MXPA00007612A - Esteres tiolicos del acido 11beta-benzaldoxim-estra-4,9-dien-carbonico s sustituidos, metodo para su elaboracion y preparaciones farmaceuticos que contienen estos compuestos - Google Patents
Esteres tiolicos del acido 11beta-benzaldoxim-estra-4,9-dien-carbonico s sustituidos, metodo para su elaboracion y preparaciones farmaceuticos que contienen estos compuestosInfo
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Abstract
La presente invención se refiere aésteres tiólicos delácido 11beta-benzaldoxim-estra-4,9-dien-carbónico S sustituidos de la fórmula general, y sus sales farmacéuticamente aceptables, un método para su preparación, y composiciones farmacéuticas que contienenéstos compuestos. Estos compuestos se enlazan al receptor de progesterona y poseen un efecto antiglucocorticoide notablemente reducido.
Description
ESTERES TIOLICOS DEL ACIDO llß-BENZ.ALDOXIM-ESTRA- , 9-DIEN- CARBONICO S SUSTITUIDOS, MÉTODO PARA SU ELABORACIÓN Y PREPARACIONES FARMACÉUTICOS QUE CONTIENEN ESTOS COMPUESTOS Descripción de la invención La presente invención se relaciona con nuevos esteres, tiólicos del ácido llß-benzaldoxim-estra-4 , 9-dien-carbónico S sustituidos de la fórmula general I,
y sus sales farmacéuticamente aceptables, un método para su elaboración y preparaciones farmacéuticas que contienen estos compuestos. Por los documentos EP-A-0 648 778 y EP-A-0 648
779 se conocen esteres, esteres del ácido carbónico y uretanos de los llß-benzaldoxim-estra-4 , 9-dienos . Los compuestos descritos en ellos tienen actividad antigestagena . Los antigestagenos son esteroides que como la progesterona y otras sustancias gestagenas tienen gran afinidad al receptor de progesterona. Pero contrariamente a estas no conducen a los efectos fisiológicos típicos inducidos por el receptor de la progesterona. Mas bien la progesterona es desplazada de su enlace al receptor y se inhibe su actividad. Por la literatura científica se sabe que paralelamente al desplazamiento de la progesterona de su punto de enlace tienen un papel decisivo las perturbaciones de la función del receptor genreguladora (Klein-Hitpass, L., Cato, A.C.B., Henderson, D., Ryffel, U.: Nucleic Acid Res. 19 (1991), 1227-1234; Horwitz, K. B. : Endocrine Rev. 13 (1992) 146; McDonnell, D.P.: Trends Endocrinol. Metab. 6 (1995) 133-138), Con respecto éste último aspecto mencionado se diferencian los antagonistas conocidos, por ejemplo ZK 98299 = Onapriston (DE-OS-35 04 421) y RU 486 = Mifepriston (EP-A-0 057 115) en el plano molecular (antagonistas tipo I/tipo II), y esto en que en el caso del antogonista tipo I (por ejemplo, Onapriston) el complejo receptor de hormonas ya no se enlaza o solamente en forma muy débil a los elementos del DNA responsables de las hormonas, en tanto que en el caso del tipo II (por ejemplo, RU 486) esto todavía sucede (Klein-Hitpass et al.). Los antigestagenos que todavía permiten el enlace del receptor al DNA pueden tener actividades similares a la progesterona, siendo que ésto no es posible en el caso de la perturbación del enlace del receptor al DNA.
Una modulación de la actividad genreguladora de los antagonistas individuales de la progesterona también puede ser efectuada mediante mecanismos que primero atacan a la proteina del receptor. Diversos trabajos han comprobado que los complejos antagonista-receptor son estimulados mediante monofosfato de adenosina cíclico en su actividad genreguladora. En el caso de existir elevadas concentraciones de monofosfato de adenosina cíclico en el tejido, aparece una activación de los complejos de antagonista-receptor, en el caso de concentraciones bajas el receptor permanece inhibido con respecto a la actividad genreguladora. También la aparición de los fenómenos respectivos aparentemente es específica de la sustancia. La generación de elevadas concentraciones de monofosfato de adenosina cíclico (in vitro) conduce en el caso de alguno antigestagenos a un efecto agonista parcial, pero sin embargo el monofosfato de adenosina cíclico no desencadena los efectos respectivos en el caso de otras sustancias (Sartorius, CA. , Tung, L., Takimoto, GS., Horwitz, KB.: J. Biol. Chem. 268 (1993) 9262-9266; Sobek, L., Kaufmann, G., Schubert, G., y Oettel, M. : 79. reunión anual de la Endocrine Society 1997, 3-452, 549) . Las diferencias en el plano molecular también se reflejan en el comportamiento farmacodinámico de los antagonistas de la progesterona. Esto se puede demostrar por el diferente comportamiento farmacodinámico de las sustancias que están muy bién caracterizadas in vivo e in vitro, como Onapriston y Mifepriston (RU 486) [Elger, ., Neef, G., Beier, S., Fáhnrich, M., Grundel, M. et al. en Current Concepts in Fertility Regulation and Reproduction, ed. Puri, C.P. and Van Look, P.F.H. (1994) 303-328]. La progesterona tiene un papel decisivo en el control de los sistemas orgánicos que participan en los procesos de la reproducción. Esto es válido para los procesos de reestructuración morfológicos en el tracto genital y en el timo, la regulación de las hormonas del lóbulo anterior de la hipófisis y de los órganos genitales, o la inhibición y activación de procesos de parto. Estas funciones reaccionan con grados diversos de sensibilidad a la progesterona. Los procesos que se desarrollan a niveles muy bajos de progesterona merecen ser considerados en particular con vistas a la farmacología de los antigestágenos. Los antagonostas "puros" de la progesterona del tipo I pueden producir efectos no alcanzables con ninguna dosis de los antagonistas parcialmente agonistas. Esto podría ser en general el caso cuando es bajo el umbral para el efecto respectivo, es decir, que se encuentra por debajo de la actividad parcialmente agonista de un antagonista de la progesterona. Contrariamente existe la posibilidad de que bajo la influencia de los antagonistas de la progesterona del tipo II se observen efectos que no son desencadenados por la inhibición sino por la activación del receptor de la progesterona. A igual dosificación de éste antagonista se inhiben las funciones de la progesterona que se desarrollan a altas concentraciones de tejido. Un ejemplo para el primer caso mencionado es la secreción de prostaglandina del útero en el caso del cobayo durante el ciclo. Esta es estimulada hacía el final del ciclo por niveles bajísimos de progesterona en la sangre. Solamente los antagonistas puros de la progesterona del tipo I tienen la capacidad de inhibir a tal grado la secreción de la prostaglandina del útero en el cobayo, que se inhibe completamente la regresión del cuerpo lúteo (Elger, W., Neef, G., Beier, S., FShnrich, M., Grundel, M. et al. en Current Concepts in Fertility Regulation and Reproduction, ed. Puri, C.P. and Van Look, P.F.H. (1994) 303-328). Las sustancias parcialmente agonistas inhiben muy poco o nada éste proceso. El antagonista de la progesterona RU 486 tiene diversos efectos en el ser humano sobre las funciones de la reproducción que son relevantes para la aplicación en la terapia. Esta sustancia inhibe tan fuertemente el efecto de la progesterona que en el caso de ser empleada durante la gestación se produce el desencadenamiento de un aborto.
