de ser metabolizados para formar compuestos que exhiban o induzcan una actividad hormonal. Algunos de los compuestos de la presente invención son también ventajosos, debido a que pueden ser oralmente activos. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Definiciones: Se utilizan los siguientes términos y expresiones para describir la presente invención y, en particular, para describir diversos constituyentes de la composición química útil en esta invención. Los términos y expresiones se definen como sigue: Tal como se utiliza en esta memoria, los términos "que comprenden" y "que incluyen" se utilizan en esta memoria en su sentido abierto y no limitante. La palabra "compuesto" debe entenderse aquí como que cubre cualesquiera y todos los isómeros (p. ej. enantiómeros, estereoisómeros, diastereoisómeros, rotómeros, tautómeros) o cualquier mezcla de isómeros, profármacos y cualquier sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, a menos que la fórmula que representa el compuesto muestre explícitamente una estereoquímica particular. En los casos en los que se utilice la forma plural para los compuestos, sales, y similares, esto se ha de tomar que significa también un solo compuesto, sal o similar. La expresión "deshidroqenasa17ß-hidroxiesteroide tipo I" o "17ß-HSD1" en abreviatura se utiliza para la enzima EC 1.1.1.62 y reduce estrona (E1 ) en el estrógeno biológicamente activo, estradiol (E2). La expresión "Sulfatasa Esteroide" o "STS" en abreviatura se utiliza para la enzima EC 3.1.6.2 e hidroliza varios sulfatos esteroides, tales como sulfato de estrona, sulfato de deshidroepiandrosterona y sulfato de colesterol. Los términos "inhibir" e "inhibición" incluyen el significado de reducir y/o eliminar y/o enmascarar y/o prevenir una determina acción enzimática. La expresión "inhibidor de 17ß-HSD1", tal como se utiliza en esta memoria con respecto al compuesto de la presente invención significa un compuesto que puede inhibir la actividad de 17ß-HSD1 , tal como reducir y/o eliminar y/o enmascarar y/o prevenir la acción de 17ß-HSD1. El inhibidor de 17ß-HSD1 puede actuar como un inhibidor reversible o irreversible de 17ß-HSD1. La capacidad délos compuestos de inhibir la actividad de 17ß-HSD1 puede confirmarse utilizando líneas de células que expresen de forma recomblnante la enzima 17ß-HSD1 humana. Detalles de un Protocolo de Ensayo adecuado se presentan en la sección de Ejemplos. Se ha de hacer notar que el compuesto de la presente invención puede tener otras propiedades beneficiosas, además de o alternativamente a su capacidad de inhibir la actividad de 17ß-HSD1 ; en particular, un inhibidor de 17ß-HSD1 puede tener una actividad antagonista hacia el receptor nuclear de estrógenos.

La expresión "inhibidor de STS". tal como se utiliza en esta memoria con respecto al compuesto de la presente invención significa un compuesto que puede inhibir la actividad de STS, tal como reducir y/o eliminar y/o enmascarar y/o prevenir la acción de STS. El inhibidor de STS puede actuar como un antagonista. La capacidad de compuestos de inhibir la actividad de sulfato de estrona se puede confirmar utilizando células de cáncer de mama MCF-7 intactas o microsomas de la placenta. Además, se puede utilizar un moedlo con animales. Detalles sobre Protocolos de Ensayo adecuados se presentan en las siguientes secciones. Se ha de hacer notar que podrían utilizarse otros ensayos para determinar la actividad de STS y, así, la inhibición de STS. Por ejemplo, también se puede hacer referencia a las enseñanzas de la solicitud de patente internacional WO 99/50453. Preferiblemente, para algunas aplicaciones, un "inhibidor de STS" se caracteriza adicionalmente por el rasgo de que si el grupo sulfamato hubiera de ser sustituido con un grupo sulfato para formar un derivado de sulfato, entonces el derivado de sulfato sería hidrolizable por una enzima con actividad de sulfatasa esteroide (EC 3.1.6.2), es decir cuando se incuba con sulfatasa esteroide EC 3.1.6.2 a pH 7.4 y 37°C. En una forma de realización preferida, si el grupo sulfamato del compuesto hubiera de ser reemplazado por un grupo sulfato para formar un compuesto de sulfato, entonces el compuesto de sulfato sería hidrolizable por una enzima con actividad de esteroide sulfatasa (EC 3.1.6.2) y proporcionaría un valor Km menor que 200 mM, preferiblemente menor que 150 mM, preferiblemente menor que 100 mM, preferiblemente menor que 75 mM, preferiblemente menor que 50 mM, cuando se incuba con la esteroide sulfatasa EC 3.1.6.2 a pH 7.4 y 37°C. En una forma de realización preferida, si el grupo sulfamato del compuesto hubiera de ser reemplazado por un grupo sulfato para formar un compuesto de sulfato, entonces ese compuesto de sulfato sería hidrolizable por una enzima con actividad de esteroide sulfatasa (EC 3.1.6.2) y proporcionaría un valor Km menor que 200 µM, preferiblemente menor que 150 µM, preferiblemente menor que 100 µM, preferiblemente menor que 75 µM, preferiblemente menor que 50 µM, cuando se incuba con la esteroide sulfatasa EC 3.1.6.2 a pH 7.4 y 37°C. En una forma de realización preferida, el compuesto de la presente invención no es hidrolizable por una enzima con actividad de esteroide sulfatasa (EC 3.1.6.2). Se ha de hacer notar que el compuesto de la presente invención puede tener otras propiedades beneficiosas, además de o, alternativamente, a su capacidad de inhibir la actividad de STS. Los términos "selectivo" y "selectividad", tal como se utiliza en esta memoria, con respecto a los compuestos de la presente invención significa un compuesto que puede inhibir la actividad de 17ß-HSD1 y/o de STS, y muestra un valor de inhibición más alto para estas dianas particulares que con relación a otras dianas de enzimas, en particular con relación a la enzima 17ß-HSD1 , y que una débil afinidad o ninguna por receptores nucleares, en particular que tiene una débil afinidad o ninguna por la ER. Preferiblemente, un compuesto de la presente invención tiene al menos una selectividad de aproximadamente 100 veces por una diana deseada (p. ej. 17ß-HSD1 o STS), preferiblemente al menos una selectividad de aproximadamente 150 veces por una diana deseada, preferiblemente al menos una selectividad de aproximadamente 200 veces por una diana deseada, preferiblemente al menos una selectividad de aproximadamente 250 veces por una diana deseada, preferiblemente al menos una selectividad de aproximadamente 300 veces por una diana deseada, preferiblemente al menos una selectividad de aproximadamente 350 veces por una diana deseada. El término "sustituido" significa que el grupo o resto especificado porta uno o más sustituyentes. En los casos en los que cualquier grupo puede llevar múltiples sustituyentes y se proporciona una diversidad de posibles sustituyentes, los sustituyentes se seleccionan independientemente y no necesitan ser los mismos. La li ti , expresión "no sustituido" significa que el grupo especificado no porta sustituyentes. La expresión "opcionalmente sustituido" significa que el grupo especificado no está sustituido o está sustituido con uno o más sustituyentes. Cualquier átomo de carbono asimétrico puede estar presente en la configuración (R), (S) o (R, S), preferiblemente en la configuración (R) o (S), cualquiera que sea más activa, a menos que la estereoquímica se represente explícitamente en la correspondiente fórmula del compuesto. Sustituyentes en un doble enlace o un anillo puede estar presente en forma cis (=Z-) o trans (=E-), a menos que la estereoquímica se represente explícitamente en la correspondiente fórmula del compuesto. Los compuestos de fórmula (I) tienen una estereoquímica definida dentro de la estructura del núcleo esteroidal de acuerdo con la configuración natural para a menos que la estereoquímica se represente explícitamente en la correspondiente fórmula del compuesto los esteroides estrogénicos, tal como estradiol: La estereoquímica dentro de la estructura del núcleo esteroidal se muestra siempre en la correspondiente fórmula del compuesto y no debería variar dentro del alcance de la presente invención, mientras que no está fijada la estereoquímica en los átomos de carbono en el núcleo esteroidal que lleva cadenas laterales adicionales y la estereoquímica de cualquier átomo de carbono asimétrico dentro de las cadenas laterales por sí mismas. Por lo tanto, las expresiones "compuestos de fórmula (I)" o "compuestos de fórmula (II)", etc. comprenden también los estereoisómeros de los compuestos descritos, a menos que se muestre explícitamente una estereoquímica particular dentro de la fórmula. La estereoquímica mostrada en la fórmula respectiva prevalece sobre el término general "estereoisómeros". Los compuestos de la fórmula I contienen al menos un átomo de carbono quiral adicional, a saber el átomo de carbono que lleva la cadena lateral en la posición 15 de la estructura esteroide. Así, los compuestos pueden estar presentes al menos en dos formas estereoisómeras óptimamente activas o como un racemato. La presente invención incluye tanto las mezclas racémicas como los compuestos isoméricamente puros de la fórmula I. La posición de los sustituyentes dentro de la posición C15 se caracteriza por a o ß. Un derivado de C15a de acuerdo con la presente invención se representa por un compuesto de la siguiente fórmula (II) mientras que un derivado C15ß de acuerdo con la presente invención se representa por un compuesto de la siguiente fórmula (lll) Los compuestos de la presente invención pueden contener centros asimétricos adicionales en la molécula, dependiendo de la naturaleza de los diversos sustituyentes. En determinados casos, la asimetría también puede estar presente debido ¿ a la la rotación restringida en torno al enlace central que une los dos anillos aromáticos de los compuestos especificados. Se pretende que estén incluidos dentro del ámbito de la presente invención todos los isómeros (incluidos enantiómeros y diastereoisómeros), ya sea por la naturaleza de centros asimétricos o por la rotación restringida según se describe antes, en forma de isómeros separados, puros o parcialmente purificados o mezclas racémicas de los mismos, a menos que se describa explícitamente una estereoquímica particular en la fórmula que representa un compuesto respectivo. El término "halógeno" se refiere a átomos de flúor (F, fluoro-), bromo (Br, bromo-), cloro (Cl, cloro) y yodo (I, yodo-). Los términos "dihalógeno", "trihalóqeno" y "perhalóqeno" se refieren a dos, tres y cuatro sustituyentes, respectivamente, cada uno individualmente seleccionado del grupo que consiste en átomos de flúor, bromo, cloro y yodo. El término "hidroxilo" se refiere al grupo -OH. El término "oxo" se refiere al grupo =O. El término "carbamoílo" se refiere al grupo -CO-NH2. El término "tio" se refiere al grupo =S. El término "tiol" se refiere al grupo -SH. El término "sulfanilo" se refiere al grupo -S-. El término "sulfoxi" o "sulfonilo" se refiere al grupo -SO2-. El término "sulfamoílo" se refiere al grupo -SO2-NH2. El término "nitro" se refiere al grupo -NO2. El término "nitrilo" o "ciano" se refiere al grupo -CN. El término "oxima" se refiere al grupo =N-O-alquilo o =N-OH. Para los fines de la presente invención, el contenido en carbono de diversos restos con contenido en hidrocarburos se indica por un prefijo que designa el número mínimo y máximo de átomos de carbono en el resto, es decir el prefijo d-C, define el número de átomos de carbono presentes desde el número entero "i" al número entero "j" inclusive. Así, alquilo d-d se refiere a alquilo de 1-4 átomos de carbono, inclusive, o metilo, etilo, propilo, butilo y formas isómeras de los mismos. El término "alquilo" representa un radical hidrocarbonado que puede ser lineal, cíclico o ramificado, con ramificación sencilla o múltiple, con lo que el grupo alquilo comprende 1 a 12 átomos de carbono. En una forma de realización, el término "alquilo" representa una cadena de alquilo lineal o ramificada (con ramificación sencilla o múltiple) de 1 a 8 átomos de carbono, ejemplificada por el término alquilo (d-C8), más preferiblemente de 1 a 6 átomos de carbono, ejemplificada por el término alquilo (d-d). El término alquilo (d-d) se ejemplifica adicionalmente por grupos tales como metilo; etilo; n-propilo; isopropilo; n-butilo; sec-butilo; isobutilo; terc.-butilo; n-pentilo; isopentilo; neopentilo; tere. -pentilo; 2- ó 3-metilpentilo; n-hexilo; isohexilo, heptilo, octilo y similares. El alquilo o grupo alquilo (C C8) puede estar parcialmente insaturado, formando grupos tales como, por ejemplo, vinilo, propenilo (alilo), butenilo, pentenilo, pentinilo, hexenilo, octadienilo y similares. El término "alquilo" comprende, además, grupos cicloalquilo, preferiblemente cicloalquilo (C3-C8), que se refiere a ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo, ciclooctilo y formas isoméricas de los mismos, tales como metilciclopropilo; 2- ó 3-metilciclobutilo; 2- ó 3-metillciclopentilo, y similares. El grupo cicloalquilo puede estar también parcialmente insaturado, formando grupos tales como, por ejemplo, ciciohexenilo, ciclopentenilo, ciclooctadienilo, y similares. Además de ello, el término "alquilo" comprende un grupo cicloalquil-alquilo que comprende 4 a 12 átomos de carbono, preferiblemente "-alquil (d-C4)-cicloalquilo (C3-C8)", que se refiere a un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, según se describe antes, sustituido con un I grupo cicloalquilo (C3-C8) según se describe antes, formando grupos tales como, por ejemplo, ciclopropilmetilo, ciclohexilmetilo, ciclopentiletilo o ciclohexeniletilo. El término "alquilo" comprende, además, sistemas de anillos bicíclicos de 6 a 10 átomos de carbono, preferiblemente biciclo[2.1.1]hexilo, biciclo[2.2.1]heptilo, biciclo[3.2.1]octilo, biciclo[2.2.2]octilo, biciclo[3.2.2]nonanilo, biciclo[3.3.1]nonanilo, biciclo[3.3.2]decanilo; y similares, preferiblemente biciclo[2.2.1]heptilo, y sistemas de anillos condensados de hasta 10 átomos de carbono tal como adamantilo y similares. El grupo alquilo puede estar opcionalmente sustituido con hasta cinco, más preferiblemente hasta tres sustituyentes, independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, cicioheteroalquilo opcionalmente sustituido, tiol, nitro, nitrilo, alcoxi, ariloxi, arilalquiloxi, amino, amido, alquiltio, ariltio, arilalquiltio, sulfamoílo, sulfonamida, acilo, carboxilo y acilamino, según se define en esta memoria. Estos grupos pueden estar fijados a cualquier átomo de carbono del resto alquilo. El grupo alquilo sustituido con hasta tres arilos independientemente seleccionados se refiere preferiblemente a "aril-alquilo (d-d)" o "diaril-alquilo (d-d)", en donde el arilo es fenilo, naftilo, indanilo, indenilo ó 1 ,2,3,4-tetrahidro-naftalen- 1 -ilo, preferiblemente arilo es fenilo o naftilo, formando grupos tales como, por ejemplo, bencilo, difenilmetilo, fenetilo, fenilpropilo, difenilpropilo, fenilbutilo, naftilmetilo o I naftiletilo. La cadena de alquilo puede estar sustituida, adicionalmente, según se define antes; por ejemplo, la cadena de alquilo puede llevar un grupo hidroxilo adicional. Además de ello, la cadena de alquilo puede estar parcialmente insaturada, tal como un grupo vinilo. El resto arilo puede estar opcionalmente sustituido según se define en esta memoria. El grupo alquilo sustituido con hasta tres grupos heteroarilo independientemente seleccionados se refiere preferiblemente a "heteroaril-alquilo (d-d)", en donde el heteroarilo es plrrolilo, tienilo, furilo, imidazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzoimidazolilo, benzofurano, benzo[b]tiofeno, preferiblemente heteroarilo es furilo, indolilo, benzoimidazolilo, piridinilo, tienilo o imidazolilo, formando grupos tales como, por ejemplo, benzoimidazolilmetilo, piridinilmetilo, tienilmetilo, furilmetilo, indoliletilo, tieniletilo, piridiniletilo o imidazolilpropilo. El resto heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido según se define en esta memoria. El grupo alquilo sustituido con hasta tres grupos cicioheteroalquilo independientemente seleccionados se refiere preferiblemente a "cicloheteroalquil-alquilo (d-d)", en donde el cicioheteroalquilo es pirrolidinilo, tetrahidrofurilo, tetrahidrotiofenilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, azepanilo, diazepanilo, oxazepanilo o tiazepanilo, preferiblemente cicioheteroalquilo es piperidinilo, pirrolidinilo o morfolinilo, formando grupos tales como, por ejemplo, morfoliniletilo, morfolinilpropilo, piperidiniletilo o pirrolidiniletilo. El resto cicioheteroalquilo puede estar opcionalmente sustituido según se define en esta memoria. El término "alcoxi" se refiere a un grupo -OR, en que R puede ser alquilo (en donde la cadena de alquilo puede estar opclonalmente sustituido, adicionalmente, según se define en esta memoria). Preferiblemente, el término "alcoxi" se refiere a -O-alquilo (d-d) (o alcoxi (d-d)), con el grupo alquilo (d-d) según se define antes y opcionalmente sustituido con hasta tres grupos hidroxilo. El término "ariloxi" se refiere a un grupo -OAr, en que Ar representa arilo según se define en esta memoria, que está opcionalmente sustituido en el grupo arilo con hasta cinco sustituyentes independientemente seleccionados según se define en esta memoria, en particular hidroxilo, halógeno, alquilo (d-d), alcoxi (d-C ), alquilo (d-C4) halogenado o alcoxi (d-d) halogenado; siendo el número de dichos sustituyentes i ,L de hasta cinco para halógeno, y hasta tres para cualquier combinación de dichos otros sustituyentes. Preferiblemente, ariloxi se refiere a fenoxi, opcionalmente sustituido según se define antes. El término "arilalquiloxi" se refiere a un grupo -O-alquil (d-C )-Ar, en que Ar representa arilo, que está opcionalmente sustituido en el grupo arilo con hasta cinco sustituyentes independientemente seleccionados según se define en esta memoria, en particular hidroxilo, halógeno, alquilo (d-d), alcoxi (d-d), alquilo (d-d) halogenado o alcoxi (d-C4) halogenado, siendo el número de dichos sustituyentes de hasta cinco para halógeno, y hasta tres para cualquier combinación de dichos otros sustituyentes. Preferiblemente, arilalquiloxi se refiere a benciloxi, opcionalmente sustituido según se define antes. El término "acilo" se refiere a un grupo -(C=O)-R, en que R puede ser hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o aril-alquilo (d-d), heteroarilo opcionalmente sustituido o heteroaril-alquilo (d-d), según se define en esta memoria. Preferiblemente, el término "acilo" se refiere a un grupo -(C=O)-R', en que R' representa hidrógeno, alquilo (d-C4), fenilo o fenil-alquilo (d-C4), preferiblemente bencilo, o heteroaril-alquilo (d-C ), preferiblemente indolil-metilo; con lo que el resto fenilo puede estar opcionalmente sustituido con sustituyentes independientemente seleccionados, especialmente hidroxilo, halógeno, alcoxi (d-d), alquilo (d-d) o alquilo (d-C ) halogenado, siendo el número de dichos sustituyentes de hasta cinco para halógeno, y hasta tres para cualquier combinación de dichos otros sustituyentes. El término "carbonilo" representa una selección preferida del término "acilo" y se refiere al grupo -CHO. El término "alquiladlo" representa una selección preferida del término "acilo" y se refiere a un grupo -(C=O) -alquilo, preferiblemente -(C=O) -alquilo (d-C4).

¡, El término "carboxilo" se refiere a un grupo -(C=O)-OR, en donde R puede ser hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido (preferiblemente sustituido con hidroxilo, halógeno o alcoxi (d-d)), arilo opcionalmente sustituido o aril-alquilo (C C4), o heteroarilo opcionalmente sustituido o heteroaril-alquilo (C C ), cada uno según se define en esta memoria. Preferiblemente, el término "carboxilo" se refiere a un grupo - (C=O)-OR', en que R" representa hidrógeno, alquilo (d-d), fenilo o fenil-alquilo (d-C4), preferiblemente bencilo; con lo que el resto fenilo puede estar opcionalmente sustituido con sustituyentes, independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidroxilo, halógeno, alcoxi (d-d), alquilo (d-d), alquilo (d-d)halogenado y alcoxi (d-d) halogenado, siendo el número de dichos sustituyentes de hasta cinco para halógeno, y hasta tres para cualquier combinación de dichos otros sustituyentes. Los términos "carboxil-alquilo (d-Cg)" y "carboxil-alquilo (d-d)" se refiere a grupos -alquil (Crd)-(C=O)-OR y -alquil (d-C )-(C=O)-OR, respectivamente, que se refieren a un grupo alquilo de 1 a 6 y 1 a 4 átomos de carbono, respectivamente, según se describe antes, sustituido con un grupo -(C=O)-OR según se describe antes.

Preferiblemente, el grupo carboxilo se refiere a -(C=O) -OR', en donde R' representa hidrógeno.-alquilo (C?-C4),_fenil?-?_alquil (CrC4)-fenilo,_preferiblemente_bencilo._Ejemplos_ preferidos de grupos carboxil-alquilo (d-C6) de este tipo incluyen éster metílico del ácido acético, éster etílico del ácido acético, éster bencílico del ácido propiónico, éster etílico del ácido propiónico, éster metílico del ácido butírico éster metílico del ácido 3-metil-butírico. El término "amino" se refiere al grupo -NRR', en que R y R' pueden ser, independientemente, hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido (sustituyentes preferidos comprenden hidroxilo, halógeno o alcoxi (d-C )), arilo opcionalmente sustituido o aril-alquilo (d-C ), o heteroarilo opcionalmente sustituido o heteroaril-alquilo (d-d), cada uno según se define en esta memoria. El término "alquilamino" representa una selección preferida del término "amino" y se refiere al grupo -NRR', en que R y R' pueden ser, independientemente, hidrógeno o alquilo (d-d). El término "alquiltio" o "alquilsulfanilo" se refiere a un grupo -SR, en que R representa alquilo opcionalmente sustituido (sustituyentes preferidos comprenden hidroxilo, alcoxi (d-C4) o halógeno), según se define en esta memoria; preferiblemente, R representa alquilo (d-d), en particular alquilo (d-d). El término "ariltio" o "arilsulfanilo" se refiere a un grupo -S-Ar, en que Ar representa arilo opcionalmente sustituido (sustituyentes preferidos comprenden hidroxilo, halógeno, alquilo (d-C4), alcoxi (C C4), alquilo (d-d) halogenado o alcoxi (C C4) halogenado), según se define en esta memoria. Preferiblemente, ariltio se refiere a fenilsulfanilo opcionalmente sustituido. El término "arilalquiltio" o "arilalquilsulfanilo" se refiere a un grupo -S-alquil (Crd)-Ar, en que Ar representa arilo opcionalmente sustituido (sustituyentes preferidos comprenden hidroxilo, halógeno, alquilo (d-C4), alcoxi (d-d), alquilo (d-d) halogenado o alcoxl (d-d) halogenado), según se define en esta memoria.

Preferiblemente, arilalquiltio se refiere a bencilsulfanilo opcionalmente sustituido. El término "alquilsulfonilo" se refiere a un grupo -SO2-R, en que R representa alquilo opcionalmente sustituido (sustituyentes preferidos comprenden hidroxilo, alquilo (d-C4) o halógeno), según se define en esta memoria; preferiblemente R representa alquilo (d-d), en particular alquilo (d-d). El término "ariisulfonilo" se refiere a un grupo -SO2-Ar, en que Ar representa arilo opcionalmente sustituido (sustituyentes preferidos comprenden hidroxilo, halógeno, alquilo (d-d), alcoxi (d-d), alquilo (d-d) halogenado o alcoxi (d-d) halogenado), según se define en esta memoria. Preferiblemente, ariisulfonilo se refiere a bencenosulfonilo opclonalmente sustituido. El término "arilalquilsulfonilo" se refiere a un grupo -SO2-alquil (d-C4)-Ar, en que Ar representa arilo opcionalmente sustituido (sustituyentes preferidos comprenden hidroxilo, halógeno, alquilo (d-d), alcoxi (d-C4), alquilo (d-C4) halogenado o alcoxi (d-C ) halogenado), según se define en esta memoria. Preferiblemente, arilalquilsulfonilo se refiere a bencilsulfanilo opcionalmente sustituido. El término "amido" se refiere al grupo -(C=O)-NRR', en que R y R' pueden ser, independientemente, hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido (sustituyentes preferidos comprenden hidroxilo, halógeno o alcoxi (d-d)), arilo opcionalmente sustituido o aril-alquilo (d-C4), o heteroarilo opcionalmente sustituido o heteroaril-alquilo (d-d) ((sustituyentes preferidos comprenden hidroxilo, halógeno, alquilo (d-d), alcoxi (d-d), alquilo (d-d) halogenado o alcoxi (d-C ) halogenado), o heteroarilo opcionalmente sustituido o heteroaril-alquilo (d-d), según se define en esta memoria. El término "alquilamido" representa una selección preferida del término "amido" y se refiere al grupo ~(C=O)-NRR', en que R y R' se pueden seleccionar independientemente de hidrógeno o alquilo (d-d). El término "acilamino" se refiere al grupo -NR-CO-R', en que R y R' pueden ser, independientemente, hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido (sustituyentes preferidos comprenden hidroxilo, halógeno o alcoxi (C C4)), arilo opcionalmente sustituido o aril-alquilo (d-C ) (sustituyentes preferidos comprenden hidroxilo, halógeno, alquilo (d-d), alcoxi (d-C ), alquilo (d-d) halogenado o alcoxi (d-C )), heteroarilo opcionalmente sustituido o heteroaril-alquilo (d-C ), según se define en esta memoria. Preferiblemente, acilamino se refiere a -NH-CO-alquilo (d-d).

Lí El término "carbonilamino" representa una selección preferida del término "acilamino" y se refiere al grupo -NR-CO-CH2-R', en que R y R' se pueden seleccionar independientemente de hidrógeno o alquilo (d-d). El término "sulfonamida" se refiere al grupo -SO2-NRR', en donde R y R' se pueden seleccionar independientemente de hidrógeno o alquilo (C C ). Alquilo halogenado, alcoxi halogenado y alquiltio halogenado son sustituyentes en los que los restos alquilo (preferiblemente alquilo (d-d), más preferiblemente alquilo (d-C4), y lo más preferiblemente metilo) están sustituidos, ya sea en parte o totalmente, con halógenos, generalmente con cloro y/o flúor. Ejemplos preferidos de sustituyentes de este tipo son trifluorometilo, trifluorometoxi, trifluorometiltio, diclorometilo, pentafluoroetilo, dicloropropilo, fluorometilo y difluorometilo. El término "cicioheteroalquilo" se refiere a un anillo heterocíclico de cuatro a ocho miembros que contiene al menos un heteroátomo, tal como N, O o S, siendo el número de átomos de N 0-3 y siendo el número de átomos de O y S en cada caso de 0-1 , sistema que puede estar saturado, parcialmente insaturado o hidroaromático, y anillo que puede ser parte de un sistema de múltiples anillos condensados, en el que algunos anillos pueden ser aromáticos. Ejemplos de cicloheteroalquilos incluyen pirrolidinilo, tetrahidrofurilo, tetrahidrotiofenilo, tetrahldropirldinilo, azetidinilo, tiazolidinilo, oxazolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, azepanilo, diazepanilo, oxazepanilo, tiazepanilo, dihidro-1 H-pirrolilo, 3,6-dihidro-2H-piridinilo, 1 ,3-dihidro-benzoimidazolilo y similares. Ejemplos preferidos de grupos cicioheteroalquilo de este tipo son pirrolidinilo, morfollnilo, tetrahidrofurilo, piperidinilo o azepanilo. El grupo cicioheteroalquilo puede estar opcionalmente sustituido hasta tres sustituyentes, independientemente seleccionados del grupo que consiste en oxo, alquilo, arilo opcionalmente sustituido o aril-alquilo (d-C ), hidroxilo, alcoxi (d-d), n alquilo (d-d) halogenado, alcoxi (d-d) halogenado, carboxil-alquilo (d-d), tiol, nitrilo, sulfamoílo, sulfonamlda, carboxilo, ariloxi o arilalquiloxl, alquiltio (CrC6), ariltio o arilalquiltio, amino, amido, acilo y acilamino, según se define en esta memoria. Los sustituyentes de los grupos cicioheteroalquilo pueden estar fijados a cualquier átomo de carbono del resto cicioheteroalquilo. Cicioheteroalquilo sustituido está preferiblemente sustituido con oxo, alquilo (d-d), preferiblemente metilo, fenilo y/o fenil-alquilo (C C ), en particular bencilo. Los términos "arilo" o "Ar" se refieren a un grupo carbocíclico aromático que comprende 6 a 14, más preferiblemente 6 a 10 átomos de carbono y con al menos un anillo aromático o múltiples anillos condensados, en que al menos un anillo es aromático. Preferiblemente, arilo es fenilo, naftilo, indanilo, indenilo ó 1 ,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ilo. El término "heteroarilo" se refiere a un grupo carbocíclico aromático con un solo anillo de 4 a 8 miembros o múltiples anillos condensados que comprenden 6 a 14, más preferiblemente 6 a 10 átomos del anillo y que contienen al menos un heteroátomo, tal como N, O o S, dentro de al menos un anillo, siendo el número de átomos de N 0-3 y siendo el número de átomos de O y S en cada caso de 0-1; grupo en el que al menos un anillo heterocíclico es aromático. Ejemplos de grupos de este tipo incluyen pirrolilo, tienilo, furilo, imidazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, plrazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, indolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzotiazolilo, benzoimidazolilo, 1 ,3-dihidro-benzoimidazolilo, benzofurano, benzo[b]tiofeno y similares. Preferiblemente, heteroarilo es quinolinilo, furilo, benzoimidazolilo, piridinilo, tienilo, indolilo, benzo[b]tiofeno, piridinilo, imidazolilo, pirazolilo o tiazolilo. El grupo arilo y el grupo heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos mediante sustituyentes, independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, alcoxi (d-d), alquilo (d-d), alquilo (d-d) halogenado, alcoxi (d-d) halogenado, carboxil-alquilo (d-d), oxo, tiol, nitro, nitrilo, sulfamoílo, sulfonamida, carboxilo, ariloxi o arilalquiloxi, alquiltio (d-d), ariltio o arilalquiltio, alquilsulfonilo, ariisulfonilo, amino, amido, acilo y acilamino, según se definen en esta memoria, siendo el número de dichos sustituyentes de hasta cinco para halógeno, y hasta tres para cualquier combinación de dichos otros sustituyentes; con lo que el grupo ariloxi, arilalquiloxi, ariltio o arilalquiltio puede estar opcionalmente sustituido adicionalmente en el resto arilo con sustituyentes independientemente seleccionados según se detienen en esta memoria. El grupo heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con un grupo arilo, que puede estar opcionalmente sustituido en el resto arilo con sustituyentes independientemente seleccionados según se define en esta memoria. El grupo arilo puede estar opcionalmente sustituido adicionalmente con un grupo heteroarilo o un segundo grupo arilo. El arilo puede estar adicionalmente sustituido con dos grupos que están fijados a átomos de carbono adyacentes y están reunidos en un sistema de anillos saturado o parcialmente ¡nsaturado, cíclico, de 5, 6, 7 u 8 miembros, que opcionalmente contiene hasta tres heteroátomos, tal como N, O o S, siendo el número de átomos de N 0-3 y siendo el número de átomos de O y S en cada caso de 0-2. Preferiblemente, los dos grupos que están fijados a átomos de carbono adyacentes están reunidos en un sistema de anillos saturado o parcialmente insaturado, cíclico, de 5 ó 6 miembros, que opcionalmcntc contiene hasta tres heteroátomos, tal como N u O, siendo el número de átomos de N 0-3 y siendo el número de átomos de O en cada caso de 0-2. Este sistema de anillos cíclico puede estar opcionalmente sustituido adicionalmente con un grupo oxo. Ejemplos preferidos de grupos arilo sustituidos de este tipo son benzo [1,3] dioxol y 1 ,3- k dihidro-benzoimidazol-2-ona. Se establece que cuando dos cadenas laterales se encuentran en un solo N, éstas se pueden combinar, incluido el N al que están fijadas, en un anillo heterocíclico de 4, 5, 6, ' 7 u 8 átomos, que pueden estar saturados, parcialmente insaturados o ser aromáticos, que opcionalmente contienen hasta tres heteroátomos adicionales, seleccionados de N, O o S, siendo el número de átomos de N 0-3 y siendo el número de átomos de O y S en cada caso de 0-2; y anillo que puede ser parte de un sistema de múltiples anillos condensado, en el que algunos anillos pueden ser aromáticos. Ejemplos preferidos de sistemas de anillos heterocíclicos de este tipo, incluido el N al que están fijadas las respectivas cadenas laterales, comprenden: — N rx >, — N rx O N rx S -N N — N El sistema de anillos heterocíclicos puede estar opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes, que pueden estar fijados a cualquier átomo de carbono o nitrógeno del sistema de anillos heterocíclicos. Ejemplos preferidos de sistemas de anillos heterocíclicos sustituidos son: 1 1 1 i \ Los hasta tres sustituyentes independientemente seleccionados, opcionales, para el sistema de anillos heterocíclicos puede elegirse entre alquilo opcionalmente sustituido, halógeno, hidroxilo, oxo, tiol, nitro, nitrilo, alcoxi (d-d), arilo, heteroarilo, cicioheteroalquilo opcionalmente sustituido, ariloxi, arilalquiloxi, amino, amido, alquiltio, ariltio, arilalquiltio, sulfamoílo, sulfonamida, acilo, carboxilo y acilamino, según se define en esta memoria, con lo que todos los restos arilo o heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituido con hasta cinco, preferiblemente hasta tres sustituyentes independientemente seleccionados según se define en esta memoria. Además, el sistema de anillos heterocíclicos antes mencionado puede estar sustituido con dos grupos que están fijados al mismo átomo de carbono y están reunidos en un sistema de anillos heterocíclicos que pueden estar saturados o parcialmente insaturados, cíclicos, de 4, 5, 6, 7 u 8 miembros, que opcionalmente contienen hasta tres heteroátomos, tales como N, O o S, siendo el número de átomos de N 0-3 y siendo el número de átomos de O y S en cada caso de 0-2. Este sistema de anillos cíclico puede estar opcionalmente sustituido de forma adicional con hasta tres sustituyentes independientemente seleccionados de oxo, alquilo (d-d), arilo, preferiblemente fenilo, y aril-alquilo (d-C4), preferiblemente bencilo. Ejemplos preferidos de sistemas de anillos heterocíclicos de este tipo son 1 ,4-dioxa-8-aza-espiro[4.5]decano, 1 ,3,8-triaza-espiro[4.5]decano, 1 ,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona, 1 -fenil-1 ,3,8-triaza-espiro[4.5]decano y 1-fenil-1 ,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona.

