BRPI0611623A2

BRPI0611623A2 - inibidores das 17beta-hsd1 e sts

Info

Publication number: BRPI0611623A2
Application number: BRPI0611623-0A
Authority: BR
Inventors: Heinrich-Hubert Thole; Bettina Husen; Pasi Koskimies; Lila Pirkkala; Michael Weske; Josef Messinger
Original assignee: Solvay Pharm Gmbh
Priority date: 2005-05-26
Filing date: 2006-05-24
Publication date: 2010-09-21
Also published as: EP1888615B1; CN102796160A; AU2006251154B2; ES2388297T3; NO20076616L; EP1888615A1; JP2008545678A; ZA200709854B; CA2609726C; RU2007147416A; UA92348C2; KR20080012960A; CA2609726A1; CN101189251B; KR101364412B1; IL187620A; JP5268635B2; CN101189251A; WO2006125800A1; HK1117538A1

Abstract

INIBIDORES DAS 17BETA-HSD1 E STS. A presente invenção refere-se a novos derivados de esteróide substituidos os quais representam inibidores seletivos da 17<225>-hidroxiesteróide-desidrogenase de tipo 1 (17<225>-HSD1) e, além disso, os quais podem representar inibidores da esterólde-sulfatase, bem como aos seus sais, com preparações farmacêuticas que contêm estes compostos e com processos de preparação destes compostos. Além disso, a invenção relaciona-se com a utilização terapêutica dos referidos novos derivados de esteróide substituído, em particular com a sua utilização no tratamento ou prevenção de doenças ou distúrbios dependentes de hormónios esteróides, tais como doenças ou distúrbios dependentes de hormónios esteróides que requerem a inibição da 17<225>-hidroxiesteróide-desidrogenase de tipo 1 e/ou enzimas esteróide-sulfatases e/ou que requerem a redução da concentração endógena de 17<225>-estradiol.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "INIBIDORES DAS 17BETA-HSD1 E STS".

CAMPO DA INVENÇÃO

A presente invenção refere-se a novos derivados de esteróidesubstituídos, os quais representam compostos inibidores seletivos da enzima17p-hidroxiesteróide-desidrogenase de tipo I (17p-HSD1) e os quais, alémdisso, podem representar inibidores da esteróide-sulfatase, assim como aossais destes compostos, a preparações farmacêuticas contendo estes com-postos e a processos para a preparação destes compostos. Além disso, ainvenção refere-se à utilização terapêutica dos referidos novos derivados deesteróide substituídos, em particular com à sua utilização no tratamento ouprevenção de doenças ou distúrbios dependentes de hormônios esteróides,tais como doenças ou distúrbios dependentes de hormônios esteróides querequerem a inibição da enzima 17p-HSD1 e/ou das enzimas esteróide-sulfatase e/ou que requerem a redução da concentração endógena de 17β-estradiol.

ANTECEDENTES

As publicações e outros materiais aqui utilizados para iluminaros antecedentes da invenção e, em particular, os casos para proporcionarpormenores adicionais em relação à prática, são incorporados por referência.

As 17p-hidroxiesteróide-desidrogenases (17P-HSD) de mamíferosão enzimas dependentes de NAD(H) ou NADP(H) que convertem os 17-ceto-esteróides inativos nas suas formas 17p~hidróxi ativas ou catalisam aoxidação das formas 17p-hidróxi em 17-ceto-esteróides. Uma vez que osestrogênios e androgênios têm afinidade mais elevada para os seus recepto-res na forma 17p-hidróxi, as enzimas 17P-HSD desempenham uma funçãoessencial na regulação seletiva do tecido da atividade de hormônios sexuaisesteróides. Até à data foram descritos 10 membros humanos da família deenzimas 17p-HSD (tipos 1-5, 7, 8, 10-12), pelo que cada tipo de 17p-HSDtem uma afinidade de substrato seletiva, atividade dirigida (redutiva ou oxi-dativa) em células intactas e uma distribuição particular no tecido.Devido a sua função essencial na regulação seletiva do tecidoda atividade dos hormônios esteróides sexuais, as 17p-HSDs podem estarenvolvidas na ocorrência e desenvolvimento de patologias sensíveis ao es-trogênio (por exemplo, cânceres de mama, ovário, útero e endométrio etc.) epatologias sensíveis a androgênios (por exemplo câncer de próstata, hiper-plasia benigna da próstata, acne, hirsutismo, etc.). Além disso, tem sido de-monstrado que muitos tipos de 17p-HSD estão envolvidos na patogênese dedistúrbios humanos particulares, tais como pseudo-hermafroditismo (17β-HSD3), doença poliquística do rim (17p-HSD8) e deficiência de enzima bi-funcional (17p-HSD4) [revisto por: Mindnich et al. (2004)]. Em conseqüênciafoi sugerido o tratamento de doenças sensíveis a esteróides sexuais pelaadministração de inibidores específicos das enzimas 17p-HSD, opcional-mente, associados a antiestrogênios e antiandrogênios potentes e específi-cos [Labrie F et al. (1997)].