Esta propiedad desencadenadora de aborto o dolores de parto se intensifica mediante el tratamiento simultáneo o secuencial con una prostaglandina (Van Look, P.F.A.; Bygdeman, M. : Oxf. Rev. Reprod. Biol. 11 (1989), 1-60; Elger, ., Neef, G., Beier, S., Fáhnrich, M., Grundel, M. et al. en Current Concepts in Fertility Regulation and Reproduction, ed. Puri, C.P. and Van Look, P.F.H. (1994) 303-328) . Los efectos respectivos tienen explicación suficiente en base a la función reguladora del embarazo de la progesterona durante la gestación. Además de ésto, el RU 486 y otros antigestágenos tienen efectos con los cuales el mecanismo de la supresión de la progesterona no queda tan inequívocamente asegurado. Esto se refiere ante todo a los efectos durante el ciclo en aquellas fases durante las cuales son muy bajos los niveles de la progesterona en la sangre. Aquí cabe mencionar dos fenómenos en particular, la inhibición de la ovulación (Croxatto, H.B., Salvatierra, A.M.; Croxatto, H.D.; Fuentealba, A.: Hum. Reprod. 8 (1993), 201-207) y la inhibición de la proliferación de los epitelios genitales inducida por estrógeno, en particular la del endometrio ( olf, J.P., Hsiu, J.G., .Anderson, T.L., Ulmann, A., Baulieeu, E.E. y Hodgen, G.D.: Fertility & Sterility 52 (1989) 1055-1060) . Los efectos respectivos tienen importancia central para la aplicación de los antigestágenos, en particular para las estrategias antiovulatorias en el control de la fertilidad, el desencadenamiento reversible de una amenorrea, por ejemplo en la terapia de la endometriosis y para inhibir los efectos indeseados de los estrógenos en el endometrio dentro del cuadro de una terapia de sustitución con estrógenos durante la menopausia. Para la aplicación terapéutica de los antagonistas del tipo II, como el RU 486 resulta inconveniente el acoplamiento de la actividad abortiva y desencadenadora de dolores de parto con las propiedades agonistas de la progesterona y en particular las antiovulatorias e inhibidoras de la proliferación. Por consiguiente, la tarea de la presente invención es la de proporcionar compuestos que superan las desventajas precedentemente descritas. , La tarea se soluciona proporcionando compuestos de la fórmula general I •
(i? según la reivindicación 1, y sus sales farmacéuticamente aceptables, así como un método para su preparación. Además se proporcionan composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto de la fórmula general I o su sal farmacéuticamente aceptable. Por consiguiente son objeto de la presente invención los esteres tiólicos del ácido llß-benzaldoxim-estra-4 , 9-dien-carbónico S sustituidos de la fórmula general I,
en donde R1 es un radical alquilo con 1-10 átomos de carbono, un radical arilo con 6-10 átomos de carbono o un radical alquilarilo u arilalquilo con respectivamente 7-10 átomos de carbono, R2 representa un radical alquilo con 1-3 átomos de carbono o un átomo de hidrógeno, R3 significa un grupo hidroxilo, un grupo O-alquilo con 1-10 átomos de carbono, un grupo O-arilo con 6-10 átomos de carbono, un grupo O-aralquilo u O-alquilarilo con respectivamente 7-10 átomos de carbono, un radical -OCOR5, -OCONHR5 u -OCOOR5, siendo que R5 significa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo con 1-10 átomos de carbono, un grupo arilo con 6-10 átomos de carbono, un radical aralquilo o alquilarilo con respectivamente 7-10 átomos de carbono, R4 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo con 1-10 átomos de carbono, un grupo arilo con 6-10 átomos de carbono, un radical aralquilo o alquilarilo con respectivamente 7-10 átomos de carbono, significa un radical -(CH2)nCH2Y, siendo que n es = 0, 1 o 2, Y representa un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo, un grupo ciano, amino, azido o rodano, o significa un radical -OR6, SR6, -(CO)SR6 o -(CO)OR6, siendo que R6 significa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo con 1-10 átomos de carbono, un grupo arilo con 6-10 átomos de carbono, un radical aralquilo o alquilarilo con respectivamente 7-10 átomos de carbono, o es un radical -COR5, siendo que R5 tiene el significado precedentemente indicado, representa un radical -OR5 o -OCOR5, siendo que R5 tiene el significado precedentemente indicado, significa un radical - (CH2)m-CH=CH (CH2)P- R6, siendo que m es = 0, 1, 2 o 3, p significa = 0, 1 o 2, y R6 tiene el significado precedentemente indicado o representa un radical -OR5 o -OCOR5, siendo que R5 tiene el significado precedentemente indicado, representa un radical - (CH2)0C=CR7, siendo que o es = 0, 1 o 2, y R7 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo, representa un grupo alquilo con 1-10 átomos de carbono, un grupo arilo con 6-10 átomos de carbono, un radical aralquilo o alquilarilo con respectivamente 7-10 átomos de carbono, o representa un radical -OR5, siendo que R5 tiene el significado precedentemente indicado, o significa un radical -OCOR5, siendo que R5 tiene el significado precedentemente indicado, o representa un radical -CH2OR5, siendo que R5 tiene el significado precedentemente indicado, o significa un radical -C=CCH2OH, o R3 y R4 juntos forman un anillo de cinco o seis miembros aleatoriamente sustituido con cuando menos un átomo de carbono y 0-4 heteroátomos del grupo de oxígeno, azufre, selenio, telurio, nitrógeno, fósforo, silicio o germanio. Se prefieren los compuestos en los que R1 es un radical alquilo con 1-6 átomos de carbono. También se prefieren compuestos en los que R2 es un grupo metilo o etilo. Se prefiere además que R3 represente un grupo hidroxilo o un grupo O-alquilo con 1-6 átomos de carbono. Se prefieren particularmente los compuestos en los que R4 representa representa un radical -OR5 u -OCOR5, siendo que R5 significa un radical alquilo con 1-6 átomos de carbono. De conformidad con la invención se prefiere además que R4 represente un radical - (CH2)m-CH=CH (CH2)P- R6, siendo que m es = 1 y p es = 1, y R6 representa un radical alquilo con 1-6 átomos de carbono o un grupo -OR5 o -OCOR5, siendo que R5 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo con 1-6 átomos de carbono. De conformidad con la invención se prefieren además los compuestos en los que R4 representa un radical -(CH2)m-CH=CH(CH2)p- R6, siendo que m es = 0 y p es = 1, y R6 representa un radical -OR5 o -OCOR5, siendo que R5 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo con 1-6 átomos de carbono. En particular se prefieren también los compuestos en los que R4 representa un radical - (CH2)0C=CR7, siendo que o es = 1, y R7 representa un grupo alquilo con 1-6 átomos de carbono, o significa un radical -OCOR5, o representa un radical -CH2OR5, siendo que R5 representa un radical alquilo con 1-6 átomos de carbono o un átomo de hidrógeno. De conformidad con la invención se prefieren además los compuestos en los que R4 representa un radical -(CH2)nCH2Y, siendo que n es = 0 o 1, Y representa un átomo de F, Cl, Br, o yodo, un grupo ciano, amino, azido o rodano, o es significa un radical -OR6, SR6, -(CO)SR6 o -(CO)OR6, siendo que R6 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo con 1-10 átomos de carbono. Los compuestos preferidos de conformidad con la invención se caracterizan además por el hecho de que R3 y R4 juntos forman un anillo de cinco o seis miembros aleatoriamente sustituido con cuando menos un átomo de carbono y 0 - 4 heteroátomos, siendo que los heteroátomos provienen del grupo de oxígeno, azufre y nitrógeno. En ésto se prefieren particularmente los compuestos en que se forma un anillo de cinco miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos. Se prefieren muy particularmente los compuestos de conformidad con la invención en los que el anillo representa un heterociclo del grupo de oxazolidinona, oxazolinona, tiazolidinona, tiazolinona, imidazolidinona, imidazolinona, 1, 3-dioxolanona, 1, 3-dioxolenona, 1,3-oxatiolanona, 1, 3-oxatiolenona, pirrolidinona, pirrolinona, oxazolidintiona, oxazolintiona, tiazolidintiona, tiazolintiona, imidazolidintiona, imidazolintiona, dioxolantiona, pirrolidintiona y pirrolintiona. En ésto se prefieren todavía más los compuestos en que el anillo de cinco miembros es un anillo de oxazolidin-2-ona o de oxazolidin-2-tiona.
Los más preferidos son: 4-[17ß-metoxi-17a- (metoximetil) -3-oxoestra-4, 9-dien-llß-il]~benzaldehid-l- (E) -[0- (metiltio) carboniljoxima, 4-[17ß-hidroxi-17a- (metoximetil) -3-oxoestra-4, 9-dien-llß-il]-benzaldehid-l- (E) -[0- (metiltio) carbonil]oxima, 4-[17ß~metoxi-17a- (metoximetil ) -3-oxoestra-4 , 9-dien-llß-il]-benzaldehid-l- (E) -[0- (etiltio) carbonil]oxima, 4-[17ß-metoxi-17a- (metoximetil ) -3-oxoestra-4, 9-dien-llß-il]-benzaldehid-l- ( Z ) -[0- (etiltio) carboniljoxima, 4-[17ß-metoxi-17a- (etoximetil ) -3-oxoestra-4 , 9-dien-llß-il]-benzaldehid-l- (E) -[0- (etiltio) carbonil]oxima, 4-[17ß-hidroxi-17a- (metoximetil ) -3-oxoestra-4 , 9-dien-llß-il]-benzaldehid-l- (E) -[0- ( n-propiltio) carbonil]-oxima, 4-[17ß-metoxi-17a- (n-propoximetil ) -3-oxoestra-4 , 9-dien-llß-il]-benzaldehid-l- (E) -[0- (metiltio) carboniljoxima, 4-[17ß-hidroxi-17a- ( i-propoximetil ) -3-oxoestra- 4 , 9-dien-llß-il]-benzaldehid-l- (E) -[0- (etiltio) carbonil]-oxima, 4-[17ß-hidroxi-17a- (metoximetil ) -3-oxoestra-4 , 9-dien-llß-il]-benzaldehid-l- (E) -[0- (etiltio) carbonil]oxima, 4-[17ß-hidroxi~17a-Z- ( 3-hidroxipropenil ) -3-oxo-estra-4 , 9-dien-llß-il]-benzaldehid-l- ( E) -[0- (metiltio) -carboni l]oxima, 4-[17ß-hidroxi-17a-E- ( 3-hidroxipropenil ) -3-oxo-estra-4 , 9-dien-llß-il]-benzaldehid-l- (E) -[0- (metiltio) -carboniljoxima, 4-[17ß-metoxi-17a- ( 3-hidroxi-l-propinil ) -3-oxoestra-4 , 9-dien-llß-il]-benzaldehid-l- (E) -[0- (etiltio) -carboniljoxima, 4-[17ß-hidroxi-17a- (azidometil ) -3-oxoestra-4 , 9-dien-llß-il]-benzaldehid-l- (E) -[0- (etiltio) carboni l]oxima, 4-[17ß-hidroxi-17a- (clorometil) -3-oxoestra-4, 9-dien-llß-il]-benzaldehid-l- (E) -[0- (etiltio) carbonil]oxima, 4-[17ß-etoxi-17a- (clorometil) -3-oxoestra-4, 9-dien-llß-il]-benzaldehid-l- (E) -[0- (metiltio) carbonil]oxima, 4-[17ß-hidroxi-17a- (cianometil) -3-oxoestra-4, 9-dien-llß-il]-benzaldehid-l- (E) -[0- (etiltio) carbonil]oxima, 4-[17ß-hidroxi-17a- (etiltiometil) -3-oxoestra-4, 9-dien-llß-il]-benzaldehid-l- (E) -[0- (etiltio) carbonil]oxima, 4-[17ß-hidroxi-17a- (etiltiometil) -3-oxoestra-4, 9-dien-llß-il]-benzaldehid-l- (E) -[0- (metiltio) carboniljoxima,
4-[17ß-etoxi-17a- (metiltiometil) -3-oxoestra-4, 9-dien-llß-il]-benzaldehid-l- (E) -[0- (etiltio) carbonil]oxima, 4-[17ß-hidroxi-17a-[(etiltiocarbonil)metil]-3-oxoestra-4, 9-dien-llß-il]-benzaldehid-l- (E) -[0- (etiltio) -carbonil]oxima, 4-[17ß-hidroxi-17a- (aminometil) -3-oxoestra-4, 9-dien-llß-il]-benzaldehid-l- (E) -[0- (etiltio) carbonil]oxima, y