I La expresión "grupo sulfamato", tal como se utiliza en esta memoria, se refiere a un grupo -O-SO2-NR3R3', e incluye un éster esteroidal de ácido sulfámico o un éster esteroidal de un derivado N-sustituido de ácido sulfámico, o una sal del mismo. Si - O-R1 es un grupo sulfamato, entonces al compuesto de la presente invención se le alude como un compuesto sulfamato. La expresión "grupo carbamato", tal como se utiliza en esta memoria, se refiere a un grupo -O-CO-NR3R3', e incluye un éster esteroidal de ácido carbámico o un éster esteroidal de un derivado N-sustituido de ácido carbámico, o una sal del mismo. Si -O-R1 es un grupo carbamato, entonces al compuesto de la presente invención se le alude como un compuesto carbamato. La expresión "grupo fosfonato", tal como se utiliza en esta memoria, se refiere a un grupo -O-PO (OR16) -R3, e incluye un éster esteroidal de ácido fosfónico o un éster esteroidal de un derivado O-sustituido de ácido fosfónico, o una sal del mismo. Si -O-R1 es un grupo fosfonato, entonces al compuesto de la presente invención se le alude como un compuesto fosfonato. La expresión "grupo tiofosfonato", tal como se utiliza en esta memoria, se refiere a un grupo -O-PS (OR16) -R3, e incluye un éster esteroidal de ácido tiofosfónico o un éster esteroidal de un derivado O-sustituido de ácido tiofosfónico, o una sal del mismo. Si -O-R1 es un grupo tiofosfonato, entonces al compuesto de la presente invención se le alude como un compuesto tiofosfonato. La expresión "grupo fosfato", tal como se utiliza en esta memoria, se refiere a un grupo -O-PO (OR16) -OR3, e incluye un éster esteroidal de ácido fosfórico o un éster esteroidal de un derivado O-sustituido de ácido fosfórico, o una sal del mismo. Si -O-R1 es un grupo fosfato, entonces al compuesto de la presente invención se le alude como un compuesto fosfato. i La expresión "grupo sulfonato". tal como se utiliza en esta memoria, se refiere a un grupo -O-SO2-R3, e incluye un éster esteroidal de ácido sulfónico o una sal del mismo. Si -O-R1 es un grupo sulfonato, entonces al compuesto de la presente invención se le alude como un compuesto sulfonato. La expresión "grupo sulfato", tal como se utiliza en esta memoria, se refiere a un grupo -O-SO2-OR3, e incluye un éster esteroidal de ácido sulfúrico o una sal del mismo. Si -O-R1 es un grupo sulfato, entonces al compuesto de la presente invención se le alude como un compuesto sulfato. Para todos los grupos sulfamato, carbamato, fosfonato, tiofosfonato, fosfato, sulfonato y sulfato antes mencionados, los sustituyentes R3 y R3', si están presentes, se seleccionan independientemente de H, alquilo, arilo y arilalquilo, según se define en esta memoria, o forman, junto con el átomo de nitrógeno al que R3 y R3 están fijados, un anillo heterocíclico de 4, 5, 6, 7 u 8 miembros, que está opcionalmente saturado, parcialmente insaturado o es aromático; que opcionalmente contiene hasta tres heteroátomos adicionales, seleccionados de N, O o S, siendo el número de átomos de N 0, 1 , 2 ó 3 y siendo el número de átomos de O y S en cada caso de 0, 1 ó 2. Preferiblemente, al menos uno de R9 y R10 es H, e incluso más preferiblemente, cada uno de R9 y R10 es H. Si el sustituyente R16 está presente en uno de los grupos antes mencionados, entonces representa -H, alquilo o arilalquilo, según se define antes en esta memoria. Preferiblemente, R16 representa -H. El término "profármaco", tal como se utiliza en esta memoria, representa derivados de los compuestos de la invención que son precursores de fármacos los cuales, tras la administración a un paciente, liberan el fármaco in vivo a través de un 1 proceso químico o fisiológico. En particular, pro-fármacos son derivados de los compuestos de la invención en los que grupos funcionales llevan sustituyentes ¡i adicionales que pueden ser escindidos bajo condiciones fisiológicas in vivo y, con ello, liberar el principio activo del compuesto (p. ej. un pro-fármaco, al ser llevado a un pH fisiológico o a través de una acción enzimática, se convierte a la forma de fármaco deseado). La expresión "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a formas de sales que son farmacológicamente aceptables y sustancialmente no tóxicos para el sujeto al ser administrados los compuestos de la invención. Sales farmacéuticamente aceptables de compuestos de fórmula I incluyen sales por adición de ácidos o sales por adición de bases convencionales y estequiométricas formadas a partir de ácidos orgánicos o inorgánicos o bases inorgánicas adecuadas y no tóxicas. Sales por adición de ácidos, por ejemplo, a partir de compuestos de fórmula I con un átomo de nitrógeno básico se forman preferiblemente con ácidos orgánicos o inorgánicos. Ácidos inorgánicos adecuados son, por ejemplo, ácidos halogénicos tales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico o ácido fosfórico. Ácidos orgánicos adecuados son, por ejemplo, ácidos carboxílico, fosfónico o sulfónico, por ejemplo ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido láctico, ácido hidroxibutírico, ácido málico, ácido maleico, ácido malónico, ácido salicílico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido adípico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido glutárico, ácido 2- ó 3-glicerofosfórico y otros ácidos minerales y carboxílicos bien conocidos por los expertos en la técnica. Las sales se preparan poniendo en contacto las formas de base libre con una cantidad suficiente del ácido deseado para producir una sal de la manera convencional. Compuestos que contienen sustituyentes de carácter ácido también pueden formar sales con bases inorgánicas u orgánicas. Ejemplos de bases adecuados para la formación de sales incluyen, pero no se limitan a bases inorgánicas, tales como hidróxidos de metales alcalinos o alcalino-térreos (p. ej. sodio, potasio, litio, calcio o magnesio), y los derivados i de hidróxidos de amonio (p. ej. un hidróxido de amonio cuaternario, tal como hidróxido de tetrametilamonio). También se contemplan sales formadas con aminas farmacéuticas aceptables, tales como amoniaco, alquil-aminas, hidroxialquilaminas, N-metilglucamina, bencilaminas, piperidinas y pirrolidinas y similares. Determinados compuestos serán de naturaleza acida, p. ej. Los compuestos que poseen un grupo carboxilo o hidroxilo fenólico. Sales de fenoles pueden prepararse calentando compuestos de carácter ácido con cualquiera de las bases antes mencionadas de acuerdo con procesos bien conocidos por los expertos en la técnica. Tal como se utiliza en esta memoria, el término "composición" pretende abarcar un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, así como cualquier producto que resulte, directa o indirectamente, a partir de la combinación de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas. La frase "cantidad efectiva", tal como se utiliza en esta memoria, significa una cantidad de un compuesto o composición que es suficiente para modificar significativa y positivamente los síntomas y/o estados a tratar (p. ej. proporcionar una respuesta clínica positiva). La cantidad efectiva de un ingrediente activo para uso en una composición farmacéutica variará con el estado particular que está siendo tratado, de la gravedad del estado, de la duración del tratamiento, de la naturaleza de terapia concurrente, del o de los ingredientes activos particulares que se empleen, del o de los excipientes/soportes particulares, farmacéuticamente aceptables utilizados, y factores similares dentro del conocimiento y experiencia del médico que lo trate. Formas de administración El método de la invención pretende principalmente el tratamiento de un mamífero, preferiblemente en seres humanos y otros primates, de enfermedades o trastornos dependientes de hormonas esteroides, en particular enfermedades o trastornos dependientes de estradiol, en el que la enfermedad o trastorno dependiente de hormonas esteroides requiere preferiblemente la inhibión de una enzima 17ß-HSD, preferiblemente la enzima 17ß-HSD1. Los compuestos se pueden administrar por vía oral, dermal, parenteral, por inyección, por suministro pulmonar o nasal, o por vía sublingual, rectal o vaginal en formulaciones de unidad de dosificación. La expresión "administrado por invección" incluye inyecciones intravenosa, intraarticular, intramuscular (p. ej. por inyección de depósito, en que los compuestos activos se liberan lentamente en la sangre a partir del depósito y son llevados desde allí a los órganos diana), intraperitoneal, intradermal, subcutánea e intratecal, así como el uso de técnicas de infusión. La administración dermal puede incluir aplicación tópica o administración transdermal. Pueden estar presentes uno o más compuestos en asociación con uno o más productos auxiliares no tóxicos, farmacéuticamente aceptables, tales como excipientes, adyuvantes (p. ej. tampones), soportes, diluyentes sólidos inertes, agentes de suspensión, conservantes, cargas, estabilizadores, anti-oxidantes, aditivos de alimentos, reforzadores de biodisponibilidad, materiales de revestimiento, agentes granulantes y desintegrantes, agentes de unión, etc., y, si se desea, otros ingredientes activos. La composición farmacéutica se puede formular, por ejemplo, como liberaci'On inmediata, liberación retardada, liberación pulsátil, liberación en dos o más etapas, formulaciones de depósito u otro tipo de formulaciones de liberación. La fabricación de las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la ¡nvención puede efectuarse de acuerdo con métodos conocidos en la técnica y será explicada con mayor detalle en lo que sigue. Se pueden utilizar productos auxiliares farmacéuticamente aceptables, comúnmente conocidos y utilizados, así como diluyentes, saboreantes, agentes edulcorantes, agentes colorantes, etc. adecuados adicionales, Lt.k dependiendo del modo de administración pretendido, así como características particulares del compuesto activo a utilizar, tales como solubilidad, biodisponibilidad, etc. Productos auxiliares e ingredientes adicionales pueden ser los recomendados para farmacia, cosmética y sectores relacionados y que preferiblemente se listan en la Farmacopea Europea, FDA aprobada o citada en la lista "GRAS" (lista FDA de aditivos alimenticios que son 'generalmente reconocidos como seguros' (GRAS - siglas en inglés)). Un modo de aplicación de los compuestos de fórmula general (I) o de composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más de dichos compuestos es la aplicación oral, p. ej. mediante comprimidos, pildoras, grageas, cápsulas de gelatina duras y blandas, granulos, nodulos, soluciones acuosas, de lípidos, oleosos u otras soluciones, emulsiones tales como emulsiones de aceite en agua, liposomas, suspensiones acuosas u oleosas, jarabes, elixires, emulsiones sólidas, dispersiones sólidas o polvos dispersables. Para la preparación de composiciones farmacéuticas para adminsitración oral, los compuestos adecuados para los fines de la presente invención, según se define antes, se pueden mezclar con adyuvantes y excipientes comúnmente conocidos y utilizados, tales como, por ejemplo, goma arábiga, talco, almidón, azúcares (tles como, p. ej., manitosa, metil-celulosa, lactosa), gelatina, agentes tensioactivos, estearato de magnesio, disolventes acuosos o no acuososo, derivados de parafina, agentes reticulantes, dispersantes, emulsionantes, lubricantes, agentes conservantes, agentes saboreantes (p. ej. aceites esenciales), reforzantes de la solubilidad (p. ej. benzoato de bencilo o alcohol bencílico) o reforzadores de la biodisponibilidad (p. ej. Gelucire™). En la composición farmacéutica, los ingredientes activos también se pueden dispersar en una composición de micropartículas, p. ej. un producto de nanopartículas. Para la administración parenteral, los agentes activos se pueden disolver o h suspender en un diluyente fisiológicamente aceptable, tal como, p. ej., agua, tampón, aceites con o sin solubilizantes, agentes tensioactivos, dispersantes o emulsionantes. Como aceites se pueden utilizar, por ejemplo y sin limitación, aceite de oliva, aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodón, aceite de soja, aceite de ricino y aceite de sésamo. En términos más generales, para la administración parenteral el agente activo puede estar en forma de una solución o suspensión acuosa, de lípidos, oleosa u otro tipo de solución o suspensión, o incluso administrado en forma de liposomas o nano-suspensiones. La aplicación transdermal se puede conseguir mediante parches adecuados, según se conoce en general en la técnica, específicamente diseñados para el suministro transdermal de agentes activos, opcionalmente en presencia de reforzadores de la permeabilidad específicos. Además, también se pueden utilizar para el suministro transdermal emulsiones, ungüentos, pastas, cremas o geles. Otro modo de administración adecuado es a través de dispositivos intravaginales (p. ej. anillos vaginales) o depósitos que contienen sistemas intrauterinos (IUS - siglas en inglés) para la liberación controlada de agentes activos a lo largo de periodos de tiempo prolongados. Para la administración rectal o vaginal del fármaco, los compuestos tmabién se pueden administrar en forma de supositorios. Estas composiciones se pueden preparar mezclando el fármaco con un excipiente no irritante que es sólido a temperaturas ordianrias, pero líquido a la temperatura del recto o la vagina y, por lo tanto, se fundirá en el recto o la vagina para liberar el fármaco. Otro modo de aplicación es mediante implantación de un implante de depósito que comprende un material de soporte inerte, tal como polímeros biológicamente degradables o siliconas sintéticas tales como, p. ej., caucho de silicona. Implantes de este tipo se diseñan para liberar el agente activo de una manera controlada a lo largo de un periodo de tiempo prolongado (p. ej. 3 a 5 años). Se apreciará por los expertos en la técnica que el método particular de administración dependerá de una diversidad de factores, todos los cuales se consideran rutinarios cuando se administran productos terapéuticos. Se comprenderá también, sin embargo, que las dosificaciones reales de los agentes de esta invención para cualquier paciente dado dependerá de una diversidad de factores, que incluyen, pero no se limitan a la actividad del compuesto específico empleado, la compisición particular formulada, el modo de administración, tiempo de administración, vía de administración y el sitio particular, huésped, y enfermedad que está siendo tratada y, además, de la edad del paciente, el peso corporal del paciente, la salud general del paciente, del sexo del paciente, de la dieta del paciente, velocidad de excreción, combinaciones de fármacos, y la gravedad del estado que está siendo sometido a terapia. Se apreciará, además, por parte de un experto en la técnica que el transcurso óptimo de tratamiento, es decir el modo de tratamiento y el número diario de dosis de un compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo dado para un número definido de días, se puede confirmar por parte de los expertos en la técnica utilizando tests de tratamiento convencionales. Dosificaciones óptimas para un conjunto dado de condiciones se pueden confirmar por los expertos en la técnica utilizando tests de determinación de la dosificación convencionales a la vista de los datos experimentales para un compuesto dado. Para la administración oral, una dosis diaria ejemplar generalmente empleada será de aproximadamente 0.01 µg/kg hasta aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal total, con lo que se pueden repetir cursos de tratamiento a intervalos de tiempo apropiados. La administración de pro-fármacos se puede dosificar a niveles de peso que son químicamente equivalentes a los niveles de peso de los compuestos totalmente activos. La dosificación diaria para la administración parenteral será generalmente de aproximadamente 0.01 µg/kg hasta aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal total.

Un régimen de dosificación rectal diaria será generalmente de aproximadamente 0.01 µg/kg hasta aproximadamente 200 mg/kg de peso corporal total. Un régimen de dosificación vaginal diario será generalmente de aproximadamente 0.01 µg/kg hasta aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal total. El régimen de dosificación tópica diaria será generalmente de aproximadamente 0.1 µg hasta aproximadamente 100 mg, administrados entre una y cuatro veces al día. La concentración transdermal cserá generalmente la requerida para mantener una dosis diaria de 0.01 µg/kg a 100 mg/kg de peso corporal total. Abreviaturas y Acrónimos Tal como se emplea en esta memoria, los siguientes términos tienen los significados indicados. ACN acetonitrilo Aq acuoso Bn bencilo BOC terc.-butoxicarbonilo conc. concentrado d día(s) DAST trifluoruro de N, N-dietilaminoazufre DCM diclorometano = CH2CI2 DHP 3,4-dihidro-[2H]-pirano DIAD azodicarboxilato de diisopropilo DIBAH hidruro de diisobutil- aluminio DIPEA N, N-diisopropiletilamina DME dimetil-etilen-glicol = 1 ,2-dimetoxietano DMF N, N-dimetilformamida DMSO dimetiisulfóxido E1 estrona E2 estradiol EDCI 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida EDCI?CI hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida ER receptor de estrógenos EtOAc acetato de etilo h hora(s) HMPA hexametilfosforamida HOBT 1 -hidroxibenzotriazol hidrato HPLC cromatografía líquida de alta resolución HSD hidroxiesteroide deshidrogenasa Base de Hünig N-etildiisopropilamina = N (iPr)2Et = EDIPA): m-CPBA ácido m-cloroperoxibenzoico MeOH metanol min minuto(s) MOM metoxi-metilo 1 NAD (P) [H] nicotinamida-adenina-dinucleótido (fosfato) [NAD (P) reducido] NMM N-metilmorfolina I NMO N-metilmorfolina N-óxido NMR resonancia magnética nuclear PG grupo de protección pTosOH ácido para-toluenosulfónico Rt tiempo de retención RT temperatura ambiente sat saturado STS esteroide sulfatasa T3P anhídrido de ácido propilfosfónico TBAF solución de fluoruro de tetrabutilamonio TBDMS terc.-butil-dimetil-siloxi TBME terc.-butil-metil-éter TEA trietilamina TEOF ortoformiato de trietilo (CH (OEt)3) THF tetrahidrofurano THP tetrahidropirano TLC cromatografía de capa fina TMSCI cloruro de trimetilsililo / Me3SiCI TPAP perrutenato de tetrapropilamonio Numeración de fórmulas de compuestos y compuestos intermedios Las fórmulas de estructura general se designan típicamente con un número en formato romano, seguido de a o ß, que indica la estereoquímica en el átomo C15 del núcleo de estrona, si es necesario. Si se especifica el número de grupos metileno fijados a la posición C15 (es decir el valor de "n"), el número romano es seguido de una prima y un número que indica la cantidad de grupos metileno. Finalmente, una letra a, b o c está fijada después del número "n", lo que indica la naturaleza del sustituyente R1 en el átomo de O en la posición C3 del núcleo de estrona (a = hidrógeno, b = metilo y c = bencilo). El prefijo C delante del número indica que el compuesto puede tid estar sustituido en C2 mediante un residuo R14. El prefijo D delante del número indica que el compuesto puede estar sustituido en C2 mediante un residuo R14 y puede estar adicionalmente modificado dentro de la posición C16-C17. Por ejemplo, el compuesto IV es el bloque de construcción del ácido general: Por lo tanto, un compuesto IVß-3a representaría un derivado de IV con estereoquímica ß en C15, tres grupos metileno y un grupo hidroxi en la posición C3, es decir: Si se presentan las estructuras particulares de ejemplos sintetizados que caen bajo una fórmula general, entonces la designación de la fórmula general es seguida por el número particular de este ejemplo, es decir el Ejemplo n° 652 de la fórmula (XXXIIIa-1a)-652 (XXXIIIa-1a)-652 Este ejemplo 652 es un compuesto particular de la fórmula general XXXIIIa-1a, en donde R2 es un residuo 4-fluoro-fenilo.

Métodos de Preparación Generales Los compuestos de la presente invención pueden prepararse mediante el uso de reacciones y procesos químicos conocidos. No obstante, se presentan los siguientes métodos de preparación generales para ayudar al lector a sintetizar los inhibidores de 17ß-HSD1 y/o de STS, proporcionándose detalles específicos más abajo en la sección experimental para ilustrar ejemplos de trabajo. Todos los grupos variables de estos métodos son como se describen en la descripción genérica si no se definen específicamente más abajo. Se reconoce que compuestos de la invención con cada grupo funcional opcional reivindicado pueden no prepararse mediante cada uno de los métodos listados más abajo. Dentro del alcance de cada método, sustituyentes opcionales pueden aparecer en reactivos o compuestos intermedios que pueden actuar como grupos protectores o no participantes de otro modo. Al utilizar métodos bien conocidos por los expertos en la técnica, estos grupos se introducen y/o separan durante el curso de los esquemas de síntesis que proporcionan los compuestos de la presente invención. Diagramas de Flujo La síntesis de derivados de estrona 3, 15 sustituidos que portan una cadena lateral del tipo de amida, éster, carbonilo, hidrazona, alcohol, éter, urea, carbamato, "retro"-amida, sulfonil-urea, sulfamida, sulfamato, "retro"-sulfonamida, "retro" -carbamato, "retro"-éster o sulfonilcarbamato en la posición C15 se describe ampliamente en la solicitud internacional WO 2005/047303, que se incorpora con ello como referencia en su totalidad. Las modificaciones adicionales del núcleo esteroidal en las posiciones C2, C3, C16 y/o C17, que se describen en la presente invención, se pueden introducir en el siguiente orden de modificaciones químicas generales (Esquema de Síntesis General).

La introducción del sustituyente R14 en la posición C2 - si están presentes en el compuesto final - ha de tener primero lugar, partiendo del 17ß-estradiol utilizando métodos boien conocidos en la técnica (Etapas A). En paralelo, la función C17-OH se oxida en la correspondiente función ceto. Dependiendo de la naturaleza deseada de R1 , se puede introducir en este punto un grupo adecuado que actúa también como grupo protector. Luego, el derivado de estrona de fórmula (V) se convierte en el compuesto intermedio central, la estrona 15, 16-insaturada de la fórmula X (Etapas B), que se derivatiza adicionalmente en la posición C15 mediante la introducción de la cadena ! lateral de carácter básico ("los denominados bloques de construcción"). Estos bloques de construcción se hacen reaccionar con compuestos apropiados que llevan los sustituyentes R2/R4 para conducir al compuesto sustituido en C15 deseado (Etapas C). El precursor obtenido se puede modificar adicionalmente en la posición C16 y C17 introduciendo sustituyentes R10, R11, R12 y R13 apropiados o introduciendo una estructura de anillo heterocíclica (Etapas D). Finalmente, si es necesario, el grupo de protección en la posición C1 se puede separar para suministrar el derivado C3-OH o se puede sustituir adicionalmente con una cadena lateral R1 alternativa o se puede derivatizar en los correspondientes compuestos sulfamato, fosfonato, carbamato, tiofosfonato, sulfonato, sulfato o fosfato (Etapas E).

ESQUEMA DE SÍNTESIS GENERAL: ' ' i.

Etapa A - Introducción de una cadena lateral R en la posición C2 de 17ß-estradiol o estrona La introducción de diversas cadenas laterales en le núcleo de estrona es conocida a partir de la bibliografía, p. ej. Rao et al (2002) describen la síntesis de 2-metoxiestradiol, y a síntesis de 2-etoxi-estradiol se describió por Verdier-Pinard et al (2000). 2-etil-estrona se puede preparar a partir de estrona mediante acetilación de Friedel-Crafts de estrona-3-O-metil-éter e hidrogenación catalítica, seguido de desmetilación, que producía el producto deseado. Alternativamente, la introducción de sustituyentes en la posición 2 se puede obtener utilizando una reacción de transposición de Fries partiendo con estradiol y el reactivo (RCO)2O con R = alquilo inferior, según se describe por Rao et al. (2002): después de la acilación, los compuestos deberían convertirse en los derivados R-CO-sustituidos en la posición C2. La reducción de la función acilo se puede conseguir mediante reducción con Pd/C y H2 [González et al (1982)]. Alternativamente, el grupo acetoxi en la posición C2 podría oxidarse con Phl(CF3CO2)2 de acuerdo con [Yoshikawa et al. (2002)]. El grupo hidroxi recien introducido se puede alquilar adicionalmente, seguido de la reducción de la cetona, dando como resultado un derivado de estradiol sustituido con alcoxi-alquilo. Una estrategia alternativa para introducir un grupo alcoxi-alquilo se ejemplifica para el grupo metoxi-etilo: Después de la protección con MOM del 17ß-estradiol, se yoda el estradiol protegido con MOM [Mohanakrishnan y Cushman (1999)]. Después, el grupo de MOM es reemplazado por un grupo TBDMS. El acoplamiento de Negishi con bromuro de alilo da la estrona sustituido con 2-alilo, que se puede oxidar y mutilar (incluidas algunas ! ! manipulaciones del grupo protector). Vías de síntesis adicionales para dar derivados de estrona o estradiol sustituidos con 2-alqullo han sido divulgadas previamente [véase, p. ej., Mohanakrishnan y Cushman (1999); Day et al. (2003); Cushman et al (1995), y Lunn y Farkas (1968)]. La síntesis de derivados de estrona adicionales con diversos sustituyentes en la posición 2 fue descrita por Cushman et al (2002). Durante la introducción de la cadena lateral C2, la función 3-hidroxi del núcleo esteroidal está típicamente protegida con un grupo metilo o bencilo (ejemplificado por PG). Por ejemplo, el derivado de metilo se puede preparar utilizando Mel y acetona, ' • mientras que el correspondiente derivado de bencilo se puede preparar utilizando Éáü bromuro de bencilo, DIPEA y acetona. Compuestos intermedios de enona con otros sustituyentes en R1 (= PG), en particular alquilo d-C4 opcionalmente sustituido, se pueden preparar de manera correspondiente, utilizando el apropiado bromuro de alquilo d-C4 o yoduro de alquilo d-d opcionalmente sustituido.

Etapa B - Síntesis de la estrona 15, 16-insaturada de fórmula X (Compuesto Intermedio I) El cetal de la fórmula (IX) se puede preparar de acuerdo con Nambara a partir de la correspondiente estrona 2-sustituida de fórmula V [Nambara et al. (1976)], según se describe con el siguiente esquema 1. Si no está todavía protegido, la introducción de grupos PG en la posición C3 se pueden conseguir de acuerdo con un proceso descrito por Labaree (2003). ESQUEMA 1 La función C17 ceto del derivado de estrona de fórmula (V), sustituido en C2 y protegido, se protege como acetal, seguido de bromación. La eliminación del bromuro proporcionó la estrona 15, 16-insaturada deseada. Finalmente, el derivado de cetal se hidroliza para dar el derivado de enona X apropiado. Alternativamente, el compuesto intermedio de enona de fórmula X se puede preparar a partir del correspondiente derivado de estrona de acuerdo con un proceso descrito por Poirier et al. (1991). Etapa C - Introducción de la cadena lateral en la posición C15 La modificación "Etapa C" - la introducción de la cadena lateral en la posición C15 - se lleva a cabo en dos etapas principales: en una primera etapa, la Estrona 15, 16-insaturada de fórmula X se convierte en un denominado bloque de construcción que lleva una cadena lateral de alquilo en la posición C15 con una función amino terminal, carboxi o alcohol. La síntesis de algunos bloques de construcción ejemplares se describe en la Sección Experimental "Compuestos Intermedios", y se describió en su totaliad en la solicitud de patente internacional WO 2005/047303. La segunda etapa de la modificación "Etapa C" - la conversión de los bloques de construcción en los derivados deseados que llevan la cadena lateral completa en la posición C15 - se ejemplifica más abajo utilizando uno de los siguientes esquemas de síntesis tal como se muestra en los Diagramas de Flujo I a XV. Determinados compuestos de fórmula I, en los que X representa un enlace, A representa CO, Y representa NH o NR4 y n representa un número entero de 0 a 5, se pueden preparar mediante una reacción tal como se muestra en el Diagrama de Flujo la.

El ácido libre (IV) se puede convertir en el haluro de acilo reactivo, en particular el cloruro de ácido, mediante reacción con SOCI2, COCI2, PCI5 o PBr3 o similares. Los derivados de amida C-(VI) se pueden preparar mediante una reacción de adición-eliminación catalizada por bases, e que el residuo de halógeno está sustituido con la amina apropiada R2NH2 o R2NHR4 en presencia de una base, por ejemplo DIPEA. Alternativamente, especialmente adecuados para derivados con n > 2, los derivados de amida se pueden preparar directamente a partir de los ácidos libres mediante sustitución nucleofílica con la amina apropiada. Alternativamente, los derivados de amida se pueden preparar directamente a partir de los ácidos libres mediante sustitución nucleofílica con la amina apropiada, tal como se muestra en el Diagrama de Flujo Ib: Determinados compuestos de fórmula I, en los que X representa un enlace, A representa CO, Y representa O y n representa un número entero de 0 a 5, se pueden preparar mediante una reacción tal como se muestra en el Diagrama de Flujo II: Los derivados de éster C-(VII) se pueden preparar a partir del ácido libre (IV) mediante esterificación con el alcohol R2-OH apropiado. Determinados compuestos de fórmula I, en los que X representa un enlace, A representa CO, Y representa un enlace y n representa un número entero de 0 a 5, se pueden preparar mediante una reacción tal como se muestra en el Diagrama de Flujo lll: (XXXlll) (XXXI) El alcohol (XXXI) se puede convertir en el correspondiente aldehido (XXXlll) a través de una oxidación de Dess-Martin. Subsiguientemente, el aldehido se puede convertir mediante una reacción de adición-eliminación nucleofílica con un reactivo de Grignard u otro reactivo organometálico, sustituido con el residuo R2 apropiado, en el correspondiente alcohol secundario (XXI), el cual, después, se puede oxidar de nuevo para dar la cetona C-(VIII) deseada. Determinados compuestos de fórmula I, en los que X representa un enlace, A representa CO, Y representa NH-NR4 o NH-NH, y n representa un número entero de 0 a 5, se pueden preparar mediante una reacción tal como se muestra en el Diagrama de Flujo IV: El ácido libre (IV) se puede convertir en el haluro de acilo reactivo, en particular el cloruro de ácido, mediante reacción con SOCI2, COCI2, PCI5 o PBr3 o similares. Los derivados de hidrazida C-(XLI) se pueden preparar mediante una reacción de adición-eliminación catalizada por bases, en que el residuo de halógeno está sustituido con la hidracina H2N-NHR2 o H2N-NR2R4 apropiada, en presencia de una base, por ejemplo DIPEA. Alternativemente, especialmente adecuados para derivados con n > 2, los derivados de hidrazida se pueden preparar directamente a partir de los ácidos libres mediante sustitución nucelofílica con la hidracina apropiada, utilizando, p. ej., carbodiimida unida a polímero, HOBT y DCM, tal como se muestra en el Diagrama de Flujo IVb: Determinados compuestos de fórmula I, en los que X representa un enlace, A representa CO, Y representa NH, y n representa un número entero de 1 a 6, se pueden preparar mediante una reacción tal como se muestra en el Diagrama de Flujo Va: Los derivados de urea de la fórmula general C-(XVII) se pueden preparar mediante la reacción del bloque de construcción de aminas (XV) con un isocianato (R2-N=C=O) apropiadamente sustituido. Después de la adición, la función cetal se convierte en la función ceto. Alternativamente, la amina se puede hacer reaccionar pirmero con carbodiimidazol o trifosgeno para formar un compuesto de carbamoílo reactivo, el cual luego se puede hacer reaccionar adicionalmente con una amina R2R4-NH adecuada. Una variante de síntesis adicional puede utilizar la amina (XXIX) desprotegida como material de partida para la reacción con un isocianato (R2-N=C=O) apropiadamente sustituidfo, tal como se muestra en el Diagrama de Flujo Vb Determinados compuestos de fórmula I, en los que X representa un -NH-, A representa SO2, Y representa NH y n representa un número entero de 1 a 6, se pueden preparar mediante una reacción tal como se muestra en el Diagrama de Flujo VI: En una primera etapa, el bloque de construcción de amina (XV) se puede convertir en un compuesto de sulfamida protegido, por ejemplo Boc-protegido, mediante una reacción con el isocianato de clorosulfonilo apropiadamente protegido. En una segunda etapa, el compuesto de sulfamida protegido se deja que reaccione con el reactivo de bromo apropiado (R2-Br) para proporcionar el derivado de sulfamida de la fórmula (XVIII) todavía protegido y sustituido. Después de la desprotección, se obtiene el derivado de sulfamida de la fórmula C-(XIX). Determinados compuestos de fórmula I, en los que X representa un NH, A representa CO, Y representa O y n representa un número entero de 1 a 6, se pueden preparar mediante una reacción tal como se muestra en el Diagrama de Flujo Vil: Los derivados de carbamato de la fórmula general C-(XX) se pueden preparar mediante la reacción del bloque de construcción de amina (XV) con un éster de ácido clorofórmico (R2-O-CO-CI) apropiado. Después de la reacción de adición-eliminación, en una segunda etapa la función cetal se convierte en la función ceto. Determinados compuestos de fórmula I, en los que X representa un NH, A representa SO2, Y representa O y n representa un número entero de 1 a 6, se pueden preparar mediante una reacción tal como se muestra en el Diagrama de Flujo Vlll: Los derivados de sulfamato de la fórmula general C-(XXII) se pueden preparar mediante la reacción del bloque de construcción de amina (XV) con un éster de ácido clorofórmico (R2-O-SO2-CI) apropiado. Después de la reacción de adición-eliminación, en una segunda etapa la función cetal se convierte en la función ceto. Determinados compuestos de fórmula I, en los que X representa un NH, A representa CO, Y representa un enlace y n representa un número entero de 1 a 6, se pueden preparar mediante una reacción tal como se muestra en el Diagrama de Flujo IXa: Los derivados de "retro"-amida de la fórmula general C-(XXIII) se pueden preparar mediante la reacción del bloque de construcción de amina (XV) con un haluro de ácido, p. ej. un cloruro de ácido (R2-CO-CI) apropiado. Después de la reacción de adición-eliminación, en una segunda etapa la función cetal se convierte en la función ceto. Alternativamente, la reacción con un haluro de ácido apropiado, p. ej. un cloruro de ácido (R2-CO-CI), se pueden efectuar utilizando la sal amino-hidrocloruro de la estrona (XXIX) como material de partida tal como se muestra en el Diagrama de Flujo IXb: Determinados compuestos de fórmula I, en los que X representa un NH, A representa SO2, Y representa un enlace y n representa un número entero de 1 a 6, se pueden preparar mediante una reacción tal como se muestra en el Diagrama de Flujo Xa: Los derivados de sulfonamida de la fórmula general C-(XXIV) se pueden preparar mediante la reacción del bloque de construcción de amina (XV) con un haluro de ácido sulfónico apropiado, p. ej. un cloruro de ácido sulfónico (R2-SO2-CI) apropiado. Después de la reacción de adición-eliminación, en una segunda etapa la función cetal se convierte en la función ceto. Alternativamente, la reacción con un haluro de ácido sulfónico apropiado, p. ej. cloruro de ácido sulfónico (R2-SO2-CI), se pueden efectuar utilizando la sal amino-hidrocloruro de la estrona (XXIX) como material de partida tal como se muestra en el siguiente Diagrama de Flujo Xb: Determinados compuestos de fórmula I, en los que X representa un NH, A representa CO, Y representa NH-SO2 y n representa un número entero de 1 a 6, se pueden preparar mediante una reacción tal como se muestra en el Diagrama de Flujo XI: Los derivados de sulfonil-urea de la fórmula general C-(XXV) se puede preparar mediante la reacción del bloque de construcción de amina (XV) con un isocianato de sulfonilo (R2-SO2-N=C=O) apropiadamente sustituido. Después de la adición, la función cetal se convierte en la función ceto. Determinados compuestos de fórmula I, en los que X representa un O, A representa CO, Y representa NR4 y n representa un número entero de 1 a 6, se pueden preparar mediante una reacción tal como se muestra en el Diagrama de Flujo Xll: Los derivados de "retro"-carbamato de la fórmula general C-(XXVI) se pueden preparar mediante la reacción del bloque de construcción de alcohol de estrona (XXXI) con un isocianato (R2-N=C=O) apropiadamente sustituido y subsiguiente purificación. Determinados compuestos de fórmula I, en los que X representa un O, A representa CO, Y representa un enlace y n representa un número entero de 1 a 6, se pueden preparar mediante una reacción tal como se muestra en el Diagrama de Flujo XIII: Los derivados de "retro"-éster de la fórmula general C-(XXVII) se pueden preparar mediante la esterificación del bloque de construcción de alcohol de estrona (XXXI) con el ácido carboxílico R2-COOH y subsiguiente purificación . Determinados compuestos de fórmula I, en los que X representa un O, A representa CO, Y representa NH-SO2-NR4 y n representa un número entero de 1 a 6, se pueden preparar mediante una reacción tal como se muestra en el Diagrama de Flujo Los er va os de sul onilcarbamato e a rmula genera - se pueden preparar mediante una síntesis en dos etapas: en una primera etapa, el bloque de construcción de alcohol de estrona (XXXI) se convierte en el compuesto intermedio de clorosulfonilcarbamato mediante reacción con isocianato de clorosulfonilo. Subsiguientemente, se deja que el compuesto intermedio reaccione con la amina primaria o secundaria HNR2R4 apropiada con el fin de dar el derivado de sulfonilcarbamato deseado. Determinados compuestos de fórmula I, en los que X-A-Y representa O y I i R2 es diferente de H, se pueden preparar mediante una reacción tal como se muestra en el Diagrama de Flujo XV: (X) C-(XXX) Los derivados de éter de la fórmula general C-(XXX) se pueden preparar mediante la reacción de un reactivo de Grignard BrMg-(CH2)n-O-R2 apropiado (para n = 3-6) con el derivado de estrona 15,16-insaturado de fórmula X. Alternativamente, derivados de éter se pueden preparar mediante derivatización del correspondiente alcohol de la fórmula general (XXXI). La síntesis de determinados compuestos de fórmula I, en los que X-A-Y representa O, R2 representa H y n representa un número entero de 1 to 6, de acuerdo con la fórmula general C-(XXXI) se describe en la sección "Compuestos intermedios".

