MXPA00012483A - Novedosos 19-nor-esteroides 17-halogenados, procedimiento e intermediarios de preparacion, aplicacion como medicamentos y composiciones farmaceuticas que los contienen - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a que tiene por objetivo los compuestos de la fórmula (I):en la cual principalmente X=halógeno;Y=enlace simple, O, NH, S;SO o SO2;Z=hidrógeno o halógeno;n, R1, R2, R3 y R4 son tal como se definen en la descripción, su procedimiento e intermediarios de preparación, su aplicación como medicamentos y las composiciones farmacéuticas que los incluyen.

Description

NOVEDOSOS 19-NOR-ESTEROIDES 17-HALOGENADOS , PROCEDIMIENTO E INTERMEDIARIOS DE PREPARACIÓN, APLICACIÓN COMO MEDICAMENTOS Y COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS QUE LOS CONTIENEN DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a los compuestos 19-nor-esteroides 17-halogenados, su procedimiento e intermediarios de preparación, su aplicación como medicamento y las composiciones farmacéuticas que los contienen. La osteoporosis es una patología que está caracterizada por una reducción cuantitativa y cualitativa del tejido óseo, suficiente para involucrar fracturas vertebrales o periféricas, de manera espontánea o en la ocasión de traumatismo minimo. Aunque esta afección sea de origen multifactorial, es la menopausia la cual, en la mujer, constituye el factor preponderante de la pérdida ósea o de la osteopenia. Esta osteopenia se manifiesta por la rarefacción y la modificación de la arquitectura del hueso esponjoso que tiene por consecuencia acentuar la fragilidad esquelética y el riesgo de fractura.

Ref: 125513 La pérdida ósea se acentúa fuertemente después de la menopausia en virtud de la supresión de la función ovárica y alcanzando de 3 a 5% por año para disminuir después de los 65 años. En un objetivo terapéutico, la carencia hormonal después de la menopausia puede ser compensada por una hormonoterapia sustitutiva donde el estrógeno juega un papel principal en la preservación del capital óseo. Pero la estrogenoterapia a largo plazo va acompañada siempre de efectos indeseables sobre el aparato genital (hiperplasia endometrial, tumor mamario, etc.), lo que constituye un inconveniente mayor y limita su aplicación . Conviene pues encontrar otros compuestos diferentes al estradiol que tengan una actividad estrogénica disociada, a saber una actividad de estrógeno al nivel óseo, que no tiene siempre o tiene poca actividad de hiperplasia endometrial, ni actividad de proliferación de tumor mamario. La invención tiene pues por objetivo los compuestos de la fórmula general (I): en la cual: Ri representa un átomo de hidrógeno, un radical (CH2)m-Ar, (CO)-Ar, (CH2)m-Alk o (CO)-Alk, R2 representa un radical derivado de un hidrocarburo, lineal o ramificado, saturado o insaturado que incluye de 1 a 6 átomos de carbono, X representa un átomo de halógeno, Y representa un enlace simple, O, NH, S, SO o S02 Z representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno n es igual a 2, 3, 4 ó 5, o bien R3 y R4 idénticos o diferentes representan un átomo de hidrógeno, un grupo (CH2)m,-Ar, (CH2)ra,-Het o (CH2)m,-Alk, o bien R3 y R4 forman conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están unidos un heterociclo mono o policiclico, saturado o insaturado, aromático o no aromático, de 3 a 15 miembros que incluyen eventualmente de 1 a 3 heteroátomos adicionales elegidos entre el oxigeno, el azufre y el nitrógeno, no sustituido o sustituido, Ar representa un grupo arilo carbociclico que incluye de 6 a 18 átomos de carbono, Het representa un heterociclo aromático o no aromático, saturado o no saturado, que incluye de 1 a 9 átomos de carbono y de 1 a 5 heteroátomos elegidos entre los átomos de oxigeno, de nitrógeno o de azufre, Alk representa un radical derivado de un hidrocarburo, no aromático, lineal, ramificado o cíclico, saturado o insaturado y que incluye de 1 a 12 átomos de carbono, los radicales Ar, Het o Alk pueden estar sustituidos o no sustituidos, m y m' representan 0, 1, 2 ó 3, los rasgos en lineas punteadas representan un segundo enlace eventual, asi como sus sales de adición con las bases o los ácidos. Por halógeno se entiende: yodo, bromo, cloro o flúor. En la posición 4, se trata de preferencia de cloro o bromo. En la posición 17, se trata de preferencia de flúor.

Por (CH2)m o (CH2)m' se entienden los siguientes valores: enlace simple en el caso donde m es igual a 0, CH2, (CH2)2 y (CH2)3- Por el término Ar que representa el grupo arilo carbociclico que incluye de 6 a 18 átomos de carbono, se entiende un derivado de un hidrocarburo cíclico aromático tal como el radical fenilo, naftilo, fenantrenilo o bien un derivado de un hidrocarburo biciclico o triciclico condensado que incluye un ciclo bencénico tal como indanilo, indenilo, dihidronaftilo, tetrahidronaftilo o fluorenilo. El enlace se efectúa al nivel del ciclo bencénico. Se trata de preferencia del fenilo. Por el término (Het) se representa un heterociclo aromático o no aromático, saturado o no saturado, que incluye de 1 a 9 átomos de carbono y de 1 a 5 heteroátomos seleccionados entre los átomos de oxigeno, de nitrógeno y de azufre, se designa principalmente : - los radicales monociclicos heterociclicos, por ejemplo los radicales tienilo, furilo, piranilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, tiazolilo, oxazolilo, furazanilo, pirrolinilo, imidazolinilo, pirazolinilo, tiazolinilo, triazolilo, tetrazolilo, los ciclos condensados heterociclicos, por ejemplo el benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, nafto[2,3-b] tienilo, triantrenilo, isobenzofuranilo, cromenilo, xantenilo, fenoxatiinilo, indolizinilo, isoindolilo, 3H-indolilo, indolilo, indazolilo, purinilo, quinolizinilo, isoquinolilo, quinolilo, ftalazinilo, naftiridinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, cinolinilo, pteridinilo, carbazolilo, beta-carbolinilo, acridinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo, indolinilo, isoindolinilo, imidazopiridilo, imidazopirimidinilo o incluso los sistemas policiclicos condensados constituidos de monociclicos heterociclicos tales como los que se definen anteriormente como por ejemplo el furo [2 , 3-b] pirrólo o el tieno[2,3-b] furano, o los heterociclos saturados tales como pirrolidina, piperidina y morfolina. Por el término (Alk) se representa un radical derivado de un hidrocarburo, no aromático, lineal, ramificado o cíclico, saturado o insaturado, se designan en el caso de los hidrocarburos aciclicos los radicales alquilos tales como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, ter-butilo, n-pentilo, n-hexilo, 2-metilpentilo, 2,3-dimetilbutilo, n-heptilo, 2-metilhexilo, 2,2-dimetilpentilo, 3, 3-dimetilpentilo, 3-etilpentilo, n-octilo, 2, 2-dimetilhexilo, 3, 3-dimetilhexilo, 3-metil-3-etilpentilo, nonilo, 2 , 4-dimetilheptilo o n-decilo, los radicales alquenilos tales como vinilo, propenilo, isopropenilo, alilo, 2-metilalilo, butenilo o isobutenilo, o los radicales alquinilos tales como etinilo, propinilo, propargilo, butinilo o isobutinilo, y en el caso de los radicales cíclicos, los radicales cicloalquilos, tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o adamantilo . Se tratará de preferencia de radicales metilo y etilo. Por CO-Alk se entiende de preferencia COCH3 y COEt, por CO-Ar se entiende de preferencia el radical benzoilo, cuando m es diferente de cero, (CH2)m-Ar será de preferencia el grupo bencilo. Cuando R3 y R4 forman conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están unidos un heterociclo, se trata principalmente de los heterociclos mono o biciclicos que incluyen eventualmente otro heteroátomo elegido entre el oxigeno y el nitrógeno, tales como los heterociclos insaturados siguientes: pirrolilo, imidazolilo, indolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, tiazolilo, oxazolilo, furazolinilo, pirazolinilo, tiazolinilo, o más particularmente, los heterociclos saturados siguientes: Cuando los diferentes grupos Alk, Ar, Het, asi como el heterociclo formado por R3 y R4 con el nitrógeno que los porta, están sustituidos, éstos pueden estar principalmente sustituidos por los siguientes radicales: halógeno, a saber flúor, cloro, bromo o yodo, alcoxi tal como metoxi, etoxi, propiloxi, isopropiloxi, butiloxi, alquiltio tal como metiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio, butiltio, amino, alquilamino tal como metilamino o etilamino, dialquilamino tal como dimetilamino, dietilamino, metiletilamino, cada uno de estos radicales dialquilamino está eventualmente bajo la forma oxidada, aminoalquilo tal como a inometilo o aminoetilo, dialquilaminoalquilo tal como dimetilamino-metilo o -etilo, dialquilaminoalquiloxi tal como dimetilaminoetiloxi, hidroxilo eventualmente acilado, acilo tal como acetilo, propionilo, butirilo, benzoilo, carboxilo libre, esterificado tal como alcoxicarbonilo por ejemplo metoxicarbonilo o etoxicarbonilo, ciano, trifluorometilo, arilo tal como fenilo, aralquilo tal como bencilo, alquilo, alquenilo o alquinilo, estando estos mismos radicales eventualmente sustituidos con los radicales halógeno, alquilo, alcoxi, alquiltio, amino, alquilamino o dialquilamino indicados anteriormente. Por supuesto, la expresión "sustituido" indica que uno o varios sustituyentes, idénticos o diferentes, pueden estar presentes. A manera de ejemplo, cuando el grupo alquilo es un radical metilo sustituido con uno o varios átomos de halógeno, se puede tratar principalmente de CH2C1, CH2F, CHF2 y CF3. En el caso de (Het) , los sustituyentes pueden estar al nivel de NH o de un átomo de carbono . Por supuesto, los valores de Ri, R2, R3 y R4, asi como de n, m y m' , son independientes unos de los otros.