(17R) -4-{3-oxoestra-4, 9-dien-17-spiro-5' -oxazolidin-2' -on-llß-il}-benzaldehid-l- (E) -[0- (etiltio) -carbonil]oxima. Además, es objeto de la invención un método para la preparación de los compuestos de la fórmula I de conformidad con la invención. El método de conformidad con la invención para la preparación de esteres tiólicos del ácido llß-benzaldoxim-estra-4, 9-dien-carbónico S sustituidos de la fórmula general I
en la que R2, R3 y R4 tienen el significado precedentemente indicado se caracteriza por el hecho de que se hace reaccionar en un solvente de manera en sí conocida un compuesto de la fórmula general II,
en la que R2, R3 y R4 tienen el mismo significado que R2, R3 y R4 en la fórmula I, mediante el tratamiento con un derivado del ácido fórmico de la fórmula III Nuc-ÍCO-SR1 III en la que R1 tiene el significado precedentemente mencionado y Nuc representa un nucleófilo, y se transforma en un compuesto de la fórmula general I. En ésto se prefiere un método en que se emplea una amina terciaria como solvente y la reacción se lleva a cabo a una temperatura entre 20°C y 80°C. Se prefiere particularmente un método en el que la reacción se lleva a cabo con tioésteres del ácido clorofórmico en piridina o trietilamina, a una temperatura entre 20°C y 40°C. La preparación de los compuestos de partida de la fórmula general II se lleva a cabo de acuerdo a las instrucciones de los escritos EP-A-0 648 778 o EP-A-0 648 779, a menos que se indique otra cosa. La preparación de la sal farmacéuticamente aceptable se lleva a cabo de manera en sí conocida. Los ácidos usuales inorgánicos y orgánicos fisiológicamente aceptables son, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido oxálico, ácido maléico, ácido fumárico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido mandélico, ácido cítrico, ácido salicílico, ácido adipínico y ácido benzoico. Otros ácidos utilizables se describen, por ejemplo, en la revista "Fortschritte der Arzneimittelforschung, Vol. 10, páginas 224-225, Ediciones BirkhSuser, Basilea y Stuttgart, 1966", y en la revista "Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol. 66, páginas 1-5 (1977) . Las sales de adición de ácido se obtienen por regla general de manera en sí conocida mezclando la base libre o sus soluciones con el ácido correspondiente o sus soluciones en un solvente orgánico, por ejemplo un alcohol inferior como metanol, etanol, n-propanol o isopropanol, o una cetona inferior como acetona, metiletilcetona o metilisobutilcetona, o un éter como éter dietílico, tetrahidrofurano o dioxano. Para una mejor separación de los cristales también es posible emplear mezclas de los solventes mencionados. Además es posible preparar soluciones acuosas fisiológicamente aceptables de las sales de adición de ácido de los compuestos de la fórmula I en una solución acida acuosa. Las sales de adición de ácido de los compuestos de la fórmula general I se pueden transformar de manera en sí conocida en la base libre, por ejemplo con álcalis o intercambiadores de iones. A partir de las bases libres es posible obtener otras sales mediante la reacción con ácidos inorgánicos u orgánicos, en particular aquellos que son adecuados para la formación de sales de uso terapéutico. Estas o también otras sales del nuevo compuesto, como por ejemplo el picrato, pueden servir también para purificar la base libre, al transformar la base libre en una sal la cual se separa, liberándose nuevamente la base a partir de la sal. Otro objeto de la presente invención son las composiciones farmacéuticas que se caracterizan por el contenido de cuando menos un compuesto de la fórmula general I. También son objeto de la presente invención los medicamentos para la aplicación oral, rectal, subcutánea, intravenosa o intramuscular, los cuales junto con los agentes de vehículo y dilución usuales contienen cuando menos un compuesto de la fórmula general I como sustancia activa. Los medicamentos de la invención se preparan con los agentes de vehículo y /o dilución sólidos o líquidos usuales, y con las sustancias auxiliares usualmente empleadas de acuerdo a la forma de aplicación deseada, en una dosificación adecuada y de manera en sí conocida. Las preparaciones preferidas consisten en una forma de administración adecuada para la aplicación oral. Estas formas de administración son, por ejemplo, tabletas, tabletas con película, grageas, cápsulas, pildoras, polvos, soluciones o suspensiones o formas de depósito. Naturalmente que también entran en consideración las preparaciones parenterales como son las soluciones inyectables. Además también cabe mencionar como preparaciones, los supositorios. Las tabletas respectivas se pueden obtener, por ejemplo, mezclando la sustancia activa con las sustancias auxiliares conocidas, por ejemplo dextrosa, azúcar, sorbitol, manitol, polivinilpirrolidona, agentes de aspersión como almidón de maíz o ácido algínico, ligantes como almidón o gelatina, lubricantes como estearato de magnesio o talco y/o agentes que logran un efecto de depósito, como carboxilpolimetileno, carboximetilcelulosa, ftalato de acetato de celulosa o acetato de polivinilo. Las tabletas también pueden estar constituidas por varias capas . En forma correspondiente, las grageas se pueden obtener al revestir núcleos preparados en forma análoga a las tabletas con los agentes que comunmente se emplean para recubrir grageas, por ejemplo polivinilpirrolidona o goma laca, goma arábiga, talco, dióxido de titanio o azúcar. La envoltura de la gragea puede para ésto estar constituida por varias capas, siendo que, por ejemplo, se pueden emplear las sustancias auxiliares precedentemente mencionadas para las tabletas. Para mejorar el sabor, las soluciones o suspensiones con la sustancia activa de conformidad con la invención se pueden mezclar con sustancias como sacarina, ciclamato o azúcar y/o con sustancias aromáticas, como vaunillina o extracto de naranjas. Además se pueden mezclar también con sustancias auxiliares de la suspensión, como carboximetilcelulosa de sodio, o con agentes conservadores como el ácido p-hidroxibenzóico. La preparación de las cápsulas se puede efectuar una mezcla de la sustancia medicamentosa con vehículos como lactosa o sorbitol, para a continuación introducirla en las cápsulas. La elaboración de los supositorios se lleva a cabo, por ejemplo, mezclando la sustancia activa con agentes de vehículo adecuados, como son grasas neutras o polietilenglicoles o sus derivados. Los compuesto de conformidad con la invención de la fórmula general I se enlazan al receptor de la progesterona (compárese la tabla 1), y en comparación con el RU 486 poseen una actividad antiglucocorticoide notablemente reducida, comprobada por el enlace disminuido al recpetor glucocorticoide in vitro (compárese la tabla
1) - Tabla 1 Enlace al receptor de los esteres tiólicos del ácido llß-benzaldoxim-estra-4, 9-dien-carbónico S sustituidos Tabla 1
J 867 = llß-[4- (hidroximinometil) fenil]-17ß-metoxi-17a- metoximetil-estra-4,9-dien-3-ona (EP-A-0 648 778 y EP-A-0 648 779) Tabla 2 Efecto abortivo prematuro en la rata después de la aplicación subcutánea durante los días 5. a 7. de la gestación (Aplicación: 0.2 ml/ (animal*día) en benzoilbenzoato/acéite de ricino (1+4 v/v)
* úteros vacíos N Número de las hembras apareadas N* Número de las hembras no embarazadas Sorprendentemente se descubrió que las sustancias de conformidad con la invención que poseían una elevada afinidad al receptor de la progesterona (compárese la tabla 1) no tuvieron la capacidad de perturbar el embarazo temprano en las ratas, o solamente a dosificaciones muy elevadas. Las sustancias de conformidad con la invención (como, por ejemplo, J 1042) resultaron incluso a las más altas dosificaciones incapaces de perturbar el embarazo de cobayos (compárese la tabla 3) . Tabla 3 Efecto abortivo en los cobayos después de la aplicación subcutánea durante los días 43 - 44 de la gestación
N Número de las hembras apareadas N Número de las hembras no embarazadas No obstante la elevada afinidad al receptor, los compuestos de conformidad con la invención no tienen por consecuencia una inhibición de la luteólisis. Lo sorprendente ahora reside en que los compuestos de la fórmula I desarrollan actividad antiovulatoria y análoga a la progesterona en el cobayo. A diferencia que en el caso del Onapriston, el cual a pesar de los elevados niveles de progesterona en la sangre induce en el cobayo cíclico la proliferación y querantinización del epitelio vaginal, entre los compuestos de conformidad con la invención se aprecia (a pesar de los bajos niveles de progesterona en la sangre) una completa inhibición de la proliferación de éste epitelio y la mucificación, como expresión del predominio de la progesterona. En ésta estructura el efecto de las sustancias de conformidad con la invención es análogo a aquel de los gestágenos paralelamente examinados (progesteron y levonorgestrel) . En atención a otros parámetros en el caso del cobayo, los compuestos de conformidad con la invención de la fórmula I se delimitan tanto contra los antagonistas "puros" del tipo I (onapriston) como también contra los agonistas (progesterona) . El Onapriston conduce a niveles muy bajos de la prostaglandina en la sangre, en cambio la progesterona y el levonorgestrel a una secreción uterina incrementada y prolongada de la PGF2a, que se refleja por un nivel incrementado de metabolitos de prostaglandina F en la sangre (nivel PGMF) . PGMF es el metabolito principal longevo de la PGF2a formada por el endometrio. Los compuestos de conformidad con la invención conducen a niveles reducidos de PGMF en comparación a los animales cíclicos de control en la fase de la luteólisis, y en comparación con animales tratados con gestágeno. Pero los niveles de PGMF no se encuentran tan bajos como en el caso de los animales tratados con Onapriston. En el conejo las sustancias de conformidad con la invención tienen actividad transformatoria en el ensayo de McPhail, y sorprendentemente actividad antitransformatoria en el mismo ensayo, en combinación con progesterona. Las investigaciones experimentales con animales demuestran que los antagonistas de la progesterona de conformidad con la invención poseen efectos agonistas parciales tan fuertes en el receptor de la progesterona, que ya no aparecen efectos abortivos. En cambio, sorprendentemente se siguen encontrando características relevantes para la terapia, como son, por ejemplo, la inhibición de la secreción uterina de prostaglandina, la inhibición de procesos proliferativos en los tejidos del tracto genital y propiedades antiovulatorias. Para el tipo de sustancia activa que se describe en el presente documento se propone la designación "Mesoprogestina", puesto que en virtud de la definición, la designación antigestágeno implica también propiedades abortivas, las cuales no se pueden comprobar en los compuestos de conformidad con la invención en los experimentos con animales.