O membro melhor caracterizado da família 17p-HSD é a 17β-HSD de tipo 1 [EC 1.1.1.62]. A enzima 17p-HSD1 catalisa a redução e oxi-dação in vitro entre a estrona (E1) e o estradiol (E2). No entanto, em condi-ções fisiológicas in vivo a enzima catalisa apenas a reação de redução daestrona (E1) em estradiol (E2). Verificou-se que a 17p-HSD1 é expressa emuma variedade de tecidos dependentes de hormônios, por exemplo placenta,tecido da glândula mamária ou tecido do útero e endométrio, respectivamente.

O estradiol é, ele próprio, especialmente em comparação com aestrona significativamente menos ativa, um hormônio muito potente, o qualregula a expressão de uma diversidade de genes através da ligação ao re-ceptor nuclear de estrogênio e desempenha um papel essencial na prolifera-ção e diferenciação da célula-alvo. As proliferações fisiológica e patológicade células podem ser dependentes de estradiol. Em especial muitas célulasdo câncer de mama são estimuladas por uma concentração de estradiol Io-calmente aumentada. Além disso, a ocorrência ou destino de patologias be-nignas, tais como endometriose, Ieiomiomas uterinos (fibrosos ou miomas),adenomiose, menorragia, metrorragia e dismenorreia, é dependente da exis-tência de níveis de estradiol significativamente elevados.

A endometriose é um distúrbio ginecológico bem-conhecido queafeta 10 até 15% das mulheres na idade reprodutiva. Esta é uma doençabenigna, definida como a presença de células viáveis da glândula do endo-métrio e de estroma fora da cavidade uterina. É muito freqüentemente en-contrada na zona pélvica. Nas mulheres que desenvolvem endometriose, ascélulas do endométrio entram na cavidade peritoneal por menstruação retró-gada (o mecanismo mais provável) têm a capacidade de aderir e invadir orevestimento peritoneal e são, depois, capazes de se implantar e crescer. Osimplantes respondem aos hormônios esteróides do ciclo menstrual de ummodo semelhante ao endométrio no útero. As lesões infiltrantes e o sanguedestas lesões, os quais são incapazes de sair do organismo, provocam in-flamação do tecido circundante. Os sintomas mais comuns da endometriosesão dismenorréia, dispareunia e dor abdominal (crônica). A ocorrência des-tes sintomas não está relacionada com a extensão das lesões. Algumas mu-lheres com endometriose grave são assintomáticas, enquanto outras mulhe-res com endometriose suave podem ter dores fortes. Até a data não se en-contra disponível nenhum teste não invasivo confiável para diagnosticar aendometriose. Tem de ser efetuada a Iaparoscopia para diagnosticar a do-ença. A endometriose é classificada de acordo com as 4 fases definidas pelaAmerican Fertility Society (A.F.S.). A fase I corresponde à doença mínimaenquanto a fase IV é grave, dependendo da localização e extensão da en-dometriose. A endometriose está presente em até 50% das mulheres cominfertilidade. No entanto, presentemente não foi estabelecida qualquer rela-ção causai entre a endometriose suave e a infertilidade. A endometriosemoderada a grave pode provocar lesão das trompas e adesões que levam àinfertilidade. Os objetivos do tratamento da endometriose são o alívio da dor,resolução do tecido do endométrio e restabelecimento da fertilidade (se de-sejado). Os dois tratamentos comuns são a cirurgia, a terapia anti-inflamatória e/ou hormonal ou uma combinação destas.

Os Ieiomiomas uterinos (fibrosos ou miomas), tumores clonaisbenignos, resultam de células do músculo liso do útero humano. Eles sãoclinicamente evidentes em até 25% das mulheres e são a indicação únicamais comum para histeretomia. Estes provocam uma morbidade significati-va, incluindo sangramento menstrual abundante e prolongado, pressão e dorpélvicas, problemas urinários e, em casos raros, disfunção reprodutora. Osmiomas localizam-se na submucosa (debaixo do endométrio), intramural-mente (dentro do miométrio) e subserosamente (projetando-se para fora docompartimento seroso do útero), mas são, na sua maioria, formas mistasdestes 3 tipos diferentes. A presença de receptores de estrogênio nas célu-las de Ieiomioma foi estudada por Tamaya et ai [Tamaya et ai (1985)]. Elesdemonstraram que as proporções de receptor de estrogênio relativamenteaos níveis dos receptores de progesterona e androgênio eram mais eleva-das em Ieiomiomas do que no miométrio normal correspondente. A cirurgiaé, desde há longa data, o tratamento principal para os miomas. Além disso,as terapias médicas que têm sido propostas para tratar miomas incluem aadministração de uma variedade de esteróides, tais como os esteróides an-drogênicos danazol ou gestrinona, e progestogênios ou de compostos quemodulam os níveis de hormônio esteróide no plasma como, por exemplo,agonistas de GnRH e antagonistas de GnRH, pelo que a administração estáfreqüentemente associada a uma diversidade de efeitos secundários graves.

Tudo o que foi definido acima em relação ao tratamento de Ieio-miomas uterinos e endometriose aplica-se, igualmente, a outros distúrbiosginecológicos benignos, particularmente à adenomiose, menorragia funcio-nal e metrorragia. Estes distúrbios ginecológicos benignos são todos sensí-veis a estrogênio e são tratados de um modo comparável com o que se des-creveu anterioremente em relação aos Ieiomiomas uterinos e endometriose.

No entanto, os tratamentos farmacêuticos disponíveis sofrem das mesmasdesvantagens principais, isto é, eles têm de ser descontinuados assim queos efeitos secundários se tornem mais graves do que os sintomas a seremtratados e os sintomas reaparecem após interrupção da terapia.