La invención se extiende naturalmente a las sales de los compuestos de la fórmula (I), como por ejemplo las sales formadas con los ácidos minerales u orgánicos sobre la amina. Se puede tratar entonces de los ácidos clorhídrico, bromhidrico, nítrico, sulfúrico, fosfórico, acético, fórmico, propiónico, benzoico, maleico, fumárico, succinico, tartárico, cítrico, oxálico, glioxilico, aspártico, alcansulfónicos tales como los ácidos metan- o etan-sulfónicos, arilsulfónicos, tales como los ácidos bencen- o paratoluen-sulfónicos y arilcarboxilicos . Cuando los compuestos de la fórmula (I) incluyen un grupo funcional ácido, la invención se extiende a las sales de los metales alcalinos, alcalinotérreos o de amonio, eventualmente sustituidos. La invención tiene más particularmente por objetivo los compuestos de la fórmula general (I) tal como se define anteriormente, asi como sus sales de adición, en la cual X es un átomo de flúor en la posición alfa, y las lineas discontinuas no representan un segundo enlace (ciclo D del esteroide saturado) . La invención tiene igualmente más particularmente por objetivo los compuestos de la fórmula general (I) tal como se define anteriormente, asi como sus sales de adición, en la cual Ri es un átomo de hidrógeno, R2 es un radical metilo y Z es ya sea un átomo de hidrógeno, o bien un átomo de cloro, Y representa un átomo de oxigeno, y las lineas discontinuas no representan un segundo enlace . La invención tiene más particularmente por objetivo los compuestos de la fórmula general (I) tal como se define anteriormente asi como sus sales de adición, en la cual: o bien R3 y R4, idénticos o diferentes, representan un radical alquilo que incluye de 1 a 6 átomos de carbono, o bien R3 y R4 forman conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, uno de los heterociclos saturados siguientes: La invención tiene igualmente por objetivo más particularmente los compuestos de la fórmula general (I) tal como se define anteriormente asi como sus sales de adición en la cual X es un átomo de flúor en la posición alfa, Ri es un átomo de hidrógeno, R2 es un radical metilo, Y es un átomo de oxigeno, Z es un átomo de hidrógeno o un átomo de cloro, n es igual a 2 ó 3, o bien R3 y R4, idénticos o diferentes, representan un radical alquilo que incluye de 1 a 6 átomos de carbono, o bien R3 y R4 forman conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están unidos uno de los heterociclos saturados siguientes: y las lineas discontinuas no representan un segundo enlace . Finalmente, la invención tiene por objetivo los compuestos de la fórmula (I) asi como sus sales de adición con los ácidos cuyos nombres se dan enseguida : 17-alfa- flúoro- 11 -beta- [4- [2- (1-piperidinil) etoxi] fenil] -estra-1, 3, 5 (10) -trien-3-ol, clorhidrato de 17-alfa-fluoro-11-beta- [ 4- [2- ( 1-piperidinil) etoxi] fenil] -estra-1, 3, 5 (10) -trien-3-ol, 17-alfa- fluoro- 11 -beta- [4- [2- (1-dietilamino) etoxi] fenil] -estra-1, 3, 5 (10) -trien-3-ol, 17-alfa- fluoro- 11 -beta- [4- [2- ( 1 -pirrol idinil ) -etoxi] fenil] -estra-1, 3, 5 ( 10 )-trien-3-ol, - 4-cloro-17-alfa-fluoro-ll-beta- [4- [2- (1-piperidinil) etoxi] fenil] -estra-1, 3, 5 (10) -trien-3-ol, 17-yodo-ll-beta- [4- [2- (1-piperidinil) etoxi] fenil] -estra-1, 3, 5 (10) , 16-tetraen-3-ol, - 17-alfa-fluoro-ll-beta- [4- [2- (4-metil-l-piperidinil) -etoxi] -fenil] -estra-1, 3, 5 (10) -trien-3-ol, clorhidrato de 17-alfa-fluoro-11-beta- [ 4- [ 2- ( 4-metil-1-piperidinil) -etoxi] -fenil] -estra-1, 3, 5 (10) -trien-3-ol, 17-al fa- fluoro-3-metoxi- 11-beta- [4- [2- (1-piperidinil) -etoxi] -fenil] -estra-1, 3, 5 (10) -trieno, 17-alfa-fluoro-3-metoxi- 11 -beta- [4- [2- (1-pirrolidinil) -etoxi] -fenil] -estra-1, 3, 5 (10) -trieno, - 17-alfa-fluoro-3-metoxi-ll-beta- [4- [2- ( dietilamino) -etoxi] -fenil] -estra-1, 3, 5 (10) -trieno, (11-beta) -17-cloro-ll- [4- [2- ( 1-piperidinil ) -etoxi] -fenil] -estra-1, 3, 5 (10) , 16-tetraen-3-ol , 17-alfa-cloro- 11-beta- [4- [2- ( 1 -piperidinil ) -etoxi] -fenil] -estra-1, 3, 5 (10) -trien-3-ol, clorhidrato de 17-yodo-ll-beta- [ 4- [2- ( 1-piperidinil) -etoxi] -fenil] -estra-1, 3, 5 (10) , 16-tetraen-3-ol , lactato de 17-alfa-fluoro-11-beta- [ 4- [2- ( 1-piperidinil) -etoxi] -fenil] -estra-1, 3, 5 (10) -trien-3-ol. La invención tiene igualmente por objetivo un procedimiento de preparación de los compuestos de la fórmula (I) tal como se define anteriormente, en la cual se somete un compuesto de la fórmula (II) en la cual: R2 y Z son tal como se definen anteriormente, RA representa uno de los siguientes grupos: en los cuales Y, n, R3 y R4 son tal como se definen anteriormente y Hal representa un átomo de halógeno, a la acción, después según el caso de protección y/o activación de los grupos funcionales OH, ya sea de a) un agente reductor de ceto en posición 17, con el fin de obtener un compuesto de la fórmula (IIIa) b) luego de un agente de halogenación con el fin de obtener un compuesto de la fórmula (I'a) : correspondiente a ciertos compuestos de la fórmula (I), cuando RA representa -Ph-Y- (CH2 ) n-NR3R4 , o bien a) de una hidrazina con el fin de obtener un compuesto de la fórmula (IIIb) : <"Ib> b) luego de un agente de halogenación con el fin de obtener un compuesto de la fórmula (I'b) • correspondiente a ciertos compuestos de la fórmula (I), cuando RA representa -Ph-Y- (CH2) n-NR3R4, los compuestos de la fórmula (II), (IIIa), (IIIb), (I'a) o (I'b) bajo la forma protegida o no, son sometidos si se desea o si es necesario, a una o varias de las siguientes reacciones: desprotección de uno del o de los grupos OH protegidos, - acilación/alquilación del o de los grupos OH, acción de HNR3R4, eventualmente bajo la forma de sal, cuando RA representa el grupo -Ph-Y- (CH2) n-Hal o -Ph-Y- (CH2) n-OH activado, salificación.