Los compuestos de conformidad con la invención son moduladores altamente afines y altamente selectivos de los receptores de esteroides. En particular son agonistas o antagonistas de los receptores de progesterona y andrógeno. Por consiguiente, otro objeto de la presente invención es el uso de los compuestos de la fórmula general I de conformidad con la invención para el tratamiento de la endometriosis, uterus yimatosus, dismenorrea y el síndrome premenstrual, para inducir una amenorrea reversible sin déficit de estrógeno y para la terapia de sustitución en el climaterio (Hormón Replace ente Therapy HRT), eventualente en combinación con estrógenos. También es de conformidad con la invención el uso para la preparación de anticonceptivos . Los compuestos de la fórmula general I de conformidad con la invención también se pueden aplicar de acuerdo a la invención en el caso de las indicaciones siguientes como son sangrados uterinos disfuncionales, hemorragia, control de la fertilidad y modulación de la fertilidad, mioma, leiomioma, osteoporósis, acné, tumores como tumores de mama, tumores endometriales, tumores ováricos, endometriosis, hiperplasia de la próstata, tumores de la próstata, la formación de calva hormonalmente condicionada, y enfermedades andrógenas y síntomas de falta menstrual.
Los siguientes ejemplos explican la invención: Instrucción general para la síntesis de derivados S-sustituidos de llß-benzaldoxim-estra-4, 9-dieno A (2 mmoles) de 4-[17-ß-sustituida~17 -sustituida-3-oxoestra-4, 9-dien-llß-il]-benzaldehid- (E o Z) oxima en 10 ml de piridina se adicionan 3 mmoles del correspondiente éster S-alquil (arilo) del ácido clorofórmico. Se agita a la temperatura ambiente hasta la total reducción, se vierte en agua y se separa por succión el sedimento que se precipita, se lava con agua y se seca. Para la purificación se cromatorgrafía y/o se recristaliza el producto crudo. Ejemplo 1 4-[17ß~metoxi~17a- {metoximetil) -3-oxoestra-4, 9-dien- llß-il]-benzaldehid-l- (E) -[0- (metiltio) carboniljoxima, Rendimiento: 71 % de la teoría Punto de fusión: 134-137°C (acetona/metilterbutiléter) ; aD = + 184 ° (CHC13); IR en Kbr [cm"1]: 1657 (C=C-C=C-C=0) ; 1740 (-0C=0SCH3); UV [MeOH]: ?aa 273 nm; e = 24 505, log e « 4.39, 8 289 nm; e = 22 690, log e = 4.36. ^-RMN: [CDC13; TMS] (d, ppm): 0.52 (s, 3H, H-18); 2.40 (s, 3H, SCH3); 3.25 (s, 3H, 0CH3) ; 3.40 (s, 3H, OCH3); 3.42 y 3.57 (2d, 2H, J = 10.5 Hz, 17a- CH2OCH3) ; 4.41 (d, ÍH, J = 6.9 Hz, H-lla); 5.78 (s, ÍH, H-4); 7.29 (d, 2H, J - 4.5 Hz, H-2'); 7.61 (d, 2H, J = 7.8 Hz, H-3' ) ; 8.32 (s, ÍH, CH=N-OC=OSCH3) Ejemplo 2 4-[17ß-hidroxi-17a- (metoximetil) -3-oxoestra-4, 9-dien- llß-il]-benzaldehid-l- (E) -[0- (metiltio) carboniljoxima, Rendimiento: 68 % de la teoría Punto de fusión: 186-189°C (acetona); aD = + 230 ° (CHC13); IR en Kbr [cm"1]: 1602, 1652 (R-CO-R, Ph, >C=N-); 1729 (-S- C0-0- ) ; UV [MeOH]: 7^ax 274 nm; e = 30780, log e = 4.49, J 289 nm; e
= 28560, log e = 4.55. ^-RMN: [CDC13; TMS] (d, ppm): 0.52 (s, 3H, H-18); 2.40 (s,
3H, -SCH3); 3.21 (d, ÍH, J = 8.8 Hz, -CH2-0-); 3.41 (s, 3H,
-O-CH3); 3.56 (d, ÍH, J = 8.8 Hz, -CH2-0-) ; 4.42 (d, ÍH, J = 7.1 Hz, H-ll); 5.79 (s, ÍH, H-4); 7.28 (d, 2H, J = 8.1 Hz,
H-3'); 7.62 (d, 2H, J = 8.1 Hz, H-2' ) ; 8.32 (s, ÍH, HC=N) Ejemplo 3 4-[17ß-metoxi-17a- (metoximetil) -3-oxoestra-4, 9-dien- llß-il]-benzaldehid-l- (E) -[O- (etiltio) carbonil]oxima, Rendimiento: 70 % de la teoría Punto de fusión: 148-155°C (acetona/hexano) ; IR en Kbr [cm"1] : 1606 ( fenilo) ; 1653 (C=C-C=C-C=0) ; 1745 { - -OC=OSEt ) ; UV [MeOH] : ?max 274 nm; e = 31 085 , log e = 4 . 49, ?max 298 nm;
e = 28 280, log e = 4.45. ^-RMN: [CDC13; TMS] (d, ppm): 0.52 (s, 3H, H-18); 1.37 (t, 3H, J = 7.5 Hz, SCH2CH3); 2.95 (q, 2H, J = 4.5 y 15 Hz, SCH2CH3); 3.25 (s, 3H, 0CH3) ; 3.41 (s, 3H, OCH3) ; 3.42 y 3.57 (2d, 2H, J = 10.5 Hz y 10.8 Hz, CH20) ; 4.41 (d, ÍH, J = 7.2 Hz, H-lla); 5.79 (s, ÍH, H-4); 7.27 (d, 2H, J = 8.4 Hz, H-2'); 7.61 (d, 2H, J = 8.4 Hz, H-3' ) ; 7.54 (s, ÍH, OH); 8.31 (S, ÍH, CH=N0C0SEt) Ejemplo 4 4-[17ß-hidroxi-17a- (metoximetil) -3-oxoestra-4, 9-dien- llß-il]-benzaldehid-l- (E) -[O- (etiltio) carboniljoxima, Rendimiento: 74 % de la teoría Punto de fusión: 176-180°C (diclorometano/acetato de etilo) ; aD = + 226 ° (CHCI3) ; IR en Kbr [cm"1]: 1600, 1653 (R-CO-R, Ph, >C=N-); 1729 (-S-CO-O- C=0); UV [MeOH]: ?max 274 nm; e = 31140, log e = 4.50, ?max 289 nm; e - 28720, log e = 4.46. XH-RMN: [CDC13; TMS] (d, ppm) : 0.52 (s, 3H, H-18); 1.36 (t, 3H, J = 7.2 Hz, -CH2CH3); 2.73 (dt, 2H, J = 1.5, 5.3 Hz, H-7); 2.95 (q, 2H, J = 7.2 Hz, -CH2CH3) ; 3.21 (d, ÍH, J = 9.2 Hz, -CH2-0-); 3.42 (s, 3H, -0-CH3) ; 3.56 (d, ÍH, J = 9.2 Hz, -CH2-O-); 4.41 (d, ÍH, J = 6.7 Hz, H-ll); 5.79 (s, ÍH, H-4); 7.27 (d, 2H, J = 8.2 Hz, H-3' ) ; 7.62 (d, 2H, J = 8.2 Hz, H-2'); 8.32 (s, ÍH, HC=N) Ejemplo 5 4-[17ß-hidroxi-17a- (azidometil) -3-oxoestra-4, -dien- llß-il]-benzaldehid-l- (E) -[0- (etiltio) carbonil]oxima, Rendimiento: 64 % de la teoría Punto de fusión: 168-171°C (acetona); aD = + 197 ° (CHC13); IR en Kbr [cm-1J: 1658 (C=C-C=C-C=0) , 1693, 1715 (-C0=0SEt), 2094 (N3); UV [MeOH]: ?,„ax 274 nm; e = 33 150, log e = 4.449, *x 288 nm; e = 28 140, log e = 4.45. XH-RMN: [CDC13; TMS] (d, ppm): 0.54 (s, 3H, H-18); 1.37 (t, 3H, J = 7.2 Hz, SCH2CH3); 1.61 (s, ÍH, OH); 2.95 (q, 2H, J = 4.5 y 14.7 Hz, CH2CH3); 3.30 y 3.59 (2d, 2H, J = 12 Hz, 17a-CH2N3); 4.45 (d, ÍH, J • 6.9 Hz, H-lla) ; 5.80 (s, ÍH, H-4); 7.29 (d, 2H, J = 8.4 Hz, H-2' ) ; 7.64 (d, 2H, J = 8.4 Hz, H-3'); 8.32 (s, ÍH, CH=N-0C=0SC2H5) Preparación del compuesto de partida Etapa A 1 g de 4~[3, 3-dimetoxi-5a-hidroxi-17 (S) -spiro-epoxi-estr-9-en-llß-il]-benzaldehid-l-etilenocetal se suspenden en 50 ml de etilenoglicol y se agitan con 1 g de azida de sodio durante 2.5 h a 100°C. La solución enfriada se mezcla agitando en agua, el sedimento se separa por succión, se lava a neutralidad y