Uma vez que as patologias malignas e benignas supramencio-nadas são todas dependentes de 17p-estradiol, uma redução da concentra-ção de 17p-estradiol endógeno no tecido respectivo resultará em uma proli-feração deficiente ou reduzida de células reativas ao 17p-estradiol nos refe-ridos tecidos. Por conseguinte, os inibidores seletivos da enzima 17p-HSD1são bem adequados para a sua utilização no enfraquecimento da produçãoendógena de estrogênios, em particular do 17p-estradioI, em miomas, emtecido endometriótico, adenomiótico e endométrico. A aplicação de um com-posto que atua como um inibidor seletivo na 17p-HSD1, a qual catalisa deum modo preferido a reação de redução, resultará em uma menor concen-tração de estradiol intracelular uma vez que a conversão redutiva da estronano estradiol ativo está diminuída ou reprimida. Assim, os inibidores reversí-veis ou até mesmo irreversíveis da 17p-HSD1 podem desempenhar umafunção significativa na profilaxia e/ou tratamento de distúrbios ou doençasdependentes de hormônios esteróides, em particular 17p-estradiol. Alémdisso, os inibidores reversíveis ou até mesmo irreversíveis da 17P-HSD1 nãoterão ou terão apenas atividades de ligação antagonista pura ao receptor deestradiol, em particular ao receptor de estrogênio de subtipo a, uma vez quea ligação agonista ao receptor de estrogênios conduziria à ativação e, con-seqüentemente, à proliferação e diferenciação da célula-alvo. Pelo contrário,os antagonistas do receptor de estrogênios, os chamados anti-estrogênios,ligam-se competitivamente à proteína receptora específica impedindo, dessemodo, o acesso dos estrogênios endógenos ao seu sítio de ligação específico.

Presentemente, encontra-se descrito na literatura que várias do-enças malignas como o câncer de mama, câncer de próstata, cancro do ová-rio, cancro do útero, cancro do endométrio e hiperplasia do endométrio po-dem ser tratadas pela administação de um inibidor seletivo da 17P-HSD1.

Além disso, um inibidor seletivo da 17β-Η$ϋ1 pode ser útil para a prevençãodos cancros dependentes de hormônio supramencionados, especialmente ocâncer de mama (por exemplo documento WO 2004/080271). Além disso, opedido internacional de patente WO 03/017973 descreve a utilização de ummodulador seletivo da enzima de estrogênios (SEEM) na fabricação de umveículo de administração de fármacos para administração intravaginal, paratratar ou prevenir um distúrbio ginecológico benigno, tal como endometriose,em um mamífero fêmea.

Outro alvo conhecido para a privação de estrogênios é a enzimaesteróide-sulfatase (STS) (E.C. 3.1.6.2), a qual regula a produção local deestrogênios e androgênios a partir de precursores sistêmicos em vários teci-dos [revisto por Reed et ai (2005)]. A enzima catalisa a hidrólise dos ésteresde sulfato de 3-hidróxi-esteróides, os quais são formas precursoras ou detransporte inativas dos 3-hidróxi-esteróides ativos. Em particular, a STS hi-drolisa o sulfato de estrona inativo em estrona, a qual é, depois, convertidano estradiol ativo, por ação da enzima 17p-HSD1 acima descrita. Por conse-guinte, a STS tem uma função central na regulação da formação de esterói-des biologicamente ativos. A enzima está amplamente disseminada no or-ganismo e a sua ação implica em processos fisiológicos e estados patológi-cos, tais como tumores dependentes de hormônio. A expressão de STS estáaumentada em tumores da mama e tem significado como prognóstico. Afunção da STS no apoio ao crescimento de tumores da mama e próstataimpulsionou ao desenvolvimento de inibidores potentes da STS, uma vezque se espera que os inibidores da STS bloqueiem a produção local e, con-seqüentemente, reduzam os níveis locais de hormônios. Desse modo, elessão considerados como agentes terapêuticos potenciais para o tratamentode distúrbios dependentes de estrogênios e androgênios em geral. As indi-cações podem ir desde os cânceres de mama, endométrio e próstata atéaos distúrbios da porção pilossebácea, por exemplo, acne, alopecia andro-gênica e hirsutismo. Além disso, os inibidores da STS podem ser úteis comoagentes imunossupressores e foi demonstrado que melhoram a memóriaquando cedidos no cérebro.

A acne é uma doença polietiológica provocada pela interação deum grande número de factores, tais como hereditariedade, sebo, hormôniose bactérias. O factor causador mais importante da acne é a produção de se-bo; em quase todos os pacientes com acne as glândulas sebáceas são mai-ores, sendo produzido mais sebo do que nas pessoas com pele saudável. Odesenvolvimento das glândulas sebáceas e a dimensão da produção de se-bo são controlados hormonalmente pelos androgênios; deste modo, os an-drogênios desempenham uma função crucial na patogênese da acne. Nohomem, existem duas fontes principais de fornecimento de androgênios aostecidos-alvo: (i) as gônadas que segregam testosterona, (ii) as supra-renaisq.ue produzem desidroepiandrosterona (DHEA), a qual é segregada na formade conjugado de sulfato (DHEAS). A testosterona e a DHEAS são ambasconvertidas no androgênio mais ativo, dihidrotestosterona (DHT), no tecido-alvo, por exemplo na pele. Há evidências de que estes percursos de sínteselocal de DHT na pele são mais importantes do que o fornecimento diretocom androgênios ativos a partir da circulação. Deste modo, a redução dosníveis endógenos de androgênios no tecido-alvo por inibidores específicosdeveria ser de utilidade terapêutica na acne e seborreia. Além disso, ela a-bre a perspectiva de tratar estes distúrbios através da modulação dos níveisde androgênio local por tratamento tópico, em vez de influenciar os níveis dehormônios em circulação por terapias sistêmicas.