La reducción del 17-ceto en alcohol se efectúa de acuerdo a los métodos clásicos, principalmente por acción de un borohidruro alcalino tal como el borohidruro de sodio en metanol o etanol o por acción de tetrahidruro de aluminio y de litio. Esta reducción permite obtener en particular el alcohol en la posición 17-beta. La reacción de halogenación que sigue se efectúa de preferencia con los reactivos tales como XS02C F9 en presencia de una base protegida tal como el DBU (diazabicicloundeceno) , X es de preferencia flúor. Otros métodos de halogenación conocidos por el experto en la materia pueden igualmente ser utilizados . Cuando el grupo hidroxilo del producto de partida está en posición beta, se observa una inversión de la configuración al momento de la sustitución nucleofilica y se obtiene mediante este procedimiento (reactivo de halogenación: fluoruro de perfluoro-1-butansulfonilo (FS02C4F9)) más particularmente los compuestos de la fórmula (I) o (I'a) con el flúor en posición 17-alfa. La acción de la hidrazina se efectúa de preferencia en presencia de una base tal como la trietilamina y la halogenación siguiente se efectúa principalmente con X2 en medio básico y principalmente con I2. Se entiende por activación del alcohol, la introducción principalmente de un mesilato, tosilato o triflato que permite favorecer la sustitución nucleofilica de la amina HNR3R4 sobre los compuestos de las fórmulas (II), (IIIa), (IIIb), d'a), (I'b) en las cuales R3 representa un grupo -Ph-Y- (CH2) n-0H . La formación del mesilato, tosilato o triflato a partir del alcohol correspondiente se efectúa en presencia de una base tal como la trietilamina. Se puede igualmente considerar previamente la sustitución del alcohol con un átomo de halógeno de acuerdo a los métodos usuales. Las reacciones de protección y de desprotección son los métodos clásicos conocidos por el experto en la materia. Una revisión más completa se encuentra en la obra siguiente: Protective groups in organic synthesis, T. . Greene, John Wiley & sons (1981) . El grupo protector P (OH > OP) puede representar un radical alquilo que incluye de 1 a 4 átomos de carbono, un grupo bencilo, un grupo tetrahidropiranilo, un grupo RCRDRESÍ, en el cual Rc, RD y RE idénticos o diferentes, independientemente uno del otro representan cada uno un radical alquilo que incluye de 1 a 4 átomos de carbono, o un grupo fenilo. Se trata más particularmente de los grupos Si(Me)2CMe3 o -Si(Ph)2CMe3 o -SiMe3. A manera de ejemplo, las reacciones de desprotección (OP > OH en posición 3), cuando P es un grupo terbutildifenilsililo, se pueden efectuar mediante la acción del fluoruro de tetrabutilamonio en solución en tetrahidrofurano. Es lo mismo cuando P representa S02C4F9 de acuerdo a la reacción de fluoración. Cuando P es un grupo tetrahidropiranilo, la desprotección se efectúa en presencia de un ácido acuoso en un solvente alcohólico y de preferencia por acción del ácido clorhídrico en metanol. La acción de un compuesto de la fórmula R3R4NH sobre los compuestos de las fórmulas (II), (IIIa), (IIIb), (I'a) o (I'b) con R2 representa un grupo -Ph-Y- (CH2) n-0H o -Ph-Y- (CH2 ) n-Hal se efectúa en las condiciones clásicas de las sustituciones nucleofilicas, principalmente en presencia de un solvente aprótico tal como tetrahidrofurano. Cuando OH es activado se trata principalmente de OS02CH3, OS02-Ph-pMe u OS02CPh3.

Las reacciones de alquilación o de acilación del grupo OH en la posición 3 asi como las reacciones de salificación se efectúan de acuerdo a los métodos clásicos conocidos por el experto en la materia. Los compuestos de la fórmula general (I) asi como sus sales de adición con los ácidos farmacéuticamente aceptables poseen principalmente actividades estrogénicas, anti-estrogénicas y antiproliferativas . A este respecto, los compuestos de la fórmula (I) pueden ser utilizados en el tratamiento de trastornos ligados a una hipofoliculinia, por ejemplo las amenorreas, las dismenorreas, abortos repetidos, trastornos premenstruales, en el tratamiento de ciertas patologías estrógeno-dependientes tales como los adenomas o los carcinomas prostáticos, los carcinomas mamarios y sus metástasis, o el tratamiento de tumores benignos del seno, en calidad de anti-uterotrófico asi como en el tratamiento sustitutivo de la menopausia o de la perimenopausia . Entre los síntomas y las consecuencias ligadas a la menopausia, se entiende más precisamente los bochornos, los sudores, la atrofia y la sequedad vaginal, los síntomas urinarios y a largo plazo la disminución de la masa ósea y el aumento del riesgo de fractura, asi como la pérdida de la protección cardiovascular ofrecida por los estrógenos. En particular, los compuestos de la fórmula (I) asi como sus sales de adición con los ácidos o las bases farmacéuticamente aceptables, pueden de este modo ser utilizados en la prevención o el tratamiento de la osteoporosis. Los compuestos de la fórmula (I) asi como sus sales de adición con los ácidos o las bases farmacéuticamente aceptables, pueden igualmente ser utilizados en la prevención o el tratamiento de la osteoporosis en el hombre. Éstos pueden igualmente ser utilizados en la prevención o el tratamiento de osteoporosis secundarias (por ejemplo cortisónicas o ligadas a una inmovilización) . Los compuestos de la fórmula (I) asi como sus sales de adición con los ácidos o las bases farmacéuticamente aceptables poseen principalmente una actividad estrogénica disociada. Por actividad estrogénica disociada, se entiende una actividad estrogénica al nivel óseo no manifestando siempre más que una actividad mínima al nivel uterino, involucrando asi la ausencia de proliferación endometrial (actividad muy inferior a aquella del estradiol) . Por otra parte, los compuestos de acuerdo a la invención presentan las siguientes ventajas: Éstos presentan una actividad anti-estrógeno y/o anti-proliferativa al nivel del seno.

De manera contraria al estradiol, éstos no estimulan el crecimiento de las células tumorales mamarias humanas, e incluso pueden inhibir su crecimiento.