se seca. Se obtienen 870 g de 4-[17a-azidometil-3, 3-dimetoxi-5a, 17ß-dihidroxi-estr-9-en-llß-il]-benzaldehid-l-etilenocetal como espuma de color café claro, el cual se aplica directamente para la etapa siguiente. ^-R N: [CDC13; TMS]: 0.47 (s, 3H, H-18); 1.87 (s, 1H, OH); 3.21 y 3.23 (2s, resp. 3H, OCH3) ; 3.22 y 3.54 (2d, 2H, J = 10.8 Hz, CH2N3); 4.0-4.16 (m, 4H, etilenocetal) ; 4.29 (d, ÍH, J = 7.2 Hz, H-lla); 4.68 (s, ÍH, OH); 5.76 (s, 1H, CH-cetal); 7.23 (d, 2H, J - 8.4 Hz, H-2' ) ; 7.38 (d, 2H, J = 8.4 Hz, H-3' ) Etapa B 650 mg de 4-[17 -azidometil-3, 3-dimetoxi-5a, 17ß-dihidroxi-estr-9-en-llß-il]-benzaldehid-l-etilenocetal se hacen reaccionar a la temperatura ambiente con 155 mg de ácido p-toluensulfónico en 12 ml de acetona y 1.2 ml de agua. Después de 2 h se neutraliza con amoniaco acuoso, con lo que se precipita un sedimento, el cual se separa por succión y se seca. La recristalización del 4-[17a-azidometil-17ß-hidroxi-3-oxoestra-4, 9-dien-llß-il]-benzal-dehido se efectúa con acetona. Punto de fusión: 197-205°C (acetona); aD = + 156 ° (CHCI3) ; IR ( Kbr) [cm"1] : 1648 (C=C-C=C-C=0) ; 1712 (CHO) , 2100 (N3 ) ;
UV [MeOH] : ?max 203 nm; e * 21 143, log e = 4 . 32 , ?^x 263 nm; e = 8338 , log e = 4 . 26; ?max 299 nm; e = 20 712 , log e = XH-RMN: [CDC13; TMS] (d, ppm): 0.53 (s, 3H, H-18); 2.04 (s, ÍH, OH); 3.31 y 3.60 (2d, 2H, J = 12.3 Hz, 17a- CH3N3) ; 4.48 (d, ÍH, J = 7.2 Hz, H-lla); 5.81 (s, ÍH, H-4); 7.37 (d, 2H, J = 8.4 Hz, H-2'); 7.82 (d, 2H, J = 8.4 Hz, H-3' ) ; 9.98 (s, ÍH, CHO) Etapa C 495 mg del 4-[17a-azidometil-17ß-hidroxi~3-oxo-estra-4, 9-dien-llß-il]-benzaldehido se hacen reaccionar dentro de 3 h a la temperatura ambiente en 5 ml de piridina y 80 mg de clorhidrato de hidroxilamina. Se vierte en agua/hielo y el sedimento incoloro se separa por succión, se seca y se purifica mediante cromatografía. Se obtienen 380 mg de 4-[17a-azidometil-17ß-hidroxi-3-oxoestra-4, 9-dien-llß-il]-benzaldehid (E) -oxima. Punto de fusión: 145-151 y 193-200°C (metilterbutiléter) ; IR (Kbr) [cm"1]: 1643, 1657 (C=C-C=C-C=0) ; 2099 (N3); UV [MeOH]: ?max 265 nm; e = 21 765, log e = 4.34, ?max 299 nm; e = 22 520, log e = 435 XH-RMN: [DMSO; TMS] (d, ppm) : 0.43 (s, 3H, H-18); 2.04 (s, ÍH, OH); 3.09 y 3.40 (2d, 2H, J = 12.0 Hz, 17a- CH3N3) ; 4.40 (d, ÍH, J = 6.2 Hz, H-lla); 4.74 (S, ÍH, OH); 5.68 (s, ÍH, H-4); 7.24 (d, 2H, J = 8.1 Hz, H-2); y 7.51 (d, 2H, J = 8.1 Hz, H-3') 8.10 (2, ÍH, OH).
Ejemplo 6 4-[17ß-hidroxi-17a- (clorometil) -3-oxoestra-4, 9-dien- llß-il]-benzaldehid-l- (E) -[O- (etiltio) carbonil]oxima,
Punto de fusión: 164-169°C (acetona/metilterbutiléter) ; aD = + 222 ° (CHC13) ; IR en Kbr [cm"1]: 1595 (fenilo); 1643 (C=C-C=C-C=0) ; 1740 (- OC=OSEt); UV [MeOH]: 8 273 nm; e = 30 950, log e = 4.49, ^ 288 nm; e = 28 140, log e = 4.45. XH-RMN: [CDCI3; TMS]: 0.59 (s, 3H, H-18); 1.37 (t, 3H, J =
7.5 Hz, SCH2CH3); 2.95 (q, 2H, J = 4.5 y 15 Hz, SCH2CH3);
3.65, 3.84 (2d, 2H, J = 10.8 Hz y 11.1 Hz, CH20) ; 4.43 (d,
ÍH, J = 7.2 Hz, H-lla); 5.80 (s, ÍH, H-4); 7.27 (d, 2H, J =
8.1 Hz, H-2'); 7.64 (d, 2H, J = 8.4 Hz, H-3' ) ; 8.32 (s, ÍH, CH=NOCOSEt) Ejemplo 7 4-[17ß-hidroxi-17a- (cianometil) -3-oxoestra-4, 9-dien- llß-il]-benzaldehid-l- (E) -[O- (etiltio) carboniljoxima,
Rendimiento: 75 % de la teoría Punto de fusión: 178-181°C (acetona/metilbutiléter terciario) ; IR en Kbr [cm"1]: 1595, 1637 (R-CO-R, Ph, >C=N-) ; 1736 (-S- C0-0-); 2247 (-CH2-CN) UV [MeOH]: ?p,ax 273 nm; e = 31310, log e = 4.50, 8 288 nm; e = 28560, log e = 4.55. XH-R1N: [CDC13; TMS]: 0.57 (s, 3H, H-18); 1.36 (t, 3H, J = 7.5 Hz, -CH2CH3); 2.95 (q, 2H, J = 7.5 -CH2CH3) ; 4.48 (d, ÍH, J = 6.7 Hz, H-ll); 5.80 (s, ÍH, H-4); 7.27 (d, 2H, J = 8.2 Hz, H-3'); 7.64 (d, 2H, J = 8.2 Hz, H-2' ) ; Ejemplo 8 4-{ 17ß-hidroxi-17a-[ (etil tiocarboni loxi) meti l]-3- oxoestra-4, 9-dien-llß-il}-benzaldehid-l-(E)-[0- (etiltio) carboniljoxima, Rendimiento: 53 % de la teoría Punto de fusión: 152-156°C (acetona); IR en Kbr [c '1]: 1655 (C=C-C=C-C=0) ; 1691 (-OC=OSEt); UV [MeOH]: ?aax 273 nm; e = 31 290, log e = 4.50, ?max 288 nm; e = 28 490, log e = 4.45. XH-RMN: [CDC13; TMS]: 0.55 (s, 3H, H-18); 1.35 y 1.37 (2t, 2x 3H, CH2CH3); 2.13 (s, ÍH, OH); 2.40 (s, 3H, SCH3) ; 2.87-2.99 (m, 4H 2x CH2CH3) ; 4.20 y 4.34 (2d, 2H, J = 10.8 Hz, 17a-CH2OCH3); 4.43 (d, ÍH, J = 6.9 Hz, H-lla); 5.80 (s, ÍH, H-4); 7.27 (d, 2H, J = 8.1 Hz, H-2'); 7.64 (d, 2H, J = 8.4 Hz, H-3'); 8.32 (s, ÍH, CH=N-OC=OSCH3) Preparación del compuesto de partida Etapa A 3 g de 4-[3, 3-dimetoxi-5a-hidroxi-17 (S) -spiro-epoxi-estr-9-en-llß-il]-benzaldehid-l-etilenocetal se calientan en 65 ml de metilpirrolidona con 22 ml de NaOH 2N durante 5 h a 110°C, y seguidamente se vierten sobre agua/hielo. Se extrae con acetato de etilo, la fase orgánica se lava a neutralidad, se seca y se evapora al vacío. El aceite oscuro se purifica mediante cromatografía. Se obtienen 1.13 mg de de 4-[3,3-dimetoxi-5a, 17ß-dihidroxi-17a- (hidroximetil) -estr-9-en-llß-il]-benzaldehid-1-etilenocetal como espuma amarillo clara, los cuales se aplican directamente a la etapa siguiente. XH-RMN: [CDC13; TMS]: 0.47 (s, 3H, H-18); 2.04 (3, ÍH, OH); 3.21 y 3.22 (2s, resp. 3H, OCH3) ; 3.40 y 3.74 (2d, 2H J -10.8 Hz, CH2OH después de intercambio de HD) ; 4.0 - 4.15 (2m, 4H, etilenocetal) ; 4.29 (d, ÍH, J = 7.2 Hz, H-lla); 4.67 (s, ÍH, OH); 5.76 (s, ÍH, CH-cetal); 7.23 (d, 2H, J = 8.4 Hz, H-2'); 7.37 (d, 2H, J » 8.4 Hz, H-3' ) . Etapa B 1.13 g de 4-[3,3-dimetoxi-5a, 17ß-dihidroxi-17a-(hidroximetil) -estr-9-en-llß-il]-benzaldehid-l-etileno-cetal se disuelven en 17 ml de THF y se agitan con 2.0 ml de agua y 260 mg de ácido p-toluensulfónico durante 4 h a la temperatura ambiente. Bajo vacío se concentra a la mitad del volumen, y la solución se introduce agitando en agua/hielo. Se extrae 2x con acetato de etilo, la fase orgánica se lava a neutralidad , se seca y se evapora al vacío. El producto crudo se recristaliza