A alopecia androgênica masculina é muito comum nas raçasbrancas, contribuindo para cerca de 95% de todos os tipos de alopecia. Acalvície de padrão masculino é provocada por um número crescente de folí-culos no couro cabeludo que entram na fase telogênica e por uma fase telo-gênica mais prolongada. É uma queda de cabelo determinada geneticamen-te afetada pelos androgênios. Níveis elevados de DHEA mas níveis normaisde testosterona no plasma foram descritos em homens com queda de cabe-lo, comparativamente a controles sem queda de cabelo, o que implica que aprodução de androgênio no tecido-alvo é importante na alopecia androgênica.

O hirsutismo é o espessamento e fortalecimento patológico docabelo que se caracteriza por um padrão masculino de crescimento de cabe-lo em crianças e mulheres. O hirsutismo é induzido por androgênios, querpela maior formação de androgênios quer pela maior sensibilidade do folícu-lo piloso aos androgênios.

Foi descrita a presença da enzima STS em queratinócitos e emfibroblastos de origem cutânea e foi confirmada a utilização potencial de ini-bidores da STS na redução dos níveis endógenos de hormônios esteróidesna pele, utilizando inibidores conhecidos do esteróide-sulfatase, tal comoEMATE. Adicionalmente, foi descrito que os inibidores da esteróide-sulfataseda placenta também inibem a esteróide-sulfatase em linhagens celulares dequeratinócitos humanos ou fibroblastos de origem cutânea. Deste modo, osinibidores da STS podem ser utilizados para reduzir os níveis de androgê-nios e estrogênios na pele, por exemplo, para o tratamento local de distúr-bios dependentes de androgênios da porção pilossebácea (tais como acne,seborréia, alopecia androgênica, hirsutismo). Os inibidores da STS são, tam-bém, úteis para o tratamento de cancro, em especial para o tratamento decancros dependentes de estrogênios e androgênios, tais como câncer demama e endométrio, carcinoma de células escamosas e câncer de próstata.

Além disso, os inibidores da STS podem ser úteis para a pre-venção e tratamento de outras doenças ou distúrbios dependentes de estro-gênios ou androgênios e/ou doenças ou distúrbios que requerem uma redu-ção da concentração endógena de estrogênios ou androgênios, de um modogeneralizado ou específico em relação ao tecido, tais como doenças inflama-tórias e auto-imunes, por exemplo, artrite reumatóide, diabetes tipo I e II,lúpus eritematoso sistêmico, esclerose múltipla, miastenia grave, tiroidite,vasculite, colite ulcerosa e doença de Crohn, psoríase, dermatite de contato,doença do enxerto contra o hospedeiro, eczema, asma e rejeição a órgãoapós transplante. Os inibidores da STS também são úteis para melhorar afunção cognitiva, em especial no tratamento de demência senil, incluindomal-de-Alzheimer, através do aumento dos níveis de DHEAS no sistemanervoso central.

Vários inibidores reversíveis ou irreversíveis da enzima 17β-HSD1 ou da esteróide-sulfatase, de origem esteróide e até mesmo não este-róide já são conhecidos na literatura. As características destas moléculasinibidoras da enzima 17p-HSD1, as quais têm principalmente uma estruturacentral de tipo substrato ou cofactor, foram descritas na literatura [revisãoem: Poirier D. (2003)]. As características e relações estrutura-atividade deinibidores irreversíveis e reversíveis da STS conhecidos foram também re-vistos na literatura [revisto por Nussbaumer & Billich (2004) e (2003)]. Atémesmo inibidores duplos da enzima 17p-HSD1 e da esteróide-sulfatase fo-ram descritos no pedido internacional de Patente WO 02/32409.

Os compostos ou classes de compostos seguintes já foram des-critos como inibidores da 17p-HSD1: Por exemplo, Tremblay e Poirier des-crevem um derivado de estradiol, 16-[carbamoil-(bromo-metil)-alquil]-estradiol, e testaram-no relativamente à inibição da formação de estradiolcatalisada pela enzima 17p-HSD1 [Tremblay & Poirier (1998)]. Poirier et al.descrevem um derivado de 6p-tia-heptano-butil-metil-amida do estradiol co-mo um inibidor potente e seletivo da enzima 17HSD1 [Poirier et al. (1998)].