Los compuestos de acuerdo a la invención son pues particularmente ventajosos para el tratamiento de la menopausia en lo que concierne a las mujeres en riesgo de cáncer mamario (antecedentes familiares) que están pues excluidos de un tratamiento sustitutivo por el estradiol. Éstos pueden ser igualmente utilizables en el tratamiento de cánceres mamarios. - Éstos involucran un abatimiento de la tasa de colesterol sérico a un nivel al menos equivalente a aquel inducido por el estradiol. Éstos refuerzan asi la protección cardiovascular. Finalmente, los compuestos de acuerdo a la invención no presentan ninguna actividad estrogénica al nivel uterino, no necesitan ser administrados en asociación con un compuesto progestomimético . La invención tiene pues por objetivo los compuestos de la fórmula (I) asi como sus sales de adición con los ácidos o las bases farmacéuticamente aceptables, a manera de medicamentos. La invención tiene más particularmente por objetivo los compuestos de la fórmula (I) asi como sus sales de adición con los ácidos o las bases farmacéuticamente aceptables, a manera de medicamentos destinados a la prevención o al tratamiento de la osteoporosis. La invención se extiende a las composiciones farmacéuticas que incluyen como principio activo al menos uno de los medicamentos tales como se definen anteriormente. Los compuestos de la fórmula (I) son utilizados por via digestiva, parenteral o local, por ejemplo por via percutánea. Éstos pueden ser prescritos bajo la forma de comprimidos simples o en grageas, cápsulas, granulos, supositorios, óvulos, preparaciones inyectables, pomadas, cremas, geles, microesferas, implantes, anillos intravaginales, parches, los cuales son preparados de acuerdo a los métodos usuales. El o los principios activos pueden ser incorporados a los excipientes habitualmente empleados en estas composiciones farmacéuticas, tales como talco, la goma arábiga, la lactosa, el almidón, el estearato de magnesio, la manteca de cacao, los vehículos acuosos o no, los cuerpos grasos de origen animal o vegetal, los derivados parafinicos, los glicoles, los diversos agentes humectantes, dispersantes o emulsificantes, los conservadores . La posologia útil varia en función de la afección a tratar, y de la via de administración; ésta puede variar por ejemplo de 1 a 1000 mg por dia en el adulto por via oral. La invención tiene incluso por objetivo la aplicación de compuestos de la fórmula (I) tal como se define anteriormente, para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento hormonal sustitutivo de la menopausia o de la perimenopausia, no presentando más que poca o ninguna actividad estrogénica al nivel uterino y más particularmente la aplicación caracterizada porque el medicamento está destinado a la prevención o al tratamiento de la osteoporosis. Los compuestos de la fórmula (II) o (IIIa) son compuestos conocidos o fácilmente accesibles por un experto en la materia. Principalmente, los compuestos de la fórmula (II) con Z=H, R2=Me y RA=-Ph-Y- (CH2) n-Hal son descritos en la solicitud internacional WO 93/13123 (compuestos de la fórmula II); los compuestos de la fórmula (II) con Z=H, R2=Me y RA=-Ph-Y- (CH2) n-OH se describen en la Patente Europea 0305242 Bl (compuestos de la fórmula (III)), los compuestos de la fórmula (II) con Z=H, R2=Me y RA=-Ph-Y- (CH2) n-NR3R4 se describen en la Patente Europea 0097572, el certificado de adición francés 2640977 o la Patente Europea 0305242. Los compuestos de la fórmula (II) en la cual Z representa un átomo de halógeno se describen en la Solicitud Internacional WO 9845316 y se preparan a partir del compuesto de la fórmula (IV): IV) por acción de un reactivo de halogenación con el fin de obtener el compuesto de la fórmula (V) : el compuesto (V) que se somete a la acción de un reactivo de aromatización del ciclo A, luego a la acción de una base con el fin de obtener el compuesto de la fórmula (II) en la cual Z representa un átomo de halógeno. La acción de un reactivo de halogenación tal como la N-bromosuccinimida o la N-clorosuccinimida sobre los compuestos de la fórmula (IV) se efectúa principalmente en presencia de un solvente aprótico dipolar tal como la dimetilformamida . La reacción de aromatización seguida de la reacción de saponificación (acción de la base) se efectúa de acuerdo a los métodos clásicos tales como se describen en la Patente Europea 0097572. Se utiliza de preferencia una mezcla de anhídrido acético y de bromuro de acetilo como agente de aromatización, luego una base tal como la sosa en el metanol, como agente de saponificación. La invención tiene igualmente por objetivo a manera de productos intermediarios, los compuestos de las fórmulas (I'a), (IIIb) y (I'b). Los ejemplos siguientes ilustran la invención no obstante sin limitarla. Los solventes descritos en los ejemplos: AcOEt (acetato de etilo), TEA (trietilamina), CH2C12 (diclorometano), CHC13 (cloroformo), MeOH (metanol), NH4OH (hidróxido de amonio) , iPrOH (alcohol isopropilico) .

Ejemplo 1: 17-alfa-fluoro-ll-beta-[4-[2-(l-piperidinil) etoxi] fenil] -estra-1, 3, 5 (10) -trien-3-ol Etapa A: Reducción 11-beta- [4- (2-yodoetoxi ) fenil] estra-1, 3, 5 (10) -trien-3, 17-beta-diol A una solución a 0°C de 516 mg de 3-hidroxi-11-beta- [4- (2-yodoetoxi) fenil ]estra- 1, 3, 5 ( 10) -trien-17-ona preparado de acuerdo al método descrito en W093/13123 en 5 ml de metanol y 5 ml de THF, se agregan 76 mg de borohidruro de sodio y se agita 5 minutos a esta temperatura y luego 1 hora 30 minutos a temperatura ambiente. Se agregan enseguida 20 ml de HCl 0.1 N y se observa la cristalización. Se obtienen 460 mg del producto en cuestión. Rf AcOEt/TEA 95/5 = 0.67 RMN (CDC13, 300 MHz) 7.01 y 6.61 (4H, 2d, H aromático en 11); 6.79 (ÍH, d, Hl); 6.68 (ÍH, d, H4 ) ; 6.51 (ÍH, dd, H2 ) ; 4.11 (2H, t, CH20) ; 3.94 (ÍH, ti, Hll); 3.72 (ÍH, ti, H17); 3.33 (2H, t, CH2I); 0.37 (3H, s, 18-Me).

Etapa B: Fluoración Nonafluorobutansulfonato de 17-alfa-fluoro-11-beta- [4- (2-yodoetoxi) fenil] -estra-1, 3, 5 (10) -trien- 3-ol A una suspensión de 518 mg del esteroide preparado en la Etapa A en 5 ml de tolueno y 1 ml de diclorometano, se agrega a 0°C y bajo atmósfera de nitrógeno 0.45 ml de DBU, luego 0.20 ml de fluoruro de perfluoro-1-butansulfonilo (FS02C F9) y se mantiene la solución obtenida 30 minutos a temperatura ambiente. Se vierte enseguida el medio de reacción en 20 ml de agua, se extrae con acetato de etilo, se lava, se seca y se evapora bajo presión reducida hasta la obtención de 565 mg del producto bruto que se purifica mediante cromatografía sobre Lichrosorb RP18, eluyendo con la mezcla de acetonitrilo/agua 85/15. Se obtienen 350 mg del producto esperado. Rf CH3CN/H20 85/15 = 0.47 sobre LKC18F (Whatman) F = 110°C RMN (CDC13, 250 MHz) 7.00 (2H, m, Hl y H4); 6.93 y 6.63 (4H, 2d, AA'BB', H aromáticos en 11); 6.82 (ÍH, dd, H2 ) ; 4.44 (ÍH, dd, Jx=55.5 Hz J2=5Hz, H17); 4.14 (2H, t, CH20); 4.03 (ÍH, m, Hll); 3.35 (2H, t, CH2I); 0.23 (3H, d, J=2Hz, CH3) .

Etapa C: Introducción de la amina después de la desprotección.