varias veces con acetato de etilo. Se obtienen 308 mg de 4-[17ß-hidroxi-17a- (hidroximetil)-3-oxoestra-4, 9-dien-llß-il]-benzaldehido. Punto de fusión: 211-220°C (acetato de etilo); aD = + 185 ° (CHC13) ; IR en Kbr [cm"1]: 1661 (C=C-C=C-C=0) ; 1693 (CH=0) ; UV [MeOH]: ?maX 264 nm; e = 14 560, log e = 4.16, M 299 nm; e = 16 180, log e = 4.20. XH-RMN: [CDCI3; TMS]: 0.53 (s, 3H, H-18); 3.4 y 3.8 (2m, 2H, CH20, 4.65 d y 4.95 d después de la adición de TAI: J = 12.0 Hz); 4.43 (d, ÍH, J = 7.2 Hz, H-lla); 5.80 (s, ÍH, H-4); 7.38 (d, 2H, J = 8.1 Hz, H-2' ) ; 7.81 (d, 2H, J = 8.4 Hz, H-3'); 9.97 (s, ÍH, CH=0) Etapa C 752 mg de 4-[17ß-hidroxi-17a- (hidroximetil) -3-oxoestra-4, 9-dien-llß-il]-benzaldehido se hacen reaccionar bajo agitación a la temperatura ambiente durante 40 minutos en 8 ml de piridina bajo argón con 128 mg con clorhidrato de hidroxilamina. La solución se vierte en agua/hielo, el sedimento se separa por succión, se lava y se seca. Se obtienen 690 mg 4-[17ß-hidroxi-17a- (hidroximetil) -3-oxoestra-4, 9-dien-llß-il]-benzaldehid- (E) oxima Punto de fusión: 198-204°C (acetato de etilo/metil terbutil éter) ; aD = + 237 ° (MeOH) ;
IR en Kbr [cm"1]: 1637, 1650, 1657 (C=C-C=C-C=0) ; UV [MeOH]: ?max 264 nm; e = 20 503, log e = 4.31, ?«a? 299 nm; e = 20 020, log e = 4.30. XH-RMN: [CDC13; TMS]: 0.53 (s, 3H, H-18); 3.4 y 3.8 (2m, 2H, CH20, 4.65 d y 4.95 d después de la adición de TAI: J =
12.0 Hz); 4.43 (d, ÍH, J = 7.2 Hz, H-lla); 5.80 (s, 1H, H- 4); 7.38 (d, 2H, J = 8.1 Hz, H-2' ) ; 7.81 (d, 2H, J = 8.4
Hz, H-3'); 9.97 (s, ÍH, CH=0) Ejemplo 9 4-[17ß-hidroxi-17a- (etiltiometil) -3-oxoestra-4, 9-dien- llß-il]-benzaldehid-l- (E) -[0- (etiltio) carbonil]oxima,
Rendimiento: 73 % de la teoría Punto de fusión: 138-141°C (acetona/EtOH) ; aD = + 184 ° (CHCI3) ; IR en Kbr [cm"1]: 1602 (fenilo), 1646, 1650 (C=C-C=C-C=0) ;
1771, 1737 (0C=0SEt); UV [MeOH]: ?max 274 nm; e = 31 420, log e = 4.50, ?max 288 nm; e = 28 750, log e = 4.46; ?max 297 nm; e = 28 220, log e =
4.45 ^-RMN: [CDCI3; TMS]: 0.55 (s, 3H, H-18); 1.29 (t, 3H, J =
7.2 Hz, SCH2CH3); 1.37 (t, 3H, J = 7.2 Hz, SCH2CH3) ; 2.60
(q, 2H, J = 7.2 Hz y J = 14.7 Hz, SCH2CH3) ; 2.71 y 2.96 (2d,
2H, J = 12.9 Hz, 17a-CH2SC2CH3) ; 2.85 (s, ÍH, OH); 2.95 ( ,
2H, SCH2CH3); 4.44 (d, 1H, J = 7.2 Hz, H-lla); 5.79 (s, ÍH, H-4); 7.27 (d, 2H, J = 8.4 Hz, H-2' ) ; 7.63 (d, 2H, J = 8.4 Hz, H-3'); 8.32 (s, ÍH, CH=NOR) Preparación del compuesto de partida Etapa A 1.48 g de 4-[3, 3-dimetoxi-5a-hidroxi-17 (S) -spiro-epoxi-estr-9-en-llß-il]-benzaldehid-l-etilenocetal se calienta bajo agitación durante 2 h a 80°C con 500 mg de tioetanolato de sodio en 15 ml de DMSO. Se vierte en agua/hielo, se separa por succión y se lava a neutralidad. Después del secado se obtienen 1.47 g de 4-[3, 3-dimetoxi-5a, 17ß-dihidroxi-17a- (etiltiometil) -estr-9-en-llß-il]-benzaldehid-1-etilenocetal como producto crudo de color café, los cuales se aplican directamente a la etapa siguiente. Etapa B 1.47 g de 4-[3, 3-dimetoxi-5a, 17ß-dihidroxi-17a- (etiltiometil) -estr-9-en-llß-ilJ-benzaldehid-l-etileno-cetal se hacen reaccionar durante 4 h a la temperatura ambiente con 140 mg de ácido p-toluensulfónico en 15 ml de acetona. Se vierte en una solución acuosa de bicarbonato, se separa por succión y se lava a neutralidad. El sedimento (1.24 g) se purifica mediante cromatografía. Se obtienen 640 g de 4-[17a-etiltiometil-17ß-hidroxi-3-oxoestra-4, -dien-llß-ilj-benzaldehido Punto de fusión: 180-182°C (acetona); aD = + 160 ° (CHC13);
IR en Kbr [cm"1]: 1650, 1656 (C=C-C=C-C=0) ; 1697 (CHO); UV [MeOH]: ?^x 264 nm; e = 20 375, log e = 4.31, %*»* 299 nm; e = 22 810, log e = 4.36. XH-RMN; [CDC13; TMS]: 0.54 (s, 3H, H-18); 1.29 (t, 3H, SCH2CH3); 2.61 (m, 2H, SCH2CH3) ; 2.88 (s, ÍH, OH); 2.71 y
2.95 (2d, 2H, J = 12.9 Hz; CH2S); 4.48 (d, ÍH, J = 7.2 Hz,
H-lla); 5.80 (s, ÍH, H-4); 7.37 (d, 2H, J = 8.1 Hz, H-2' ) ;
7.81 (d, 2H, J = 8.4 Hz, H-3' ) ; 9.98 (s, ÍH, CHO) . Etapa C 392 mg % de 4-[17ß-hidroxi-17a-etiltiometil-3-oxoestra-4, -dien-llß-il]-benzaldehido se hacen reaccionar a la temperatura ambiente dentro de un lapso de 3.5 h en 20 ml de piridina con 61 mg con clorhidrato de hidroxilamina.
Se vierte en agua/hielo y el sedimento incoloro se separa por succión, se lava a neutralidad con agua y se seca al vacío. Mediante cromatografía se purifican 560 g de producto crudo y se recristalizan con acetona. Se obtienen
335 mg 4-[17ß-hidroxi-17a-etiltio-metil-3-oxoestra-4, 9*-dien-llß-ilj-benzaldehid- (E) oxima Punto de fusión: 132-137°C (acetona); aD = + 165 ° (CHCI3);
IR en Kbr [cm"1]: 1649, 1655 (CO-CO-CO) ; UV [MeOH]: 299 nm; e = 23 045, log e = 4.36; XH-RMN: [CDCI3; TMS]: 0.56 (s, 3H, H-18); 1.29 (t, 3H, J = 7.5 Hz, SCH2CH3); 2.61 (m, 2H, SCH2CH3) ; 2.71 y 2.96 (2d, 2H, J = 12.9 Hz, 17a-CH2SC2CH3); 2.90 (s, ÍH, OH); 4.42 (d, ÍH, J = 7.2 Hz, H-lla); 5.79 (s, ÍH, H-4); 7.20 (d, 2H, J = 8.4 Hz, H-2'); 7.49 (d, 2H, J = 8.4 Hz, H-3' ) ; 7.93 (s, ÍH, NOH); 8.10 (s, ÍH, CH=N) Ejemplo 10 (17R) -4-{3-oxoestra-4, 9-dien-17-spiro-5' -oxazolidin- 2' -on-llß-il}-benzaldehid-l- (E) -[O- (etiltio) -carbonil]- oxima . Punto de fusión: 133-138 y 150-158°C (acetona/etanol) ; aD = + 193 ° (CHC13); IR en Kbr [cm"1]: 1658 (CO-CO-CO) ; 1719 (CO) ; UV [MeOH]: ?max 273 nm; e = 26 830, log e = 4.43, a* 298 nm; e = 24 240, log e = 4.38; XH-RMN: [CDCI3; TMS]: 0.53 (s, 3H, H-18); 1.37 (t, 3H, J = 7.5 Hz, SCH2CH3); 2.95 (q, 2H, SCH2CH3) ; 3.81 (d, ÍH, J = 11.7 Hz, 17a-CH2S-); 4.43 (d, ÍH, J = 6.6 Hz, H-lla); 4.52 (d, ÍH, J = 11.7 Hz, 17a-CH2S-); 4.54 (s, ÍH, NH) ; 5.80 (s, ÍH, H-4); 7.28 (d, 2H, J = 8.4 Hz, H-2' ) ; 7.63 (d, 4H, J = 8.4 Hz, H-3') 8.32 (s, 1H, CH=N) Preparación del compuesto de partida Etapa A 1.86 g de 4-[17a-clorometil-17ß-hidroxi-3-oxoestra-4, -dien-llß-il]-benzaldehido se hacen reaccionar en 50 ml de CH2C12 con 0.76 ml de tricloracetilisocianato dentro del curso de una hora a la temperatura ambiente.