Etapa D - Modificación de la función C17-ceto o introducción de un sistema de anillo heterocíclico en C16-C17 Dado que la cadena lateral C15, así como la cadena lateral C2 ya se introdujeron, resulta claro para un experto que, cuando es necesario, grupos funcionales en el alcohol D(l)-OH se pueden proteger de manera conocida y el grupo o los grupos protectores se separan al término de la reacción. Etapa D - 1, para compuestos cuando los sustituyentes R10, R11, R12 y R13, junto con los átomos de carbono, a los que están fijados, forman una estructura - CR13R12-CR11R10-, que se selecciona del grupo de (a) , formando un compuesto de fórmula general D-(I)-(=CF2) D-<IH=CF2) (b) , formando un compuesto de fórmula general D-(l)-F2 D-(l)-F2 (c) , formando un compuesto de fórmula general D-(l)-(c) D-(IMc) en donde R representa -F, -CF3 o -CF2H; y (d) D-(l)-(d) , o en donde R12 representa -F, -CF3 o -CF2H. Para la síntesis de algunos compuestos D-(l) y con el fin de permitir una síntesis de biblioteca, puede ser necesario que algunas de las etapas de la reacción explicadas en "ETAPAS C - la introducción de la cadena lateral C15" han de llevarse a cabo después de haber introducido el grupo fluoro respectivo. Un escenario típico podría ser después de la introducción opcional del residuo R14 en posición C2, se prepara el compuesto intermedio 15,16-insaturado (X). Éste se derivatiza adicionalmente en el compuestro intermedio de ácido, alcohol, amida o alquenilo apropiado ("bloque de construcción" - véase la sección "Compuestos intermedios"). Luego, el grupo fluoro se introduce en la posición C17 del núcleo esteroidal utilizando un esquema de síntesis según se describe con mayor detalle más abajo. El compuesto intermedio, así obtenido, se utiliza luego para una modificación adicional opcional de la cadena lateral C15 y la introducción de los sustituyentes R2/R4. Finalmente, se podría escindir cualesquiera grupos de protección en la posición C3. D-d)-(a): Síntesis de compuestos, en donde R10 y R11 representan ambos -H v R12 v R13 ¡untos representan =CF? La introducción de un grupo =CF2 en la posición C17 del núcleo de estrona es una reacción bien conocida en la técnica, véase, p. ej., Edwards et al (1990), utilizando F2CP(O(Ph)2 como reactivo de fluoración, o utilizando la reacción de Horner con F2CP(O)(OEt)2 como reactivo de fluoración Schwarz et al (2001 ). Además, la reacción se puede llevar a cabo de acuerdo con procesos descritos en la solicitud de patente internacional WO 96/28462. La subsiguiente desprotecci?n de la función C3-hidroxi se puede obtener utilizando técnicas convencionales. D-(IHb): Síntesis de compuestos, en donde R10 y R11 representan ambos -H y R12 y R 3 representan ambos individualmente -F D-(l)-F2 Esquema de Reacción: La difluoración del átomo C17 del núcleo de estrona es una reacción bien conocida en la técnica y ya se describió en las patentes de EE.UU. US 3.413.321 y US 3.347.878. Además de ello, la difluoración del átomo C17 del núcleo de estrona se puede conseguir utilizando el eactivo DAST (trifluoruro de N, N-dietilaminoazufre - siglas en inglés) [Liu et al (1992)]. D-(IMc): Síntesis de compuestos, en donde R10, R11 y R13 representan todos -H y R12 se selecciona de -F. -CF3 y -CF?H D-OMc) 1. R12 representa -F La mono-fluoración del átomo C17 del núcleo de estrona es una reacción bien conocida en la técnica y se puede efectuar de acuerdo con la descripción de la patente de EE.UU. US 3.275.623. 2. R12 representa -CF?H El compuesto deseado de la fórmula general D-(l)-(c)-CF2H se puede obtener mediante hidrogenación del correspondiente derivado 17-difluorometileno-sustituido, cuya síntesis se describe antes. Si se desea, el grupo de protección se separa subsiguientemente. 3. R12 representa -CF3 La introducción del grupo -CF3 en la posición C17 del núcleo de estrona se puede realizar de acuerdo con Wang y Rúan (1994). Después, el doble enlace en la posición C16, C17 se introduce mediante eliminación de carácter ácido para suministrar un compuesto de fórmula general D-(l)-(d)-CF3. El derivado insaturado se puede convertir en el correspondiente compuesto saturado mediante hidrogenación. Si se desea, el grupo de protección se separa subsiguientemente para suministrar la función 3-hidroxi. D-d)-(d): Síntesis de compuestos, en donde R10 representa -H, R11, ¡unto con R13. forma un enlace y R12 se selecciona de -F, -CF v -CF?H 1. R12 representa -F El derivado de estrona 17-monofluorado, 16,17-insaturado se puede obtener partiendo del correspondiente compuesto 17-difluorado, cuya síntesis se explicó antes, de acuerdo con el proceso descrito por Liu et al. (1992). Si se desea, el grupo de protección se puede separar subsiguientemente. 2. R12 representa -CF?H El compuesto deseado de la fórmula general D-(l)-(d)-CF2H se puede obtener mediante isomerización, catalizada por Pd, del doble enlace del correspondiente derivado sustituido con 17-difluorometileno, cuya síntesis se ha descrito antes. Si se desea, el grupo de protección se puede separar subsiguientemente. 3. R12 representa -CF3 La introducción del grupo -CF3 en la posición C17 del núcleo de estrona se puede realizar de acuerdo con Wang y Rúan (1994). Después, el doble enlace en la posición C16, C17 se introduce mediante eliminación de carácter ácido para suministrar el derivado de estrona 16,17-insaturado de fórmula general D-(l)-(d)-CF3. Si se desea, el grupo de protección se separa subsiguientemente para suministrar la función 3-hidroxi. Etapa D - 2, para compuestos cuando los sustituyentes R10, R11, R12 y R13, junto con los átomos de carbono a los que R10, R11, R12 y R13 están fiojados, forman un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros, el cual está parcialmente insaturado o es aromático, que contiene uno, dos o tres heteroátomos independientemente seleccionados de N, O y S, siendo el número de átomos de N 0, 1 , 2 ó 3 y siendo el número de átomos de O y S en cada caso de 0, 1 ó 2, en donde un heteroátomo está fijado directamente al átomo de C C17 del núcleo esferoidal, y anillo que está opcionalmente sustituido con un grupo alquilo.

La síntesis de derivados de estrona que llevan un anillo heterocíclico adicional en la posición C16-C17 del núcleo esteroidal ya ha sido descrita en la solicitud de patente internacional WO 2004/085457; los esquemas de síntesis allí mostrados también se pueden aplicar a los compuestos intermedios de la presente invención con el fin de recibir los compuestos de la presente invención. Algunas reacciones se ejemplifican con mayor detalle más abajo. Preferiblemente, los sustituyentes R10, R11, R12 y R13, junto con los átomos de carbono a los que R10, R11, R12 y R13 están fijados, forman un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros para proporcionar un compuesto de las siguientes fórmulas en donde R15 representa -H o -alquilo (d-d). Para la síntesis de compuestos D-(ll) podría ser necesario que algunas de las etapas de la reacción explicadas en "ETAPAS C - la introducción de la cadena lateral C15" hayan de llevarse a cabo después de haber introducido el sistema de anillo heterocíclico. Un escenario típico podría ser después de la introducción opcional del residuo R14 en posición C2, se prepara el compuesto intermedio 15,16-insaturado (X). Éste se derivatiza adicionalmente en el compuestro intermedio de ácido, alcohol, amida o alquenilo apropiado ("bloque de construcción"). Luego, el sistema de anillo heterocíclico se introduce, incluyendo los átomos de carbono C16-C17 fijados al anillo D, utilizando un esquema de síntesis de acuerdo con el documento WO 2004/085457 o según se describe con más abajo. El compuesto intermedio, así obtenido, se utiliza luego para una modificación adicional de la cadena lateral C15 y la introducción de los sustituyentes R2/R4. Finalmente, se podría escindir cualesquiera grupos de protección en la posición C3. D-d I Ha) y D-dIHb): Síntesis de compuestos de fórmulas D-dIHa) v D-(IIHb) La unidad de pirazol es conocida en la química de esteroides y se construye en 3 etapas según se describe en el siguiente esquema para D-(ll)-(a): El residuo R* puede representar la cadena lateral C15 -(CH2)n-X-A-Y-R2, completamente introducida, o puede representar una cadena lateral intermedia tal como -CH2-CH=CH2 o -CH2-CH2-CH2-CH=CH2 (véanse también los ESQUEMAS 7B y 7C para la introducción y modificación adicional de esta cadena lateral de alquenilo). En primer lugar se introduce un resto a-hidroximetileno NaOMe (o NaH) y formiato de etilo [Wólfling et al (2003), Oda et al (1989), Schneider et al (1983)]. Después t de metilación con K2CO3 y Mel (docuemnto WO 2004/85457) o MeOH y CeCI3 [Akanni y Marples (1993)], el anillo se cierra con la hidrazina o alquilhidrazina apropiada, p. ej. metilhidrazina [Xenos y Catsoulacos (1985)]. Alternativamente, la metilpirazina se construye a partir del compuesto de metoximetileno con hidrazina, seguido de alquilación con Mel. D-dIHc) v D-dIHd): Síntesis de compuestos de fórmulas D-dIHc) v D-dIHc) La introducción del grupo isooxazol, como heterociclo fijado al anillo D del núcleo esteroidal se puede conseguir de acuerdo con la síntesis del correspondiente derivado de pirazol y se contruye en 3 etapas, según se muestra en el siguiente esquema para D-(ll)-(c/d): El residuo R* puede representar la cadena lateral C15 -(CH2)n-X-A-Y-R2, completamente introducida, o puede representar una cadena lateral intermedia tal como -CH2-CH=CH2 o -CH2-CH2-CH2-CH=CH2 (véanse también los ESQUEMAS 7B y 7C para la introducción y modificación adicional de esta cadena lateral de alquenilo). En primer lugaro, un resto a-hidroximetileno se introduce con NaOMe (o NaH) y formiato de etilo [Wólfling et al (2003), Oda et al (1989), Schneider et al (1983)]. Después de la metilación con K2CO3 y Mel (documento WO 2004/85457 A2) o MeOH y CeCI3 [Akanni y Marples (1993)], el anillo se cierra con la hidroxilamina apropiada. D-dIHe): Síntesis de compuestos de fórmula D-dIHe) La síntesis de los derivados de estrona C15 con un anillo de piridina fijado al anillo D del núcleo esteroidal se describe en su totalidad en la solicitud de patente internacional WO 2004/085457. Etapa E - Modificación del residuo R1 En caso de que R1 represente -H, o -alquilo (C1-C6) opcionalmente i sustituido, fenilo o -alquil (C1-C6)-fenilo, entonces el sustituyente ya puede haber sido introducido durante la síntesis de los compuestos intermedios según se explica para R1 = H, R1 = metilo y R1 = bencilo. En caso de modificación adicional de la función 3-OH i i para dar un grupo sulfamato, carbamato, fosfonato, tiofosfonato, sulfonato, fosfato o sulfato, éste se puede obtener mediante una de las siguientes reacciones: PREPARACIÓN DEL COMPUESTO SULFAMATO haciendo reaccionar el derivado de estrona, correspondientemente sustituido, de la fórmula general D-(l) con un grupo 3-OH libre con un cloruro de sulfamoílo adecuado de la fórmula general R3R3,NSO2CI.

D-(I)-PH (l)-SP2-NR3R3' Condiciones típicas para llevar a cabo la reacción son como sigue: hidruro de sodio y cloruro de sulfamoílo se añaden a una solución agitada del alcohol D (l)-OH en dimetilformamida anhidra a 0°C. Subsiguientemente, la reacción se deja calentar hasta RT, tras lo cual se continúa con la agitación durante 24 h más. La mezcla de reacción se vierte en una solución fría saturada de bicarbonato de sodio y la fase acuosa resultante se extrae con DCMe. Los extractos orgánicos reunidos se secan sobre MgSO4 anhidro. La filtración, seguida de la evaporación del disolvente en vacío y la coevaporación con tolueno proporciona un residuo bruto que se purifica adicionalmente mediante cromatografía de resolución rápida. Alternativamente, cloruro de sulfamoílo (1 mmol) se añadió a una solución agitada del alcohol D (l)-OH (0.5 mmol) en N, N-dimetilacetamida anhidra (0.75 ml) a 0°C. La mezcla se agitó a RT durante 3 h y luego se vertió en salmuera fría (10 ml). La mezcla resultante se extrajo con EtOAc (3 x 10 ml), las capas orgánicas reunidas se lavaron con salmuera (10 ml), se secaron (MgSO4) y se concentraron a presión reducida. El producto se purificó mediante cromatografía de resolución rápida sobre gel de sílice. En caso necesario, grupos funcionales en el alcohol D (l)-OH se pueden proteger de manera conocida y el grupo o los grupos protectores se separan al final de la reacción.

Preferiblemente, los compuestos de sulfato se preparan de acuerdo con las enseñanzas de Page et al. (1990). PREPARACIÓN DEL COMPUESTO CARBAMATO Los compuestos carbamato de la presente invención se pueden preparar mediante derivatización del derivado de estrona, correspondientemente sustituido, de la fórmula general D-(l) con un grupo 3-OH libre.

I O D-(l)-OH (IJ-CO-NR'R3' Condiciones típicas para llevar a cabo la reacción son como sigue: 1 eq de derivado de estrona D-(l)-OH, 3 eq de N-metil-morfolina y 1/3 eq de trifosgeno se disolvieron en DCM y se agitaron durante 30 min a 0°C. Después, se añadió 1 eq de la amina deseada y la mezcla de reacción se agitó durante 12 h a RT. Después de ello, la mezcla de reacción se enfrió buscamente añadiendo NaHCO3 1 M. La capa orgánica se separó y se extrajo con KHSO4 1 M y NaCI 1M. Después de secar sobre Na2SO , la solución se evaporó hasta sequedad y se purificó mediante cromatografía en columna. En caso necesario, grupos funcionales en el alcohol D (l)-OH se pueden proteger de manera conocida y el grupo o los grupos protectores se separan al final de la reacción. 0 PREPARACIÓN DE COMPUESTO SULFONATO Los compuestos sulfonato de la presente invención se pueden preparar partiendo del derivado de estrona, correspondientemente sustituido, y combinando adecuadamente las enseñanzas de Page et al. (1990) y la solicitud de patente internacional WO 93/05063. 5 PREPARACIÓN DE COMPUESTO FOSFONATO Los compuestos fosfonato de la presente invención se pueden preparar partiendo del derivado de estrona, correspondientemente sustituido, y combinando adecuadamente las enseñanzas de Page et al. (1990) y la solicitud de patente internacional WO 93/05063.

PREPARACIÓN DE COMPUESTO TIOFOSFONATO Los compuestos tiofosfonato de la presente invención se pueden preparar partiendo del derivado de estrona, correspondientemente sustituido, y combinando adecuadamente las enseñanzas de Page et al. (1990) y la solicitud de patente internacional WO 93/05063.

PREPARACIÓN DE COMPUESTO SULFATO Los compuestos sulfato de la presente invención se pueden preparar partiendo del derivado de estrona, correspondientemente sustituido, utilizando reactivos de sulfatación conocidos, tales como complejos de trióxido de azufre con bases de Lewis, tales como trialquilaminas (p. ej. SO3*Et3N), DMF o piridina.

PREPARACIÓN DE COMPUESTO FOSFATO Los compuestos fosfato de la presente invención se pueden preparar partiendo del derivado de estrona, correspondientemente sustituido, mediante fosforilación, utilizando p. ef. La química de fosforoamidita o el tratamiento con tetraccloruro pirofosfórico.

Parte Experimental En los procesos de síntesis detallados que siguen se proporcionan ejemplos de preparaciones de compuestos de la invención. En las tablas de compuestos que siguen, se hace referencia a la síntesis de cada compuesto a estas etapas preparativas ejemplares. En la síntesis de un solo compuesto, así como en la síntesis combinatoria todas las reacciones se agitaron magnéticamente o se sacudieron con un sacudidor orbital, a menos que se indique otra cosa. Líquidos y soluciones sensibles se transfirieron a través de una jeringa o cánula y se introdujeron en recipientes de reacción a través de tabiques de caucho, En estos casos, las reacciones se llevaron a cabo bajo una presión positiva de argón seco o nitrógeno seco. Se utilizaron reactivos y disolventes de calidad comercial sin purificación adicional. A menos que se establezca de otra manera, la expresión "concentración a presión reducida" se refiere al uso de un evaporador rotatorio de Buchi o Heidolph ("rotavapor") o centrífugas de vacío ("GeneVac" o "Christ alpha RVC") a aproximadamente 15 mm de Hg. Todas las temperaturas se reseñan en grados Celsius (°C) no corregidos. A menos que se indique de otra manera, todas las apiles y porcentajes son en volumen. La cromatografía en capa fina (TLC - siglas en inglés) se realizó en placas de 250 µm de láminas de gel de sílice o aluminio pre-revestidas, con forro de vidrio Merck® 60A F-254. La visualización de las placas se efectuó por una o más de las siguientes técnicas: (a) iluminación ultravioleta (254 nm ó 266 nm), (b) exposición a vapor de yodo, (c) rociado de la placa con solución de reactivo de Schlittler, seguido de calentamiento, (d) rociado de la placa con solución de anisaldehído, seguido de calentamiento y/o (e) rociado de la placa con solución de reactivo de Rauxz, seguido de calentamiento. La cromatografía en columna (cromatografía de resolución rápida) se efectuó utilizando gel de sílice de malla 230-630 ICN, SiliTech 60A. Los puntos de fusión (pf) se determinaron utilizando un aparato medidor del punto de fusión Reichert Thermovar o un aparato medidor del punto de fusión automatizado Mettler DSC822 y no están corregidos. Los espectros infrarrojos con transformación Fourier se obtuvieron utilizando un espectrofotómetro Perkin Elmer. Los espectros de resonancia magnética de protones (1H) (RMN) se midieron con un espectrómetro Bruker ARX (400 MHz) o Bruker ADVANCE (500 MHz) con disolvente Me4Si (d 0.00) o disolvente protonizado residual (CHCI3 d 7.26; CHD2OD d 3.30; DMSO-d5 d 2.50) como patrón. Los espectros de RMN de carbono (13C) se midieron con un espectrómetro Bruker ARX (100 MHz) o Bruker ADVANCE (126 MHz) con disolvente Me4Si (d 0.00) o disolvente (CDCI3 d 77.05; CD3OD d 49.0; DMSO-d6 d 39.45) como patrón. Los espectros de masas por electroproyección HPLC (HPLC ES-MS -siglas en inglés) se obtuvieron utilizando los siguientes método y equipo: muestras se separaron mediante cromatografía líquida a alta presión, de fase inversa (RP-HPLC-siglas en inglés) acoplado a un espectrómetro de masas MS quadrupol. La HPLC se realizó a un caudal de 1000 µl/min utilizando columnas XterraMS C18 (d.i. 4.6 mm, longitud 50 mm, tamaño de partícula 2.5 µm) o columnas Phenomenex Luna C18 (2) 30*4.6 mm. Para la mayoría de las muestras, se efectuó un gradiente de 0% de eluyente B a 95% de B en 10 min, consistiendo el eluyente A en agua, acetato de amonio 10 mM a pH 5 + 5% de acetonitrilo, y consistiendo el eluyente B en acetonitrilo. Se utilizaron dos equipos diferentes: 1. Waters Alliance 2795 acoplado a un detector de la disposición de diodos (DAD - siglas en inglés) Waters ZQ MS, uno Waters 2996 y un detector de difusión de la luz evaporativa (ELSD - siglas en inglés, EL-ELS1000, PolymerLabs). Ionización: ES por electroproyección modo positivo y negativo ES +/-; o 2. bomba LC200 (PE) acoplada a un MS AP1100 (Applied Biosystems Sciex), un detector de la longitud de onda variable Waters 2487 ajustado a 225 nm, y un ELSD (Sedex 75), ES+. En ambas versiones de ajuste se rastrearon e spectros con un intervalo de rastreo de m/z 100 a 800 ó 100 a 900. Cromatografía de gases - los análisis de espectros de masas (GC-MS -siglas en inglés) se realizaron con un cromatógrafo de gases Agilent 6890 equipado con una columna DB-5MS column (0.25 de d. i., longitud 30 m) y un detector Agilent 5973 MSD quadrupol (ionización con impacto de electrones (El - siglas en inglés) a 70 eV; temperatura de la fuente 230°C). Los análisis elementales se realizaron mediante un analizador elemental VarioEL (Elementar Analysensysteme) para la determinación de C, H, y N. Se utilizó acetanilida para el acondicionamiento y la calibración. Espectros de RMN, LRMS, análisis elementales y HRMS de los compuestos eran consistentes con las estructuras asignadas. Compuestos intermedios I. Derivados de estrona sustituidos en la posición C2 del núcleo esteroidal de fórmula (V) (Etapa A) 3-benciloxi-estra-1, 3,5(10)-trien-2,17ß-diol (V-C2-A) 3-benciloxi-estra-1,3,5(10)-trien-2,17-diol se preparó partiendo de estradiol, mediante introducción de la cadena lateral de hidroxi en la posición C2, según se describe por Rao et al. (2002), en la que se utiliza una reacción de transposición de Fries y una reacción de Baeyer Villiger. Síntesis detallada Diacetato de estra-1.3.5(10)-trieno-3.17ß-diol (C2-2): Bajo una atmósfera de N2 se añadió Ac2O (375 ml, 3.993 mol) gota a gota durante 20 min a una solución de estradiol (150 g, 0.551 mol) en piridina (1500 ml). La solución incolora transparente obtenida se agitó a RT durante una noche. La mezcla de reacción se enfrió luego hasta 0°C y se añadió gota a gota MeOH (375 ml) durante 25 min. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 2 h, luego se dejó calentar hasta RT y se concentró in vacuo. El residuo se recristalizó en MeOH caliente para proporcionar (C2-2) (176 g, 90%) en forma de cristales blancos. 17-acetato de 2-acetil-estra-1.3.5(10)-trieno-3.17ß-diol (C2-3): Bajo una atmósfera de N2 se añadió en una porción ZrCI4 (530 g, 2.27 mol) a una solución de (C2-2) (176 g, 0.493 mol) en DCM (13 1). La mezcla amarilla turbia obtenida se agitó a RT durante 48h. La mezcla de reacción se enfrió hasta 0°C, se añadió agua helada (3 I) y la mezcla se dejó calentar hasta RT durante una noche. La mezcla se lavó con H2O, NaHCO3 sat (ac), salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró in vacuo para proporcionar (C2-3) (167 g, 95%) en forma de un polvo amarillo. 17-acetato de 2-acetil-3-benc?loxi-estra-1.3.5(10)-trieno-17ß-ol (C2-4): Bajo una atmósfera de N2 se añadió en una porción K2CO3 (97 g, 0.702 mol) a una solución de (C2-3) (167 g, 0.468 mol), bromuro de bencilo (61.6 ml, 0.515 mol) y 18-corona-6 (4.7 g, 0.018 mol) en acetona (1 I). Al cabo de 108 h a una T?ntern = 56 °C, la mezcla de reacción se dejó enfriar hasta RT, se vertió en H2O, se agitó durante 1 h, después de lo cual la mezcla turbia se filtró sobre un filtro con frita de vidrio. El residuo se lavó con H2O y se secó in vacuo para proporcionar (C2-4) (209 g, 100%) en forma de un sólido pardo. Diacetato de 3-benciloxi-estra-1.3.5(10)-trieno-2.17ß-diol (C2-5): Bajo una atmósfera de N2 se añadió NaH2PO4 (2.496 mol) a una solución de C2-4 (167 g, 0.468 mol) en DCM (7 I). Luego se añadió en porciones m-CPBA (75% con H2O, 0.889 mol) durante 10 min. La mezcla turbia obtenida se agitó a RT durante una noche. La mezcla de reacción se vertió en H2O, y la mezcla obtenida se agitó durante 1 h. La capa orgánica se aisló y la capa acuosa se extrajo con DCM. Las capas orgánicas reunidas se lavaron con H2O, Na2SO3 al 10% (ac), NaHCO3 semi-sat. (ac), salmuera, se secaron sobre Na2SO , se filtraron y se concentraron in vacuo para proporcionar C2-5 (247 g, cuant.) en forma de un polvo amarillo claro. 3-benciloxi-estra-1.3.5(10)-trieno-2.17ß-diol (V-C2-A): Una solución de KOH (4,46 mol) en H2O (5 I) se añadió a una solución de (C2-5) (511 g, 1.181 mol) en THF (5 I) y MeOH (5 I). La mezcla obtenida se agitó a una mtem = 65 °C durante una noche y luego se dejó enfriar hasta RT. La mezcla de reacción se acidificó con HOAc conc. hasta pH 4 y se diluyó con H2O y EtOAc (1 :3). La capa orgánica se aisló y la capa acuosa se extrajo con EtOAq. Las capas orgánicas reunidas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron in vacuo 'para proporcionar 358 g de un sólido pardo. El sólido se trituró con TBME (2 L) durante 2 h, se filtró sobre un filtro con frita de vidrio (P2) y el residuo se lavó con TBME, luego con acetona y se secó in vacuo para proporcionar (C2-A) (256 g) en forma de un sólido blancuzco. Los filtrados reunidos se concentraron in vacuo para proporcionar 125 g de una resina parda. La resina se disolvió en DCM, se aplicó a SiO2 y se eluyó con DCM:NH3 7N en MeOH = 97.5 : 2.5 para proporcionar 76 g de un sólido amarillo (Rt = 0.39). El sólido se trituró con TBME (250 ml) y se filtró sobre un filtro con frita de vidrio (P4). El residuo se lavó con DCM y se secó in vacuo para proporcionar (V-C2-A) (15.4 g) en forma de un sólido blancuzco. Rendimiento total: 61%. 3-benciloxi-2-metoxi-estra-1, 3,5(10)-trieno-17ona (V-C2-B): 3-benciloxi-2-metoxi-estra-1 , 3,5(10)-trieno-17-ona se preparó partiendo de (V-C2-A) de acuerdo con el proceso descrito por Rao et al. (2002) y en el documento US 6.043.236. Síntesis detallada 3-benciloxi-2-metoxi-estra-1.3.5(10)-trieno-17ß-ol (C2-6): Bajo una atmósfera de N2 se añadió LiOH H2O (16.2 g, 0.386 mol) a una solución de (V-C2-A) (118 g, 0.312 mol) en THF (1.5 I). Después de añadir Me2SO4 (0.350 mol), la mezcla obtenida se agitó a 55°C durante 3h. La mezcla se dejó enfriar hasta RT durante una noche, se concentró in vacuo y el residuo se disolvió en DCM. La capa orgásnica se lavó con H2O, salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró in vacuo para proporcionar (C2-6) (115 g, 94%) en forma de una resina naranja. 3-benciloxi-2-metoxi-estra-1.3.5(10)-trieno-17-ona (V-C2-B): A una mezcla de (C2-6) (118 g, 0.301 mol) y TPAP (0.014 mol) en acetona (2 I), se añadió en porciones NMO (0.448 mol). La mezcla obtenida se agitó a RT durante una noche y opcionalmente se filtró sobre Celite. El filtrado / mezcla de reacción se concentró in vacuo para proporcionar 128 g de un sólido negro. El sólido se purificó mediante cromatografía en columna (SiO2 con DCM) para proporcionar (V-C2-B) (97 g, 83%) en forma de un sólido amarillo pálido (Rf = 0.78). 3-benciloxi-2-etil-estra-1, 3,5(10)-trieno-17-ona (V-C2-C): 3-benciloxi-2-etil-estra-1 ,3,5(10)-trieno-17-ona se preparó partiendo de (C2-4) realizando una reducción de Wolff-Kishner para obtener la cadena lateral de etilo. La oxidación de la función hidroxilo C17 se consiguió mediante oxidación con TPAP, utilizando los procesos de Ley et al (1994). Alternativamente, 3-benciloxi-2-etil-estra- 1 ,3,5(10)-trieno-17-ona se preparó partiendo de (C2-3) mediante reducción de la función acilo, lo cual se consiguió mediante reacción con Pd/C y H2 [González et al (1982)], subsiguiente bencilación de la función 3-hidroxi, desprotección de la función hidroxi C17 y oxidación con TPAP. Síntesis detallada 3-benciloxi-2-etil-estra-1.3.5(10)-trieno-17ß-ol (C2-7): A acetil-cetona protegida con bencilo (C2-4) (765 g, 1.71 mol) se añadieron dietilenglicol (1900 ml), KOH (5.14 mol) y H2NNH2*H2O. La mezcla se calentó hasta 120-140°C durante una noche. Se colocó una trampa de Dean-Stark y se separaron por destilación agua y H2NNH2*H2O mediante calentamiento de la mezcla de reacción hasta 190°C. Después de que el análisis de RMN revelara una comnversión completa, la mezcla se enfrió hasta 50°C y se añadió agua (3 I). L mezcla se volvió muy espesa y no se podía gitar. La parte disuelta se vertió en una mezcla de agua (15 I) y EtOAc (5 I) y el aceite pegajoso se disolvió primeramente en EtOAc (5 I) y después se añadió a la mezcla. Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con agua y se concentró para dar (C2-7) (543 g, 81%) en forma de un aceite naranja / amarillo que solidificó tras reposar. 3-benciloxi-2-etil-estra-1.3.5(10)-trieno-17~-ona (V-C2-C). Alcohol (C2-7) (433 g, 1.39 mol) y tamices moleculares de 4Á en polvo (695 g, 500 mg/ mmol) en DCM (2.7 I) se enfriaron con un baño de hielo y se añadió TPAP (19.5 g, 55.6 mmol, 4 % en moles). Se añadió NMO (2.09 mol) bajo enfriamiento con hielo/agua. Al cabo de 3 h, la mezcla de reacción se filtró sobre S¡O2 (DCM) y se recogieron todas las fracciones antes de la fracción negra (TPAP). El DCM se concentró para dar cetona (V-C2-C) (465 g, 86%) en forma de un sólido amarillo. 3-benciloxi-2-etoxi-estra-1.3.5(10)-trieno-17~-ona (V-C2-D) 3-benciloxi-2-(2-metoxi-etoxi)-estra-1.3.5(10 -trieno-17~-ona (V-C2-E) En la primera etapa, la función 2-hidroxi de 3-benciloxi-estra- 1 ,3, 5(10)-trieno-2,17ß-diol (C2-A) se alquiló utilizando sulfato de etilo y LiOH o metoxietanol bajo condiciones de Mitsunobu. Subsiguientemente, el alcohol se oxidó con TPAP y NMO en el correspondiente derivado de estrona.