Se agregan 0.4 ml de piperidina a una solución del esteroide preparado en la etapa precedente en 3 ml de THF, se lleva el conjunto a reflujo durante 2 horas y luego después del enfriamiento, se vierte en 10 ml de agua, se extrae con acetato de etilo, se lava, se seca y se evapora bajo presión reducida hasta la obtención de 320 mg del producto bruto esperado. Después de la disolución en 30 ml de THF, se agregan 2 ml de fluoruro de tetrabutilamonio y se calienta 7 horas a reflujo. Después del enfriamiento, se vierten en 20 ml agua saturada de bicarbonato de sodio, se extrae con acetato de etilo, se lava, se seca y se evapora bajo presión reducida. Se obtienen 405 mg del producto bruto que se purifica mediante cromatografía sobre gel de silice, eluyendo con la mezcla AcOEt/TEA 95/5. Se obtienen 160 mg del producto puro esperado. Rf AcOEt/TEA 95/5 0.31 sobre Si02F254 Merck. RMN (CDC13, 300 MHz) 6.95 y 6.48 (4H, 2d, AA'BB', H aromáticos en 11); 6.79 (ÍH, d, Hl); 6.48 (ÍH, d, H4); 6.39 (1H, dd, H2); 4.44 (ÍH, dd, J = 56 Hz y 5 Hz, H17); 3.99 (ÍH, ti, Hll); 4.26 y 3.99 (2H, 2m, CH20) ; 1.65 y 1.46 (6H, m, CH2 en ? y ß de la piperidina); 1.20 a 3.20 (20H, m H esqueleto + CH2N y CH2 en a de la piperidina); 0.22 (3H, d, J = 2 Hz, CH3). IR (CHC13) OH 3597 cm"1 + asociado - Aromáticos 1608, 1582, 1512, 1503 cm"1 EJEMPLO 2: Clorohidrato de 17-alfa-fluoro-11-beta- [4- [2- (1 -piperidinil) etoxi] fenil] -estra-1, 3, 5(10)-trien-3-ol A una solución del compuesto fluorado del Ejemplo 1 en 10 ml de acetato de etilo a 0 + 5°C, se agregan 2 ml de una solución de HCl 4 N en el acetato de etilo y se observa la cristalización. Se obtiene 1.6 g de cristales blancos. Rf AcOEt/TEA 95/5 = 0.21 sobre Si02F254 Merck. F = 216°C RMN (CDC13, 300 MHz) 6.95 y 6.43 (4H, 2d, AA'BB', H aromáticos en 11); 6.79 (ÍH, d, Hl); 6.66 (ÍH, d, H4); 6.59 (ÍH, dd, H2); 4.43 (ÍH, dd, J = 56 Hz y 5 Hz, H17); 3.99 (ÍH, ti, Hll); 4.26 y 3.87 (2H, 2m, CH20); 3.48 (ÍH móvil, NH+); 2.8 a 3.25 (2H, m, CH2N+); 0.22 (3H, d, J = 2 Hz, CH3) . IR (CHC13) - OH 3598 cm"1 + asociado absorción NH+ aromáticos 1610, 1582, 1512 cm" EJEMPLO 3 : 17-alfa-fluoro-11-beta- [4- [2- (1-dietilamino) -etoxi] fenil] -estra-1, 3, 5 (10) -trien-3-ol Se opera como en el Ejemplo 1 pero utilizando la dietilamina en lugar de la piperidina en el curso de la Etapa C, obteniéndose 0.141 g del producto esperado. Rf (AcOEt/Et3N 99/1 = 0.15 sobre Si02F254 Merck. RMN (CDC13 300 MHz) 0.24 (d, CH3 en 18) ; 1.05 (t, CH3CH2N) ; 2.64 (q, CH3CH2N) ; 2.83 (t, 0-CH2-CH2N) ; 3.95 (t, CH20) ; 4.00 (ti, Hll) ; 4.44 (dd, J = 56 Hz y 5 Hz, H17) ; 6.32 (d, Hl) , 6.38 (dd, H2 ) ; 6.53 (d, H4) ; 6.57 y 6.96 (AA'BB'', H aromáticos en 11).

EJEMPLO 4: 17 -al fa-fluoro- 11-beta- [4- [2- (1-pirrolidinil) etoxi] fenil] -estra-1, 3, 5 (10) -trien-3-ol Se opera como en el Ejemplo 1, pero utilizando la pirrolidina en lugar de la piperidina en el curso de la Etapa C. Se obtienen 0.049 g del producto esperado. Rf AcOEt/ET3N 95/5 = 0.18 sobre Si02F2 4 Merck. RMN (CDC13, 300 MHz) 0.28 (d, CH3 en 18); 2.70 (m, pirrolidina); 3.03 (t, CH2N) ; 3.98 (t, CH20) ; 4.45 (dd, H17); 6.37 (dd, H2 ) ; 6.41 (d, H4); 6.50 y 6.96 (AA'BB', H aromáticos en 11) ; 6.78 (d, Hl) .

EJEMPLO 5: 4-cloro-17-alfa-fluoro-ll-beta-[4-[2-(l-piperidinil) etoxi] fenil] -estra-1, 3, 5 (10) -trien-3-ol Etapa A: Protección del 3-hidroxi-4-cloro-3- [ [dimetil (2, 2-dimetil) etil) silil] oxi] -11-beta- [4- [2- (1-piperidinil) etoxi] fenil] -estra-1, 3, 5 (10) -trien-3-ona .

A una solución de 4-cloro-3-hidroxi-l 1-beta- [4- [2- (1-piperidinil) etoxi] fenil] -estra- 1 , 3, 5 ( 10) -trien-3-ona preparada por la acción de NCS sobre el derivado ? 4-5 9-10, 3-ona correspondiente, seguido de una sección de aromatización del ciclo A en 30 ml de cloruro de metileno, se agrega 1.3 g de cloruro de t-butildimetilsililo, se enfria a 0°C y luego se agrega gota a gota 1.13 ml de TEA. Después de 5 minutos a 0°C se lleva a temperatura ambiente y se mantiene 3 horas alli, luego se vierte en 100 ml de agua. Después del secado la fase orgánica se evapora bajo presión reducida hasta la obtención de 4.55 g del producto bruto que se purifica mediante cromatografía sobre gel de silice eluyendo con la mezcla AcOEt/TEA 98/2. Se obtienen 2.68 g del producto puro esperado. Rf AcOEt/TEA 90/10 = 0.58 sobre Si02F254 Merck. IR (CHC13) C=0 1733 cm"1 C-H aromático 2936 - 2859 cm"1 Etapa B: Reducción 4-cloro-3- [ [dimetil- (2, 2-dimetiletil ) silil]oxi]-ll-beta- [4- [2- (1-piperidinil) etoxi] fenil] -estra-1,3,5(10) -trien-17-beta-ol Se agregan 189 mg de NaBH a una solución del esteroide obtenido en la etapa precedente en 15 ml de metanol enfriado en baño de hielo, se agita 5 minutos a 0+5°C y luego 30 minutos a temperatura ambiente. Se vierte en 100 ml de agua, se extrae con el acetato de etilo, se lava, se seca y se evapora bajo presión reducida. Se obtiene 1.5 g del producto esperado. Rf AcOEt/TEA 90/10 = 0.40 sobre Si02F254 Merck.

Etapa C: Fluoración y luego desprotección Fluoración A una solución de 596 mg del esteroide obtenido en la etapa precedente en 5 ml de tolueno y 1 ml de cloruro de metileno, se agregan bajo atmósfera de nitrógeno, a temperatura ambiente, 0.90 ml de DBU, 0.04 ml de fluoruro de perfluorobutansulfonilo y se agita 2 horas. Después de haber vertido en 20 ml de agua, se extrae con diclorometano, se lava, se seca y se evapora bajo presión reducida. Se obtienen 1.23 g de producto crudo que se purifica mediante cromatografía sobre gel de silice eluyendo con la mezcla AcOEt/TEA 98/2. Se aislan 0.6 g de producto fluorado y protegido en la posición 3.