Después de la adición de una solución acuosa de NH4C1 se separan las fases. La fase orgánica se lava a neutralidad, se seca y se concentra al vacío. Se obtiene 4-[17a-clorometil-17ß- (tricloroacetilcarbamoil) -3-oxoestra-4, 9-dien-llß-il]-benzaldehido como espuma, la cual se absorbe en cloruro de metileno. La solución se agita durante 5 h a la temperatura ambiente junto con 10 g de óxido de aluminio (Woelm super I, alcalino) . A continuación se filtra y se reextrae con cloruro de metileno y metanol. El solvente se evapora y la espuma de color café se purifica mediante cromatografía sobre gel de sílice. Se aislan 850 mg de (17R) -4-{3-oxoestra-4, 9-dien-17-spiro-5' -oxazolidin-2' -on-llß-il}-benzaldehido. Punto de fusión: 173°C, descomposición ( etil-terbutiléter/acetona/hexano) ; aD = + 152 ° (CHC13); IR en Kbr [cm"1]: 1603 (fenilo), 1650, 1682 (CO-CO-CO) ; 1701, 1721 (CO); UV [MeOH]: 8 262 nm; e = 18 090, log e = 4.26, ?max 297 nm; e = 20 760, log e = 4.32; ^-RMN: [CDC13; TMS]: 0.53 (s, 3H, H-18); 3.82 (d, ÍH, J = 11.7 Hz, 17a-CH2NH-); 4.48 (d, ÍH, J = 6.9 Hz, H-lla); 4.52 (d, ÍH, J = 11.7 Hz, 17a-CH2NH-); 4.59 (s, ÍH, NH); 5.81 (s, ÍH, H-4); 7.39 (d, 2H, J = 8.4 Hz, H-2' ) ; 7.82 (d, 4H, J = 8.4 Hz, H-3'); 9.98 (s, 1H, CHO) , después de la adición de TAI: 0.56 (s, 3H, H-18); 3.90 (d, 1H, J = 12.3 Hz, 17a-CH2NH-); 4.37 (d, ÍH, J = 12.3 Hz, 17a-CH2NH-); 4.52 (d, ÍH, J = 7.2 Hz, H-lla); 5.83 (s, ÍH, H-4); 7.38 (d, 2H, J = 8.1 Hz, H-2'); 7.82 (d, 4H, J = 8.1 Hz, H-3' ) ; 9.98 (s, ÍH, CHO), 10.45 (s ancho, ÍH, NCONHCOCC13) . Etapa B 440 mg de (17R) -4-{3-oxoestra-4, 9-dien~17-spiro-5' -oxazolidin-2' -on-llß-il}-benzaldehido se hacen reaccionar a la temperatura ambiente dentro del término de 4 h en 10 ml de piridina con 70 mg clorhidrato de hidroxilamina. Se vierte en agua/hielo, se separa por succión el sedimento, se seca y purifica mediante cromatografía. Después de la recristalización en acetona/metil terbutiléter se obtienen 180 mg de (17R)-4-{3-oxoestra-4, 9-dien-17-spiro-5' -oxazolidin-2' -on-llß-il}-benzaldehid-1- (E) -oxima. Punto de fusión: 181°C, descomposición (metil-terbutiléter/acetona/) ; aD = + 183 ° (CHCI3); IR en Kbr [cm"1]: 1614 (fenilo), 1660, 1694 (CO-CO-CO) ; 1729 (CO); UV [MeOH]: ?«a 264 nm; e = 21 930, log e = 4.34, ?max 298 nm; e = 21 930, log e = 4.34; XH-RMN: [CDCI3; TMS]: 0.47 (s, 3H, H-18); 3.97 (d, ÍH, J = 10.8 Hz, 17a-CH2NH~); 4.46 (d, ÍH, J = 6.3 Hz, H-lla); 4.58 (d, ÍH, J = 11.7 Hz, 17a-CH2NH~); 4.59 (s, ÍH, NH) ; 5.69 (s, ÍH, H-4); 6.3 y 6.5 (s anchos, NH) ; 7.21 (d, 2H, J = 8.1 Hz, H-2'); 7.51 (d, 4H, J = 8.4 Hz, H-3' ) ; 8.08 (s, ÍH, CH=N); 11.17 (s, ÍH, OH) . Ejemplo 11 Medición de la afinidad de enlazamiento al receptor La afinidad de enlazamiento al receptor se determinó mediante el enlace competitivo de una hormona de enlace específico con mareaje 3H (trazador) y el compuesto a ser ensayado, a recpetores en el citosol de órganos diana de animales. En ésto se fijo como meta la saturación del receptor y el equilibrio de la reacción. Se eligieron las condiciones de incubación siguientes: Receptor de progesterona: Citosol del útero de conejos cebados con estradiol, almacenado a -30°C. Regulador para la homogenización e incubación: Regulador TED (20 mM tris/HCl, pH = 7.4; 1 mM de tetracetato de etilenodiamina, 2 mM de ditiotreitol) con 250 mM de sacarosa. Trazador: ORG 3H 2058, 5 nm; Sustancia de referencia: progesterona Receptor glucocorticoide: Citosol del timo de la rata adrenalectomizada. Los timos se almacenaron a -30°C.
Regulador: TED Trazador: dexametasona 3H, 20 nM Sustancia de referencia: dexametasona Después de una incubación de la fracción del receptor, del trazador y del competidor durante 18 h a 0-4°C se llevó a cabo la separación de esferoide enlazado y libre intermezclando carbón activo/dextrano (1% / 0.1%), centrifugación y medición de la actividad 3H enlazada al receptor en el sobrenadante. Por la medición de gradientes de concentración se definieron las CI50 para la sustancia de referencia y para el compuesto a ser ensayado, y se determinó la afinidad de enlace molar relativa como cociente de ambas magnitudes (x 100%) . Ejemplo 12 Inhibición del embarazo temprano en la rata Hembras de rata con peso de 180-200 g se aparearon en el periodo proestro. Con la comprobación de la existencia de esperma en el área vaginal al día siguiente se fija éste día como día 1 (d = 1) del embarazo. El tratamiento de las ratas con sustancia de ensayo o vehículo se lleva a cabo con 0.2 ml de benzoilbenzoato / aceite de ricino (1+4) v/v) en forma subcutánea desde el día 5 hasta el día 7 (d5 - d7), la autopsia se lleva a cabo sdin dolor el día d 9. Los ángulos del útero se prepararon y se examinaron con respecto a sitios de nidación intactos o dañados. La rata de los embarazos completamente inhibidos de los grupos individuales se deriva de la tabla 2. Ejemplo 13 Inhibición del embarazo avanzado en cobayos embarazados Los cobayos embarazados se tratan los días 43-44 con sustancias de ensayo. A los animales del ensayo se les inyectó de manera subcutánea la sustancia del ensayo en una solución aceitosa (0.2-2.0 ml de bencilbenzoato/aceite de ricino 1+4 v/v) 1 x por día el día 43 y el día 44. Los animales de control fueron tratados con vehículo. El embarazo de los animales se observó hasta el día 50, en particular se vigiló y registró la expulsión de fetos y placentas. Ejemplo 14 Ensayo antiluteólisis/ensayo de inhibición de la ovulación en el cobayo cíclico Este ensayo se basa en el hecho de que la progesterona al final del ciclo estimula la secreción de prostaglandina. La inhibición de ésta función en el caso del cobayo conduce a una persistencia de los Corpora lútea
(antiluteólisis) . Los antagonistas del receptor de la progesterona con actividad parcialmente agonista tienen poco (compárese el RU 486) o ningún efecto antiluteolítico en éste ensayo. El diseño de éste ensayo también permite comprobar la actividad progesteron-agonista, por una parte por la actividad antiovulatoria, pero por otra parte mediante la comprobación de los efectos típicos de la progesterona en el tracto genital. 0 sea que éste ensayo permite la tipificación de los antagonistas de la progesterona como sustancias "puras" o "agonistas", relevante para la terapia. Los cobayos se trataron del día 10 al día 17 del ciclo con la sustancia del ensayo. El día 10 con anterioridad al tratamiento con sustancia, así como en los días subsecuentes hasta la autopsia se determinan las concentraciones de la progesterona en el suero (Elger, ., Neef, G., Beier, S., Fáhnrich, M., Grundel, M. et al. en Current Concepts in Fertility Regulation and Reproduction, (eds.) Puri, C.P. and Van Look, P.F.H. (1994) 303-328). Ejemplo 15 Ensayo McPhail en conejos hembra inmaduros: El endometrio de los conejos hembra inmaduros reacciona a los gestágenos con una transformación histológica típica. En ésto se basa el ensayo McPhail. Este se aplicó para probar si las sustancias que son objeto de la invención tienen propiedades similares a la progesterona. A la par se investigó el efecto antagonista parcial de éstas sustancias con el tratamiento simultáneo con dosis de progesterona que provocan la máxima transformación. El efecto en el Ensayo McPhail se registró mediante los "McPhail Scores" 1-4, siendo que el Score 4 corresponde a la máxima transformación.