Síntesis detallada i i 3-benciloxi-2-etoxi-estra-1.3.5(10)-trieno-17B-ol (C2-8) El compuesto intermedio (V-C2-A) (15.0 g, 39.68 mmol) se disolvió en THF (250 ml), bajo una atmósfera de N2. Se añadieron LiOH (47.62 mmol) y Et2SO4 (43.65 mmol). La mezcla se calentó a 55°C durante 5h, luego se enfrió hasta RT y se agitó durante 48 h. La mezcla se concentró in vacuo. Se añadió DCM y la capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró in vacuo, proporcionando 21.7 g de un semi-sólido verduzco. La mezcla se disolvió en THF bajo una atmósfera de N2. Se añadieron LiOH (0.8 g) y Et2SO4 (2.0 ml). La mezcla se calentó a reflujo y se sometió a reflujo a lo largo del fin de semana. La mezcla se concentró in vacuo. Se añadió DCM y la capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se conceqtró in vacuo para proporcionar 16.7 g (41.07 mmol, cuant.) de un aceite pardo. Se añadió pentano y el sólido formado se filtró, proporcionando 13.5 g de (C2-8) (84%) en forma de un sólido blanco. 3-benciloxi-2-(2-metoxietox¡)-estra-1.3.5(10)-trieno-17ß-ol (C2-9) El compuesto intermedio (V-C2-A) (15?0 g, 39.68 mmol), PPh3 (79.37 mmol) y metoxietanol (79.37 mmol) se suspendieron en DCM (500 ml) y se enfriaron en un baño de hielo / agua, bajo una atmósfera de N2. Se añadió DIAD (79.37 mmol) gota a gota en i el espacio de 1 h a por debajo de 5°C. Después de la adición, se formó una solución i transparente la cual se calentó hasta RT durante una noche. La solución se concentró in vacuo, proporcionando 58.8 g de un aceite pardo espeso. La purificación a través de cromatografía en columna (SiO2, eluyente DCM a MeOH al 1 % en DCM) proprocionó 34 g de un aceite espeso. Se realizó una segunda purificación a través de cromatografía en i l I ' columna (SiO2, eluyente EtOAc al 10% a EtOAc al 50% en heptano). Se recogieron dos fracciones, 7.61 g (44%) de producto puro y 5.3 g que se purificó a través de cromatografía en columna, proporcionando 3.1 g (18%). Las dos fracciones se mezclaron, proporcionando 10.8 g de (C2-9) (62%) en forma de un polvo blanco. 3-benciloxi-2-etoxi-estra-1.3.5(10)-trieno-17-ona (V-C2-D) El compuesto (V-C2-D) (11.8 g, 29.6 mmol, 89%) se obtuvo en forma de un sólido amarillo a partir de alcohol (C2-8) (13.5 g, 33.25 mmol) de acuerdo con el proceso descrito para (V-C2-B). 3-benciloxi-2-(2-metoxi-etox¡)-estra-1 ,3,5(10)-trieno-17-ona (V-C2-E) El compuesto (V-C2-E) (11.6 g, 26.8 mmol) se obtuvo en forma de un sólido blanco a partir de alcohol (C2-9) (10.8 g, 24.54 mmol) de acuerdo con el proceso descrito para (V-C2-B). 3-benciloxi-2-(2-metoxi-etil)-estra-1.3.5(10)-trieno-17ona (V-C2-F) El bloque de construcción V-C2-F se preparó partiendo del compuesto intermedio 17-acetato de 2-acetil-3-benciloxi-estra-1 ,3,5(10)-trieno-17ß-ol (C2-4). 2-acetil-3-benciloxi-estra-1.3.5(10)-trieno-17ß-ol (C2-10) El compuesto (C2-4) (119 g, 266 mmol) se disolvió en una mezcla de THF (500 ml) y MeOH (500 ml) bajo una atmósfera de N2. Se añadió una solución de KOH (1.06 mol) en agua (1 I). La mezcla de reacción se agitó a 75°C durante 16 h. Después de enfriar hasta RT, el pH de la mezcla se ajustó a 4 utilizando HAq. Después de dilución con agua, la capa acuosa se separó. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO , se concentró in vacuo, se separó con tolueno y de nuevo se secó in vacuo, proporcionando el compuesto (C2-10) (70.0 g, 173.0 mmol, 65 %) en forma de un jarabe amarillo. 3-benciloxi-2-(2-metoxi-1 -oxo-etil)-estra-1.3.5(10)-trieno-17ß-ol (C2-11 ) El compuesto C2-10 (70 g, 173 mmol) se suspendió en dietil-éter (2 I) y se añadió bromo (363 mmol) gota a gota a 0°C bajo una atmósfera de N2. La mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante 14 h. El disolvente se separó in vacuo y el residuo se suspendió en MeOH. Se añadió metóxido de sodio (173 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a RT durante 72 h. Esto se vertió en agua, se acidificó con HCl aq. conc. y la capa en agua se extrajo con DCM. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO y se concentró in vacuo. A través de cromatografía en columna (SiO2, heptano/EtOAc 2/1 a 0/100 escalonadamente) se aisló el compuesto C2-11 (14.3 g, 32.9 mmol, 19 %). 3-hidroxi-2-(2-metoxi-etil)-estra-1.3.5(10)-trieno-17ß-ol (C2-12) Paladio sobre carbón vegetal (10%, 15 g) se suspendió en agua (175 ml) bajo una tmósfera de N2 y se añadió a una solución de compuesto C2-11 (14.3 g, 32.9 mmol) en THF (175 ml) y í-butanol (175 ml). Se aplicó H2a presión ambiente y la mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante 80 h. La mezcla de reacción se filtró sobre Celite y la torta de filtración se lavó con etanol. El filtrado se concentró in vacuo, proporcionando compuesto C2-12 bruto (8.3 g, 25.1 mmol, 77 %). Después de la purificación mediante cromatografía en columna (SiO2, heptano/EtOAc = 3/1 a 1/2 escalonadamente) se aisló C2-12 puro (3.6 g, 10.89 mmol, 33 %). 3-benc¡loxi-2-(2-metoxi-et¡l)-estra-1.3.5(10)-trieno-17ß-ol (C2-13) El compuesto C2-12 (3.6 g, 10.89 mmol) se disolvió en acetona (30 ml) bajo una atmósfera de N2. Subsiguientemente, se añadieron bromuro de bencilo (21.78 mol), K2CO3 anhidro (21.78 mmol) y 18-corona-6 (290 mg, 1.09 mmol). La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 24 h (65°C externa) y se dejó enfriar hasta RT. La mezcla se vertió en agua (150 ml) y se agitó durante 1 h. La capa en agua se separó y se extrajo con tolueno. Las capas orgánicas reunidas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se evaporaron in vacuo, dejando el compuesto C2-13 (4.92 g, máx. 10.89 mmol, cuant.) en forma de un sólido amarillento. 3-benciloxi-2-(2-metoxi-etil)-estra-1.3.5(10)-trieno-17-ona (V-C2-F) El compuesto V-C2-F (3.43 g, 8.19 mmol, 70 %) se obtuvo en forma de un sólido pálido a partir de alcohol C2-13 (4.92 g, max. 10.89 mmol) de acuerdo con el proceso descrito para (V-C2-B). 3-benciloxi-2-propil-estra-1 ,3,5(10)-trieno-17~-ona (V-C2-G): 3-benciloxi-2-propil-estra-1 ,3,5(10)-trieno-17-ona se preparó partiendo de estradiol por introducción de la cadena lateral de propionato en la posición C2, según se describe por Rao et al. (2002), utilizando una reacción de transposición de Fries. Luego se redujo la función ceto para obtener la cadena lateral de propilo mediante reacción con Pd/C y H2 [González et al (1982)]. La subsiguiente oxidación de la función hidroxilo C17 se consiguió mediante oxidación con TPAP, utilizando los procesos de Ley et al. (1994). Síntesis detallada Éster de ácido estra-1 ,3,5(10)-trieno-3,17ß-diol-dipropiónico (C2-14): Estradiol (200 g, 0.734 mol) se disolvió en piridina (2 I) bajo una atmósfera de N2. Se añadió anhídrido propiónico (344 g, 2.64 mol). La mezcla de reaci?n se agitó a la temperatura ambiente hasta completarse la reacción. La mezcla de reacción se enfrió en un baño de hielo-agua, se enfrió bruscamente con MeOH (250 ml) y se agitó a la temperatura ambiente durante V? . La mezcla se concentró in vacuo y el residuo se disolvió en tolueno. La capa orgánica se separó, se lavó con agua ácido cítrico acuoso al 10%, NaHCO3 sat. Aq. y se secó sobre Na2SO4. La capa orgánica se concentró in vacuo y el residuo se arrastró con tolueno, porporcionando el compuesto C2-14 (272 g, 0.708 mol, 96 %) en forma de un sólido blanco. Éster 3-hidroxi-2-propionil-estra-1 ,3,5(10)-trieno-17-ílico del ácido propiónico (C2-15): El compuesto C2-14 (272 g, 0.708 mol) se disolvió en DCM (10 L) bajo una atmósfera de N2. Se añadió cloruro de zirconio (758 g, 3.25 mol), lo cual resultó en una suspensión amarilla. La mezcla se agitó a la temperatura ambiente hasta completarse la conversión. La mezcla de reacción se enfrió hasta 3°C antes de añadir 200 g se hielo en tandas. Se añadió agua (2 L) y la mezcla se agitó a 4°C durante 1 h. Después se añadió una cantidad adicional de agua (5 L). La capa acuosa se separó y se extrao con DCM. Las cpaas orgánicas reunidas se filtraron sobre Na2SO4 y se concentraron in vacuo. El residuo se arrastró con tolueno, dejando un residuo verde. El residuo se disolvió en DCM y se filtró sobre SiO2, dejando el compuesto C2-15 (255 g, 0,663 mol, 94 %) en forma de un sólido naranja. Éster 3-hidroxi-2-propil-estra-1.3.5(10)-trieno-17-ílico del ácido propiónico (C2-16): Pd (al 10%) sobre carbón vegetal (120 g) se suspendió en agua (800 ml) bajo una atmósfera de N2. Se añadieron í-butanol (800 ml) y una solución de compuesto C2-15 (115 g, 0.299 mol) en THF (800 ml). La mezcla se aplicó a H2 y se agitó a la temperatura ambiente hasta completarse la reacción. La mezcla se filtró sobre Celite (2 veces) y la torta de filtración se lavó con THF. El filtrado se concentró in vacuo, proporcionando compuesto C2-16 (107 g, 0.289 mol, 97%) en forma de un sólido gris. Éster 3-benciloxi-2-propil-estra-1 ,3,5(10)-trieno-17-ílico del ácido propiónico (C2-17): El compuesto C2-16 (238 g, 0.642 mol) se disolvió en acetona (1.5 I) bajo una atmósfera de N2. Subsiguientemente, se añadieron bromuro de bencilo (0.7 mol), K2CO3 anhidro (0.723 mol) y 18-corona-6 (0.038 mol). La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante una noche. Se añadieron cantidades adicionales de K2CO3 (0.181 mol + 0.362 mol) y bromuro de bencilo (0.084 mol). Después de someter a reflujo la mezcla durante 64 h adicionales, la mezcla se dejó enfriar hasta 30°C y se vertió en agua. La mezcla se extrajo con tolueno. Las capas orgánicas se reunieron y concentraron in vacuo. El residuo se arrastró con tolueno, dejando el compuesto C2-17 (335 g, máx. 0.642 mol) en forma de un sólido a modo de cera. 3-benciloxi-2-propil-estra-1.3.5(10)-trieno-17ß-ol (C2-18): El compuesto C2-17 (69.9 g, máx. 134 mmol) se disolvió en una mecía de THF (600 ml) y MeOH (600 ml) bajo una atmósfera de N2. Se añadió una solución de KOH (34.4 g, 613 mmol) en agua (600 ml). La mezcla de reacción se agitó a 55°C durante 3h. MeOH se separó in vacuo a partir de la mezcla. Se añadió DCM (400 ml) y el pH de la mezcla se ajustó a 1 utilizando HCl 3 M. La capa acuosa se separó y se extrajo con DCM (2 x 200 ml). Las capas orgánicas se reunieron, se lavaron con NaHCO3 sat. aq. (200 ml) y se secaron sobre Na2SO4. La capa orgánica se concentró in vacuo, proporcionando el compuesto C2-18 (61.6 g, 152 mmol, 88 %) en forma de un ajarabe amarillo después de cromatografía en columna (SiO2, DCM/heptano = 85/15). 3-benciloxi-2-propil-estra-1.3.5(10)-trieno-17-ona (V-C2-G): El compuesto V-C2-G (57.6 g, 143 mmol, 94 %) se obtuvo en forma de un sólido pálido a partir de alcohol C2-18 (61.6 g, 152 mmol) de acuerdo con el proceso descrito para (V-C2-B). 3-hidroxi-2-prop¡l-estra-1.3.5(10)-trieno-17-ona (V-C2-G-a): El compuesto V-C2-G (1.10 g, 2.73 mmol) se disolvió en THF (15 ml) bajo una atmósfera de N2. Se añadió una suspensión de paladio sobre carbón vegetal (10 %, 130 mg) en THF (10 ml). Se aplicó H2 a la presión ambiente y la mezcla de reacción se agitó a RT durante 3 d. La mezcla de reacción se filtró sobre Celite y la torta de filtración se lavó con THF (20 ml). El filtrado se concentró in vacuo, proporcionando el compuesto (V-C2-G-a) (240 mg, 0.768 mmol, 28 %) tras cromatografía en columna (SiO2, DCM). II. Derivados de estrona 15. 16-¡nsaturados y sustituidos en C2 de fórmula (X) (Etapa B) La estrona de fórmula general V se convirtió en el correspondiente derivado , 16-insaturado mediante una reacción en 4 etapas, según se describe en el ESQUEMA 1 de acuerdo con Nambara 1976: después de la protección de la función ceto C17 en forma de acetal (etilenglicol, TEOF y p-TosOH en tolueno, elaboración con agua y TEA), el acetal se bromó (con perbromato de piridinio y etilenglicol en DME, elaboración con Na2S2O3). Subsiguientemente, se eliminó HBr mediante reacción con K-O-terc.-butilo en DMSO. Finalmente, la desprotección del acetal se consiguió con p-TosOH en DME y agua. Los siguientes compuestos intermedios se prepararon de acuerdo con este proceso: 3-benciloxi-2-metoxi-estra-1.3.5(10).15-tetraeno-17-ona (X-C2-B) 3-benciloxi-2-etil-estra-1.3.5(10).15-tetraeno-17-ona (X-C2-C) 3-benciloxi-2-etoxi-estra-1.3.5(10).15-tetraeno-17-ona (X-C2-D) 3-benciloxi-2-metoxi-etoxi-estra-1 ,3.5( 10).15-tetraeno-17-ona (X-C2-E) 3-benciloxi-2-metoxi-etil-estra-1.3.5(10).15-tetraeno-17-ona (X-C2-F) 3-benciloxi-2-propil-etox¡-estra-1 , 3.5(10).15-tetraeno-17-ona (X-C2-G) lll. Introducción de la cadena lateral básica en la posición C15 La síntesis detallada de los siguientes compuestos intermedios, en donde R14 representa H, se describe por completo en la solicitud de patente internacional WO 2005/47303, la cual se incorpora como referencia en esta memoria. Para compuestos intermedios con R14 diferente de H, la síntesis detallada se da para compuestos ejemplares. Illa. El derivado cetal opcionalmente 2-sustituido del estron-15a-il-carbaldehído de fórmula XIII-0 El compuesto intermedio de aldehido protegido de fórmula XIII-0 con PG = CH3 (Xlllb) o PG = bencilo (Xlllc) se puede preparar de acuerdo con un proceso descrito en el siguiente esquema 2: ! I I I , ESQUEMA 2 (XII) (XIII-0) La estrona 15,16-insaturada, opcionalmente 2-sustituida de fórmula (X) se convirtió en la correspondiente ciano-estrona (XI) mediante una adición de Michael de cianuro en el anillo D. El nitrilo se introdujo en la configuración beta tal como se demuestra por 2D-RMN. La epimerización de este estereocentro se ha logrado en una etapa siguiente. Primeramente, la funcionalidad cetona se protegió en forma del acetal (Xll), seguido de conversión del nitrilo en el correspondiente aldehido (XIII-0) mediante la adición de DIBAH al nitrilo y la consecutiva hidrólisis del producto de imina. En esta fase, la epimerizacion tuvo lugar para aproximadamente el 90% (2D-RMN). El lavado consecutivo de la mezcla con bicarbonato acuoso dio el isómero a con una d.e = 98%. lllb. Compuestos de fórmula IV opcionalmente 2-sustituidos: ácido estron-15-il-alguil d-Cfi-carboxílico Blogue de construcción de ácidos IV-0: (n = 0) Las etapas individuales en la síntesis del bloque de construcción de ácidos de la fórmula IV-Ob se describen en el siguiente esquema 3.

ESQUEMA 3 El derivado cetal de 17-oxo-estra-1 ,3,5(10)-trien-15a-il-carbaldehído opcionalmente 2-sustituido de fórmula XIII-0 se oxida en el correspondiente ácido carboxílico y se convierte en el derivado de estrona 15a-sustituido no protegido de fórmula IV-0. Bloque de construcción de ácidos IV-1 : (n = 1 ): El bloque de construcción de ácidos IV-1 se puede sintetizar a través de dos vías diferentes. Las etapas individuales de la primera vía de síntesis del bloque de construcción de ácidos IV-1 se describen en el siguiente esquema 4. El mismo tipo de proceso se puede aplicar para n = 2 y para otras cadenas laterales en la posición PG.

ESQUEMA 4 El derivado cetal del 17-oxo-estra-1 , 3,5(10)-trien-15a-il-carbaldehído de fórmula XIII-0 se convierte en el metil-enol-éter de la fórmula XXXIV a través de una reacción de Wittig con MeOCH2LiP(Ph)3. La hidrólisis con HCI(aq) suministró el derivado de acetaldehído no protegido XXXIII-1. El derivado de acetaldehído se oxida entonces adicionalmente en el correspondiente ácido carboxílico IV-1. Vía de síntesis alternativa para el bloque de construcción de ácidos IV-1 : (n = 1 ): IV-1b: (n = 1 y PG = CH3): ácido 3-metoxi-17-oxo-estra-1 ,3.5(10)-trien-15a-il-acético Alternativamente, el compuesto IV-1b se puede preparar directamente a partir del derivado de enona de fórmula X de acuerdocon el siguiente esquema de síntesis 5: ESQUEMA 5 (IV-1b) Una adición de Michael del anión dimetilmalonato al derivado de enona suministró el diéster XXXVIb, que se convirtió en el bloque de construcción de ácidos de fórmula IV-b mediante hidrólisis alcalina del éster y descarboxilación en ácido acético a reflujo. Bloques de construcción de ácidos opcionalmente 2-sustituidos IVß-2. IVß-3, IVß-4, IVß- 5. IVß-6 (n = 2. 3. 4. 5. 6): IVß-3b (n = 3 y PG = CH?): ácido 4-(3-metoxi-17-oxo-estra-1.3.5(10)-trien-15ß-il)-butírico Las etapas individuales en la síntesis del bloque de construcción de ácidos de la fórmula IVß-3b se describen en el siguiente esquema 6. El mismo tipo de proceso se puede aplicar para n = 4, 5 ó 6 y para otras cadenas laterales de alquilo dentro de la posición R1 utilizando el BrMg-alcoxi C5-C7-THP apropiado como reactivo de Grignard. Además de ello, este esquema de reacción también suministra el bloque de construcción de estrona-alcohol en forma del compuesto intermedio de fórmula XXXIß-4b.

ESQUEMA 6 4-bromo-butanol-THP-éter se preparó añadiendo solución de HBr a THF en reflujo. El bromuro resultante se disolvió en DCM, p-TosOH y DHP se añadieron a 0°C para dar el alcohol protegido. Éste se filtró sobre SiO2 y se purificó adicionalmente mediante cromatografía en columna, proporcionando un 9.3% a lo largo de 2 etapas. El alcohol protegido se disolvió en THF y se añadió a magnesio activado, y el reactivo de Grignard resultante se añadió a Cul2 en HMPA. El derivado de estrona 15, 16-insaturado de fórmula Xb, disuelto en THF seco y TMSCI, se añadió a -40±5°C. Subsiguientemente, después de la hidrólisis del silil-éter, el compuesto XXX-4b-THP resultante se desprotegió con p-TosOH/MeOH para dar el derivado de alcohol XXXI-4b, la cual se convirtió, sin purificación, en el ácido IV-3b libre mediante oxidación de Jones. El aceite se purificó mediante cromatografía en columna, proporcionando el ácido libre de fórmula IV-3b con un rendimiento del 30% a lo largo de tres etapas. Bloques de construcción de ácidos IVß-2 (n = 2 y PG = H, CH3 o bencilo): ácido 3-(3-benciloxi/metox¡/hidrox¡-17-oxo-estra-1 ,3,5(10)-trien-15ß-il)-propanoico opcionalmente 2- sustituido El ácido carboxílico IVß-2 opcionalmente 2-sustituido se puede preparar mediante oxidación del derivado de alcohol de fórmula XXXIß-3b o XXXIß-3c de acuerdo con la preparación del ácido carboxílico IVß-3b (véase la sección para la preparación de los derivados de alcohol que figuran más abajo para la síntesis de XXXIß-3b y XXXIß-3c) y, opcionalmente, desbencilación subsiguiente de la función C3 hidroxi. Blogue de construcción de ácidos IVß-3c: ácido 4-(3-benciloxi-17-oxo-estra-1,3,5(10)-trien-15ß-il)-butírico opcionalmente 2-sustitu?do La síntesis del bloque de construcción de la fórmula IVß-3c se efectúa de acuerdo con cualquiera de los procesos descritos en los siguientes esquemas 7A, 7B y 7C. Además de ello, el esquema de reacción 7A también suministra el bloque de construcción de alcohol de estrona en forma del compuesto intermedio de fórmula XXXIß-4c. El mismo tipo de proceso se puede aplicar para n = 4, 5 ó 6 y para otros sustituyentes de alquilarilo dentro de la posición R1 utilizando el BrMg-alcoxi C5-C7-THP apropiado como reactivo de Grignard.

ESQUEMA 7A 4-bromo-butanol-THP-éter se preparó añadiendo solución de HBr a THF a reflujo. El bromuro resultante se disolvió en DCM, p-TosOH y DHP se añadioeron a 0°C para dar el alcohol protegido. Éste se filtró sobre SiO2 y se purificó adicionalmente mediante cromatografía en columna, proporcionando un 9.3% a lo largo de 2 etapas. El alcohol protegido se disolvió en THF y se añadió al magnesio activado, y el reactivo de Grignard resultante se añadió a Cul2 en HMPA. El derivado de estrona 15, 16-insaturado de fórmula Xc (preferiblemente con R14 = H), disuelto en THF seco y TMSCI, se añadió a -40±5°C. Subsiguientemente, el compuesto XXX-4c-THP resultante se desprotegió con p-TosOH/MeOH para dar XXXIß-4c en un 47% a lo largo de 2 etapas, el cual se convirtió, sin purificación, en el ácido libre IVß-3c mediante oxidación de Jones en un rendimiento de 96%.

ESQUEMA 7B El derivado de estrona 15, 16-insaturado de fórmula Xc (preferiblemente con R = etilo, n-propilo o metoxietilo) se sometió a una adición 1,4 utilizando un reactivo de Gringard recientemente preparado. Subsiguientemente, el compuesto XXX-4c resultante se oxidó en el ácido libre IVß-3c (véase tambi?en el ESQUEMA de reacción 12).

ESQUEMA 7C ESQUEMA 7C, continuación El derivado de estrona 15, 16-insaturado de fórmula Xc (preferiblemente con R 4 = metoxi) se sometió a una adición 1 ,4 utilizando un reactivo de Grignard recientemente preparado. Subsiguientemente, el compusto XXX-2c resultante se hizo reaccionar con éster metílico del ácido acrílico utilizando un catalizador de Grubb II, conocida como metátesis de olefinas. Después de la separación del grupo metilo, se obtiene el ácido libre (IVb-3a) mediante hidrogenación y desprotección. Alternativamente, las últimas dos etapas se pueden efectuar en orden inverso. Síntesis detallada para compuestos ejemplares Ácido 4-(3-hidroxi-2-metoxi-17-oxo-estra-1, 3,5(10)-trien-15ß-il)-butírico (IVß-(C2-B)-3a) El compuesto (IVß-(C2-B)-3a) se preparó de acuerdo con el proceso general descrito en el ESQUEMA 7C, partiendo del compuesto (X-C2-B). 15ß-alil-3-benciloxi-2-metoxi-estra-1.3.5(10)-trien-17-ona (XXXß-(C2-B)-2c): Bajo una atmósfera de N2, se disolvieron LiCl (247 mmol) y Cul (247 mmol) en THF (500 ml). La solución obtenida se enfrió hasta una T¡ntern= -78°C, y se añadió alil-MgBr (1 M en Et2O, 246 mmol) gota a gota durante 1.5 h. Después de agitar durante 0.5 h, se añadió TMSCI (171 mmol) y la mezcla de reacción se agitó adicionalmente a una T¡ntern= -78°C durante 0.5 h. Luego se añadió una solución de (X-C2-B) (26.5 g, 68.2 mmol) en THF (250 ml) gota a gota durante 1.5 h. La mezcla de reacción se agitó a una -78°C durante 1.5 h, después de lo cual se dejó calentar hasta RT, se enfrió bruscamente con NH CI sat. (ac) (600 ml), y se agitó a RT durante una noche. La mezcla de reacción se filtró sobre Celite y el residuo se lavó con EtOAc (200 ml). La capa orgánica se aisló a partir de los filtrados reunidos, y la capa acuosa se extrajo con EtOAq. Las capas orgánicas reunidas se lavaron con HCl 1 N, NH4OH 1 N (ac), salmuera, se secaron sobre Na2SO , se filtraron y se concentraron in vacuo para proporcionar (XXX-(C2-B)-2c) (34.8 g, 98%). Éster metílico del ácido 4-(3-benciloxi-2-metoxi-17-oxo-estra-1 , 3,5(10)-trien-15ß-il)-but-2-enoico: Bajo una atmósfera de N2, en un recipiente de bidrio secado en estufa, se añadió catalizador de Grubbs II (2.36 mmol) a una solución de (XXX-(C2-B)-2c) (60.4 mmol) y acrilato de metilo (150 mmol) en DCM (500 ml). La mezcla obtenida se agitó a RT durante una noche, se calentó a una T¡ntern= 39 °C durante 8 h, después de lo cual se dejó enfriar hasta RT. La mezcla de reacción se evaporó hasta sequedad para proporcionar 30.8 g de resina, la cual se aplicó a SiO2 (1500 ml) con DCM y se eluyó con un gradiente de DCM:EtOAc (99:1 a 90:10) para proporcionar el compuesto deseado (18.5 g, 63%) (Rf = 0.1 (DCM)). Éste se disolvió en THF (250 ml) y se calentó a reflujo con carbón vegetal activado (1 g) durante 20 min. La mezcla obtenida se dejó enfriar hasta RT, se filtró y el filtrado se concentró in vacuo. Éster metílico del ácido 4-(3-hidroxi-2-metoxi-17-oxo-estra-1.3.5(10)-trien-15ß-il)-butírico (Vllß-(C2-B)-3a-1 ) Una solución de éster metílico del ácido 4-(3-benciloxi-2-metoxi-17-oxo-estra-1 , 3,5(10)-trien-15ß-il)-but-2-enoico (17.3 g, 2.36 mmol) en THF (440 ml) y MeOH (440 L ml) se purgó con H2 (globo). Luego se añadió Pd (al 10% sobre carbono, 50% de H2O) (1.80 g), y la mezcla obtenida se agitó a una presión de H2 durante una noche. La mezcla de reacción se filtró sobre dos papeles de filtro y se concentró in vacuo para proporcionar el compuesto deseado (Vllß-(C2-B)-3a-1) (13.8 g, 97%), que representa un compuesto que cae bajo el alcance de la presente invención. Ácido 4-(3-hidroxi-2-metoxi-17-oxo-estra-1.3.5(10)-trien-15ß-il)-butírico (IVß-(C2-B)-3a) Una solución de LiOH H2O (197 mmol) en H2O (450 ml) se añadió a una solución de (Vllß-(C2-B)-3a-1 ) (34.5 mmol) en THF (450 ml), y la mezcla obtenida se agitó a RT durante una noche. La mezcla de reacción se concentró in vacuo para separar THF y se diluyó con H2O. La mezcla se lavó con DCM, se acidificó hasta pH 1 con HCl 1 N y se extrajo con DCM. Los extractos reunidos se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO , se filtraron y concentraron in vacuo para proporcionar (IVß-(C2-B)-3a) (11.7 g, 88%).

Acido 4-(3-hidroxi-2-(2-metoxi-etil)-17-oxo-estra-1, 3,5(10)-tpen-15ß-il)-butírico El compusto (IVß-(C2-F)-3a) se preparó de acuerdo con el proceso general descrito en el ESQUEMA 7C, partiendo del compuesto (X-C2-F). 15-alil-3-(benciloxi)-2-(2-metoxi-etil)-estra-1.3.5(10)-trien-17-ona (XXXß-(C2-F)-2c): Un matraz secado a la llama se cargó con Cul (1.38 mmol) y LiCl (1.38 mmol) bajo una atmósfera de N2. Se añadió THF (5 ml) y se agitó a la temperatura ambiente hasya obtener una solución verde transparente. Después de enfriar la solución hasta -78°C, se añadió gota a gota bromuro de alilmagnesio en EtO2 (1.38 mmol) y se agitó a - 78°C durante 1h. Luego se añadió TMSCI (1.38 mmol) en una sola tanda. Una solución de compuesto X-C2-F (192 mg, 0,46 mmol) en THF (5 ml) se añadió gota a gota a -78°C. La mezcla de reacción se agitó a -78°C durante 2 h y la mezcla se dejó que alcanzara la RT durante una noche. La mezcla se enfrió bruscamente con NH4CI sat. aq. (50 ml). La capa orgánica se separó y se lavó con HCL aq. 1 M (25 ml), NH4OH aq. 1 M (25 ml) y salmuera (25 ml). Las capas orgánocas reunidas se secaron sobre NaSO4 y se concentraron in vacuo, proporcionando el compuesto (XXXß-(C2-F)-2c) (220 mg, máx. 0.46 mmol). La purificación a través de SiO2 (DMC/metanol = 100/0 a 98/2) suminsitró (XXXß-(C2-F)-2c) puro (56 mg, 0.122 mmol, 22 %). Éster etílico del ácido 4-(3-benciloxi-2-(2-metoxi-etil)-17-oxo-estra-1, 3,5(10)-trien-15ß-il)-but-2-enoico: El compuesto (XXXß-(C2-F)-2c) (46 mg, 0.10 mmol) se disolvió en DCM (5 ml) bajo una tmósfera de N2. Se añadieron acrilato de etilo (0.135 mmol) y catalizador de Grubbs II (0.01 mmol). La mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla de reacción se filtró sobre Celite y se concentró in vacuo, proporcionando el compuesto del título (46 mg, 0.086 mmol, 85 %) después de purificación sobre SiO2 (DCM/MeOH = 100/0 a 98/2). Éster etílico del ácido 4-(3-hidroxi-2-(2-metoxi-etil)-17-oxo-estra-1.3.5(10)-trien-15ß-iD-butírico (Vllß-(C2-F)-3a-1 ) Paladio sobre carbón vegetal (10%, 15 mg) se suspendió en metanol (5 ml) bajo una atmósfera de N2. Se añadió con cuidado una solución del compuesto previo (45 g, 0.085 mmol) en THF (5 ml). Se aplicó H2 a presión ambiente, y la mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente a lo largo del fin de semana. La mezcla de reacción se filtró sobre Celite y la torta de filtración se lavó con THF (10 ml). El filtrado se concentró in vacuo, proporcionando el compuesto (Vllß-(C2-F)-3a-1 ) (40 mg, máx. 0.085 mmol), que también representa un compuesto que cae bajo el alcance de la presente invención. Ácido 4-(3-h¡droxi-2-(2-metoxi-etil)-17-oxo-estra-1.3.5(10)-tr¡en-15ß-il)-butírico (IVß-(C2- F)-3a) El compuesto previo (40 mg, máx. 0.085 mmol) se disolvió en una mezcla de THF (2 ml), agua (2 ml) y LiOH H2O (0.45 mmol). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 5 h. THF se separó in vacuo y el residuo se diluyó con agua (5 ml). La capa alcalina se lavó con DCM (1 x 10 ml) y la capa orgánica se desechó. La capa en agua se acidificó hasta pH 3 utilizando HCl aq. 1 M y se extrajo con DCM (4 x 25 ml). Las capas orgánicas reunidas se lavaron con salmuera (25 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron in vacuo, proporcionando compuesto (IVß-(C2-F)-3a) (26 mg, 0.063 mmol, 74 %) en forma de un sólido pálido. Los siguientes bloques de construcción de ácidos se prepararon de acuerdo con este proceso: Ácido 4-(3-hidroxi-2-etil-17-oxo-estra-1.3.5(10)-trien-15ß-il)-butírico (IVß-(C2-C)-3a) Ácido 4-(3-hidroxi-2-propil-17-oxo-estra-1.3.5(10)-trien-15ß-il)-butírico (IVß-(C2-G)-3a) Blogue de construcción de ácidos opcionalmente 2-sustituido con estereoguímica a en C15: IVa-3a (n = 3 y PG = H): ácido 4-(3-hidroxi-17-oxo-estra-1.3.5(10)-trien-15a-il)-butírico Las etapas individuales en la síntesis del bloque de construcción de ácidos opcionalmente 2-sustituidos de la fórmula IVa-3a se efectúan de acuerdo con cualesquiera de los procesos descritos en los esquemas 8A y 8B. Además de ello, el esquema de reacción 8A también suministra el bloque de construcción de alcohol de estrona todavía protegido con cetal en forma del compuesto intermedio de fórmula XLIVa-1c. La desbencilación y desprotección suministra el alcohol de estrona XXXIa-1a.