Desprotección A una solución del producto fluorado en 3 ml de THF, se agregan 2 ml de Bu4NF, se calienta 4 horas a reflujo y luego después del enfriamiento se vierte en 20 ml de agua. Después de la extracción con diclorometano, lavado y secado, se evapora bajo presión reducida hasta la obtención de un extracto seco que se purifica mediante cromatografía sobre Lichrosorb RP18 eluyendo con la mezcla MeOH/H20/TEA 90/9/1. Se obtienen 65 mg del producto esperado.

Rf MeoH H20/TEA 90/9/1 = 0.23 sobre LKC18F (Whatman) 6.91 y 6.61 (4H, 2d, H aromático en 11); 6.80 (ÍH, d, Hl); 6.61 (ÍH, d, H2 ) ; 4.34 (ÍH, dd, J = 5 Hz y 55.5 Hz, H17); 3.98 (ÍH, enmascarado, Hll); 3.98 (2H, t, CH20) ; 2.70 (2H, t, CH2N) ; 2.47 (4H, m, 2CH2 en a del nitrógeno de la piperidina); 1.58 (4H, m, 2CH2 en ß del nitrógeno de la piperidina); 1.44 (2H, m, 1CH2 en ? del nitrógeno de la piperidina); 0.22 (3H, d, J = 2.5 Hz, 18-Me) . IR (CHC13) OH 3537 cm"1 Aromático 1608, 1581, 1512 cm"1 Operando como en los ejemplos precedentes, se han preparado los siguientes productos: EJEMPLO 6: 17-yodo- 11-beta- [4- [2- ( 1-piperidinil ) -etoxi] -fenil] -estra-1, 3, 5(10), 16-tetraen-3-ol . Rf: 0.33 (AcOEt-TEA 90-10). IR (CHC13) OH: 3600 cm"1; aromático: 1609, 1580, 1512 cm"1 RMN (CDCI3, 300 MHz) 0.46: (s, CH3 en 18); 3.95: (m, CH20 y Hn); 6.11: (H?6) ; 6.36: (dd, H2); 6.44: (d, H4 ) ; 6.71: (d, Hi); «6.50-»6.94: (aromático en 11) .

EJEMPLO 7: 17-alfa-fluoro-11-beta- [ 4- [ 2- ( 4-met il-1-piperidinil) -etoxi] -fenil] -estra-1, 3, 5 (10) -trien-3-ol. Rf: 0.22 (AcOEt-TEA 99-1) . IR (CHC13) OH: 3599 cm"1; aromático: 1610, 1581, 1512 (F) cm"1. 0.26: (s, CH3 en 18); 0.90: (d, CH3 en 4 del piperidinilo); «3.97: (m, CH20 y Hu); 4.43 (dd, H17); 6.38: (dd, H2); 6.46: (d, H4 ) ; 6.80: (d, Hi); «6.50-«6.95: (aromático en 11) .

EJEMPLO 8: clorhidrato de 17-alfa-fluoro-11-beta- [ 4- [2- ( 4-metil-1 -piperidinil) -etoxi] -fenil ] -estra- 1, 3, 5 (10) -trien-3-ol. F=200°C. Rf: 0.15 (AcOEt-TEA 99-1) . RMN (DMSO, 300 MHz) 0.16: (s, CH3 en 18); 0.90: (d, CH3 en 4 del piperidinilo); 3.98: (si, Hp); 4.25: (si, CH20) ; 4.45: (dd, H17); 6.31: (dd, H2 ) ; 6.48: (d, J=2 H4 ) ; 6.71: (d, Hi); 6.71-7.02: (aromático en 11); 8.97 (s, OH en 3) .

EJEMPLO 9: 17 -alfa-fluoro- 3-metoxi- 11-beta- [4- [2- (1-piperidinil) -etoxi] -fenil] -estra-1, 3, 5 (10) -trieno. Rf : 0.23 (MeOH-H20-TEA 94-5-1) . IR (CHC13) Ausencia de OH; aromático: 1610, 1578, 1512, 1501 cm"1. 0.22: (s, CH3 en 18); 1.58: ( ) y 2.47 (m) piperidina; 2.70: (t, CH2-N) ; 3.73: (s, CH3-0) ; 3.98 (t, CH20) ; 4.43: (dd, H17); 6.50: (dd, H2); 6.64 (si, H3) ; 6.88: (d, Hi); «6.62- «6.97: (aromático en 11) .

EJEMPLO 10: 17 -al fa-fluoro- 3 -metoxi- 11-beta- [4- [2- ( 1 -pirrolidinil) -etoxi] -fenil ] -estra-1, 3, 5(10)-trieno . F=132°C Rf: 0.21 (MeOH-H20-TEA 94-5-1) . Aromático: 1610, 1578, 1512, 1501 cm"1. RMN (CDCI3, 300 MHz) 0.22: (s, CH3 en 18); 1.78: (m) y 2.58 (m) pirrolidina; 2.83: (t, CH2-N) ; 3.73: (s, CH3-0) 3.99: (t, CH20) ; 4.43: (dd, H17); 6.50: (dd, H2 ) «6.65: (H4); 6.89: {d, Hx); «6.64- «6.97: (aromático en 11) .

EJEMPLO 11 17 -alfa- fluoro- 3-metoxi- 11 -beta- [4- [2- (dietilamino) -etoxi] -fenil] -estra-1, 3, 5 (10) -trieno. Rf: 0.20 (MeOH-H20-TEA 94-5-1) . IR (CHC13) Aromático: 1610, 1578, 1512, 1501 cm"1 0.22 (s, CH3 en 18); 1.04: (t) y 2.61 (q) : N-Et2; 2.82 (t, CH2-N) ; 3.73: (s, CH3-0) ; 3.94: (t, CH20) ; 4.43 (dd, H7) ; 6.49: (dd, H2 ) ; 6.62: (d, H4); 6.88: (d, Hi); «6.62- «6.96: (aromático en 11) .

EJEMPLO 12: (ll-beta)-17-cloro-ll-[4-[2-(l-piperi dinil) -etoxi] -fenil] -estra-1, 3, 5 (10) , 16-tetraen-3-ol . Rf: 0.25 (CH2Cl2-MeOH-NH4OH 95-5-0.5) . RMN (CDC13, 300 MHz) 0.60: (s, CH3 en 18) ; «4.01: (m, CH20 y Hu) ; 5.60: (dl, H?6) ; 6.38: (dd, H2 ) ; 6.45: (d, H4 ) ; 6.70: (d, Hi) ; «6.50- «6.93: (aromático en 11) .

EJEMPLO 13: 17-al fa-cloro- 11 -beta- [4- [2- (1-piperidinil) -etoxi] -fenil] -estra-1, 3, 5 (10) -trien-3-ol. Rf: 0.10 (CH2Cl2-MeOH-NH4OH 94-5-0.1). RMN (CDC13, 300 MHz) 0.41: (s, CH3 en 18); «3.98: (m, CH20 y Hn y Hi7); 6.39: (dd, H2); 6.48: (H4); 6.79: (d, H ; «6.48-«6.94: (aromático en 11).

EJEMPLO 14: clorhidrato de 17-yodo-ll-beta- [ 4- [2- ( 1-piperidinil) -etoxi] -fenil] -estra-1, 3, 5 (10) , 16-tetraen-3-ol . F=260°C. Rf: 0.33 (AcOEt-TEA 90-10) . RMN (DMSO, 300 MHz) 0.29: (s, CH3 en 18) ; 4.02: (ti, Hn) ; 4.25: (si, CH20) ; 6.15: (si, H6) ; 6.29: (dd, H2) ; 6.48: (d, H4 ) ; 6.64: (d, Hi); «6.73- «7.01: (aromático en 11); 8.94 «9.78: H móviles.