Claims (1)
- REIVINDICACIONES Esteres tiólicos del ácido llß-benzaldoxim-estra-4 , 9-dien-carbónico S sustituidos de la fórmula general I, en donde R1 es un radical alquilo con 1-10 átomos de carbono, un radical arilo con 6-10 átomos de carbono o un radical alquilarilo u arilalquilo con respectivamente 7-10 átomos de carbono, R2 representa un radical alquilo con 1-3 átomos de carbono o un átomo de hidrógeno, R3 significa un grupo hidroxilo, un grupo O-alquilo con 1-10 átomos de carbono, un grupo O-arilo con 6-10 átomos de carbono, un grupo O-aralquilo u 0-alquilarilo con respectivamente 7-10 átomos de carbono, un radical -OCOR5, -OCONHR5 u -OCOOR5, siendo que R significa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo con 1-10 átomos de carbono, un grupo arilo con 6-10 átomos de carbono, un radical aralquilo o alquilarilo con respectivamente 7-10 átomos de carbono, R .4* representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo con 1-10 átomos de carbono, un grupo arilo con 6-10 átomos de carbono, un radical aralquilo o alquilarilo con respectivamente 7-10 átomos de carbono, significa un radical - (CH2)nCH2Y, siendo que n es = 0, 1 o 2, Y representa un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo, un grupo ciano, amino, azido o rodano, o significa un radical -OR6, SR6, -(CO)SR6 o - (CO)OR6, siendo que R6 significa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo con 1-10 átomos de carbono, un grupo arilo con 6-10 átomos de carbono, un radical aralquilo o alquilarilo con respectivamente 7-10 átomos de carbono, o es un radical -COR5, siendo que R5 tiene el significado precedentemente indicado, representa un radical -OR5 o -OCOR5, siendo que R5 tiene el significado precedentemente indicado, significa un radical - (CH2)m-CH H(CH2)p- R6, siendo que m es = 0, 1, 2 o 3, p significa = 0, 1 o 2, y R6 tiene el significado precedentemente indicado o representa un radical -OR5 o -OCOR5, siendo que R5 tiene el significado precedentemente indicado, representa un radical - (CH2)0CsCR7, siendo que o es = 0, 1 o 2, y R7 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo, representa un grupo alquilo con 1-10 átomos de carbono, un grupo arilo con 6-10 átomos de carbono, un radical aralquilo o alquilarilo con respectivamente 7-10 átomos de carbono, o representa un radical -OR5, siendo que R5 tiene el significado precedentemente indicado, o significa un radical -OCOR5, siendo que R5 tiene el significado precedentemente indicado, o representa un radical -CH2OR5, siendo que R5 tiene el significado precedentemente indicado, o significa un radical -CsCCH2OH, o R3 y R4 juntos forman un anillo de cinco o seis miembros aleatoriamente sustituido con cuando menos un átomo de carbono y 0-4 heteroátomos del grupo de oxígeno, azufre, selenio, telurio, nitrógeno, fósforo, silicio o germanio, y sus sales farmacéuticamente aceptables. Compuestos según la reivindicación 1, caracterizados porque R1 es un radical alquilo con 1-6 átomos de carbono. Compuestos según cuando menos una de las reivindicaciones precedentes, caracterizados porque R2 es un grupo metilo o un grupo etilo. Compuestos según cuando menos una de las reivindicaciones precedentes, caracterizados porque R3 representa un grupo hidroxilo. Compuestos según cuando menos una de las reivindicaciones 1-3, caracterizados porque R3 representa un grupo O-alquilo con 1-6 átomos de carbono. Compuestos según cuando menos una de las reivindicaciones precedentes, caracterizados porque R4 representa un radical -OR5 u -OCOR5, siendo que R5 significa un radical alquilo con 1-6 átomos de carbono. Compuestos según cuando menos una de las reivindicaciones 1-5, caracterizados porque R4 representa un radical - (CH2)m-CHOH(CH2)p- R6, siendo que m es = 1 y p es = 1, y R6 representa un radical alquilo con 1-6 átomos de carbono o un grupo -OR5 o -OCOR5, siendo que R5 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo con 1-6 átomos de carbono. Compuestos según cuando menos una de las reivindicaciones 1-5, caracterizados porque R4 representa un radical - (CH2)m-CH=CH (CH2)P- R6, siendo que m es = 0 y p es = 1, y R6 representa un radical -OR5 o -OCOR5, siendo que R5 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo con 1-6 átomos de carbono. Compuestos según cuando menos una de las reivindicaciones 1-5, caracterizados porque R4 representa un radical - (CH2)0C=CR7, siendo que o es = 1, y R7 representa un grupo alquilo con 1-6 átomos de carbono, o significa un radical -OCOR5, o representa un radical -CH2OR5, siendo que R5 representa un radical alquilo con 1-6 átomos de carbono o un átomo de hidrógeno. Compuestos según cuando menos una de las reivindicaciones 1-5, caracterizados porque R4 representa un radical -(CH2)nCH2Y, siendo que n es = 0 o 1, Y representa un átomo de F, Cl, Br, o yodo, un grupo ciano, amino, azido o rodano, o es un radical -OR6, SR6, -(CO)SR6 o -(CO)OR6, siendo que R6 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo con 1-10 átomos de carbono. Compuestos según cuando menos una de las reivindicaciones 1-3, caracterizados porque R3 y R4 juntos forman un anillo de cinco o seis miembros aleatoriamente sustituido con cuando menos un átomo de carbono y 0 - 4 heteroátomos, siendo que los heteroátomos provienen del grupo de oxígeno, azufre y nitrógeno. Compuestos según la reivindicación 11, caracterizados porque se forma un anillo de cinco miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos. Compuestos según la reivindicación 12, caracterizados porque el anillo representa un heterociclo del grupo de oxazolidinona, oxazolinona, tiazolidinona, tiazolinona, imidazolidinona, imidazolinona, 1, 3-dioxolanona, 1, 3-dioxolenona, 1,3-oxatiolanona, 1, 3-oxatiolenona, pirrolidinona, pirrolinona, oxazolidintiona, oxazolintiona, tiazolidintiona, tiazolintiona, imidazolidintiona, imidazolintiona, dioxolantiona, pirrolidintiona y pirrolintiona. Compuestos según la reivindicación 13, caracterizados porque el anillo de cinco miembros es un anillo de oxazolidin-2-ona o de oxazolidin-2-tiona» Compuestos según la reivindicación 1, específicamente 4-[17ß-metoxi-17a- (metoximetil) -3-oxoestra-4, 9-dien-llß-il]-benzaldehid-l- (E) -[O- (metiltio) carbonil]-oxima, 4-[17ß-hidroxi-17a- (metoximetil ) -3-oxoestra-4 , 9-dien-llß-il]-benzaldehid-l- (E) -[0- (metiltio) carbonílj-oxima, 4-[17ß-metoxi-17a- (metoximetil) -3-oxoestra-4, 9-dien-llß-il]-benzaldehid-l- (E) -[0- (etiltio) carbonil]-oxima, 4-[17ß-metoxi-17a- (metoximetil) -3-oxoestra-4, 9-dien-llß-il]-benzaldehid-l- (Z) -[0- (etiltio) carbonil]-oxima, 4-[17ß-metoxi-17a- (etoximetil) -3-oxoestra-4, 9-dien-llß-ilj-benzaldehid-l- (E) -[O- (etiltio) carbonil]-oxima, 4-[17ß-hidroxi-17a- {metoximetil ) -3-oxoestra-4 , 9-dien-llß-il]-benzaldehid-l- (E) -[0- (n-propiltio) - carbonil]-oxima, 4-[17ß-metoxi-17a- (n-propoximetil) -3-oxoestra-4, 9-dien-llß-il]-benzaldehid-l- (E) -[0- (metiltio) carbonil]-oxima, 4-[17ß-hidroxi-17a- ( i-propoximetil ) -3-oxoestra- 4, 9-dien-llß-il]-benzaldehid-l- (E) -[0- (etiltio) -carboni l]-oxima, 4-[17ß-hidroxi-17a- (metoximetil) -3-oxoestra-4, 9-dien-llß-íl]-benzaldehid-l- (E) -[0- (etiltio) carbonil]-oxima, 4-[17ß-hidroxi-17a-Z- (3-hidroxipropenil) -3-oxo-estra-4, 9-dien-llß-il]-benzaldehid-l- (E)-[0- (metiltio) -carbón i l]oxima, 4-{17ß-hidroxi-17a-E- (3-hidroxipropenil) -3-oxo-estra-4, 9~dien-llß-il]-benzaldehid-l- (E) -[0- (metiltio) -carbonil]oxima, 4-[17ß-metoxi-17a- ( 3-hidroxi-l-propinil ) -3-oxo-estra-4, 9-dien-llß-il]-benzaldehid-l- (E) -[0- (etiltio) -carboniljoxima, 4-[17ß-hidroxi-17a- (azidometil) -3-oxoestra-4, 9-dien-llß-il]-benzaldehid-l- (E) -[0- (etiltio) carbonil]-o ima, 4-[17ß-hidroxi-17a- (clorometil) -3-oxoestra-4, 9-dien-llß-il]-benzaldehid-l- (E) -[0- (etiltio) carbonil]-oxima, 4-[17ß-etoxi-17a- (clorometil) -3-oxoestra-4 , 9-dien-llß-il]-benzaldehid-l- (E) -[0- (metiltio) carboniljoxima, 4-[17ß-hidroxi-17a- (cianometil) -3-oxoestra-4, 9-dien-llß-il]-benzaldehid-l- (E) -[0- (etiltio) carbonil]-oxima, 4-[17ß-hidroxi-17a- (etiltiometil) -3-oxoestra-4 , 9-dien-llß-il]-benzaldehid-l- (E) -[0- (etiltio) carbonil]-oxima, 4-[17ß-hidroxi-17a- (etiltiometil) -3-oxoestra-4, 9-dien-llß-il]-benzaldehid-l- (E) -[0- (metiltio) carbonil]-oxima, 4-[17ß-etoxi-17a- (metiltiometil) - 3 -oxoe s tra- 4 , 9-dien-llß-il]-benzaldehid-l- (E) -[0- (etiltio) carbonil]-oxima, 4-[17ß-hidroxi-17a-[ (etiltiocarbonil) metil]- 3-oxoestra-4, 9-dien-llß-il]-benzaldehid-l- (E) -[0-(etiltio) -carbonil]oxima, 4-[17ß-hidroxi-17a- (aminometil) -3-oxoestra- , 9-dien-llß-il]-benzaldehid-l- (E) -[0- (etiltio) carbonil]-oxima, y ( 17R) -4-{3-oxoestra-4 , 9-dien-17-spiro-5' -oxazolidin-2' -on-llß-il}-benzaldehid-l- (E) -[0-(etiltio) -carboniljoxima . Método para la preparación de esteres tiólicos del ácido llß-benzaldoxim-estra-4 , 9-dien-carbónico S sustituidos de la fórmula general I, en la que R , R y R tienen el significado precedentemente indicado se caracteriza por el hecho de que se hace reaccionar en un solvente de manera en sí conocida un compuesto de la fórmula general II, en la que R2 , R3 y R4 tienen el mismo significado que R2, R3 y R4 en la fórmula I , mediante el tratamiento con un derivado del ácido fórmico de la fórmula III Nuc- ÍCO -SR1 III
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