ESQUEMA 8A La reducción del aldehido Xlll-Oc con NaBH4 (EtOH, 2 h, RT) dio el alcohol XLIVa-1c, el cual se trató adicionalmente con yodo, trifenilfosfina e imidazol para dar el yoduro XLV. Subsiguientemente, acrilato de etilo se acopló a yodo XLV y dio el compuesto XLVI tras purificación por cromatografía en columna. La reducción de compuesto XLVI se efectuó bajo una atmósfera de H2 para dar el compuesto XLVII, el cual se transformó en el bloque de construcción de ácido carboxílico protegido XLVIlla-3a mediante saponificación. El ácido carboxílico IVa-3a se obtuvo mediante desprotección.

ESQUEMA 8B El grupo alilo se introdujo en el derivado de estrona 15, 16-insaturado, opcionalmente sustituido en C2 de fórmula Xc mediante reacción con cloruro o bromuro de alilmagnesio, seguido de una reacción de transposición oxi-cope catalizada por KH y 18-Corona-6. Subsiguientemente, el compuesto XXX-2c resultante se hizo reaccionar con éster metílico del ácido acrílico utilizando un catalizador de Grubb II, conocido como metátesis de olefinas. El ácido libre (IVa-3a) se obtiene por hidrogenación, desprotección y, en la última etapa, hidrólisis del éster metílico con LiOH.

KH al 30% en aceite (89.98 mmol) se suspendió en THF (50 ml), bajo una atmósfera de N2. 17-alil-3-(benciloxi)-2-etoxi-estra-1 , 3,5(10)-trien-17-ol (7.7 g, 17.30 mmol) y 18-corona-6 (88.25 mmol) se disolvieron en THF (200 ml) y se añadieron gota a gota en el espacio de 40 min. La mezcla se agitó durante 3 h a RT. La mezcla se vertió con cuidado en IPA a través de una cánula. La mezcla se vertió en NH4CI ag. sat. La capa en agua se extrajo con EtOAq. Las capas orgánicas reunidas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO y se concentraron in vacuo. La purificación a través de filtración sobre sílice (eluyente heptano a DCM al 40% en heptano) proporcionó 4.2 g (9.51 mmol, 55%) de (XXX-(C2-D)-2c). Éster metílico del ácido 4-(3-benciloxi-2-etoxi-17-oxo-estra-1 , 3,5(10)-trien-15a-il) but-2-enoico El sustrato (XXX-(C2-D)-2c) (4.2 g, 9.51 mmol) se disolvió en DCM (100 ml) bajo una atmósfera de N2. Se añadieron acrilato de metilo (23.76 mmol) y catalizador de Grubbs (II) (0.380 mmol). La mezcla se sometió a reflujo durante una noche. La mezcla se concentró in vacuo para proporcionar 4.7 g de un sólido pardo oscuro. La purificación a través de cromatografía en columna proporcionó 3.17 g (66%) de un semisólido pardo. Éster metílico del ácido 4-(3-hidroxi-2-etoxi-17-oxo-estra-1 ,3,5(10)-trien-15a-il) butírico (Vlla-(C2-D)-3a) Éster metílico del ácido 4-(3-benciloxi-2-etoxi-17-oxo-estra-1 ,3,5(1 OJtrien-15a-il) but-2-enoico (3.17 g, 6.30 mmol) se disolvió en THF (80 ml) y MeOH (80 ml). Se añadió Pd/C al 10% (50% en agua, 0.3 g). La mezcla se agitó a 1 atm de H2 (globo) a RT durante 48 h. La mezcla se filtró sobre Celite. La torta de filtración se aclaró con MeOH y el filtrado se concentró in vacuo para proporcionar 2.8 g (6.72 mmol, 100%) de un sólido verduzco. Ácido 4-(2-etoxi-3-hidroxi-17-oxo-estra-1.3.5(10)-trien-15a-il)-butírico (IVa-(C2-D)-3a) Éster metílico (Vlla-(C2-D)-3a) (2.8 g, 6.72 mmol) se disolvió en THF (80 ml). LiOH (39.86 mmol) se disolvió en agua (80 ml) y se añadió en una porción. La solución se agitó a RT durante una noche. La solución se concentró in vacuo y se añadió agua (350 ml). La capa en agua se lavó con DCM (3 x 200 ml) y se acidificó hasta pH 1 con HCl 2N y se extrajo con DCM. Las capas orgánicas reunidas se lavaron con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró in vacuo para proporcionar 1.84 g (68%) de una espuma blanca, pureza por LC-MS de 97-100%. H-RMN (CDCI3, 300 MHz): d 0,95 (s,3H), 1 ,25 (m, 2H), 1 ,4 (t, 3H), 1 ,5 (m, 3H), 1 ,60-2,1 (m, 6H), 2,1-2,45 (m, 6H), 2,80 (m, 3H), 4,1 (q, 2H), 6,65 (s, 1H), 6,80 (s, 1H) Ácido 4-(3-hidroxi-2-metoxi-17-oxo-estra-1.3.5(10)-trien-15a-il)-butírico (IVa-(C2-B)-3a) v ácido 4-(3-hidroxi-2-(2-metoxi-etoxi)-17-oxo-estra-1.3,5(10)-tr¡en-15a-il)-butírico (IVa-(C2-E)-3a) Estos dos compuestos intermedios se sintetizaron de forma correspondiente a partir de cetonas X-C2-B y X-C2-E, respectivamente. Ácido 4-(3-hidroxi-2-(2-metoxi-etoxi)-17-oxo-estra-1.3.5(10)-trien-15a-il)-butírico (IVa- (C2-E)-3a) 1H-RMN (CDCI3, 300 MHz): d 0,95 (s, 3H), 1 ,3 (t, 2H), 1 ,5 (m, 3H), 1 ,6-2,1 (m, 6H), 2,1- 2,4 (m, 6H), 2,8 (m, 3H), 3,4 (s, 3H), 3,7 (t, 2H), 4,1 (m, 2H), 6,62 (s, 1 H), 6,9 (s, 1 H) Ácido 4-(3-hidroxi-2-metoxi-17-oxo-estra-1.3.5(10)-trien-15a-il)-butírico (IVa-(C2-B)-3a) 1H-RMN (desplazamientos en ppm): 0,96-1 ,04 (s, 3H), 1 ,20-2,48 (m, 16H), 2,70-2,94 (m, 3H), 3,80-3,92 (s, 3H), 6,60-6,68 (s, 1 H), 6,76-6,80 (s, 1 H). lile. Compuestos de fórmula XXXI (derivados de alcohol): 15-hidroxi-alguil d-d-estrona opcionalmente 2-sustituida Blogue de construcción de alcohol XXXIa-1 (n = 1 ) (XXXIa-1) La síntesis de los derivados de alcohol XXXIa-la (PG = R1 = H), XXXIa-1b (PG = R1 = CH3) y XXXIa-1c (PG = R1 = bencilo) se describe en el siguiente esquema 9: ESQUEMA 9 ESQUEMA 10, continuación El derivado de estrona 15, 16-insaturado de fórmula Xc (preferiblemente con R14 = H, etilo, n-propilo o metoxietilo) se sometió a una adición 1 ,4 utilizando un reactivo de Grignard recien preparado (cloruro de alilmagnesio o cloruro de pentenilmagnesio), suministrando el compuesto XXXV. Después de la protección de la funcionalidad cetona en C17 como cetal, la cadena lateral de alquenilo se hidroboró y subsiguientemente se oxidó para proporcionar el compuesto XXXll. Después de la desprotección de la función ceto C17 mediante tratamiento con pTosOH, la función bencilo se escinde opcionalmente para suministrar los bloques de construcción de alcohol XXXI-3 y XXXI-5, respectivamente. Blogues de construcción de alcohol XXXI-4b. XXXI-5b. XXXI-6b (n = 4. 5. 6): 15ß-(4-hidroxi-alguil C4-Cg)-3-metoxi-estra-1.3,5(10)-trien-17-ona: La síntesis general del bloque de construcción de alcohol de fórmula XXXI-4/5/6b se describe en el siguiente esquema 1 1.

Proceso General Se añade magnesio (3-10 eq) en un matraz de tres bocas, seco, bajo una atmósfera de N2 y se activa mediante yodo. El compuesto de bromo (2-6,5 eq) disuelto en THF seco se añade gota a gota al magnesio. La mezcla de reacción se deja reaccionar durante 1-2 h a RT o a reflujo. La solución se transfiere al matraz de tres bocas, seco, que contiene Cul (0.06-0,7 eq) y DMPU o HMPA (2-7 eq) en THF seco, enfriado hasta -40 °C. La mezcla resultante se agita durante 30 min a -40 °C, después de lo cual se añade gota a gota una mezcla de derivado de estrona 15,16-insaturado de fórmula X (1 eq) y TMSCI (2-2.5 eq) disuelto en THF. Después de completarse la adición, la mezcla se deja que alcance la RT. Luego se añade solución de NH4CI, las capas se separan y la fase acuosa se extrae con EtOAc (3 veces). Las fases orgánicas reunidas se secan sobre Na2SO y el disolvente se evapora. El producto bruto se disuelve en metanol y se añade K2CO3 (1 eq) para hidrolizar el silil-éter. Después de completarse la hidrólisis, se añade agua y la mayor parte del metanol se evapora. La mezcla se diluye con with EtOAc, las capas se separan y la capa en agua se extrae con EtOAq. Las capas orgánicas reunidas se secan sobre Na2SO4 y el disolvente se evapora. El producto resultante de fórmula general XXX se elabora luego adicionalmente para dar el alcohol de fórmula general XXXI. Blogue de construcción de alcohol XXXI-4 (n = 4) con PG = bencilo o H La síntesis detallada de estos compuestos ya se muestra en la sección para la síntesis del bloque de construcción de ácido de la fórmula IV-3c anterior. El derivado 3-hidroxi se puede obtener por desbencilación del compuesto XXXI-4c. Blogues de construcción de alcohol XXXI-6c y XXXI-6a (n = 6): La síntesis detallada de estos compuestos se realiza de acuerdo con el proceso general mostrado en el ESQUEMA 11 , partiendo del derivado de estrona 15,16 insaturado Xc en forma de precursor. El derivado 3-hidroxi se puede obtener por i hidrólisis del compuesto XXXI-6c. llld. Compuestos de fórmula IV opcionalmente 2-sustituidos. con sustitución de la función ceto C17 Ácido 3-(17.17-difluoro-3-hidroxi-estra-1.3.5(10)-trien-15ß-il)-propanoico (IVß-2a-D1 F2) Las etapas individuales en la síntesis de bloques de construcción de ácido de la fórmula IVß-2a-D1 F2 se describen en el siguiente esquema 12.

ESQUEMA 12 Ácido 3-(3-benciloxi-17-oxo-estra-1 ,3,5(10)-trien-15ß-il)-propanoico de I fórmula IVß-2c se transforma en el correspondiente éster metílico mediante una reacción de esterificación, según se describe en el diagrama de flujo general II, utilizando un acoplamiento de EDCI. La fluoración del éster metílico obtenido con desoxofluoro dio el compuesto Vllß-2c-D1 F2. La subsiguiente desbencilación, seguida de saponificación con LiOH proporcionó el bloque de construcción IVß-2a-D1 F2 deseado. Síntesis detallada Éster metílico del ácido 3-(3-benciloxi-17-oxo-estra-1.3.5(10)-trien-15ß-il)-propiónico (VHß-2c) Una mezcla de compuesto IVb-2c (38 mmol), Et3N (117 mmol), MeOH (44 mmol), HOBt (44 mmol) y EDCI (49 mmol) en DCM (650 ml) se agitó durante una noche. La mezcla de reacción se lavó con HCl 1 N y H2O. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró in vacuo para proporcionar Vllß-2c (38 mmol, 99%) en forma de un aceite naranja. Éster metílico del ácido 3-(3-benciloxi-17,17-difluoro-estra-1 , 3,5(10)-trien-15ß-il)-propiónico Desoxofluoro (al 50% en tolueno, 247 ml, 670 mmol) se añadió a una solución de Vllß-2c (27.2 g, 60.9 mmol) en tolueno (130 ml). La mezcla se agitó durante 5 d, durante los cuales se añadieron dos veces 10 gotas de EtOH. Se añadió DCM (200 ml) y la mezcla se enfrió sobre hielo. Se añadió NaHCO3 saturado (300 mL). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con DCM. Las capas orgánicas reunidas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO y se concentraron in vacuo para dar Vllß-2c-D1 F2 bruto (26.5 g). La purificación mediante cromatografía en columna (SiO2, DCM-heptano 2:1 a DCM) dio Vllß-2c-D1 F2 (2.94 g, 6.3 mmol, 10%) en forma de un aceite amarillo. Éster metílico del ácido 3-(17,17-difluoro-3-hidroxi-estra-1 ,3,5(10)-trien-15ß-il)-propiónico Una mezcla de Vllß-2c-D1 F2 (2.94 g, 6.3 mmol), Pd/C (al 10%, 440 mg), MeOH (75 mL) y EtOAc (32 mL) se agitó durante 2 d bajo 1 bar de H2. Al cabo de 1 día, se añadió otra porción de Pd/C (484 mg). La mezcla se filtró sobre Celite y la torta de filtración se lavó con MeOH y EtOAq. El filtrado se concentró in vacuo para dar 2.1 g de Vllß-2a-D1 F2 bruto. La purificación por cromatografía en columna (SiO2, DCM) dio Vllß-2a-D1 F2 (1.46 g, 3.9 mmol, 61%) en forma de un aceite amarillo. Ácido 3-(17.17-difluoro-3-hidroxi-estra-1.3.5(10)-trien-15ß-il)-propiónico (IVß-2a-D1 F2) Una solución de LiOH*H2O (934 mg, 22 mmol) en agua (60 mL) se añadió a una solución de Vllß-2a-D1 F2 (1.46 g, 3.9 mmol) en THF (60 mL). La mezcla se agitó durante una noche y se concentró in vacuo. Se añadió agua (250 ml) y la mezcla se lavó con DCM y el pH se ajustó a 1. La capa aq. Se extrajo con DCM. Las capas orgánicas reunidas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron in vacuo para proporcionar IVß-2a- D1 F2 (1.2 g, 3.3 mmol, 85%) en forma de una espuma amarilla. Listado de 1H-RMN: 1 ,027-1 ,34 (s, 3H), 1 ,408-2,421 (m, 15H), 2,837- 2,960 (m, 2H), 6,573-6,651 (m, 2H), 7,121-7,257 (d, 1 H). Listado de 19F-RMN: -104- -106 (d, 1 F), -115 - -117 (d, 1 F). Ácido 4-(17.17-difluoro-3-hidroxi-estra-1.3.5(10)-trien-15a-il)-butanoico (IVa-3a-D1 F2) El bloque de construcción de ácido de fórmula IVa-3a-D1 F2 se sintetizó partiendo del compuesto intermedio Xc y utilizando las etapas de reacción según se describe en el ESQUEMA 8B: el grupo alilo se introdujo en el derivado de estrona 15, 16-insaturado de fórmula Xc mediante reacción con cloruro de alilmagnesio, seguido de una reacción de transposición oxi-cope por KH y 18-corona-6. Subsiguientemente, el compuesto XXX-2c resultante se hizo reaccionar con éster metílico del ácido acrílico, utilizando un catalizador de Grubb II (metátesis de olefinas). Luego, desviándose del ESQUEMA 8B, la función 17-ceto del éster metílico del ácido 4-(3-benciloxi-17-oxo-estra-1 ,3,5(10)-trien-15a-il) but-2-enoico resultante se convirtió en un grupo bisfluoro, utilizando desoxofluoro según se describe para Vllß-2c-D1 F2. Subsiguientemente, se realizó la etapa de hidrogenación, bien conocida, para obtener la cadena lateral de éster de ácido butanoico, y finalmente el éster se hidrolizó con LiOH para dar el compuesto diana. Listado de 1H-RMN: 0,94 (s, 3H), 1,10-2,06 (m, 4H), 2,18-2,55 (m, 14H), 2,74-2,92 (m, 2H), 6,52 (d, 1 H), 6,64 (dd, 1 H), 7,15 (d, 1 H) Listado de 19F-RMN: -104,5 (dd, 1 F), -117,0 (d, 1 F). 4-(3-benciloxi-17-difluorometileno-estra-1.3.5(10)-trien-15-il)-butan-1-ol Bromuro de 4-(17-difluorometileno-3-hidroxi-estra-1 ,3, 5(10)-trien-15-il)-butirilo La síntesis de XXXIß-4c-D-(l)-(a)=CF2 se alcanzó en una reacción en 3 etapas, partiendo del compuesto intermedio XXXIß-4c, utilizando la reacción de Horner, según se describe para la etapa de síntesis general D-(l)-(a). Subsiguientemente, el derivado de alcohol fluorado XXXI-4c-D-(l)-(a)=CF2 se convirtió en el ácido libre mediante una oxidación de Jones, seguida de una etapa de desbencilación utilizando BBr3 para suministrar el compuesto intermedio Vß-3a-D-(l)-(a)=CF2 deseado. Síntesis detallada: 3-benc¡loxi-15-[4-(ferc.-butildimetilsilaniloxi)-but¡p-estra-1 ,3.5(10)-trien-17-ona A una solución del compuesto intermedio XXXIß-4c (108 mg; 0.25 mmol) e ¡midazol (41.0 mg; 0.60 mmol) en DMF (1 ml) se añadió gota a gota cloruro de terc-butildimetilsililo (0.30 ml; 0.30 mmol; 1M en THF). Después de agitar durante 16 h a RT, la mezcla de reacción se vertió en H2O y se extrajo con DCM. Las fases orgánicas se secaron sobre MgSO4. Después de la separación del disolvente, el residuo oleoso se purificó mediante cromatografía en columna (S¡O2, DCM) para proporcionar 3-benciloxi- 15-[4-(íerc.-butildimetilsilaniloxi)-butil]-estra-1 , 3,5(10)-trien-17-ona (126 mg, 92%) en forma de un aceite incoloro. [4-(3-benciloxi-17-d ifluorometileno-estra-1.3.5(10)-trien-15-il)-butoxi1-fera-butildimetilsilano Diisoprilamiduro de litio (0.60 ml; 1.08 mmol; 1.8 M en THF/heptano/etilbenceno) se añade gota a gota a una solución de éster dietílico del ácido difluorometil-fosfónico (204 mg; 1.08 mmol) en THF (3 ml) a -78°C y se agita durante 30 min. Subsiguientemente, se añade una solución de la cetona obtenida en la etapa de reacción previa (148 mg; 0.27 mmol) en THF (4 ml) y la mezcla se agita durante 30 min y posteriormente hasta que la mezcla se calentó hasta RT. La mezcla se calienta durante 5 h a reflujo y se dejó enfriar hasta RT. Después de la adición de agua, la solución se extrae con DCM. Las fases orgánicas reunidas se secan sobre MgSO4. Después de la separación del disolvente, el residuo se purifica mediante cromatografía en columna (SiO2, DCM/hexano 1:2) para proprocionar [4-(3-benciloxi-17-difluorometileno-estra-1 , 3,5(10)-trien-15-il)-butoxiHerc.-butildimetilsilano (107 mg, 68 %) en forma de un aceite incoloro. 4-(3-benciloxi-17-difluorometileno-estra-1.3.5(10)-trien-15-il)-butan-1-ol XXXIß-4c-D-(D-(a)=CF, Una solución de TBDMS-éter obtenido (97.0 mg; 167 µmol) en TBAF (1 ml; 1 mmol; 1 M en THF) se agitó durante 4 h a RT. La mezcla de reacción se vierte en H2O y se extrae con DCM. Las fases orgánicas reunidas se secan sobre MgSO . Después de la separación del disolvente, el residuo se purifica mediante cromatografía en columna (SiO2, DCM) para proprocionar XXXIß-4c-D-(l)-(a)=CF2 (76.0 mg, 98 %) en forma de un sólido amarillo. Ácido 4-(3-benciloxi-17-difluorometileno-estra-1.3.5(10)-trien-15-il)-butírico IVß-3c-D-(D- I (a)=CF, Después de disolver el alcohol XXXIß-4c-D-(l)-(a)=CF2 en 10 ml de acetona, se añadió reactivo de Jones (1 g de CrO3, 7 ml de H2O, 3 ml de H2SO4 al 100%) se añadió a 0°C hasta que el punto de la solución permanecía rojizo. Después de agitar durante 10 min, cualquier exceso de reactivo de Jones se destruyó añadiendo I isopropanol. Después de la filtración sobre gel de sílice, el filtrado se evaporó hasta sequedad. El residuo se diluyó con DCM y se lavó varias veces con agua, se secó sobre Na2SO4 y de nuevo se evaporó hasta sequedad. El producto bruto se utilizó sin ninguna purificación adicional. Bromuro de 4-(17-difluorometileno-3-hidroxi-estra-1.3.5(10)-trien-15-il)-butirilo Vß-3a-D-(D-(a)=CF2 El derivado de ácido de estrona bencilado bruto IVß-3c-D-(l)-(a)=CF2 se disolvió en 10 ml de DCM seco y se añadieron unas pocas gotas de BBr3 a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 1 h y se utilizó directamente en etapas de reacción adicionales sin ninguna elaboración. 4-(3-benciloxi-17-trifluorometil-estra-1.3,5(10).16-tetraen-15-il)-butan-1-ol La síntesis de XXXIß-4c-D-(l)-(d)-CF3 se alcanzó en una reacción en 4 etapas partiendo del compuesto intermedio XXXIß-4c, según se describe para las etapas de síntesis general D-(l)-(d). Subsiguientemente, el derivado de alcohol fluorado XXXI- 4c-D-(l)-(d)=CF3 se convirtió en el ácido libre mediante una oxidación de Jones, seguida de una etapa de desbencilación utilizando BBr3 para suministrar el compuesto intermedio deseado Vß-3a-D-(l)-(d)-CF3. 3-benciloxi-15-(4-hidroxibutil)-17-trifluorometil-estra-1.3.5(10)-trien-17-ol (Trifluorometil) trimetilsilano (7.60 ml; 15.0 mmol; 2 M en THF) se añadió a una solución de compuesto intermedio XXXIß-4c (1.08 g; 2.50 mmol) en THF pre-enfriado hasta 0°C. Después de la adición de TBAF (60.0 mg; 0.63 mmol), la mezcla de reacción se agitó durante 0.5 h a 0°C y durante 16 h a RT. Se añadió agua y la solución resultante se extrajo con éter. Las fases orgánicas reunidas se secaron sobre MgSO . Después de la separación del disolvente, el residuo se disolvió en solución de TBAF (10.0 ml; 10.0 mmol; 1 M en THF) y la mezcla resultante se agitó durante 4 h a RT. Se añadió agua y la solución resultante se extrajo con éter. Las fases orgánicas reunidas se secaron sobre MgSO4. El aceite remanente se purificó mediante cromatografía en columna (SiO2; éter/DCM 1 :1 ), proporcionando el compuesto del título (942 mg, 75%) en forma de aceite incoloro. Éster 4-(3-benciloxi-17-hidroxi-17-trifluorometil-estra-1.3.5(10)-trien-15-il)-butílico del ácido 2,2-dimetilpropiónico Cloruro de pivaloílo (0.50 ml; 4.10 mmol) se añadió gota a gota a una solución de 3-benciloxi-15-(4-hidroxibutil)-17-trifluorometil-estra-1 ,3,5(10)-trien-17-ol (1.65 g; 3.28 mmol) en piridina (15 ml) a 0°C. Después de agitar durante 2 h, la mezcla de reacción se virtió en agua helada y se agitó durante otra h. Después de la extracción con DCM, las fases orgánicas reunidas se secaron sobre MgSO . Después de la evaporación del disolvente, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (SiO2, DCM), proporcionando el compuesto del título (1.85 g, 96%) en forma de un aceite incoloro.

Ester 4-(3-benciloxi-17-hidroxi-17-trifluorometil-estra-1.3.5( 10), 16-tetraen-15-il)-butílico del ácido 2,2-dimetilpropiónico Cloruro de fosforilo (0.25 ml; 200 µmol) se añadió a una solución de éster 4-(3-benciloxi-17-hidroxi-17-trifluorometil-estra-1 ,3,5(10)-trien-15-il)-butílico del ácido 2,2-dimetilpropiónico (80.0 mg; 136 µmol) en piridina (2.50 ml) y la mezcla resultante se calienta a reflujo durante 24 h. La mezcla se dejó enfriar hasta RT, se diluyó con agua helada y se extrajo con éter. Las fases orgánicas reunidas se secaron sobre MgSO4 y el disolvente se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (SiO2, DCM), proporcionando el compuesto del título (60.0 mg, 78%) en forma de un aceite incoloro. 4-(3-benciloxi-17-trifluorometil-estra-1.3,5(10).16-tetraen-15-il)-butan-1-ol XXXIß-4c-D-(D-d-CF. DIBAH (1.00 ml; 1.00 mmol; 1 M en THF) se añadió gota a gota a una solución del pivaloato (60.0 mg; 106 µmol) en DCM (5 ml) a -78°C. Después de agitar durante 6 h, se añadió HCl 1 N (20 ml) y la mezcla de reacción se extrajo con DCM. Las fases orgánicas reunidas se secaron sobre MgSO4 y el disolvente se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (SiO2, DCM), proporcionando XXXIß-4c-D-(l)-d-CF3 (46.0 mg, 90%) en forma de un aceite incoloro. Ácido 4-(3-benciloxi-17-trifluorometil-estra-1.3.5(10).16-tetraen-15-il)-butírico IVß-3c-D-(IHd)-CF, Después de disolver 180 mg del alcohol XXXIß-4c-D-(l)-(d)-CF3 en 10 ml de acetona, se añadió reactivo de Jones (1 g de CrO3, 7 ml de H2O, 3 ml de H2SO4 al 100%) a 0°C hasta que el punto de la solución permanecía rojizo. Después de agitar durante 10 min, se destruyó todo exceso de reactivo de Jones añadiendo isopropanol. Después de la filtración sobre gel de sílice, el filtrado se evaporó hasta sequedad. El residuo se diluyó con DCM y se lavó varias veces con agua, se secó sobre Na2SO y de nuevo se evaporó hasta sequedad. El producto bruto se utilizó sin ninguna purificación adicional. Bromuro de 4-(3-hidroxi-17-trifluorometil-estra-1.3.5(10)-trien-15-il)-butirilo Vß-3a-D-(D- (d)-CF, El derivado de ácido de estrona bencilado IVß-3c-D-(l)-(d)-CF3 bruto se disolvió en 10 ml de DCM seco y se añadieron unas pocas gotas de BBr3 se añadieron a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 1 h y se utilizó directamente en etapas de reacción adicionales sin ninguna elaboración. lile. Compuestos de fórmula XV opcionalmente 2-sustituidos (blogue de construcción de amina protegida) (n = 1 - 6) Blogue de construcción de amina protegida XV-1 (n = 1 ): Las etapas individuales en la síntesis del bloque de construcción de amina de la fórmula XV-1 se describen en el siguiente esquema 13.

ESQUEMA 13 I ' (XV-1 ) (XXIX-1 ) La disolución de aldehidos Xlll-Ob (PG = CH3) o Xlll-Oc (PG = bencilo) en bencilamina y la reducción de la imina residual en THF dio la bencilamina XIV-1b (PG = CH3) y XIV-1c (PG = bencilo), que se desbencilaron para dar XV-1 b (PG = CH3) y XV-1a (PG = H), utilizando Pd/C y H2 a 5 bar, y se disolvieron en HCl diluido para dar los respectivos cloruros de amonio XXIX-1b (PG = CH3) y XXIX-1a (PG = H). Fracasaron métodos de purificación convencionales, debido a lo que parece ser inestabilidad de estas sales de amonio. Para estas aminas, se conocía que éstas deberían tratarse como sales de HCl, ya que la amina libre no es estable (eno-aminas), pero incluso las sales parecen ser al mneos sensibles al calor. La mezcla de reacción bruta tiene una pureza de -90% (HPLC-MS). Blogue de construcción de amina XVa-3: (n = 3): Las etapas individuales en la síntesis del bloque de construcción de amina de la fórmula XVa-3 se describen en el siguiente esquema 16.

ESQUEMA 16: El derivado de aldehido protegido de fórmula (Xlll -0) se convierte en el correspondiente aminopropenilo mediante una reacción de Wittig (véase también el ESQUEMA 4). El aminopropenilo (XXXVII-3) se reduce subsiguientemente en el derivado de 15-aminopropilo de fórmula XVa-3. El grupo cetal protector se convierte en el grupo 17-oxo a través de hidrólisis acida. El mismo tipo de proceso se puede aplicar utilizando diferentes reactivos de Wittig de la fórmula general Hal (Ph)3P-(CH2)n=3-5-R* con el fin de obtener bloques de construcción de amina con cadenas laterales más largas (es decir n = 4, 5 ó 6), en donde R* representa, por ejemplo, -N=P(Ph)3, -N3 o -NH-CO-O-CH3.

Bloque de construcción de amina XVa-4: (n = 4): Además de ello, el bloque de construcción de amina XVa-4b se sintetizó de manera correspondiente al ESQUEMA 16, utilizando HalPh3P-CH2-CH2-CH2-N3 como reactivo de Wittig. (LC-MS (ES+): rt 4.57 min, m/z (intensidad reí.) 386 [(M+H)+, 100%]) Bloque de construcción de amina XVß-4: (n = 4): Las etapas individuales en la síntesis del bloque de construcción de amina de la fórmula XVß-4 con configuración ß en el átomo C15 del núcleo esteroidal se describen en el siguiente esquema 17.

ESQUEMA 17 (XXXIß-4) (XXXIIß-4) En una primera etapa, la función 17-oxo del derivado de butanol de la fórmula XXXIß-4 (para la síntesis de XXXIß-4, véase antes) se convierte en el grupo cetal (compuesto de fórmula XXXIIß-4). Luego, la función alcohol se reduce selectivamente en el aldehido, dando el compuesto de la fórmula Xlllß-3. El derivado de aldehido protegido de la fórmula Xlllß-3 se convierte en una amina secundaria mediante adición de bencilamina y subsiguiente reducción (aminación reductora). La reducción adicional de la amina secundaria suministra el bloque de construcción de amina deseado, todavía protegido, de la fórmula XVß-4. El grupo cetal protector se puede convertir en el grupo 17-oxo a través de hidrólisis acida. El mismo tipo de proceso se puede aplicar para n = 5 ó 6 y para otros sustituyentes dentro de la posición R1. Bloque de construcción de amina (n = 1 - 6) de fórmula general XXIX Alternativamente, la síntesis de los bloques de construcción de amina de fórmula general XXIX también se puede efectuar partiendo de una función alcohol activada y una subsiguiente reacción de sustitución, y no necesita de ninguna portección de la función C17 ceto de estrona de acuerdo con el siguiente esquema general 18.