EJEMPLO 15: lactato de 17-alfa-fluoro-11-beta- [ 4- [2- (1-piperidinil) -etoxi] -fenil] -estra-1, 3, 5(10) -trien- 3-ol. F=138°C. RMN (CDCI3, 300 MHz) 0.22: (d, CH3 en 18); «3.15; (CH2N); «3.93; (m, CH20) ; «3.98: (m, Hu); 4.43: (dd, Ha7); 6.42: (dd, H2) ; 6.78: (d, Hi) ; «6.48- «6.97: (aromático en 11); 1.36 (d) y 4.09 (m) : lactato.

Pruebas farmacológicas Efecto sobre la proliferación de células mamarias Se estudió la actividad proliferativa de las moléculas comparativamente a aquella del estradiol sobre las células mamarias humanas MCF-7 en cultivo. Para poner en evidencia un efecto agonista del estradiol y/o de las moléculas probadas, el medio de cultivo de mantenimiento de células (rico en factores de crecimiento y en esteroides) es reemplazado con un medio empobrecido, entre otros desprovisto de esteroides (DMEM suplementado con 5% de suero sin esteroides y sin rojo de fenol) . Las células sufren esta privación 2 dias antes del comienzo del ensayo. Después de 7 dias de cultivo en presencia de los productos a estudiar, se evalúa la proliferación celular mediante dosificación del ADN. En cada ensayo, el efecto del estradiol a 10"10 M (crecimiento celular en presencia del estradiol menos crecimiento celular en presencia del solvente) determina el 100% de la actividad agonista. La actividad de las moléculas es evaluada en comparación a este testigo interno. Las moléculas que inducen un crecimiento celular idéntico a aquel observado con el solvente solo, son clasificadas como "inactivas", aquellas que inducen un crecimiento celular inferior a aquel observado con el solvente son clasificadas como "inhibidoras".

Estudio del impacto óseo de un producto en rata hembra ovariectomizada a la edad de 3 meses. Los compuestos son probados con el fin de determinar su efecto sobre la masa ósea y sobre la actividad de la formación y de resorción en el modelo de la rata ovariectomizada a la edad de 3 meses. Los animales son tratados en forma preventiva. Animales : Especie rata Cepa Sprague-Dawley Sexo femenino Peso 250 g a 280 g Número de animales/grupo 8 Productos : 1 - Producto a probar: Producto del Ejemplo 1. * vehículo (s): aceite de maiz, metilcelulosa al 0.5% * número de administraciones: una vez/día; 5 dias/semana durante 4 semanas * via de administración: via oral para el producto * volúmenes: 5 ml/kg (p.o.) * tiempo entre la última inyección y el sacrificio: 24 horas * número de administraciones: 20. 2 - Producto de referencia: el 17ß-estradiol es administrado por via subcutánea a la dosis de 0.1 ó 0.01 mg/kg/dia en solución en una mezcla de aceite de germen de maiz-alcohol bencílico (99:1, v/v) bajo un volumen de 0.2 ml/kg.

Protocolo experimental Animales El estudio se realiza en ratas hembras ovariectomizadas a la edad de 3 meses. Los animales son mantenidos en una habitación climatizada (temperatura 20°C ± 2°C) y agrupadas por 4 en las jaulas. Los animales reciben, a d l ibi t um, agua desmineralizada y alimentos comprimidos (pellas: AO4CR-10 UAR) .

Cirugía Ratas hembras de edades de 3 meses que pesan aproximadamente 250 g son ovariectomizadas bajo anestesia con el Imalgéne 1000, a la dosis de 100 mg/kg por via intraperitoneal (i.p.) y bajo un volumen de 1 ml/kg. Éstas reciben igualmente Ne butal (3 mg/kg i.p. bajo un volumen de 0.3 ml/kg) . Después de la incisión lateral, los planos cutáneos y musculares son seccionados. La exéresis de cada ovario se hace después de la ligadura del oviducto . Las ratas testigos "SHAM" son anestesiadas en las mismas condiciones. Después de la incisión de los planos cutáneos y musculares, cada ovario es expuesto y luego recolocado i n si t u .

Tratamiento Los efectos de los productos son determinados en el tratamiento preventivo. Éstos son administrados inmediatamente después de la ovariectomia . Los animales son repartidos en grupos de 8. Grupo 1: ratas testigo "SHAM" que reciben el o los vehículos . Grupo 2: ratas testigo "OVX" que reciben el o los vehículos . Grupos X: ratas "OVX" que reciben respectivamente las dosis definidas del o de los productos a probar.

Tomas sanguíneas Al término de 4 semanas (duración del estudio) , los animales son decapitados por guillotina. Los sueros se recogen después de la centrifugación y se conservan a -20°C. Será establecido un balance lipidico a partir de las dosis séricas del colesterol total, de los triglicéridos y de los fosfolipidos sobre una alícuota de suero de 500 µl . La baja en la tasa de colesterol sérica es expresada en % con relación a la tasa presentada por los animales ovariectomizados que no reciben más que el solvente.

Tomas de órganos Después del sacrificio de los animales, los órganos siguientes son recogidos: tracto genital Los úteros son tomados. Estos últimos son pesados. El aumento de peso es expresado, en porcentaje del peso del útero de los animales ovariectomizados que no reciben más que el solvente, a nivel óseo: La masa ósea (BMD o densidad mineral Osea = densidad mineral ósea) se mide mediante absortiometria bifotónica de rayos X de doble energía (DEXA) . Las mediciones se realizan sobre los huesos extirpados y liberados de todos los tejidos musculares. La BMD (densidad mineral Osea) es medida sobre el hueso completo asi como sobre la parte metafisaria al nivel de la extremidad proximal para la tibia izquierda. Esta zona es definida como la región más rica en hueso trabecular; y en consecuencia, es la más sensible a las variaciones del volumen óseo y de la densidad mineral ósea.

Los resultados son expresados en % de acuerdo a la fórmula: BMD producto probado - BMD OVX x 1000 BMD SHAM - BMD OVX Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención .

Claims (17)