Além disso, Poirier et al. descrevem novos derivados de 17p-estradiol comcadeias laterais longas de N-butila, N-metilalquilamida de três comprimentosdiferentes (n=8, 10 ou 12) na posição 15, que podem ser inibidores potenci-ais da enzima 17p-HSD1 [Poirier et al. (1991)]. Compostos semelhantestambém foram escritos no Pedido de patente européia EP0367576. No en-tanto, a atividade biológica destes compostos foi apenas avaliada em rela-ção à afinidade de ligação ao receptor de estrogênios, atividade estrogênicae antiestrogênica [Poirier et al. (1996)], mas não em relação a sua aptidãopara inibir a enzima 17p-HSD1. Além disso, Pelletier e Poirier descrevemnovos derivados de 17p-estradiol com diferentes cadeias laterais de bromo-alquila, os quais podem ser inibidores potenciais da enzima 17p-HSD1 [Pel-Ietier & Poirier (1996)]. Sam et al. descrevem vários derivados de estradiolcom uma cadeia lateral alquila halogenada na posição 16a ou 17a do anel Ddo esteróide os quais possuem propriedades inibídoras da 17p-HSD1 [Samet al. (1998)]. Além do mais, a observação de que alguns anti-estrogênios,tal como tamoxifeno, possuem propriedades inibidoras de 17p-HSD1 fracassugerem que pode ser possível desenvolver um inibidor potente da 17β-HSD1 que também é antiestrogênico [revisto em: Poirier D. (2003)]. Váriosdos compostos já conhecidos supramencionados também apresentam pro-priedades antiestrogênicas (por exemplo, o derivado 6p-tia-heptan-butil-metil-amida do estradiol descrito por Poirier e outros [Poirier et al. (1998)]).Nenhum dos compostos supramencionados foi clinicamente utilizado até adata.Além disso, o pedido internacional de patente WO 2004/085457descreve uma diversidade de derivados de estrona com substituintes dife-rentes nas posições C2, C3, C6, C16 e/ou C17 como inibidores potentes da17p-HSD1. Para alguns dos compostos foi demonstrada que a substituiçãodos inibidores de 17p-HSD1 à base de esteróide na posição C2 com gruposhidrófobos pequenos torna os compostos menos estrogênicos e é favorávelpara a discriminação da 17p-HSD1 em relação à 17P-HSD2 [Lawrence et al.(2005)].

O pedido internacional WO 2005/047303, publicado na data deapresentação do pedido da prioridade da presente invenção, descreve novosderivados de 17p-estradiol substituídos em 3, 15 com vários tipos de cadeiaslaterais na posição 15, os quais são inibidores potentes e seletivos de 17β-HSD1.

Outros compostos que representam inibidores potenciais da17p-HSD1 foram descritos nos pedidos internacionais WO 2006/003012 eWO 2006/003013 na forma de novos D-homo-estra-1,3,5(10)-trienos substi-tuídos na posição 2 e novas estra-1,3,5(10)-trien-17-onas substituídas naposição 2.

A síntese de vários ésteres carboxílicos de estradiol substituídosnos anéis B1CeD foi descrita por Labaree et al. [Labaree et al. (2003)]. Noentanto, estes ésteres foram apenas analisados no que se refere ao seu po-tencial estrogênico. O pedido internacional de patente WO 2004/085345 re-lacionado revela compostos de estradiol substituídos em 15a possuindo umacadeia lateral -(CH2)m-CO-O-R, em que R é H, um grupo alquila CrC5, op-cionalmente substituído com, pelo menos, um grupo halogêneo, tal comoCH2CH2F, ou outro grupo (por exemplo, grupo CH2CHF2, CH2CF3 ou CF3); em é desde 0-5. Estes ésteres de 15a estradiol são descritos como estrogê-nios localmente ativos sem ação sistêmica significativa.

Além disso, o pedido internacional WO 2006/027347 revela deri-vados de estradiol substituídos em 15a com atividade seletiva para o recep-tor de estrogênios do subtipo a.

Já foram identificados vários compostos e classes de compostoscomo inibidores da STS. Todos eles partilham da particularidade estruturalcomum de um anel aromático portador de um substituinte que mimetiza oanel A fenólico do substrato da enzima, sulfato de estrona. No desenvolvi-mento de inibidores esteróides foi introduzida uma grande diversidade degrupos químicos em C3, dos quais se constatou que o 3-O-sulfamato era omais potente para a molécula de estrona. O composto resultante, estrona-3-O-sulfamato ("EMATE") levou à identificação da estrutura aril-O-sulfamatocomo um farmacoforo ativo necessário para inibição potente da STS (comodescrito no pedido internacional de patente WO 93/05064). Foi demonstradoque a EMATE inibe a atividade esteróide sulfato de um modo dependentecom o tempo e a concentração e que é ativo in vivo por administração oral.Foi contudo revelado como sendo extremamente estrogênico o que suscitoua necessidade para conceber inibidores da STS desprovidos de atividadeagonista no receptor de estrogênios humano. Por exemplo, o pedido interna-cional de patente WO 2004/085459 recentemente publicado descreve umavariedade de derivados de estrona com substituintes diferentes nas posiçõesC2, C3, C4 e/ou C17 como inibidores potentes da STS.

Conseqüentemente, continua a existir uma necessidade para odesenvolvimento de compostos que sejam adequados para o tratamentoe/ou prevenção de doenças ou distúrbios dependentes de hormônios este-róides, tais como câncer de mama, endometriose e Ieiomiomas uterinos, ini-bindo seletivamente a enzima 17p-HSD1 e, de um modo preferido, inibindoadicionalmente a enzima STS, enquanto são desejavelmente incapazes deinibir significativamente outros membros da família de proteínas da 17p-HSDou outros catalisadores da degradação ou ativação dos esteróides sexuais.