JEMA 18 Etapa C - Síntesis de compuestos intermedios de fórmula general C-(l) con R = H La síntesis de los compuestos intermedios que caen bajo la fórmula general C-(l), en donde R14 representa H, se describe por completo en la solicitud de patente internacional WO 2005/047303, y se realizó de acuerdo con los esquemas de reacción descritos en los diagramas de flujo generales I a XV en esta memoria. La siguiente tabla da una perspectiva de compuestos intermedios ejemplares preparados. El número indicado en la primera columna corresponde al número de compuesto según se describe en la solicitud de patente internacional WO 2005/047303. Tabla 1 : Compuestos intermedios ejemplares de la fórmula general VI (derivados de amida) Tabla 2: Compuestos intermedios de la fórmula general Vil (derivados de éster) Tabla 3: Compuestos intermedios de la fórmula general Vlll (derivados de cetona) Tabla 4: Compuestos intermedios de la fórmula general XLI (derivados de hidrazida) Tabla 5: Compuestos intermedios de la fórmula general XVII (derivados de urea) Tabla 6: Compuestos intermedios de la fórmula general XIX (derivados de sulfamida) Tabla 7: Compuestos intermedios de la fórmula general XX (derivados de carbamato) Tabla 8: Compuestos intermedios de la fórmula general XXII (derivados de sulfamato) Tabla 9: Compuestos intermedios de la fórmula general XXIII (derivados de "retro"- amida) Tabla 10: Compuestos intermedios de la fórmula general XXIV (derivados de de "retro"- sulfonamida) Tabla 11 : Compuestos intermedios de la fórmula general XXV (derivados de sulfonilurea) Tabla 12: Compuestos intermedios de la fórmula general XXVI (derivados de "retro"- carbamato) Tabla 13: Compuestos intermedios de la fórmula general XXVII (derivados de "retro" éster) C-(XXVII) Tabla 14: Compuestos intermedios de la fórmula general XXVIII (derivados de sulfonilcarbamato) COMPUESTOS INTERMEDIOS 820 a 834 - alcoholes La síntesis de los siguientes derivados de alcohol de estrona de fórmula general XXXI se describe en la sección "Compuestos Intermedios, Capítulo IV - Compuestos de fórmula XXXI". Compuesto intermedio N° 820: 15a-hidroximetil-3-hidroxi-estra-1 ,3,5(10)-trien-17-ona (XXXIa-1a) Compuesto intermedio N° 821 : 15a-hidroximetil-3-metoxi-estra-1 , 3,5(10)-trien-17-ona (XXXIa-lb) Compuesto intermedio N° 822: 3-benciloxi-15a-hidroximetil-estra-1 ,3,5(10)-trien-17-ona (XXXIa-1c) Compuesto intermedio N° 823: 3-hidroxi-15ß-(3-hidroxipropil)-estra-1 ,3,5(10)-trien-17-ona (XXXIß-3a) Compuesto intermedio N° 824: 15ß-(3-hidroxipropil)-3-metoxiestra-1 ,3,5(10)-trien-17-ona (XXXIß-3b) Compuesto intermedio N° 825: 3-benciloxi-15ß-(3-hidroxipropil)-estra-1 ,3,5(10)-trien-17- ona (XXXIß-3c) Compuesto intermedio N° 826: 3-hidroxi-15ß-(4-hidroxibutil)-estra-1 , 3,5(10)-trien-17-ona (XXXIß-4a) Compuesto intermedio N° 827: 15ß-(4-hidroxibutil)-3-metoxi-estra-1 ,3,5(10)-trien-17-ona (XXXIß-4b) Compuesto intermedio N° 828: 3-benciloxi-15ß-(4-hidroxibutil)-estra-1 ,3,5(10)-trien-17-ona (XXXIß-4c) Compuesto intermedio N° 829: 3-hidroxi-15ß-(5-hidroxipentil)-estra-1 ,3,5(10)-trien-17-ona (XXXIß-5a) Compuesto intermedio N° 830: 15ß-(5-hidroxipentil)-3-metoxi-estra-1 ,3,5(10)-trien-17-ona (XXXIß-5b) Compuesto intermedio N° 831 : 3-benciloxi-15ß-(5-hidroxipentil)-estra-1 ,3,5(10)-trien-17-ona (XXXIß-5c) Compuesto intermedio N° 832: 3-hidroxi-15ß-(6-hidroxihexil)-3-estra-1 ,3,5(10)-trien-17-ona (XXXIß-6a) Compuesto intermedio N° 833: 15ß-(6-hidroxihexil)-3-metoxi-estra-1 ,3,5(10)-trien-17-ona (XXXIß-6b) Compuesto intermedio N° 834: 3-benciloxi-15ß-(6-hidroxihexil)-estra-1 ,3,5(10)-trien-17-ona (XXXIß-6c) Tabla 15: Compuestos intermedios de la fórmula general XXX (derivados de éter) Ejemplos Con el fin de ilustrar más completamente la naturaleza de la invención y la manera de poner en práctica la misma, se presentan los siguientes ejemplos, pero no deberían tomarse como limitantes. I. Compuestos que llevan un sustituyente adicional en la posición C2 del núcleo esteroidal EJEMPLO 1 : N-bencil-4-(2-etil-3-hidroxi-17-oxo-estra-1 ,3,5(10)-trien-15ß-il)-butiramida El Ejemplo 1 se obtuvo a partir del compuesto intermedio (IVb-(C2-C)-3a) mediante acoplamiento de la amida de acuerdo con el Diagrama de Flujo Ib: el compuesto (IVb-(C2-C)-3a) (100 mg, 0.26 mmol) se disolvió en una mezcla de EtOAc (35 ml), bencil-amina (0.26 mmol), TEA (0.52 mmol) y anhídrido de ácido propilfosfónico en EtOAc (T3P) (al 50% p/p, 0.52 mmol) bajo una atmósfera de N2 a 0°C. Después de agitar durante 2 h a la temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vertió en agua (50 ml) y se diluyó con EtOAc (25 ml). La capa acuosa se neutralizó hasta pH 8 con NaHCO3 aq., se separó y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas reunidas se lavaron con agua y se secaron sobre Na2SO . La capa orgánica se concentró in vacuo, proporcionando el Compuesto n° 1 (56 mg, 0.12 mmol, 46 %) después de cromatografía en columna (SiO2, DCM/MeOH = 100/0 a 95/5). 1H-RMN (300 MHz, CDCI3): d 0,99 (s, 3H, esteroide-CH3), 1 ,22 (t, J = 7,4 Hz, 3H, etilo), 1 ,3-1 ,8 (m, 11 H, esteroide), 2,2-2,42 (m, 8H, esteroide), 2,60 (qf, J = 7,4 Hz, 2H, etilo), 2,8-2,88 (m, 2H, esteroide), 4,44 (d, J = 5,8 Hz, 2H, CH2-Ph), 4,64 (bs, 1 H, OH), 5,67 (bs, 1 H, NH), 6,53 (s, 1H, esteroide-Ar-H), 7,03 (s, 1 H, esteroide-Ar-H), 7,23-7,34 (m, 5H, Bn) ppm. EJEMPLO 2: N-bencil-4-(3-hidroxi-17-oxo-2-propil-estra-1 ,3,5(10)-trien-15ß-il)-butiramida El Ejemplo 2 se obtuvo a partir del compuesto intermedio (IVb-(C2-G)-3a) mediante acoplamiento de la amida de acuerdo con el Diagrama de Flujo Ib: el compuesto (IVb-(C2-G)-3a) (500 mg, 1.25 mmol) se disolvió en una mezcla de EtOAc (25 ml), bencil-amina (2.50 mmol), TEA (3,75 mmol) y anhídrido de ácido propilfosfónico en EtOAc (T3P) (al 50% p/p, 1.50 mmol) bajo una atmósfera de N2. Después de haber agitado la mezcla de reacción a la temperatura ambiente durante 1 h, ésta se agitó a 45 °C durante 16 h. Se dejó que la mezcla de reacción alcanzara la temperatura ambiente, se vertió en agua (50 ml) y se diluyó con EtOAc (25 ml). La capa acuosa se separó y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas reunidas se lavaron con HCl 1 M aq., se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na2SO4. La capa orgánica se concentró in vacuo, proporcionando el Compuesto N° 2 (370 mg, 0.756 mmol, 60%) después de cromatografía en columna (SiO2, DCM/MeOH = 97.5/2.5). 1H-RMN (300 MHz, CDCI3): d 0,96 (t, 3H), 0,98 (s, 3H), 1 ,3-1 ,6 (m, 4H), 1 ,6-1,8 (m, 7H), 1 ,90 (d, 1 H), 2,00 (d, 1 H, ancho), 2,2-2,5 (m, 7H), 2,58 (t, 2H), 2,7-2,9 (m, 2H), 4,23 (d, 2H), 4,97 (s, 1H, ancho), 5,72 (í, 1H, ancho), 6,50 (s, 1H), 7,00 (s, 1H), 7,2-7,3 (m, 5H) ppm. EJEMPLO 3: N-bencil-4-(3-hidroxi-2-(2-metoxi-etil)-17-oxo-estra-1,3,5(10)-trien-15ß-il)-butiramida El Ejemplo 3 se obtuvo a partir del compuesto intermedio (IVb-(C2-F)-3a) mediante acoplamiento de la amida de acuerdo con el Diagrama de Flujo Ib, utilizando el proceso según se describe para el Ejemplo 1. 1H-RMN (300 MHz, CDCI3): d 0,99 (s, 3H, esteroide-CH3), 1 ,2-2,0 (m, 11 H, esteroide), 2,2-2,42 (m, 7H, esteroide), 2,84 (m, 4H, esteroide), 3,41 (s, 3H, OMe), 3,67 (m, 2H, OCH2), 4,44 (cf, J = 5,5 Hz, 2H, CH2-Ph), 5,71 (bm, 1 H, OH o NH), 6,67 (s, 1H, esteroide-Ar-H), 6,94 (s, 1 H, esteroide-Ar-H), 7,25-7,34 (m, 5H, Bn), 7,96 (s, 1 H, OH o NH) ppm. EJEMPLO 4: N-bencil-4-(3-hidroxi-2-metoxi-17-oxo-estra-1 ,3,5(10)-trien-15ß-il)-butiramida El Ejemplo 4 se obtuvo a partir del compuesto intermedio (IVb-(C2-B)-3a) mediante acoplamiento de la amida de acuerdo con el Diagrama de Flujo Ib. Una solución de los 0.07 mmol de (IVb-(C2-B)-3a), 0.077 mmol de HOBT, 0.231 mmol de NMM y 0.154 mmol de EDCI en 5 ml de DCM se aádieron a 0.07 mmol de bencil-amina.

La mezcla de reacción se agitó durante 24 h a la temperatura ambiente. El disolvente se separó in vacuo a 40°C. Luego se añadieron 4 ml de EtOAc y 4 ml de agua. Después de agitación vigorosa durante 2 min, la fase orgánica se separó, se secó con Na2SO y se evaporó in vacuo a 40°C. El producto bruto se trató con 2 ml de THF, 10 mg de LiOH y 0.5 ml de agua. Después de la evaporación y extracción adicionales (EtOAc y KHSO4 0.1 M), se añadieron 50 mg de polímero de trisaminoetilamina ligado. Después de filtración y evaporación hasta sequedad, se obtuvo el compuesto n° 4 (HPLC Rt = 3.79). EJEMPLO 5: 2-etil-3-hidroxi-15ß-(4-morfolin-4-il-4-oxo-butil)-estra-1 ,3,5(10)-trien-17-ona El Ejemplo 5 se preparó partiendo del compuesto intermedio (IVb-(C2-C)-3a), el cual se convirtió en la amida deseada mediante acoplamiento de la amida con morfolina de acuerdo con el Diagrama de Flujo Ib y según se describe antes para el Ejemplo 2 (compuesto (IVb-(C2-C)-3a) (110 mg, 0.28 mmol), EtOAc (30 ml), morfolina (0.28 mmol), TEA (0.57 mmol), T3P (0.34 mmol). El compuesto n° 5 (68 mg, 0.15 mmol, 54 %) se obtuvo después de cromatografía en columna (S¡O2, DCM/MeOH = 100/0 a 95/5). 1H-RMN (300 MHz, CDCI3): d 1 ,01 (s, 3H, esteroide-CH3), 1 ,22 (t, J = 7,5 Hz, 3H, etilo), 1 ,3-2,0 (m, 11 H, esteroide), 2,2-2,42 (m, 7H, esteroide/morfolina), 2,60 (q, J = 7,7 Hz, 2H, etilo), 2,82-2,90 (m, 2H, esteroide), 3,44-3,50 (m, 2H), 3,6-3,70 (m, 6H, morfolina), 4,61 (s, 1H, OH), 6,53 (s, 1 H, esteroide-Ar-H), 7,04 (s, 1 H, esteroide-Ar-H) ppm. EJEMPLO 6: 3-hidroxi-15ß-(4-morfolin-4-il-4-oxo-butil)-2-propil-estra-1 ,3,5(10)-trien-17- ona El Ejemplo 6 se preparó según se describe antes para el Ejemplo 2, partiendo del compuesto intermedio (IVb-(C2-G)-3a), el cual se convirtió en la amida deseada mediante acoplamiento de la amida con morfolina de acuerdo con el Diagrama de Flujo Ib (compuesto (IVb-(C2-G)-3a) (500 mg, 1.25 mmol), EtOAc (25 ml), morfolina (2.5 mmol), TEA (3.75 mmol), T3P (1.5 mmol). El compuesto n° 6 (225 mg, 0.481 mmol, 38 %) se obtuvo después de cromatografía en columna (SiO2, DCM/MeOH = 97.5/2.5). 1H-RMN (300 MHz, CDCI3): d 0,98 (f, 3H), 1 ,01 (s, 3H), 1 ,3-1 ,8 (m, 11 H), 1 ,90 (d, 1H), 2,00 (d, 1 H, ancho), 2,2-2,5 (m, 7H), 2,35 (t, 2H), 2,8-3,0 (m, 2H), 3,45 (t, 2H), 3,6-3,70 (m, 6H), 5,30 (s, 1 H), 6,54 (s, 1 H), 7,00 (s, 1 H) ppm. EJEMPLO 7: 3-hidroxi-2-(2-metoxi-etil)-15ß-(4-morfolin-4-il-4-oxo-butil)-estra-1 ,3,5(10)-trien-17-ona El Ejemplo 7 se preparó a partir del compuesto intermedio (IVb-(C2-F)-3a) mediante acoplamiento de la amida de acuerdo con el Diagrama de Flujo Ib: el compuesto (IVb-(C2-F)-3a) (85 mg, 0.221 mmol) se disolvió en una mezcla de EtOAc (40 ml), morfolina (0.24 mmol), TEA (0.44 mmol) y T3P en EtOAc (50 % p/p, 0.26 mmol) bajo una atmósfera de N2 a 0 °C. Después de agitar a la temperatura ambiente durante 16 h, la mezcla de reacción se vertió en agua (100 ml) y se diluyó con EtOAc (50 ml). La capa acuosa se neutralizó hasta pH 8 con NaHCO3 aq., se separó y se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). Las capas orgánicas reunidas se lavaron con agua (50 ml) y se secaron sobre Na2SO4. La capa orgánica se concentró in vacuo, proporcionando el compuesto n° 7 (43 mg, 0.088 mmol, 40 %) después de cromatografía en columna (SiO2, DCM/MeOH = 99/1 a 94/6). 1H-RMN (300 MHz, CDCI3): d 1 ,00 (s, 3H, esteroide-CH3), 1 ,2-2,05 (m, 9H, esteroide), 2,2-2,44 (m, 8H, esteroide + morfolina), 2,81 (m, 4H, esteroide), 3,40 (s, 3H, OMe), 3,45 (t, J = 4,7 Hz, 2H, OCH2), 3,57-3,72 (m, 8H, morfolina), 6,67 (s, 1H, esteroide-Ar-H), 6,94 (s, 1 H, esteroide-Ar-H), 7,97 (s, 1H, OH o NH) ppm. EJEMPLO 8: 3-hidroxi-2-metoxi-15ß-(4-morfolin-4-il-4-oxo-butil)-estra-1 ,3,5(10)-trien-17-ona El Ejemplo 8 se preparó partiendo del compuesto intermedio (IVb-(C2-B)-3a), el cual se convirtió en la amida deseada mediante acoplamiento de la amida con morfolina de acuerdo con el Diagrama de Flujo Ib y según se describe antes para el Ejemplo 4 utilizando 0.07 mmol de (IVb-(C2-B)-3a) y 0.07 mmol de morfolina, proporcionando el Compuesto n° 4. 13C-RMN (126 MHz, CLOROFORMO-d): D ppm 17,7 (q, 1 C) 25,1 (t, 1 C) 25,8 (t, 1 C) 26.8 (t, 1 C) 28,7 (t, 1 C) 30,9 (t, 1 C) 32,8 (t, 1 C) 33,9 (t, 1 C) 34,4 (d, 1 C) 36,0 (d, 1 C) 1 41.9 (t, 1 C) 42,7 (t, 1 C) 44,8 (d, 1 C) 45,9 (t, 1 C) 47,1 (s, 1 C) 52,8 (d, 1 C) 56,1 (d, 1 ! i C) 66,6 (t, 1 C) 66,9 (t, 1 C) 107,8 (d, 1 C) 114,6 (d, 1 C) 129,2 (s, 1 C) 131 ,4 (s, 1 C) i I 143,7 (s, 1 C) 144,7 (s, 1 C) 171 ,2 (s, 1 C) 220,9 (s, 1 C) 1H-RMN (501 MHz, CLOROFORMO-d): D ppm 1 ,02 (s, 3 H) 1,32 - 1 ,85 (m, 7 H) 1,87 - 1 ,95 (m, 1 H) 1 ,98 - 2,06 (m, 1 H) 2,25 - 2,51 (m, 5 H) 2,75 - 2,92 (m, 2 H) 3,42 - 3,51 (m, 2 H) 3,57 - 3,72 (m, 6 H) 3,86 (s, 3 H) 5,52 (s, 1 H) 6,67 (s, 1 H) 6,78 (s, 1 H) EJEMPLO 9: 4-(2-etil-3-hidroxi- El Ejemplo 9 se preparó según se describe antes para el Ejemplo 2, partiendo del compuesto intermedio (IVb-(C2-C)-3a), el cual se convirtió en la amida deseada mediante acoplamiento de la amida con 2-amino-5-metiltiazol de acuerdo con el Diagrama de Flujo Ib: (el compuesto (IVb-(C2-C)-3a) (730 mg, 1.89 mmol), EtOAc (150 ml), 2-amino-5-metiltiazol (1.89 mmol), TEA (3.79 mmol), T3P (2.27 mmol). El compuesto n° 9 (280 mg, 0.58 mmol, 31 %) se obtuvo después de recristallzación en DCM. 1H-RMN (300 MHz, d-DMSO): d 0,90 (s, 3H, esteroide-CH3), 1 ,05 (t, J = 7,4 Hz, 3H, etilo), 1 ,2-1 ,4 (m, 4H, esteroide), 1 ,44-1 ,74 (m, 6H, esteroide), 1,82-1 ,93 (m, 1H, esteroide), 2,1-2,7 (m, 14H, esteroide), 6,43 (s, 1H, esteroide-Ar-H), 6,89 (s, 1H, esteroide-Ar-H), 7,08 (d, J = 1,0 Hz, 1H, tiazol-H), 8,82 (bs, 1H, NH o OH) , 11 ,82 (bs, 1 H, NH o OH) ppm. EJEMPLO 10: 4-(3-hidroxi-2-metoxi-17-oxo-estra-1 , 3,5(10)-trien-15ß-il)-N-(5-metil-tiazol-2-il)-butiramida El Ejemplo 10 se preparó partiendo del compuesto intermedio (IVb-(C2- B)-3a), el cual se convirtió en la amida deseada mediante acoplamiento de la amida con morfolina de acuerdo con el Diagrama de Flujo Ib y según se describe antes para el Ejemplo 4, utilizando 0.07 mmol de (IVb-(C2-B)-3a) y 0.07 mmol de 2-amino-5- metiltiazol, proporcionando el Compuesto n° 10 (33.7 mg, MS 484, Rt 3.86). COMPUESTOS ADICIONALES Se preparó una diversidad de compuestos numerados 11 a 28 y que caen bajo el alcance de la fórmula general (I), en la que X-A-Y representa -CO-NR4, R1 representa H, R14 representa -O-CH3, C15 está sustituido en la posición ß y n es 3, mediante química paralela, utilizando una reacción de acuerdo con el diagrama de flujo general Ib y según se describe en el EJEMPLO 4. TABLA 16 Se preparó una diversidad de compuestos numerados 29 a 89 y que caen bajo el alcance de la fórmula general (I), en la que X-A-Y representa -CO-NR4, R1 representa H y n es 3, mediante química paralela, utilizando una reacción de acuerdo con el diagrama de flujo general Ib. Protocolo de síntesis: 0.07 mmol de la amina individual se pesaron en un matraz de reacción. Se añadió una solución de 0.07 mmol de los bloques de construcción esteroidal respectivos (IVb-(C2-G)-3a), (IVa-(C2-D)-3a) y (IVa-(C2-B)-3a) en 5 ml de DCM. Luego se añadieron 0.077 mmol de HOBT unido a polímero, 0.231 mmol de NMM unido a polímero y 0.154 mmol de EDCI unido a polímero. La mezcla de reacción se agitó durante 24 h a la temperatura ambiente. Después de ello, la mezcla de reacción se filtró, se lavó dos veces con 1 ml de DCM y se evaporó hasta sequedad. El producto bruto se trató con 2 ml de THF, 10 mg de LiOH y 0.5 ml de agua. Después de la evaporación y extracción adicional (EtOAc y KHSO4 0.1 M), se añadieron aprox. 50 mg de trisaminoetilamina unido a polímero, proporcionando el producto deseado después de filtración y evaporación hasta sequedad.

TABLA 17 II. Compuestos que llevan una sustitución de la función C17 oxo del núcleo esteroidal EJEMPLO 90: 4-(17, 17-difluoro-3-hidrox?-estra-1 ,3,5(10)-trien-15ß-?l)-1 -morfolin-4-il-butan-1 -ona El Ejemplo 90 se preparó a partir del compuesto intermedio n° 1 (3-hidroxi-15ß-(4-morfolin-4-il-4-oxo-butil)-estra-1 ,3,5(10)-trien-17-ona) de acuerdo con la reacción mostrada en la Sección D-(l)-(b): a una solución del derivado de estrona (106 mg; 250 µmol) en Deoxofluor (0.96 ml; 5.00 mmol) se añadió una gota de etanol; la solución se agitó a RT durante 5 d. Subsiguientemente, se añadió DCM (10 ml) y el producto se hidrolizó mediante adición de solución sat de NaHCO3 bajo enfriamiento con hielo. Para la elaboración, la fase orgánica se separó, y la fase acuosa restante se extrajo con DCM. Las fracciones en DCM reunidas se secaron sobre MgSO4. Después de la evaporación y subsiguiente purificación utilizando cromatografía en columna (DCM/éter 1 :1 ), se obtuvieron 81 mg de un sólido incoloro (PM 489.64). 13C-RMN (126 MHz, CLOROFORMO-d): d ppm 17,0 (q, J(C,F), 1 C) 24,5 (t, 1 C) 25,0 (t, 1 C) 27,4 (t, 1 C) 29,3 (t, J(C.ñ? C) 30,7 (t, 1 C) 31 ,7 (t, 1 C) 32,9 (d, J(C.F)? C) 34,4 (t, 1 C) 35,9 (d, 1 C) 39,7-40,5 (t, J (C,F)? C) 42,0 (t, 1 C) 44,1 (d, 1 C) 45,2 (t, 1 C) 46,1 (s, J(C,F), 1 C) 50,3 (d, J(C,F), 1 C) 66,7 (t, 1 C) 67,0 (t, 1 C) 112,7 (d, 1 C) 115,3 (d, 1 C) 126,0 (d, 1 C) 132,3 (s, 1 C) 138,0 (s, 1 C) 153,9 (s, 1 C) 171 ,5 (s, 1 C) 1H-RMN (501 MHz, CLOROFORMO-cQ: d ppm 0,99 (s, 3 H) 1 ,23 - 2,5 (m, 18 H) 2,82 (m, 2 H) 3,43 - 3,52 (m, 2 H) 3,59 - 3,73 (m, 6 H) 5,66 (s ancho, 1 H) 6,57 (d, J=2,55 Hz, 1 H) 6,63 (dd, =8,5, 2,5 Hz, 1 H) 7,10 (d, =8,5 Hz, 1 H) EJEMPLO 91 : 4-(17, 17-difluoro-3-hidroxi-estra-1 ,3,5(10)-trien-15a-il)-1 -morfolin-4-il-butan-1 -ona El Ejemplo 91 se preparó a partir del compuesto intermedio n° 40, denominado 3-hidroxi-15a-(4-morfolin-4-il-4-oxo-butil)-estra-1 , 3,5(10)-trien-17-ona, según se describe para el Ejemplo 90. 13C-RMN (126 MHz, CLOROFORMO-d): d ppm 14,9 (q, ^=3,89 Hz, 1 C) 23,8 (t, 1 C) 26,2 (t, 1 C) 27,6 (t, 1 C) 28,6 (t, J(C,F)= ,67 Hz, 1 C) 29,7 (t, 1 C) 33,2 (t, 1 C) 35,9 (d, J(CF)=6 5 Hz, 1 C) 36,8 (t, 1 C) 39,4 (d, 1 C) 39,5 - 40,0 (t, J (C,F). 1 C) 42,1 (t, 1 C) 43,8 (d, 1 C) 46,1 (t, 1 C) 46,8 (s, ^=19,98 Hz, 1 C) 53,1 (d, J(C,FG4, .5 HZ, 1 C) 66,6 (t, 1 C) 66,9 (t, 1 C) 113,1 (d, 1 C) 115,1 (d, 1 C) 126,8 (d, 1 C) 128,9 - 133,4 (s, J(C,F), 1 C) 131 ,5 (s, 1 C) 137,5 (s, 1 C) 154,0 (s, 1 C) 171 ,8 (s, 1 C) 1H-RMN (501 MHz, CLOROFORMO-d): dDppm 0,92 (s, 3 H) 1 ,19 - 1 ,36 (m, 3 H) 1 ,38 -1 ,50 (m, 1 H) 1 ,51 - 1 ,83 (m, 7 H) 1 ,86 - 1 ,99 (m, 2 H) 2,13 - 2,23 (m, 1 H) 2,28 - 2,53 (m, 4 H) 2,70 - 2,83 (m, 2 H) 3,43 - 3,52 (m, 2 H) 3,59 - 3,73 (m, 6 H) 6,06 (s ancho, 1 H) 6,55 (d, =2,75 Hz, 1 H) 6,64 (dd, J=8,54, 2,75 Hz, 1 H) 7,12 (d, =8,24 Hz, 1 H) EJEMPLO 92: 4-(17-fluoro-3-hidroxi-estra-1 ,3,5(10),16-tetraen-15ß-il)-1-morfolin-4-il-butan-1 -ona El Ejemplo 92 se aisló como sub-producto durante la síntesis del Ejemplo n° 91. 1H-RMN (501 MHz, CLOROFORMO-d): d ppm 0,99 (s, 3 H) 1 ,23 - 1 ,85 (m, 9 H) 1 ,93 2,00 (m, 1 H) 2,12 - 2,20 (m, 1 H) 2,25 - 2,48 (m, 5 H) 2,68 - 2,84 (m, 2 H) 3,44 - 3,53 (m, 2 H) 3,63 - 3,70 (m, 6 H) 4,83 - 4,87 (m, 1 H) 6,55 (d, J=2,4 Hz, 1 H) 6,63 (dd, J=8,5, 2,7 Hz, 1 H) 7,08 (d, =8,5 Hz, 1 H) 3C-RMN (126 MHz, CLOROFORMO-d): dDppm 17,1 (q, J C.F =4,2 Hz, 1 C) 23,3 (t, 1 C) 26,4 (t, 1 C) 27,8 (t, 1 C) 29,7 (t, 1 C) 32,9 (t, 1 C) 33,3 (t, 1 C) 34,2 (t, 1 C) 37,8 (d, 1 C) 40,4 (d, JC.F =5,7 Hz, 1 C) 42,1 (t, 1 C) 44,3 (s, J C.F =20,5 Hz, 1 C) 44,4 (d, 1 C) 46,1 (t, 1 C) 57,9 (d, J C.F =5,2 Hz, 1 C) 66,6 (t, 1 C) 66,9 (t, 1 C) 104,2 (d, J C.F =8,0 Hz, 1 C) 112,9 (d, 1 C) 115,1 (d, 1 C) 126,3 (d, 1 C) 131 ,8 (s, 1 C) 137,4 (s, 1 C) 154,1 (s, 1 C) 170,7 (s, J C.F =289,9 Hz, 1 C) 172,0 (s, 1 C) EJEMPLO 93: 3-(17,17-difluoro-3-hidroxi-estra-1 ,3,5(10)-trien-15ß-il)-N-(5-metil-tiazol-2-il)-propionamida El Ejemplo 93 se preparó a partir del compuesto intermedio IVß-2a-D1 F2, utilizando acoplamiento de la amida con 2-amino-5-metiltiazol de acuerdo con el diagrama de flujo general Ib y según se describe para la síntesis del Ejemplo 4. 1H-RMN (501 MHz, DMSO-d6): d ppm 1 ,01 (s, 3 H) 1 ,28 - 1 ,37 (m, 2 H) 1 ,47 - 1 ,74 (m, 5 H) 1 ,86 - 1 ,96 (m, 1 H) 1 ,97 - 2,04 (m, 1 H) 2,06 - 2,22 (m, 3 H) 2,24 - 2,39 (m, 6 H) 2,40 - 2,48 (m, 1 H) 2,68 - 2,84 (m, 2 H) 6,47 (d, J=2,4 Hz, 1 H) 6,52 (dd, J=8,4, 2,6 Hz, 1 H) 7,01 - 7,05 (m, 1 H) 7,09 - 7,11 (m, 1 H) 8,96 - 9,03 (m, 1 H) 11 ,86 (s, 1 H) 13C-RMN (126 MHz, DMSO-d6): düppm 11 ,0 (q, 1 C) 16,6 - 16,7 (q, J C,F , 1 C) 24,5 (t, 1 C) 26,8 (t, 1 C) 26,8 (t, 1 C) 28,8 (t, 1 C) 30,4 (t, J C,F =4,9 Hz, 1 C) 33,4 (d, J C.F =6,7 Hz, 1 C) 34,2 (t, 1 C) 35,5 (d, 1 C) 38,5 - 38,8 (t, J C.F ,1 C) 43,7 (d, 1 C) 44,5 - 45,0 (s ,J C,F , 1 C) 49,7 (d, J C,F =4,9 Hz, 1 C) 112,6 (d, 1 C) 114,9 (d, 1 C) 125,6 (d, 1 C) 125,9 (s, 1 C) 130,1 (s, 1 C) 130,6 - 134,7 (s, J C.F. 1 C) 134,6 (d, 1 C) 137,1 (s, 1 C) 155,0 (s, 1 C) 156,1 (s, 1 C) 170,7 (s, 1 C) EJEMPLO 94: 4-( 17-trifluorometil-3-hidroxi-estra-1 ,3,5(10), 16-tetraen-15ß-il)-1 -morfolin-4-il-butan-1 -ona El Ejemplo 94 se preparó a partir del compuesto intermedio Vß-3a-D-(l)-(d)-CF3, mediante acoplamiento de la amida de acuerdo con el diagrama de flujo general la: a la solución de Vß-3a-D-(l)-(d)-CF3 en DCM se añadió un gran exceso de la base de Hünig N(iPr)2Et y morfolina. La solución se agitó durante una noche a la temperatura ambiente. Después de dilución con DCM adicional y lavado durante dos veces con KHSO4 1 M, la capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se evaporó hasta sequedad. El material bruto se purificó mediante cromatografía de resolución rápida con DCM/EtOAc y mediante HPLC preparativa, proporcionando 15 mg de compuesto n° 94 en forma de un sólido blanco. 13C-RMN (126 MHz, CLOROFORMO-d): d ppm 22,2 (q, 1 C) 24,7 (t, 1 C) 25,6 (t, 1 C) 27,3 (t, 1 C) 29,1 (t, 1 C) 29,3 (t, 1 C) 33,1 (t, 1 C) 35,1 (d, 1 C) 36,1 (t, 1 C) 42,1 (t, 1 C) 44,2 (d, 1 C) 44,6 (d, 1 C) 46,1 (t, 1 C) 46,3 (s, 1 C) 57,6 (d, 1 C) 66,7 (t, 1 C) 67,0 (t, 1 C) 112,7 (d, 1 C) 115,3 (d, 1 C) 122,4 - 124,8 (s, 1 C) 125,8 (d, 1 C) 132,5 (s, 1 C) 137,9 (s, 1 C) 138,5 (d, =5,7 Hz, 1 C) 143,3 - 144,3 (s, 1 C) 153,9 (s, 1 C) 171 ,5 (s, 1 C) 1H-RMN (501 MHz, CLOROFORMO-d): d ppm 1 ,14 (s, 3 H) 1 ,32 - 1 ,78 (m, 8 H) 1 ,84 (dd, =11 ,9, 7,3 Hz, 1 H) 1 ,95 - 2,04 (m, 2 H) 2,27 - 2,36 (m, 4 H) 2,57 - 2,64 (m, 1 H) 2,80 - 2,88 (m, 2 H) 3,44 - 3,51 (m, 2 H) 3,62 - 3,71 (m, 6 H) 5,40 - 5,73 (m, 1 H) 6,45 -6,48 (m, 1 H) 6,58 (d, =2,7 Hz, 1 H) 6,63 (dd, =8,2, 2,7 Hz, 1 H) 7,09 (d, J=8,2 Hz, 1 H) EJEMPLO 95: 4-(17-difluorometileno-3-hidroxi-estra-1 ,3,5(10)-trien-15ß-il)-1-morfolin-4-il-butan-1-ona El Ejemplo 95 se preparó a partir del compuesto intermedio Vß-3a-D-(l)-(a)-CF2, mediante acoplamiento de la amida de acuerdo con el diagrama de flujo general la: a la solución de Vß-3a-D-(l)-(a)-CF2 en DCM se añadió un gran exceso de la base de Hünig N(iPr)2Et y morfolina. La solución se agitó durante una noche a la temperatura ambiente. Después de dilución con DCM adicional y lavado durante dos veces con KHSO4 1 M, la capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se evaporó hasta sequedad. El material bruto se purificó mediante cromatografía de resolución rápida con DCM/EtOAc y mediante HPLC preparativa, proporcionando 15 mg de compuesto n° 95 en forma de un sólido blanco. 1H-RMN (501 MHz, CLOROFORMO-d): d ppm 1 ,05 (s, 3 H) 1 ,18 - 1 ,30 (m, 1 H) 1,32 -1,81 (m, 7 H) 1 ,87 - 1 ,97 (m, 1 H) 2,03 - 2,15 (m, 2 H) 2,18 - 2,36 (m, 4 H) 2,53 - 2,68 (m, 1 H) 2,77 - 2,91 (m, 2 H) 3,43 - 3,53 (m, 2 H) 3,59 - 3,72 (m, 6 H) 5,53 (s ancho, 1 H) 6,57 (d, J=2,44 Hz, 1 H) 6,63 (dd, =8,39, 2,59 Hz, 1 H) 7,1 1 (d, =8,24 Hz, 1 H) 13C-RMN (126 MHz, CLOROFORMO- ): d ppm 20,9 (q, JÍC,F=2,60 Hz, 1 C) 25,3 (t, 1 C) 26,2 (t, 1 C) 27,5 (t, 1 C) 29,5 (t, 1 C) 31 ,0 (t, 1 C) 31 ,3 (t, 1 C) 33,1 (t, 1 C) 35,8 (d, 1 C) 37,7 (d, 1 C) 38,0 (t, ^=4,15 Hz, 1 C) 42,1 (t, 1 C) 42,3 (s, Jfc,F,=2,98 Hz, 1 C) 44,3 (d, 1 C) 46.1 (t. 1 C) 57,7 (d, 1 C) 66,7 (t, 1 C) 67,0 (t, 1 C) 99,2 (s, .^=17,26 HZ, 1 C) 112,7 (d, 1 C) 115,3 (d, 1 C) 126,0 (d, 1 C) 132,5 (s, 1 C) 138,0 (s, 1 C) 148,3 - 153,0 (s, J(C,F), 1 C ) 153,8 (s, 1 C) 171 ,7 (8. 1 C) EJEMPLO 96: 4-(17-dlfluorometileno-3-hidroxi-estra-1 , 3,5(10)-trien-15a-il)-1-morfolin-4-il-butan-1 -ona El Ejemplo 96 se puede preparar a partir del compuesto intermedio n° 40, denominado 3-hidroxi-15a-(4-morfolin-4-il-4-oxo-butil)-estra-1 ,3,5(10)-trien-17-ona de fórmula (Vla-3a)-40 de acuerdo con la reacción mostrada en la Sección D-(l)-(a) / 1.