1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones: Los compuestos de la fórmula general (I) \ en la cual: Ri representa un átomo de hidrógeno, un radical (CH2)m-Ar, (CO)-Ar, (CH2)m-Alk o (CO)-Alk, R2 representa un radical derivado de un hidrocarburo, lineal o ramificado, saturado o insaturado que incluye de 1 a 6 átomos de carbono, X representa un átomo de halógeno, Y representa un enlace simple, O, NH, S, SO o S02 Z representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno n es igual a 2, 3, 4 ó 5, o bien R3 y R4 idénticos o diferentes representan un átomo de hidrógeno, un grupo (CH2)m,-Ar, (CH2)m,-Het o (CH2)m,-Alk, o bien R3 y R4 forman conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están unidos un heterociclo mono o policiclico, saturado o insaturado, aromático o no aromático, de 3 a 15 miembros que incluyen eventualmente de 1 a 3 heteroátomos adicionales elegidos entre el oxigeno, el azufre y el nitrógeno, no sustituido o sustituido, Ar representa un grupo arilo carbociclico que incluye de 6 a 18 átomos de carbono, Het representa un heterociclo aromático o no aromático, saturado o no saturado, que incluye de 1 a 9 átomos de carbono y de 1 a 5 heteroátomos elegidos entre los átomos de oxigeno, de nitrógeno o de azufre, Alk representa un radical derivado de un hidrocarburo, no aromático, lineal, ramificado o cíclico, saturado o insaturado y que incluye de 1 a 12 átomos de carbono, los radicales Ar, Het o Alk pueden estar sustituidos o no sustituidos, m y m' representan 0, 1, 2 ó 3, los rasgos en lineas punteadas representan un segundo enlace eventual, asi como sus sales de adición con las bases o los ácidos.
2. 2. Los compuestos de la fórmula general (I) tal como se definen de conformidad con la reivindicación 1, asi como sus sales de adición, caracterizados porque en éstos, X es un átomo de flúor en la posición alfa, y las lineas discontinuas no representan un segundo enlace.
3. 3. Los compuestos de la fórmula general (I) tal como se definen de conformidad con la reivindicación 1 6 2, asi como sus sales de adición, caracterizados porque en los mismos Ri es un átomo de hidrógeno, R2 es un radical metilo y Z es ya sea un átomo de hidrógeno, o bien un átomo de cloro, Y representa un átomo de oxigeno y las lineas en trazos discontinuos no representan un segundo enlace .
4. 4. Los compuestos de la fórmula general (I) tal como se definen de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, asi como sus sales de adición, en los cuales: o bien R3 y R4 , idénticos o diferentes, representan un radical alquilo que incluye de 1 a 6 átomos de carbono, o bien R3 y R4 forman conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, uno de los heterociclos saturados siguientes:
5. 5. Los compuestos de la fórmula general (I) tal como se define de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, asi como sus sales de adición, caracterizados porque en los mismos X es un átomo de flúor en la posición alfa, Ri es un átomo de hidrógeno, R2 es un radical metilo, Y es un átomo de oxigeno, Z es un átomo de hidrógeno o un átomo de cloro, n es igual a 2 ó 3, o bien R3 y R4, idénticos o diferentes, representan un radical alquilo que incluye de 1 a 6 átomos de carbono, o bien R3 y R forman conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, uno de los heterociclos saturados siguientes: y las lineas discontinuas no representan un segundo enlace .
6. 6. Los compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizados porque tienen los siguientes nombres: 17-alfa- flúoro- 11-beta- [4- [2- (1-piperidinil) etoxi] fenil] -estra-1, 3, 5 (10) -trien-3-ol, - clorhidrato de 17-alfa-fluoro-11-beta- [ 4- [ 2- ( 1-piperidinil) etoxi] fenil] -estra-1, 3, 5 (10) -trien-3-ol, 17-alfa- fluoro- 11-beta- [4- [2- ( 1 -dieti lamino) -etoxi] fenil] -estra-1, 3, 5 (10) -trien-3-ol, 17-alfa- fluoro- 11 -beta- [4- [2- ( 1 -pirrolidinil ) -etoxi]fenil]-estra-l,3,5(10) -trien-3-ol, 4 -cloro- 17 -alfa- fluoro- 11 -beta- [4- [2- (1-piperidinil) etoxi] fenil] -estra-1, 3, 5 (10) -trien-3-ol, 17-yodo-ll-beta- [4- [2- (1-piperidinil) -etoxi] fenil] -estra-1, 3, 5 (10) , 16-tetraen-3-ol, - 17-alfa-fluoro-ll-beta- [4- [2- (4-metil-l-piperidinil) -etoxi] -fenil] -estra-1, 3, 5 ( 10) -trien-3-ol, clorhidrato de 17-alfa-fluoro-11-beta- [ 4- [2- ( 4-metil-1-piperidinil) -etoxi] -fenil] -estra-1, 3, 5 (10) -trien-3-ol, 17-alfa- fluoro- 3-metoxi- 11 -beta- [4- [2- (1-piperidinil) -etoxi] -fenil] -estra-1, 3, 5 (10) -trieno, 17-alfa-fluoro-3-metoxi-ll-beta- [4- [2- (1-pirrolidinil) -etoxi] -fenil] -estra-1, 3, 5 (10) -trieno, - 17-alfa-fluoro-3-metoxi-ll-beta- [4- [2- ( dietilamino) -etoxi] -fenil] -estra-1, 3, 5 (10) -trieno, (ll-beta)-17-cloro-ll-[4-[2- ( 1 -piperidinil ) -etoxi] -fenil] -estra-1, 3, 5 (10), 16-tetraen-3-ol, 17 -alfa-cloro- 11 -beta- [4- [2- ( 1 -piperidinil ) -etoxi] -fenil] -estra-1, 3,5(10) -trien-3-ol, clorhidrato de 17-yodo-ll-beta- [4- [2- ( 1-piperidinil) -etoxi ] -fenil] -estra-1, 3, 5 (10), 16-tetraen-3-ol, lactato de 17-alfa-fluoro-11-beta- [ 4- [2- ( 1-piperidinil) -etoxi] -fenil] -estra-1, 3, 5 (10) -trien-3-ol.
7. 7. El procedimiento de preparación de los compuestos de la fórmula general (I) tal como se define de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se somete un compuesto de la fórmula ( II ) : en la cual: R2 y Z son tal como se definen anteriormente, RA representa uno de los siguientes grupos: en los cuales Y, n, R3 y R son tal como se definen anteriormente y Hal representa un átomo de halógeno, a la acción, después según el caso de protección y/o activación de los grupos funcionales OH, ya sea de a) un agente reductor de ceto en posición 17, con el fin de obtener un compuesto de la fórmula (Illa) b) luego de un agente de halogenación con el fin de obtener un compuesto de la fórmula (I'a) : correspondiente a ciertos compuestos de la fórmula (I), cuando RA representa -Ph-Y- (CH2 ) n-NR3R , o bien a) de una hidrazina con el fin de obtener un compuesto de la fórmula (IIIb): (IHb) b) luego de un agente de halogenación con el fin de obtener un compuesto de la fórmula (I'b) : correspondiente a ciertos compuestos de la fórmula (I), cuando RA representa -Ph-Y- (CH2 ) n-NR3R4 , los compuestos de la fórmula (II), (IIIa), (IIIb), (I'a) o (I'b) bajo la forma protegida o no, son sometidos si se desea o si es necesario, a una o a varias de las siguientes reacciones: desprotección de uno del o de los grupos OH protegidos, acilación/alquilación del o de los grupos OH, acción de HNR3R4 eventualmente bajo la forma de sal, cuando RA representa el grupo -Ph-Y- (CH2 ) n-Hal o -Ph-Y- (CH2) n-OH activado, salificación.
8. 8. El procedimiento de preparación de conformidad con la reivindicación 7, de los compuestos de la fórmula general (I) tal como se define de conformidad con la reivindicación 2, con X que representa un átomo de flúor en la posición 17-alfa y las lineas discontinuas no representan un segundo enlace, caracterizado el procedimiento porque el reactivo de halogenación es el fluoruro de perfluoro-1-butansulfonilo (FS02C4F9) .
9. 9. A manera de medicamentos los compuestos de la fórmula (I) tal como se define de conformidad con la reivindicación 1, asi como sus sales de adición con los ácidos o las bases farmacéuticamente aceptables .
10. 10. A manera de medicamentos los compuestos de la fórmula (I), tal como se define de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 5, asi como sus sales de adición con los ácidos farmacéuticamente aceptables.
11. 11. A manera de medicamentos los compuestos tal como se definen de conformidad con la reivindicación 6, asi como sus sales de adición con los ácidos farmacéuticamente aceptables.
12. 12. Las composiciones farmacéuticas, caracterizadas porque incluyen uno o varios de los medicamentos tal como se definen de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 9, 10 u 11.
13. 13. A manera de productos intermediarios novedosos, los compuestos de las fórmulas generales (I'a), (IIIb) y (I'b), tal como se definen de conformidad con la reivindicación 7 u 8.
14. 14. La aplicación de los compuestos de la fórmula (I) tal como se define en las reivindicaciones 1 a 6, para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento hormonal sustitutivo de la menopausia o de la perimenopausia, no presentando más que poca o ninguna actividad estrogénica al nivel uterino.
15. 15. La aplicación de conformidad con la reivindicación 14, caracterizada porque el medicamento está destinado a la prevención o al tratamiento de la osteoporosis.
16. 16. El medicamento, tal como se define de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque está destinado a la prevención o al tratamiento de la osteoporosis.
17. 17. El medicamento, tal como se define de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque está destinado a la protección cardiovascular .