Em particular, é um objetivo da presente invenção desenvolver inibidoresseletivos da enzima 17p-HSD1, pelo que, além disso, os compostos nãopossuem ou possuem apenas afinidades de ligação antagonistas puras parao receptor de estrogênio (ambos os subtipos α e β) e, favoravelmente, nãopossuem qualquer atividade residual sobre a enzima 17p-HSD2. Além domais seria desejável uma maior estabilidade metabólica dos compostos, emparticular da posição C17 ceto do núcleo esteróide, para prevenir a conver-são da estrona no respectivo derivado de estradiol, o qual apresenta ummenor potencial inibidor sobre a enzima 17P-HSD1.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

Deste modo, é um objetivo da presente invenção desenvolvernovos inibidores da enzima 17p-HSD1 e, de um modo preferido, também daenzima STS, que possuam propriedades farmacológicas valiosas e as quaissão adequadas para o tratamento de doenças e distúrbios dependentes deestrogênios.

Constatou-se agora que novos derivados de estrona 3, 15 subs-tituída possuindo um cadeia lateral do tipo amida, éster, carbonila, hidrazo-na, álcool, éter, uréia, carbamato, "retro"-amida, sulfoniluréia, sulfamida, sul-famato, "retro"-sulfonamida, "retro"-carbamato, "retro"-éster ou sulfonilcar-bamato na posição C15 e que está, adicionalmente, modificada por substitu-ição na posição C2, C3, C16 e/ou C17 do núcleo de estrona, seriam valiososem terapia, especialmente no tratamento ou prevenção de doenças ou dis-túrbios dependentes de hormônios esteróides que requerem a redução daconcentração endógena de estradiol, em seres humanos e outros mamífe-ros. Em particular, os compostos de fórmula (I) representam inibidores po-tentes da enzima ΙΖβ-HSDI e opcionalmente da enzima STS, e possuempropriedades farmacológicas valiosas para o tratamento e/ou profilaxia dedoenças ou distúrbios malignos dependentes de esteróides, tais como cân-cer de mama, carcinoma da próstata, cancro do ovário, cancro do útero,cancro do endométrio e hiperplasia do endométrio, mas também o tratamen-to e/ou profilaxia de doenças ou distúrbios dependentes de esteróides be-nignos, tais como endometriose, fibroma uterino, Ieiomioma uterino, adeno-miose, dismenorreia, menorragia, metrorragia, prostadinia, hiperplasia pros-tática benigna, disfunção urinária ou síndrome do aparelho urinário inferior.Outras doenças dependentes de estrogênios que podem ser tratadas e/ouprevenidas com uma quantidade eficaz de um composto da invenção são aesclerose múltipla, artrite reumatóide, cancro do cólon, feridas do tecido, ru-gas da pele e cataratas. Os compostos da presente invenção foram desen-volvidos como inibidores melhorados da enzima 17p-HSD1, apresentandoainda nenhuma ou, apenas, afinidades de ligação antagonistas puras ao re-ceptor de estrogênios (ambos os subtipos α e β) e possuindo favoravelmentenenhuma atividade residual na enzima 17P-HSD2, e/ou apresentando umamaior estabilidade metabólica da função C17 ceto do núcleo esteróide.

Deste modo, a presente invenção refere-se a um composto coma fórmula estrutural I

em que

<formula>formula see original document page 14</formula>

A representa:

<formula>formula see original document page 14</formula>

(b) na condição de que X representa -NH-, A representa -SO2-;Y representa:

(a)-NR4-,

(b) -O-, na condição de que X representa uma ligação ou -NH-,

(c) uma ligação,

(d) -NH-SO2-, na condição de que X representa -NH- e A repre-senta -CO-,

(e) -NH-SO2-NR4-, na condição de que X representa -O-, ou

(f) -NH-NR4-, na condição de que X representa uma ligação;

ou

(ii) -X-A-Y-, em conjunto representam -O-;

e em que

R1 é selecionado de:(a) -H,(b) -alquila(CrC6), a qual está opcionalmente substituída comhalogêneo, nitrila, -OR6, -SR6, ou -COOR6; sendo o número dos referidossubstituintes até três para halogêneo, e até dois para qualquer combinaçãodas referidas porções halogêneo, nitrila, -OR6, -SR6 ou -COOR6,

(c) -fenila, a qual está opcionalmente substituída com halogêneo,nitrila, -OR6, -SR6, -R6, ou -COOR6, sendo o número dos referidos substituin-tes até per-halo para halogêneo, e até dois para qualquer combinação dasreferidas porções halogêneo, nitrila, -OR6, -SR6, -R6 ou -COOR6,

(d) -alquil(CrC4)-fenila, no qual a parte alquila está opcionalmen-te substituída com até três halogêneos; e a parte fenila está opcionalmentesubstituída com halogêneo, nitrila, -OR6, -SR6, -R6 ou -COOR6, sendo o nú-mero de substituintes na referida parte fenila até per-halo para halogêneo, eaté dois para qualquer combinação das referidas porções halogêneo, nitrila,-OR6, -SR6, -R6 ou -COOR6,

(e) -SO2-NR3R3',

(f) -CO-NR3R3',

(g) -PO(OR16)-R3,

(h) -PS(OR16)-R3,

(i) -PO(OR16)-O-R3

(j) -SO2-R3, e

(k)-SO2-O-R3;

em que

R6 representa H, -alquila(CrC4) ou -alquila(CrC4) halogenado;