EJEMPLO 97: 4-(17-trifluorometil-3-hidroxi-estra-1 , 3,5(10),16-tetraen-15a-il)-1-morfolin-4-il-butan-1- ona El Ejemplo 97 se puede preparar a partir del compuesto intermedio n° 40, denominado 3-hidroxi-15a-(4-morfolin-4-il-4-oxo-butil)-estra-1,3,5(10)-trien-17-ona de fórmula (Vla-3a)-40 de acuerdo con la reacción mostrada en la Sección D-(l)-(d) / 3. EJEMPLO 98: 4-(17-trifluorometil-3-hidroxi-estra-1 ,3,5(10)-trien-15a-il)-1-morfolin-4-il-butan-1-ona El Ejemplo 98 se puede preparar a partir del Ejemplo 16 de acuerdo con la última etapa de reacción mostrada en la Sección D-(l)-(c) / 3. EJEMPLO 99: 4-(17-difluorometil-2-etil-3-hidroxi-estra-1 ,3.5(10)-trien-15ß-il)-N-(5-metil-tiazol-2-il)-butiramida El Ejemplo 99 se puede preparar partiendo del Ejemplo 9 (4-(2-etil-3-hidroxi-17-oxo-estra-1, 3,5(10)-trien-15ß-il)-N-(5-metil-tiazol-2-il)-butiramida) en forma de precursor, de acuerdo con la reacción mostrada en la Sección D-(l)-(c) / 2. EJEMPLO 100: 4-(17-difluorometil-3-hidroxi-estra-1 ,3,5(10), 16-tetraen-15ß-il)-1 -morfolin-4-il-butan-1 -ona El Ejemplo 100 se puede preparar partiendo del Ejemplo 95 (4-(17-difluorometileno-3-hidroxi-estra-1 , 3,5(10)-trien-15ß-il)-1-morfolin-4-il-butan-1-ona) de acuerdo con el esquema de reacción mostrado en la Sección D-(l)-(d) / 2.

COMPUESTOS ADICIONALES Se preparó una diversidad de compuestos numerados 101 a 138 y que caen bajo el alcance de la fórmula general (I), en la que X-A-Y representa -CO-NR4, R1 representa -H, R14 representa -H, y la función C17 ceto está reemplazada por un grupo difluoro, mediante química paralela, utilizando una reacción de acuerdo con el diagrama de flujo general Ib partiendo de los compuestos intermedios ya fluorados IVa-3a-D1F2 y IVß-2a-D1 F2, respectivamente. Protocolo de síntesis: 0.07 mmol de la amina individual se pesaron en un m, atrás de reacción. Se añadieron una solución de 0.07 mmol del bloque de construcción esteroidal respectivo (IVa-3a-D1 F2 y IVß-2a-D1 F2), 0.077 mmol de HOBT, 0.231 mmol de NMM y 0.154 mmol de EDCI ligado a polímero en 5 ml de DCM. La mezcla de reacción se agitó durante 24 h a la temperatura ambiente. El disolvente se separó en una centrífuga de vacío a 40°C. Luego se añadieron 4 ml de EtOAc y 4 ml de H2O. Las dos fases se agitaron vigorosamente durante 2 min, después la fase orgánica se secó con Na2SO y se evaporó en una centrífuga de vacío a 40°C. Después del tratamiento del producto bruto con 2 ml THF, 10 mg de LiOH y 0.5 ml de agua, el disolvente se evaporó y el residuo se extrajo adicionalmente (EtOAc y KHSO 0,1 M). Luego se añadieron 50 mg de trisaminoetilamina ligada a polímero, proporcionando, después de la filtración y evaporación hasta sequedad, el producto deseado. Si fue todavía necesario, los productos se purificaron adicionalmente mediante cromatografía de resolución rápida (4 g de gel de sílice, eluyente EtOAc / ciciohexano). TABLA 18: III. Compuestos con un heterociclo condensado al anillo D esteroidal Los EJEMPLOS 151 a 165 se prepararon a partir de los correspondientes compuestos intermedios (p. ej. n° 1 , 3A, 39, 1 , 40, etc.), utilizando el esquema de reacción según se muestra en la SECCIÓN D-(ll). Alternativamente, dependiendo de la naturaleza de la cadena lateral de C15, algunas de las etapas de reacción tuvieron que llevarse a cabo después de haber introducido el sistema de anillo heterocíclico, es decir el compuesto intermedio 15,16-insaturado (X) el cual se derivatizó en el compuesto intermedio de ácido o alquenilo apropiado (véanse, p. ej., los ESQUEMAS 7B, 7C, 8A y 8B). Luego, se introdujo el sistema de anillo heterocíclico, incluidos los átomos de carbono C16-C17 fijados al anillo D. Los compuestos intermedios, así obtenidos, se utilizaron luego para la modificación y amidación adicionales de la cadena lateral de C15 (introducción de los sustituyentes R2/R4). Finalmente, se escindió el grupo de protección en la posición C3. EJEMPLOS 151 Y 152: N-bencil-4-(3-hidroxi-(17.16-c)-(1'-met¡l)-Dirazolil-estra-1.3.5(10)-trieno-15ß-¡l)-butiramida N-bencil-4-(3-hidroxi-(17.16-cH2'-metil)-pirazolil-estra-1.3.5(10)-trieno-15ß-il)-butiramida Partiendo del compuesto intermedio Xc, se introdujo una cadena lateral de alilo en la posición C15, utilizando una adición 1 ,4 de bromuro de alilo de acuerdo con la etapa 1 del ESQUEMA 7C, seguida de la construcción del anillo de pirazol de acuerdo con D-(ll)-(a). El cierre del anillo con metil-hidrazina dio una mezcla de los correspondientes isómeros. La conversión del alilo en la cadena lateral de N-bencil-butira ida se fectuó de acuerdo con las etapas 2 - 4 del ESQUEMA 7C y con la reacción según se muestra en el diagrama de flujo general Ib mediante reacción con bencilamina. Finalmente, los isómeros obtenidos se separaron mediante HPLC preparativa. EJEMPLO 151 : 1H-RMN (300 MHz, CDCI3): d 1 ,10-1 ,20 (s, 3H), 1 ,20-2,32 (m, 17H), 2,68-2,88 (m, 3H), 3,72-3,80 (s, 3H), 4,24-4,40 (dd, 2H), 6,48-6,52 (s, 1H), 6,52-6,60 (d, 1 H), 6,96-7,08 (d, 1 H), 7,08-7,28 (m, 6H). EJEMPLO 152: 1H-RMN (300 MHz, CDCI3): d 1 ,08-1 ,16 (s, 3H), 1 ,16-2,40 (m, 17H), 2,68-2,88 (m, 3H), 3,72-3,84 (s, 3H), 4,24-4,44 (dd, 2H), 6,44-6,54 (s, 1H), 6,54-6,60 (d, 1 H), 7,00-7,12 (d, 1 H), 7,12-7,32 (m, 6H). EJEMPLOS 153 y 154: 3-hidroxi-15ß-(4-morfolin-4-il-4-oxo-butil)-estra-1 ,3,5(10)-trien-[16,17-c]-(1'-metil)-pirazol 3-hidroxi-15ß-(4-morfolin-4-il-4-oxo-butil)-estra-1 ,3,5(10)-trien-[16,17-c]-(2'-metil)-pirazol Los Ejemplos 153 y 154 se prepararon de acuerdo con el proceso descrito para los Ejemplos 151 y 152, utilizando morfolina como amina en la etapa de acoplamiento de la amida. EJEMPLO 153: 1H-RMN (300 MHz. CDCI3): d 1 ,04-1 ,20 (s, 3H), 1 ,24-1 ,84 (m, 9H), 2,00-2,52 (m, 8H), 2,88-2,96 (m, 3H), 3,40-3,70 (m, 8H), 3,70-3,92 (s, 3H), 6,22-6,44 (m, 2H), 6,96-7,12 (d, 1 H), 7,20-7,28 (s, 1H). EJEMPLO 154: 1H-RMN (300 MHz, CDCI3): d 1 ,16-1 ,22 (s, 3H), 1 ,22-1 ,88 (m, 9H), 2,04-2,56 (m, 8H), 2,76-2,96 (m, 3H), 3,48-3,70 (m, 8H), 3,72-3,84 (s, 3H), 6,48- 6,60 (m, 2H), 7,00-7,12 (d, 1 H), 7,16-7,24 (s, 1H). EJEMPLOS 155 y 156: N-bencil-4-(3-hidroxi-(17,16-c)-(1 '-metil)-pirazolil-estra-1 ,3,5(10)-trieno-15a-il)-butiramida N-benc¡l-4-(3-hidroxi-(17,16-c)-(2'-metil)-pirazolil-estra-1,3,5(10)-trieno-15a-il)-butiramida Partiendo del compuesto intermedio Xc, se introdujo una cadena lateral de alilo en en la posición C15 utilizando una adición 1.2 de bromuro de alilo y subsiguiente reacción de transposición con hidruro de potasio de acuerdo con las etapas 1 y 2 del ESQUEMA 8B, seguida de la construcción del anillo de pirazol de acuerdo con D-(ll)-(a). El cierre del anillo con metil-hidrazina dio una mezcla de de los correspondientes isómeros. La conversión del alilo en la cadena lateral de N-bencil-butiramida se efectuó de acuerdo con las etapas 3 - 5 del ESQUEMA 8B y la reacción tal como se muestra en el diagrama de flujo general Ib mediante reacción con bencilamina. Finalmente, los isómeros obtenidos se separaron mediante HPLC preparativa. EJEMPLO 155: 1H-RMN (300 MHz, CDCI3): d 0,94-1 ,04 (s, 3H), 1 ,20-2,50 (m, 17H). 2,60-2,88 (m, 3H), 3,72-3,84 (s, 3H), 4,28-4,40 (s, 2H), 6,40-6,50 (s, 1 H), 6,52-6,60 (d, 1H), 7,04-7,12 (d, 1H),7,14-7,36 (m, 5H). EJEMPLO 156: 1H-RMN (300 MHz, CDCI3): d 0,96-1 ,08 (s, 3H), 1 ,24-2,48 (m, 17H), 2,64-2,88 (m, 3H), 3,72-3,84 (s, 3H), 4,28-4,44 (s, 2H), 6,40-6,50 (s, 1 H), 6,50-6,60 (d, 1H), 7,00-7,12 (d, 1 H), 7,12-7,36 (m, 5H). EJEMPLOS 157 y 158: 3-hidroxi-15a-(4-morfolin-4-il-4-oxo-butil)-estra-1 ,3,5(10)-trien-[16,17-c]-(1'-metil)-pirazol 3-hidroxi-15a-(4-morfolin-4-il-4-oxo-butil)-estra-1 ,3,5(10)-trien-[16,17-c]-(2'-metil)-pirazol Los Ejemplos 157 y 158 se prepararon de acuerdo con el proceso descrito para los Ejemplos 155 y 156, utilizando morfolina como amina en la etapa de acoplamiento de la amida. EJEMPLO 157: 1H-RMN (300 MHz, CDCI3): d 0,96-1 ,08 (s, 3H), 1 ,12-2,36 (m, 17H), 2,72-2,96 (m, 3H), 3,50-3,72 (m, 8H), 3,76-3,86 (s, 3H), 6,44-6,50 (s,1 H), 6,52-6,60 (d, 1 H), 7,04-7,12 (d, 1 H), 7,24-7,30 (s, 1 H). EJEMPLO 158: 1H-RMN (300 MHz, CDCI3): d 0,92-1 ,08 (s, 3H), 1 ,24-2,56 (m, 17H), 2,68-2,92 (m, 3H), 3,22-3,70 (m, 8H), 3,70-3,88 (s, 3H), 6,40-6,48 (s, 1 H), 6,48-6,60 (d, 1 H), 7,00-7,10 (d, 1 H), 7,12-7.22 (s, 1 H). EJEMPLOS 159 y 160 4-(3-hidroxi-(17,16-c)-(1 '-metil)-pirazolil-estra-1 ,3,5(10)-trieno-15a-il)-N-(5-metiltiazol-2-il)-butiramida 4-(3-h¡drox¡-(17,16-c)-(2'-metil)-pirazol¡l-estra-1 ,3,5(10)-trieno-15a-il)-N-(5-metiltiazol-2-il)-butiramida Los Ejemplos 159 y 160 se prepararon de acuerdo con el proceso descrito para los Ejemplos 155 y 156, utilizando 2-amino-5-metiltiazol para la etapa de acoplamiento de la amida.

EJEMPLO 159: 1H-RMN (300 MHz, CDCI3): d 0.80-0,90 (s, 3H), 0,90-2,48 (m, 20 H), 2,56-2,80 (m, 3H), 3,60-3,68 (s, 3H), 6,36-6,42 (s, 1H), 6,44-6,52 (d, 1H), 6,84-6,92 (s,1H), 6,96-7,04 (m, 2H). EJEMPLO 160: 1H-RMN (300 MHz, CDCI3): d 0,84-0,96 (s, 3H), 0,96-2,48 (m, 20H), 2,58-2,80 (m, 3H), 3,60-3,72 (s, 3H), 6,36-6,44 (s, 1 H), 6,44-6,56 (d, 1 H), 6,84-6,92 (s, 1 H), 6,96-7,04 (d, 1 H), 7,04-7,08 (s, 1 H). EJEMPLO 161 : 3-hidroxi-15ß-(4-morfolin-4-il-4-oxo-butil)-estra-1 ,3,5(10)-trien-[16,17-c]-isoxazol Partiendo del compuesto intermedio Xc, se introdujo una cadena lateral de alilo en la posición C15 utilizando una adición 1.4 de bromuro de alilo de acuerdo con la etapa 1 del ESQUEMA 7C, seguida de la construcción del anillo de oxazol de acuerdo con D-(ll)-(c), utilizando hidroxilamina para el cierre del anillo. La conversión del alilo en la cadena lateral de 4-morfolin-4-il-4-oxo-butilo se puede efectuar de acuerdo con las etapas 2 - 4 del ESQUEMA 7C y la reacción tal como se muestra en el diagrama de flujo general Ib mediante acoplamiento de la amida con morfolina. EJEMPLO 162: 3-hidroxi-15ß-(4-morfolin-4-il-4-oxo-butil)-estra-1,3,5(10)-trien-[16,17-c]-pirazol Partiendo del compuesto intermedio Xc, se introdujo una cadena lateral de alilo en la posición C15 utilizando una adición 1 ,4 de bromuro de alilo de acuerdo con la etapa 1 del ESQUEMA 7C, seguida de la construcción del anillo de pirazol de acuerdo con D-(ll)-(a), utilizando bencilhidrazina para el cierre del anillo para dar un pirazol protegido. La conversión del alilo en la cadena lateral de 4-morfolin-4-il-4-oxo-butilo se efectuó de acuerdo con las etapas 2 (metátesis) y 3 (saponificación) del ESQUEMA 7C, seguidas del acoplamiento de la amida con morfolina de acuerdo con el diagrama de flujo general Ib. Finalmente, la reducción del doble enlace y la desbencilación dieron el producto final n° 162 deseado. 1H-RMN (300 MHz, CDCI3): d 1 ,08-1 ,20 (s, 3H), 1 ,22-2,48 (m, 17H), 2,72-3,00 (m, 3H), 3,40-3,76 (m, 8H), 6,52-6,56 (s, 1 H), 6,56-6,60 (d, 1 H), 7,00-7,12 (d, 1 H), 7,22-7,28 (s, 1H). IV. Compuestos que llevan un grupo sulfamato, carbamato. fosfonato. tiofosfonato, sulfonato, fosfato o sulfato en R1 EJEMPLO 163: 3-sulfamato-15ß-(4-morfolin-4-il-4-oxo-butil)-estra-1 ,3,5(10)-trien-17-ona El Ejemplo 163 se preparó a partir del compuesto intermedio n° 1 denominado 3-hidroxi-15ß-(4-morfolin-4-il-4-oxo-butil)-estra-1 , 3,5(10)-trien-17-ona de fórmula (Vlß-3a)-1 , utilizando cloruro de sulfamoílo como agnete de sulfamoilación. EJEMPLO 164: 3-sulfato-15ß-(4-morfolin-4-il-4-oxo-butil)-estra-1 , 3,5(10)-trien-17-ona El Ejemplo 164 se preparó a partir del compuesto intermedio n° 1 denominado 3-hidrox¡-15ß-(4-morfolin-4-il-4-oxo-butil)-estra-1 ,3,5(10)-trien-17-ona de fórmula (Vlß-3a)-1, utilizando un complejo de trióxido de azufre - trietilamína: el derivado de estrona (Vlß-3a)-1 (0.25 mmol) y el complejo de trióxido de azufre - trietilamina (54.4 mg, 0.30 mmol, "Fluka") se agitaron en DMF anhidra (1 ml) a RT durante una noche. Se 0 añadieron aprox. 0.3 g de gel de sílice (para cromatografía en columna), y el disolvente se separó en alto vacío a 35 °C. El polvo restante se cargó sobre la columna precargada con aprox. 6 g de gel de sílice. La cromatografía de resolución rápida proporcionó el fenol-sulfato de trietilamonio deseado. MATERIALES Y MÉTODOS DE ENSAYO BIOLÓGICOS , ,- 1. Inhibición de la enzima 17ß-hidroxiesteroide deshidroqenasa tipo 1 Purificación de 17ß-HSD1 : se generó baculovirus recombinante mediante "Bac to Bac Expression System" (Invitrogen). Bacmido recombinante se transfectó a células de insecto Sf9 utilizando "Recativo Cellfectin" (Invitrogen). 60 h más tarde se recolectaron células; la fracción microsomal se aisló según se describe por 0 Puranen et al. (1994). Partes alícuotas se almacenaron hasta la dterminación de la actividad enzimática. Ensayo - Inhibición de 17ß-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 1 humana recombinante: proteína recombinante (0.1 µg/ml) se incubó en KH2PO4 20 mM, pH 7.4 con 30 nM de 3H-estrona y NADPH 1 mM durante 30 min a RT, en 5 presencia de inhibiodres potenciales a concentraciones de 1 µM ó 0.1 µM. Las soluciones patrón de inhibidor se prepararon en DMSO. La concentración final de DMSO se ajustó a 1 % en todas las muestras. La reacción de la enzima se detuvo mediante la adición de ácido tricloroacético al 10 % (concentración final). Las muestras se centrifugaron en una placa de microtitulación a 4000 rpm durante 10 min. Los sobrenadantes se aplicaron a HPLC de fase inversa en una columna de Waters Symmetry C18, equipada con una columna Waters Sentry Guard Operaciones de HPLC isocrática se realizaron a RT a un caudal de 1 ml/min de acetonitrilo:agua 48:52 como disolvente fluyente. La radiactividad se vigiló en el material eluido mediante un analizador del centelleo de flujo Packard. La radiactividad total para la estrona y el estradiol se determinaron en cada mmuestra y el porcentaje de conversión de estrona en estradiol se calculó de acuerdo con la siguiente fórmula. % de conversión = 100 * {(cpm de estradiol en la muestra con inhibidor) / [(cpm de estrona en la muestra con inhibidor) + (cpm de estradiol en la muestra con inhibidor)]} {(cpm de estradiol en la muestra sin inhibidor) / [(cpm de estrona en la muestra sin inhibidor) + (cpm de estradiol en la muestra sin inhibidor)]}.

El porcentaje de inhibición se calculó como sigue: % de inhibición = 100 - % de conversión Los valores "% de inhibición" se determinaron para compuestos ejemplificados, y los resultados se resumen en la Tabla 19. Tabla 19: Inhibición de la enzima 7ß-HSD tipo I 2. Ensayo de unión al receptor de estróqenos La afinidad de unión de los compuestos de la invención al receptor a de estrógenos y al receptor ß de estrógenos se puede determinar de acuerdo con los ensayos de unión al ER in vitro descritos por Koffman et al (1991 ) Alternativamente, se puede realizar un ensayo de unión al receptor de estrógenos de acuerdo con la solicitud de patente internacional WO 00/07996. 3. Ensayos de transactivación del receptor de estróqenos Compuestos de la invención que muestran una afinidad de unión hacia el receptor de estrógenos se pueden testar adicionalmente con respecto a su potencial individual estrogénico o anti-estrogénico (unión agonista o unión antagonista al ERa o ERß). La determinación de la actividad agonista del receptor de estrógenos se puede efectuar de acuerdo con un sistema de ensayo in vitro, utilizando el sistema informador MMTV-ERE-LUC que se describe, por ejemplo, en la solicitud de patente de EE.UU. publicada US 2003/0170292: Para ensayar la actividad agonista del receptor de estrógenos, se deja que células Hela se desarrollen en placas de microtitulación de 24 pocilios y luego se co- transfectan transitoriamente con dos plásmidos utilizando lipofectamina. El primer plásmido comprende ADN que codifican receptor de estrógenos humano (ya sea ER-alfa o ER-beta), y el segundo plásmido comprende un sistema informador impulsado por estrógenos, que comprende: un gen informador de luciferasa (LUC - siglas en inglés), cuya transcripción se encuentra bajo el control de elementos reguladores situados más arriba que comprenden 4 copias del elemento de respuesta del estrógeno (ERE) a vitelogenina clonado en el promotor del virus del tumor mamario de ratón (MMTV - siglas en Inglés) (siendo el nombre completo del sistema informador "MMTV-ERE-LUC"). Las células son expuestas a los compuestos de la invención en medio RPMl 1640, suplementado con suero de ternero fetal al 10% tratado con carbón vegetal, L-glutamina 2 mM, aminoácidos no esenciales 0,1 mM y piruvato de sodio 1 mM durante 42-48 h a 37°C en una incubadora de 5% de dióxido de carbono. Concurrentemente, las células expuestas a estradiol (1 nM) sirerve as ven como controles positivos. Pocilios de réplica expuestos al disolvente en el que se disuelven los compuestos de la invención (es decir etanol o metanol) se utilizan como controles negativos. Después del periodo de incubación de 42-48 h, las células se enjuagan con solución salina tamponada con fosfato (PBS - siglas en inglés), se añade tampón de lisis (Promega Corp) y los lisados de células se recogen para la medición de la actividad de luciferasa con un luminómetro. La actividad estrogénica de los compuestos de la invención se expresa como veces de incremento en la actividad de luciferasa en comparación con la observada en células control negativas. Alternativamente, la determinación de la actividad de transactivación del receptor de estrógenos (ensayo de estrogenicidad o ensayo agonista) y de la potencia inhibidora de la actividad de transactivación (ensayo de anti-estrogenicidad o ensayo antagonista) se pueden efectuar de acuerdo con la solicitud de patente internacional 4. ENSAYO STS - INHIBICIÓN DE LA ACTIVIDAD DE ESTEROIDE SULFATASA EN CÉLULAS MCF-7 La actividad del esteroide sulfato se mide in vitro utilizando células de cáncer de mama humanas MCF-7 intactas. Esta línea de células dependiente de hormonas se utiliza ampliamente para estudiar el control del desarrollo de células de cáncer de mama humanas. Posee una significativa actividad del esteroide sulfato, y está disponible en EE.UU. de American Type Culture Collection (ATCC - Colección americana de cultivos tipo) y en el Reino Unido (p. ej. de The Imperial Cáncer Research Fund). Las células se mantienen en Medio Esencial Mínimo (MEM) (Flow Laboratories, Irvine, Escocia) que contiene HEPES 20 mM, suero bovino fetal al 5%, glutamina 2 mM, aminoácidos no esenciales y 0.075% de bicarbonato de sodio. Se siembran hasta 30 réplicas de matraces de cultivo tisular de 25 cm2 con aproximadamente 1 x 105 células/matraz utilizando el medio anterior. Las células se desarrollan hasta una confluencia del 80% y el medio se cambia cada tercer día. Monocapas intactas de células MCF-7 en matraces triplicados de cultivo tisular de 25 cm2 se lavan con solución salina equilibrada de Earle (EBSS - siglas en inglés de ICN Flow, High Wycombe, Reino Unido) y se incuban durante 3-4 h a 37°C con 5 pmol (7 x 105 dpm) de [6,7-3H] estrona-3-sulfato (actividad específica 60 Ci/mmol de New England Nuclear, Boston, Mass., EE.UU.) en MEM exento de suero (2.5 ml) junto con estrona-3-sulfamato (11 concentraciones: 0; 1 fM; 0.01 pM; 0,1 pM; 1 pM; 0.01 nM; 0.1 nM; 1 nM; 0.01 mM; 0.1 mM; 1 mM). Después de la incubación, se enfría cada matraz y el medio (1 ml) se pipetea en tubos separados que contienen [14C] estrona (7 x 103 dpm) (actividad específica 97 Ci/mmol de Amersham International Radiochemical Centre, Amersham, Reino Unido). La mezcla se sacude a fondo durante 30 segundos con tolueno (5 ml). Los experimentos han demostrado que mediante este tratamiento >90% de [14C]-estrona y <0,1% de [3H]-estrona-3-sulfato se separa de la fase acuosa. Se separa una porción (2 ml) de la fase orgánica, se evapora y el contenido en 3H y 14C del residuo se determina mediante espectrometría de centelleo. La masa de la hidrólisi de estrona-3-sulfato se calculó a partir de los recuentos de 3H obtenidos (corregidos para los volúmenes del medio y de la fase orgánica utrilizada, y para la recuperación de [14C]- estrona añadida) y la actividad específica del sustrato. Cada tanda de experimentos incluye incubaciones de microsomas preparadas a partir de una placenta humana sulfatasa-positiva (control positivo) y matraces sin células (para confirmar la aparente hidrólisis no enzimática del sustrato). El número de núcleos de células por matraz se determina utilizando un Contador Coulter después de tratar las monocapas de células con Zaponin. Se utiliza un matraz en cada tanda para confirmar el estado de la membrana de la célula y la viabilidad utilizando el método de exclusión de Azul tripano. Los resultados para la actividad del esteroide sulfato se expresan como la media ± 1 D.T. del producto total (estrona + estradiol) formado durante el periodo de incubación (20 h) calculado para 106 células y, para valores que muestran una significancia estadística, como un porcentaje de reducción (inhibición) frente a incubaciones que no contienen estrona-3-sulfamato. Se utilizó el ensayo t de Student no pareadfo para testar la significancia estadística de los resultados. 5. ENSAYO CHO/STS Células CHO, establemente transfectadas con esteroide sulfatasa humana (CHO/STS) se siembran en placas de microtitulación. Después de alcanzar una confluencia de aproximadamente el 90%, se incuban durante una noche con concentraciones graduadas de sustancias de ensayo (p. ej. compuestos de la presente invención o compuestos para uso en la presente invención). Luego se fijan con paraformaldehído al 4% durante 10 min a RT y se lavan 4 veces con PBS, antes de la incubación con 100 µl/pocillo de 4-metilumbeliferil-sulfato (MUS - siglas en inglés) 0.5 mM, se disuelven en Tris-HCl 0.1 M, pH 7.5. La reacción enzimática se lleva a cabo a 37°C durante 30 min. Luego se añaden 50 µl/pocillo de solución de parada (Tris-HCl 1 M, pH 10.4). Las soluciones de reacción enzimática se transfieren a placas blancas (Microfluor, Dynex, Chantilly, VA) y se leen en un lector de placas de microtitulación de fluorescencia Fluoroskan II o Tecan. Los valores en blanco de los reactivos se sustraen de todos los valores. Opcionalmente, para el ensayo de fármacos, las unidades de fluorescencia (FU -siglas en inglés) se pueden dividir por las lecturas de densidad óptica después de teñir proteína celular con sulforodamina B (DO55o), con el fin de corregir las variaciones en el número de células. Los valores de CI5o se determinan mediante interpolación lineal entre dos puntos entre corchetes. En cada ensayo con inhibidores, el estrona 3-O-sulfamato se hace operar como un compuesto de referencia, y los valores de CI50 se normalizan en estrona 3-O-sulfamato (Cl50 relativo = Cl50 compuesto/CI50 estrona 3-O-sulfamato). 6. INHIBICIÓN DE STS EN MICROSOMAS DE PLACENTA Placentas humanas sulfatasa-positivas procedentes de embarazos normales se desmenuzan a fondo con tijeras y se lavan una vez con tampón fosfato frío (pH 7.4 50 mM) y luego se resuspenden en tampón fosfato frío (5 ml/g de tejido). La homogeneización se logra con un homogeneizador Ultra-Turrax, utilizando tres estallidos de 10 segundos separados por periodos de enfriamiento en hielo de 2 min. Los núcleos y los desechos de la célula se separan por centrifugación (4°C) a 2000g durnate 30 min y porciones (2 ml) del sobrenadante se almacenan a 20CC. La concentración de proteínas de los sobrenadantes se determina por el método de Bradford [Anal. Biochem. 72:248- 254 (1976)]. Se llevan a cabo incubaciones (1 ml) utilizando una concentración de proteína de 100 mg/ml, una concentración de sustrato de 20 mM de [6,7-3H]-estrona-3-sulfato (actividad específica 60 Ci/mmol de New England Nuclear, Boston, Mass., EE.UU.) y un tiempo de incubación de 20 min a 37°C. Sl es necesario, se emplean ocho concentraciones de compuestos: 0 (es decir control); 0.05 mM; 0.1 mM; 0.2 M; 0.4 mM; 0.6 mM; 0.8 mM; y 1.0 mM. Después de la incubación, cada una de las muestras se enfría y el medio (1 ml) se pipeteó en tubos separados que contenían [14C] estrona (7 x 103 dpm) (actividad específica 97 Ci/mmol de Amersham International Radiochemical Centre, Amersham, Reino Unido). La mezcla se sacude a fondo durante 30 segundos con tolueno (5 ml). Experimentos han demostrado que >90% de [14C]-estrona y <0.1% de [3H]-estrona-3-sulfato se separa de la fase acuosa mediante este tratamiento. Una porción (2 ml) de la fase orgánica se separó, se evaporó y el contenido en 3H y 14C del residuo se determinó ediante espectrometría de centelleo. La masa de la hidrólisis de estrona-3-suIfato se calcula a partir de los recuentos de 3H obtenidos (corregidos para los volúmenes del medio y la fase orgánica utilizados, y añadidos para la recuperación de [14C]-estrona) y la actividad específica del sustrato. 7. MODELO DE ENSAYO CON ANIMALES PARA DETERMINAR LA ACTIVIDAD DE STS La inhibición de la actividad de STS in vivo se puede determinar utilizando los compuestos de la presente invención en un modelo con animales, en particular en ratas ovario-ectomizadas. En este modelo, compuestos que son estrogénicos estimulan el desarrollo uterino. El compuesto (10 mg/kg/día durante cinco días) fue administrado oralmente a ratas con otro grupo de animales que recibieron solamente vehículo (propilenglicol). Un grupo adicional recibió el compuesto EMATE por vía subcutánea en una cantidad de 10 µg/día durante cinco días. Al término del estudio se obtuvieron muestras del tejido del hígado y se ensayó la actividad de sulfato de estrona utilizando sulfato de 3H-estrona en calidad de sustrato, tal como se describió previamente (véase la solicitud de patente internacional WO 96/15257). 5 BIBLIOGRAFÍA CITADA o Akanni & Marples (1993) "Preparation of 16-formylestradiol and the 16-(alpha- methylenebutanolide) derivative" Steroids 58(5):234-8. o Cushman et al (1995) "Synthesis, antitubulin and antimitotic activity, and cytotoxicity of analogs of 2-methoxyestradiol, an endogenous mammalian metabolite of o estradiol that inhibits tubulin polymerization by binding to the colchicine binding site." J Med Chem. 38(12):2041-9. o Cushman et al (2002) "The effect of exchanging various substituents at the 2- position of 2-methoxyestradiol on cytotoxicity in human cáncer cell cultures and inhibition of tubulin polymerization." 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Claims

REIVINDICACIONES 1.- Compuesto de la fórmula general I, en donde -X-A-Y- juntos representan un grupo seleccionado de ,(a)-CO-NR4-, (b)-CO-O-, (c)-CO-, (d)-CO-NH-NR -,(e)-NH-CO-NH-,(f)-NH-CO-O-.(g NH-CO- íh^NH-CO-NH-SOz-.íiJ-NH-SOz-NH- üJ-NH-SO^O-.íkhNH-SOz-(l)-O-CO-NH-,(m)-O-CO-,(n)-O-CO-NH-SO2-NR4-, y (o)-O-, n representa 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6, o, si -X-A-Y- representa -CO-NR4-, -CO-O-, -CO-, o -CO-NH-NR4-, entonces n también puede representar 0, R1 se selecciona de: (a)-H, (b)— alquilo (C C6), que está opcionalmente sustituido con halógeno, nitrilo, -OR6, -SR6, o -COOR6; siendo el número de dichos sustituyentes 1 , 2 ó 3 para halógeno, y de 1 ó 2 para cualquier combinación de dichos restos halógeno, nitrilo, -OR6, -SR6 o -COOR6, (c)-fenilo, que está opcionalmente sustituido con halógeno, nitrilo, -OR6, -SR6, -R6, o -COOR6, siendo el número de dichos sustituyentes de hasta perhalo para halógeno, y de 1 ó 2 para cualquier combinación de dichos restos halógeno, nitrilo, -OR6, -SR6, -R6 o -COOR6, (d)— alquil (d-C4)-fenilo, en que la porción de alquilo está opcionalmente sustituida con hasta tres halógenos; y la porción de fenilo está opcionalmente sustituida con halógeno, nitrilo, -OR6, -SR6, -R6 o -COOR6, siendo el número de dichos sustituyentes en dicha porción de fenilo de hasta perhalo para halógeno, y de 1 ó 2 para cualquier combinación de dichos restos halógeno, nitrilo, -OR6, -SR6, -R6 o -COOR6, (a)-SO2-NR3R3', (b)-CO-NR3R3', (c)-PO(OR16)-R3, (d)-PS(OR16)-R3, (e)-PO(OR16)-O-R3, (f>-SO2-R3, y (g)- SO2-O-R3, en donde R6 representa H, -alquilo (d-C ) o -alquilo (d-d) halogenado, R3 y R3 se seleccionan independientemente de H, alquilo, arilo y arilalquilo, o R3 y R3 forman, junto con el átomo de nitrógeno al que están fijados R3 y R3 , un anillo heterocíclico de 4, 5, 6, 7 u 8 miembros, el cual está opcionalmente saturado, parcialmente insaturado, o es aromático, el cual opcionalmente contiene hasta tres heteroátomos adicionales seleccionados de N, O o S, siendo el número de átomos de N adicionales de 0, 1 , 2 ó 3 y siendo el número de átomos de O y S en cada caso de 0, 1 ó 2, y R16 representa -H, alquilo o arilalquilo, R2 y R4 se seleccionan independientemente de: a -H, b alquilo opcionalmente sustituido, c acilo opcionalmente sustituido, bajo la condición de que -X-A-Y- represente -CO-NH-NR4-, d arilo opcionalmente sustituido, e heteroarilo opcionalmente sustituido, y f cicioheteroalquilo opcionalmente sustituido o R2 y R4 forman, junto con el átomo de nitrógeno al que R2 y R4 están fijados, un anillo heterocíclico de 4, 5, 6, 7 u 8 miembros, que está opcionalmente saturado, parcialmente insaturado o es aromático, el cual opcionalmente contiene hasta tres heteroátomos adicionales seleccionados de N, O o S, siendo el número de átomos de N adicionales de 0, 1 , 2 ó 3 y siendo el número de átomos de O y S en cada caso de 0, 1 ó 2, y anillo que es opcionalmente parte de un sistema de múltiples anillos condensado, en donde el anillo o el sistema de anillos está opcionalmente sustituido, los sustituyentes R10, R11, R12 y R13, junto con los átomos de carbono, a los que están fijados, forman una estructura la cual se selecciona del grupo de o los sustituyentes R10, R11, R12 y R13, junto con los átomos de carbono a los que están fijados, forman un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros, que está parcialmente insaturado o es aromático; el cual contiene uno, dos o tres heteroátomos independientemente seleccionados de N, O y S, siendo el número de átomos de N de 0, 1 , 2 ó 3 y siendo el número de átomos de O y S en cada caso de 0, 1 ó 2, en donde un heteroátomo está directamente fijado al átomo de C C17 del núcleo esferoidal, y anillo que está opcionalmente sustituido con un grupo alquilo, R14 representa un grupo alquilo, alcoxi o alcoxi-alquilo, o R14 puede representar también -H, bajo la condición de que al menos, (i) R1 represente -SO2-NR3R3', -CO-NR3R3', -PO(OR16)-R3, -PS(OR16)-R3, -PO(OR16)-OR3, -SO2-R3, o -SO2-OR3; o ,._.., (ii) sea diferente de y todas sus sales farmacológicamente aceptables. 2.- Compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde R2 y R4 se seleccionan independientemente de: a -H, en donde si -X-A-Y- juntos representa -CO-O- o -CO-, entonces R2 es diferente de -H, b -alquilo (d-C12), opcionalmente sustituidos con hasta cinco sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, tiol, nitrilo, alcoxi, ariloxi, arilalquiloxi, amino, amido, alquiltio, ariltio, arilalquiltio, sulfamoílo, sulfonamida, acilo, carboxilo, acilamino, arilo, arilo que está opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, alcoxi (d-C6), alquilo (d- C6), alquilo (d-C6) halogenado, alcoxi (d-C6) halogenado, carboxil-(C?-C6)alquilo, tiol, nitrilo, sulfamoílo, sulfonamida, carboxilo, ariloxi, arilalquiloxi, alquiltio (d-C6), ariltio, arilalquiltio, amino, amido, acilo, acilamino y heteroarilo, o arilo que está opcionalmente sustituido con dos grupos que están fijados a átomos de carbono adyacentes y que están reunidos en un sistema de anillos saturado o parcialmente insaturado, cíclico, de 5, 6, 7 u 8 miembros, que contiene opcionalmente hasta tres heteroátomos seleccionados de N, O y S, siendo el número de átomos de N 0, 1 , 2 ó 3 y siendo el número de átomos de O y S en cada caso de 0, 1 ó 2, heteroarilo, heteroarilo que está opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes, independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, alcoxi (d-C6), alquilo (d-C6), alquilo (d-C6) halogenado, alcoxi (d-C6) halogenado, carboxil-alquilo (d-C6), tiol, nitrilo, sulfamoílo, sulfonamida, carboxilo, ariloxi, arilalquiloxi, alquiltio (C?-C6), ariltio, arilalquiltio, amino, amido, acilo, acilamino, aril-alquilo (d-C4) y arilo, con lo que ^ada grupo arilo está opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes, independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidroxilo, halógeno, alcoxi (d-C6), alquilo (d- C6), alquilo (d-C6) halogenado y alcoxi (d-C6) halogenado, y cicioheteroalquilo, grupo cicioheteroalquilo que está opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en oxo, alquilo (C Cß), arilo, aril-alquilo (d-C4), hidroxilo, alcoxi (d-C6), carboxil-alquilo (d-C6), tiol, nitrilo, sulfamoílo, sulfonamida, carboxilo, ariloxi, arilalquiloxi, alquiltio (d-C6), ariltio, arilalquiltio, amino, amido, acilo y acilamino, con lo que cada grupo arilo está opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidroxilo, halógeno, alquilo (C?-C ), alcoxi (d-C4), alquilo (CrC4) halogenado y alcoxi (d-C4) halogenado, (c) acilo -(C=O)-R',en donde R' representa hidrógeno, alquilo (d-d), arilo o aril-alquilo (d-d), o heteroaril-alquilo (d-C4), arilo o aril-alquilo (d-C4) que está opcionalmente sustituido en el resto arilo con hasta tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidroxilo, halógeno, alcoxi (d-C ), alquilo (d-C ) o alquilo (d-C4) halogenado, d arilo, arilo que está opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, alcoxi (C C6), alquilo (C C6), alquilo (C C6) halogenado, alcoxi (d-C6) halogenado, carboxil-alquilo (d-C6), tiol, nitrilo, nitro, sulfamoílo, sulfonamida, carboxilo, ariloxi, arilalquiloxi, alquil (d-C6)-sulfon¡lo, ariisulfonilo, alquiltio (d-C6), ariltio, arilalquiltio, amino, amido, acilo, acilamino y heteroarilo; o arilo que está opcionalmente sustituido con dos grupos que están fijados a átomos de carbono adyacentes y que están reunidos en un sistema de anillos saturado o parcialmente insaturado, cíclico, de 5, 6, 7 u 8 miembros, que contiene opcionalmente hasta tres heteroátomos seleccionados de N, O y S, siendo el número de átomos de N 0, 1 , 2 ó 3, y siendo el número de átomos de O y S en cada caso de 0, 1 ó 2, e heteroarilo, heteroarilo que está opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, alcoxi
(C?-C6), alquilo (C?-C6), alquilo (C?-C6) halogenado, alcoxi (d-C6) halogenado, carboxil-alquilo (d-C6), tiol, nitrilo, sulfamoílo, sulfonamida, arilsulfoxi, carboxilo, ariloxi, arilalquiloxi, alquil (d-C6)-sulfonilo, ariisulfonilo, alquiltio (d-C6), ariltio, arilalquiltio, amino, amido, acilo, acilamino, aril-alquilo (C d) y arilo, con lo que cada grupo arilo está opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidroxilo, halógeno, alcoxi (C?-C6), alquilo (d-C6), alquilo (d-d) halogenado y alcoxi (C?-C6) halogenado, o f cicioheteroalquilo, cicioheteroalquilo que está opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en oxo, alquilo (C?-C14), arilo, aril-alquilo (d-C ), hidroxilo, alcoxi (d-C6), carboxil-alquilo (C?-C6), tiol, nitrilo, sulfamoílo, sulfonamida, carboxilo, ariloxi, arilalquiloxi, alquiltio (C?-C6), ariltio, arilalquiltio, amino, amido, acilo y acllamino, con lo que cada grupo arilo está opcionalmente sustituido adicionalmente con hasta tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidroxilo, halógeno, alquilo (C?-C4), alcoxi (d-C ), alquilo (C?-C ) halogenado y alcoxi (d-C4) halogenado, o en donde R2 y R4 forman, junto con el átomo de nitrógeno al que
R2 y R4 están fijados, un anillo heterocíclico de 4, 5, 6, 7 u 8 miembros, el cual está opcionalmente saturado o parcialmente insaturado; que opcionalmente contiene hasta tres heteroátomos adicionales seleccionados de N, O y S, siendo el número de átomos de N adicionales 0, 1 , 2 ó 3 y siendo el número de átomos de O y S en cada caso de 0, 1 ó 2, y anillo que es opcionalmente parte de un sistema de anillos múltiples condensado, en donde el anillo o el sistema de anillos está opcionalmente sustituido i con hasta tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo (C,-C8), halógeno, hidroxilo, carboxilo, tiol, nitrilo, alcoxi (d-C6), carboxil-alquilo (C C6), ariloxi, arilalquiloxi, amino, amido, alquiltio, ariltio, arilalquiltio, sulfamoílo, sulfonamida, arilo, aril-alquilo (d-d), heteroarilo y cicioheteroalquilo, en donde el grupo alquilo (d- C8) está opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes independientemente seleccionados entre hidroxilo, halógeno, alcoxi (d-C4) o alcoxi (C1-C4) halogenado, con lo que la cadena de alquilo del resto alcoxi (C?-C ) está opcionalmente sustituida con hidroxilo, en donde el grupo arilo o el resto arilo está opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidroxilo, halógeno, alquilo (d-d), alcoxi (d-C4), alquilo (C?-C4) halogenado, alcoxi (d-C4) halogenado y carboxil-alquilo (d-C6), o en donde el resto arilo está opcionalmente sustituido con dos grupos que están fijados a átomos de carbono adyacentes y están reunidos en un sistema de anillos saturado o parcialmente insaturado, cíclico, de 5, 6, 7 u 8 miembros, que opcionalmente contiene hasta tres heteroátomos seleccionados de N, O y S, siendo el número de átomos de N 0, 1 , 2 ó 3 y siendo el número de átomos de O y S en cada caso de 0, 1 ó 2, en donde el grupo heteroarilo está opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidroxilo, halógeno, alquilo (d-d), alcoxi (d-C4), alquilo (d-C ) halogenado, alcoxl (d-C ) halogenado y carboxil-alquilo (C?-C6);, en donde el cicioheteroalquilo está opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en oxo, alquilo (d-C8), arilo, aril-alquilo (d-d), hidroxilo, alcoxi (d-C6), carboxil-alquilo (d-C6), y carboxllo, con lo que cada grupo arilo está opcionalmente, además, sustituido con hasta tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidroxilo, halógeno, alquilo (d-C4), alcoxi (C?-C4), alquilo (d-C4) halogenado, y alcoxi (C?-C4) halogenado, o ii con dos grupos que están fijados al mismo átomo de carbono y están reunidos en un sistema de anillos saturado o parcialmente insaturado, cíclico de 4, 5, 6, 7 u 8 miembros, que opcionalmente contiene hasta tres heteroátomos seleccionados de N, O y S, siendo el número de átomos de N 0, 1 , 2 ó 3 y siendo el número de átomos de O y S en cada caso de 0, 1 ó 2, con lo que el sistema de anillos cíclico está opcionalmente sustituido con hasta dos sustituyentes independientemente seleccionados de oxo, alquilo (C?-C6), arilo y aril-alquilo (d-d), y en donde n representa (a) 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6, si -X-A-Y- juntos representan -NH-CO-NR4-, -NH-CO-O-, -NH-CO-, -NH-CO-NH-SO2-, -NH-SOz-NR4-, -NH-SO2-O-, -NH-SO2-, -O-CO-N R4-, -O-CO-, -O-CO-NH-SO2-NR4-, o - O-, o (b) 0, 1 , 2, 3, 4 ó 5, si -X-A-Y- juntos representan -CO-NR4-, -CO-O-, -CO- o -CO-NH-NR4-. 3.- Compuesto de la fórmula general I de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, que es un enantiómero ópticamente puro con la fórmula (II) o una sal fisiológicamente aceptable del mismo.
4.- Compuesto de la fórmula general I de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, que es un enantiómero ópticamente puro con la fórmula (lll) o una sal fisiológicamente aceptable del mismo.
5.- Compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 precedentes, en donde R1 se selecciona de: a -SO2-NR3R3', b -CO-NR3R3', c-PO(OR 6)-R3, d -PS(OR16)-R3, e -PO(OR16)-O-R3, f -SO2-R3, y g -SO2-O-R3, en donde R3 y R3 se seleccionan independientemente de -H, -alquilo (d-C8), fenilo y -alquil (d-C4)-fen?lo, o R3 y R3, junto con el átomo de nitrógeno al que R3 and R3 están fijados, forman un anillo heterocíclico de 4, 5, 6, 7 u 8 miembros, el cual se selecciona del grupo que consiste en R16 representa -H, -alquilo (C?-C ) o -alquil (C1-C )-fenilo, R10 y R11 representan ambos -H y R12 y R13 juntos representan =O y R14 representa -H, -alquilo (C?-C8), -O-alquilo (d-C8) o -alquil (d-C8)-O- alquilo (d-C8).
6.- Compuesto de acuerdo con la reivindicación 5, en donde R1 representa -SO2 NR3R3', en donde R3 y R3 , junto con el átomo de nitrógeno al que R3 y R3 están fijados, forman un anillo heterocíclico, el cual se selecciona del grupo que consiste en morfolina, tiomorfolina y piperazilo, o en donde R1 representa -SO^NH^ y R14 representa -H.
7.- Compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 precedentes, en donde R1 representa -H, alquilo (d-C4) o -alquil (d-d)-fenilo, y R10 y R11 representan ambos -H y R12 y R13 juntos representan =O, y R14 representa -alquilo (d-C8), -O-alquilo (C C8) o -alquil (d-C8)-O-alquilo (d-C8).
8.- Compuesto de acuerdo con la reivindicación 7, en donde R14 representa -alquilo (d-C4), -O-alquilo (d-C4) o -alquil (C C4)-O-alquilo (d-C4).
9.- Compuesto de acuerdo con la reivindicación 8, en donde R1 representa -H, y R14 representa etilo, propilo, metoxietilo, metoxi, etoxi o metoxietoxi.
10.- Compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde R1 representa -H, alquilo (C?-C4) o -aluil (d-d)-fenilo, los sustituyentes R 0, R11, R12 y R13 junto con los átomos de carbono a los que están fijados, forman una estructura la cual se selecciona del grupo de y R14 representa -H, -alquilo (C?-C8), -O-alquilo (C?-C8) o -alquil (C C8)-O-alquilo (d-
11.- Compuesto de acuerdo con la reivindicación 10, en donde los sustituyentes R 0, R11, R12 y R13, junto con los átomos de carbono a los que están fijados, forman una estructura , la cual se selecciona del grupo de
12.- Compuesto de acuerdo con la reivindicación 11 , en donde R1 y R14, cada uno individualmente, representa -H.
13.- Compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 precedentes, en donde R1 representa -H, alquilo (C C4) o -alquil (C1-C )-fenilo, los sustituyentes R10, R11, R12 y R13, junto con los átomos de carbono a los que R10, R11, R12 y R13 están fijados, forman un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros, que está parcialmente insaturado o es aromático, el cual contiene uno, dos o tres heteroátomos independientemente seleccionados de N, O y S, siendo el número de átomos de N de 0, 1 , 2 ó 3 y siendo el número de átomos de O y S en cada caso de 0, 1 ó 2, en donde un heteroátomo está directamente fijado al átomo de C C17 del núcleo esteroidal; y anillo que está opcionalmente sustituido con un grupo alquilo, y R14 representa -H, -alquilo (C?-C8), -O-alquilo (d-C8) o -alquil (d-C8)-O-alquilo (C C8).
14. - Compuesto de acuerdo con la reivindicación 12, en donde los sustituyentes R10, R11, R12 y R13, junto con los átomos de carbono a los que R10, R11, R12 y R13 están fijados, forman un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros, para proporcionar un compuesto de una de las siguientes fórmulas en donde R15 representa -H o -alquilo (C?-C4).
15.- Compuesto de acuerdo con la reivindicación 14, en donde R1 y R14, cada uno individualmente, representan -H.
16.- Compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 precedentes, en donde R representa -H o -SO2-NH2, los sustituyentes R10, R11, R12 y R13, junto con los átomos de carbono a los que están fijados, forman una estructura Ja cual se selecciona del grupo de y D Rl4r representa-H, -alquilo (C?-C4), -O-alquilo (d-C4) o -alquil (d-C4)-O-alquilo (d-C4).
17.- Compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 precedentes, en donde -X-A-Y- juntos representan un grupo seleccionado de -CONR4-, -CO-O-, -CO- y -CO-NH-NR4-; y n representa 0, 1 , 2, 3, 4 ó 5.
18.- Compuesto de acuerdo con la reivindicación 17, en donde -X-A-Y- juntos representan -CO-NR4-.
19.- Compuesto de acuerdo con la reivindicación 18, en donde n representa 2, 3 ó 4.
20.- Compuesto de acuerdo con la reivindicación 18 ó 19, en donde R2 representa i -alquilo (CrC4), el cual está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidroxilo, halógeno y alcoxi (d-C4), ii -cicloalquilo (C3-C8), iii arilo o -alquil (d-C4)-ar¡lo, en donde el arilo es fenilo o naftilo, fenilo que está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidroxilo, halógeno, ciano, alcoxi (d-C ) y alcoxi (C?-C4) halogenado, o fenilo que está opcionalmente sustituido con dos grupos que están fijados a átomos de carbono adyacentes y están reunidos en un sistema de anillos de 5 ó 6 miembros, saturado, cíclico, que contiene 1 ó 2 átomos de O, o iv) heteroarilo o -alquil (d-C4)-heteroarilo, en donde el heteroarilo es furilo, tienilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo, indolilo, indazolilo o benzoimidazolilo, heteroarilo que está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en -alquilo (C d) y -alquil (C?-C4)-(C=O)-O-alquilo (C?-C4), y R4 se selecciona independientemente de H o -alquilo (C?-C4) o -alquil (d-C4)-fen¡lo, en donde el grupo fenilo está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos alcoxi (C C4), o R2 y R4 forman, junto con el átomo de nitrógeno al que están fijados R2 y R4, un anillo o sistema de anillos, el cual se selecciona del grupo que consiste en morfolina, piperidina, tiomorfolina y piperazina, en donde el anillo o el sistema de anillos está opcionalmente sustituido con un grupo -alquilo (C?-C4).
21.- Compuesto de acuerdo con la reivindicación 20, en donde R2 representa i)— alquilo (C?-C4), el cual está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos i i alcoxi (C C ), ii) -cicloalquilo (C3-C8), iii) fenilo o -alquil (C C4)-fenilo, fenilo que está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidroxilo, halógeno, ciano y alcoxi (C?-C4), o fenilo que está opcionalmente sustituido con dos grupos que están fijados a átomos de carbono adyacentes y están reunidos en un sistema de anillos de 5 ó 6 miembros, saturado, 1 cíclico, que contiene 1 ó 2 átomos de O, o heteroarilo o -alquil (d-C )-heteroar¡lo, en donde el heteroarilo es tiazolilo, piridinilo, indolilo o indazolilo, heteroarilo que está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos -alquilo (d-C ), y R4 se selecciona independientemente de H, -alquilo (C?-C4) o -alquil (d-C4)-fenilo, en donde el grupo fenilo está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos alcoxi (d-d), o R2 y R4 forman, junto con el átomo de nitrógeno al que están fijados R2 y R4, un anillo, el cual se selecciona del grupo que consiste en morfolina, piperidina y piperazina, en donde el anillo está opcionalmente sustituido con un grupo -alquilo (d-C4).
22.- Compuesto de acuerdo con la reivindicación 18, en donde R2 representa un grupo -alquil (d-C4)-fenilo o un grupo tiazolilo, opcionalmente sustituido con -alquilo (C C ), y R4 representa -H, o R2 y R4 forman, junto con el átomo de nitrógeno al que están fijados R2 y R4, un grupo morfolinilo, n representa 2 ó 3.
23.- Compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , seleccionado del grupo que consiste en compuestos ejemplares: N-bencil-4-(2-etil-3-hidroxi-17-oxo-estra-1 ,3,5(10)-trien-15ß-il)-butiramida, N-bencil-4-(3-hidroxi-17-oxo-2-propil-estra-1 ,3,5(10)-trien-15ß-il)-butiramida, N-bencil-4-(3-hidroxi-2-(2-metoxi-etil)-17-oxo-estra-1 ,3,5(10)-trien-15ß-il)-butiramida, N-bencil-4-(3-hidrox?-2-metoxi-17-oxo-estra-1 , 3,5(10)-trien-15ß-il)-butiramida, 2-etil-3-hidroxi-15ß-(4-morfolin-4-il-4-oxo-butil)-estra-1 ,3,5(10)-trien-17-ona, 3-hidroxi-15ß-(4-morfolin-4-il-4-oxo-butil)-2-propil-estra-1 ,3,5(10)-trien-17-ona, 3-hidroxi-2-(2-metoxi-etil)-15ß-(4-morfolin-4-il-4-oxo-butil)-estra-1 ,3,5(10)-trien-17-ona, 3-hidroxi-2- i.i t metoxi-15ß-(4-morfolin-4-il-4-oxo-butil)-estra-1 ,3,5(10)-trien-17-ona, 4-(2-etil-3-hidroxi-17-oxo-estra-1 , 3,5(10)-trien-15ß-il)-N-(5-metil-tiazol-2-il)- butiramida, 4-(3-hidroxi-2-metoxi- 17-oxo-estra-1 ,3,5(10)-trien-15ß-il)-N-(5-metil-tiazol-2-il)-butiramida, N-benzo[1 ,3]dioxol-5-ilmetil-4-(3-hidroxi-17-oxo-2-propil-estra-1 ,3,5(10)-trien-15ß-il)-butiramida, 4-(3-hidroxi- 17-oxo-2-propil-estra-1 ,3,5(10)-trien-15ß-il)-N-piridin-3-ilmetil-butiramida, 4-(3-hidroxi-17-oxo-2-propil-estra-1 ,3,5(10)-trien-15ß-il)-N-[2-(7-metil-1 H-indol-3-il)-etil]-butiramida, 3-hidroxi-15ß-(4-oxo-4-piperidin-1-il-butil)-2-propil-estra-1 ,3,5(10)-trien-17-ona, N-bencil-4-(3-hidroxi-17-oxo-2-propil-estra-1 , 3,5(10)-trien-15ß-il)-N-metil-butiramida, N-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-4-(3-hidroxi-17-oxo-2-propil-estra-1 , 3,5(10)-trien-15ß-il)-N-metil-butiramida, 4-(3-hidroxi-17-oxo-2-propil-estra-1 ,3,5(10)-trien-15ß-il)-N-(1 H-indazol-6-il)-butiramida, 4-(3-hidroxi-17-oxo-2-propil-estra-1 ,3,5(10)-trien-15ß-il)-N-(2-metoxi-etil)-butiramida, N-(2,4-difluoro-bencil)-4-(3-hidroxi-17-oxo-2-propil-estra-1 , 3,5(10)-trien-15ß-il)-butiramida, N-ciclohexil-4-(2-etoxi-3-hidroxi-17-oxo-estra-1 , 3,5(10)-tr?en-15a-il)-butiramida, N-benzo[1 ,3]dioxol-5-ilmetil-4-(2-etoxi-3-hidroxi-17-oxo-estra-1 ,3,5(10)-trien-15a-il)-butiramida, 4-(2-etoxi-3-hidroxi-17-oxo-estra-1 ,3,5(10)-trien-15a-il)-N-[2-(7-metil- 1 H-indol-3-il)-etil]-butiramida, 2-etoxi-3-hidroxi-15a-(4-oxo-4-piperidin-1 -il-butil)-estra-1 ,3,5(10)-trien-17-ona, 4-(2-etoxi-3-hidroxi-17-oxo-estra-1 ,3,5(10)-trien-15a-il)-N-(1H-indazol-6-il)-butiramida, N-ciclohexil-4-(3-hidroxi-2-metioxi-17-oxo-estra-1 , 3,5(10)-trien-15a-il)-butiramida, N-bencil-4-(3-hidroxi-2-metoxi-17-oxo-estra-1 ,3,5(10)-trien-15a-il)-butiramida, 3-hidroxi-2-metoxi-15a-(4-oxo-4-piperidin-1 -il-butil)-estra-1 ,3,5(10)-trien-17-ona, 4-(3-hidroxi-2-metoxi-17-oxo-estra-1 , 3,5(10)-trien-15a-il)-N-(1H-indazol-6-il)-butiramida, 4-(17,17-difluoro-3-hidroxi-estra-1 , 3,5(10)-trien-15a-il)-1-morfolin-4-il-butan-1-ona, 4-(17,17-difluoro-3-hidroxi-estra-1 , 3,5(10)-trien-15ß-il)-1-morfolin-4-il-butan-1 -ona, 4-(17-fluoro-3-hidroxi-estra-1 ,3,5(10),16-tetraen-15ß-il)-1-morfolin-4-il-butan-1-ona, 3-(17,17-difluoro-3-hidroxi-estra-1 ,3,5(10)-trien-15ß-il)-N-(5-metil-tiazol-2-il)-propionamida, k 4-(17-difluorometileno-3-hidroxi-estra-1,3,5(10)-trien-15ß-il)-1-morfolin-4-il-butan-1-ona, N-ciclohexil-4-(17,17-difluoro-3-hidroxi-estra-1, 3,5(10)-trien-15a-il)-butiramida, N-bencil-4-(17,17-difluoro-3-hidroxi-estra-1 ,3,5(10)-trien-15a-il)-butiramida, 4-(17,17-difluoro-3- hidroxi-estra-1 ,3,5(10)-trien-15a-il)-N-(3,4-dihidroxi-bencil)-butiramida, 4-(17,17-difluoro-3-hidroxi-estra-1 ,3,5(10)-trien-15a-il)-N-[2-(7-metil-1 H-indol-3-il)-etil]-butiramida, 4-(17,17-difluoro-3-hidroxi-estra-1 ,3,5(10)-trien-15a-il)-1 -piperidin-1 -il-butan-1 -ona, 4-(17, 17-difluoro-3-hidroxi-estra-1 , 3,5(10)-trien-15a-il)-N-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-N-metil-butiramida, N-ciclopropil-3-(17,17-difluoro-3-hidroxi-estra-1 ,3,5(10)-trien-15ß-il)-propionamida, N-ciclohexil-3-(17,17-difluoro-3-hidroxi-estra-1 , 3,5(10)-trien-15ß-il)-propionamida, N-benzo[1 ,3]dioxol-5-ilmetil-3-(17,17-difluoro-3-hidroxi-estra-1 ,3,5(10)-trien-15ß-il)-propionamida, N-bencil-3-( 17,17-difluoro-3-hidroxi-estra-1 , 3,5(10)-trien-15ß-il)-propionamida, 3-(17,17-difluoro-3-hidroxi-estra-1 , 3,5(10)-trien-15ß-il)-N-(3,4-dihidroxi-bencil)-propionamida, 3-(17,17-difluoro-3-hidroxi-estra-1 , 3,5(10)-trien-15ß-il)-N-(3,5-dimetoxi-bencil)-propionamida, 3-(17,17-difluoro-3-hidroxi-estra-1 , 3,5(10)-trien-15ß-il)-N-[2-(7-metil-1 H-indol-3-il)-etil]-propionamida, 3-(17,17-difluoro-3-hidroxi-estra-1 , 3,5(10)-trien-15ß-il)-1-piperidin-1-il-propan-1-ona, 3-(17,17-difluoro-3-hidroxi-estra-1 , 3,5(10)-trien-15ß-il)-N,N-dietil-propionamida, 3-( 17, 17-difluoro-3-hidroxi-estra-1 ,3,5(10)-trien-15ß-il)-N-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-N-metil-propionamida, 3-hidroxi-15ß-(4-morfolin-4-il-4-oxo-butil)-estra-1 ,3,5(10)-trien-[16,17-c]-pirazol, 3-sulfamato-15ß-(4-morfolin-4-il-4-oxo-butil)-estra-1 ,3,5(10)-trien-17-ona, 3-sulfato-15ß-(4-morfolin-4-il-4-oxo-butil)-estra-1 ,3,5(10)-trien-17-ona, y cualquier sal fisiológicamente aceptable del mismo.
24.- Compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23, para uso como un medicamento.
25.- Composición farmacéutica que comprende, en calidad de agente activo, un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23, y al menos un soporte farmacéuticamente aceptable.
26.- Uso de una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23 precedentes, para el tratamiento o la prevención de una enfermedad o trastorno dependiente de hormonas esteroides en un mamífero.
27.- Uso de un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23 precedentes, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de una enfermedad o trastorno dependiente de hormonas esteroides en un mamífero.
28.- Uso de un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 26 ó 27, en donde la enfermedad o trastorno dependiente de hormonas esteroides es una enfermedad o trastorno dependiente de estradiol.
29.- Uso de un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 28, en donde la enfermedad o trastorno dependiente de estradiol es maligno y se selecciona del grupo que consiste en cáncer de mama, cáncer de ovarios, cáncer uterino, cáncer endometrial e hiperplasia endometrial.
30.- Uso de un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 29, en donde la enfermedad o trastorno maligno se caracteriza por un nivel detectable de la expresión de 17ß-HSD1 y/o STS en una muestra de tejido canceroso.
31.- Uso de un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 29 ó 30, en donde la enfermedad dependiente de estradiol es cáncer de mama y el mamífero es una hembra humana post-menopáusica.
32.- Uso de un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 31 , en donde la enfermedad o trastorno dependiente de estradiol es benigno y se selecciona del grupo que consiste en endometriosis, fibroides uterinos, leiomioma uterina, adenomiosis, dismenorrea, menorragia, metrorragia y disfunción urinaria.
33.- Uso de un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 29, 30 ó 31 , en donde el mamífero es una hembra humana pre- o peri-menopáusica.
34.- Uso de un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 26 ó 27, en donde la enfermedad o trastorno dependiente de hormonas esteroides es una enfermedad o trastorno dependiente de andrógenos.
35.- Uso de un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 34, en donde la enfermedad o trastorno dependiente de andrógenos se selecciona del grupo que consiste en acné, seborrea, alopecia androgenética, hirsutismo y cáncer de próstata.
36.- Uso de un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 26 ó 27, en donde la enfermedad o trastorno dependiente de hormonas esteroides es una enfermedad o trastorno dependiente de estrógenos o andrógenos que requiere reducir la concentración endógena de estrógenos o andrógenos de una manera generalizada o específica para el tejido.
37.- Uso de un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 36, en donde la enfermedad o trastorno se selecciona del grupo que consiste en prostadinia, hiperplasia prostática benigna, disfunción urinaria, síndrome del tracto urinario inferior, carcinoma de células escamosas, artritis reumatoide, diabetes tipo I y II, lupus eritematoso sistémico, esclerosis múltiple, miastenia grave, tiroiditis, vasculitis, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, psoriasis, dermatitis de contacto, enfermedad de injerto frente a huésped, eczema, asma, rechazo de órganos tras trasplante, cáncer de colon, heridas de los tejidos, arrugas en la piel, cataratas, disfunciones cognitivas, demencia senil y enfermedad de Alzheimer.