R3 e R3 são independentemente selecionados de H, alquila, arilae arilalquila, ou R3 e R3 formam, em conjunto com o átomo de nitrogênio aoqual R3 e R3 estão ligados, um anel heterocíclico de 4, 5, 6, 7 ou 8 mem-bros, o qual é, opcionalmente, saturado, parcialmente insaturado ou aromá-tico; o qual contém opcionalmente até três heteroátomos adicionais selecio-nados de Ν, O ou S, sendo o número de átomos de N adicionais de O, 1, 2ou 3 e sendo o número de cada átomo de O e S de O, 1 ou 2; e

R16 representa -H, alquila, ou arilalquila;

R2 e R4 são independentemente selecionados de:(a) -Η, em que, se X representa uma ligação, A representa -CO-e Y representa -O- ou uma ligação, então R2 é diferente de -H;

(b) alquila opcionalmente substituída,

(c) acila opcionalmente substituída, na condição de que Y repre-senta -NH-NR4-,

(d) arila opcionalmente substituída,

(e) opcionalmente substituído heteroarila, e

(f) cicloheteroalquila opcionalmente substituída,

ou, na condição de que Y representa -NR4-, -NH-NR4- ou -NH-

SO2-NR4-,

R2 e R4 formam, em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qualR2 e R4 estão ligados, um anel heterocíclico de 4, 5, 6, 7 ou 8 membros, oqual é opcionalmente saturado, parcialmente insaturado ou aromático; o qualcontém, opcionalmente, até três heteroátomos adicionais selecionado de N,O ou S, sendo o número de átomos de N adicionais de O, 1, 2 ou 3 e sendoo número de cada átomo de O e S de O, 1 ou 2; e anel esse que faz, opcio-nalmente, parte um sistema de anéis múltiplos fundidos, em que o anel ou osistema de anéis está opcionalmente substituído;

os substituintes R10, R11, R12 e R13, em conjunto com os átomosde carbono, ao qual eles estão ligados, formam uma estrutura -CR13R12-CR11R10-, em que

(a) R10 e R11 representam ambos -H e R12 e R13, em conjuntorepresentam um grupo selecionado de =0, =CF2, =N-0-alquila e =N-OH, ou

(b) R10 e R11 representam ambos -H, e R12 e R13 representamambos individualmente -F, ou

(c) R10, R11 e R13 representam todos -H, e R12 é selecionado de -OH, -CN, -F, -CF3 e -CF2H, ou

(d) R10 representa -H, R11, em conjunto com R13 forma uma liga-ção, e R12 é selecionado de -CN, -F, -CF3 e -CF2H; ou

(e) R10 representa -H, R11 representa -CHO, e R12 e R13, em con-junto representam =0;

ou, os substituintes R10, R11, R12 e R13, em conjunto com os áto-mos de carbono aos quais R10, R11, R12 e R13 estão ligados, formam um anelheterocíclico de 5 ou 6 membros, o qual é parcialmente insaturado ou aro-mático, o qual contém um, dois ou três heteroátomos independentementeselecionados de Ν, O ou S, sendo o número de átomos de N de 0, 1, 2 ou 3e sendo o número de cada átomo de O e S de 0, 1 ou 2, em que um hete-roátomo está diretamente ligado ao átomo C17 do núcleo esteróide; e anelesse que está, opcionalmente, substituído com um grupo alquila;

R14 representa um grupo alquila, alcóxi ou alcóxi-alquila, ouna condição de que, pelo menos

(i) R1 representa -SO2-NR3R3', -CO-NR3R3', -PO(OR16)-R3, -PS(OR16)-R3, -PO(OR16)-OR3, -SO2-R31 ou -SO2-OR3; ou

(ii) R10 ou R11 é diferente de-H, ou

(iii) R10, R11 e R13 representam todos -H, e R12 não representa -OH, ou

(iv) R12 e R13, em conjunto não representam =0,então R14 pode representar -H; e

η representa O, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6, em que, se X representa -NH-ou -O-, então η é diferente de O,

e todos os seus estereoisômeros, sais e pró-fármacos farmaco-Iogicamente aceitáveis.

Por conseguinte, a presente invenção refere-se a um compostoda fórmula geral I, em que -X-A-Y-, em conjunto representam um grupo se-lecionado de

(a) -CO-NR4-,

(b) -CO-O-,

(c) -CO-,

(d) -CO-NH-NR4-,

(e) -NH-CO-NR4-, de um modo preferido -NH-CO-NH-,

(f) -NH-CO-O-,

(g) -NH-CO-,

(h) -NH-CO-NH-SO2-,

(i) -NH-SO2-NR4-, de um modo preferido -NH-SO2-NH-,(j) -NH-SO2-O-,(k) -NH-SO2-

(I) -O-CO-NR4-, de um modo preferido -O-CO-NH-,(m) -O-CO-,

(n) -O-CO-NH-SO2-NR4-, e

(0)-O-;

η representa 1, 2, 3> 4, 5 ou 6, ou, se -X-A-Y- representa -CO-NR4-, -CO-O-, -CO- ou -CO-NH-NR4-, então η também pode representar 0;R1 é selecionado de:

(a)-H,

(b) -alquila(CrC6), o qual está opcionalmente substituído comhalogêneo, nitrila, -OR6, -SR6, ou -COOR6; sendo o número dos referidossubstituintes até três para halogêneo, e até dois para qualquer combinaçãodas referidas porções halogêneo, nitrila, -OR6, -SR6 ou -COOR6,

(c) -fenila, o qual está opcionalmente substituído com halogêneo,nitrila, -OR6, -SR6, -R6, ou -COOR6, sendo o número dos referidos substituin-tes até per-halo para halogêneo, e até dois para qualquer combinação dasreferidas porções halogêneo, nitrila, -OR6, -SR6, -R6 ou -COOR6,

(e)-SO2-NR3R3',

(f) -CO-NR3R3',

(g) -PO(OR16)-R3,

(h) -PS(OR16)-R3,

(1) -PO(OR16)-O-R3(j)-SO2-R3, e

(k) -SO2-O-R3;

em queR6 representa Η, -alquila(CrC4) ou -alquila(CrC4) halogenado;

R3 e R3 são independentemente selecionados de H1 alquila, arilae arilalquila, ou R3 e R3 formam, em conjunto com o átomo de nitrogênio aoqual R3 e R3 estão ligados, um anel heterocíclico de 4, 5, 6, 7 ou 8 mem-bros, o qual é, opcionalmente, saturado, parcialmente insaturado ou aromá-tico; o qual contém, opcionalmente, até três heteroátomos adicionais sele-cionados de N, O e S, sendo o número de átomos de N adicionais de 0, 1, 2ou 3 e sendo o número de cada átomo de O e S de 0, 1 ou 2; e

R16 representa -H, alquila ou arilalquila;

R2 e R4 são independentemente selecionados de:

(a) -H,

(b) alquila opcionalmente substituída,

(c) acila opcionalmente substituída, na condição de que -X-A-Y-represente -CO-NH-NR4-,

(d) arila opcionalmente substituída ou arilalquila,

(e) heteroarila ou heteroarilalquila opcionalmente substituída, e

(f) cicloheteroalquila ou cicloheteroalquil-alquila opcionalmentesubstituída,

ou R2 e R4 formam, em conjunto com o átomo de nitrogênio aoqual R2 e R4 estão ligados, um anel heterocíclico de 4, 5, 6, 7 ou 8 membros,o qual é, opcionalmente, saturado, parcialmente insaturado ou aromático; oqual contém, opcionalmente, até três heteroátomos adicionais selecionadode Ν, O e S, sendo o número de átomos de N adicionais de 0, 1, 2 ou 3 esendo o número de cada átomo de O e S de 0, 1 ou 2; e anel esse que fazopcionalmente parte um sistema de anéis múltiplos fundidos, em que o anelou o sistema de anéis está opcionalmente substituído;

os substituintes R10, R11, R12 e R13, em conjunto com os átomosde carbono, ao qual eles estão ligados, formam uma estrutura

<formula>formula see original document page 19</formula>

R1°, a qual é selecionada do grupo de<formula>formula see original document page 20</formula>

ou, os substituintes R10, R11, R12 e R13, em conjunto com os átomos de car-bono, ao qual eles estão ligados, formam um anel heterocíclico de 5 ou 6membros, o qual é parcialmente insaturado ou aromático, o qual contém um,dois ou três heteroátomos independentemente selecionados de Ν, O e S,sendo o número de átomos de N de O, 1, 2 ou 3 e sendo o número de cadaátomo de O e S de O, 1 ou 2, em que um heteroátomo está diretamente liga-do ao átomo C-17 do núcleo esteróide; e anel esse que está opcionalmentesubstituído com um grupo alquila;

R14 representa um grupo alquila, alcóxi, ou alcóxi-alquila, ou

R14 também pode representar -H, na condição de que pelo me-nos

(i) R1 represente -SO2-NR3R3', -CO-NR3R3',PS(OR16)-R3, -PO(OR16)-OR3, -SO2-R3, ou -SO2-OR3; ou

é diferente de

e todos os sais farmacologicamente aceitáveis dos mesmos.

Em uma modalidade, a presente invenção refere-se a um com-posto da fórmula geral I, o qual é um enantiômero 15a opticamente puropossuindo a fórmula (II)

(li)

ou um sal fisiologicamente aceitável do mesmo. Em uma outra modalidade,a presente invenção refere-se ao enantiômero 15a possuindo a fórmula (II),em que η representa 1, 2, 3 ou 4.

Em outra modalidade, a presente invenção refere-se a um com-posto da fórmula geral I, o qual é um enantiômero 15β opticamente puropossuindo a fórmula (III)

<formula>formula see original document page 21</formula>

ou um sal fisiologicamente aceitável do mesmo. Em uma outra modalidade,a presente invenção refere-se ao enantiômero 15β possuindo a fórmula (III),em que η representa 2, 3, 4, ou 5.

Uma modalidade da presente invenção refere-se a compostosde fórmula I, em que

R1 é selecionado de:

(a) -SO2-NR3R3',

(b) -CO-NR3R3',

(c) -PO(OR16)-R3,

(d) -PS(OR16)-R3,

(e) -PO(OR16)-O-R3,

(f) -SO2-R3; e

(g) -SO2-O-R3;

em que

R3 e R3 são independentemente selecionados de H, alquila, arilae arilalquila, ou R3 e R3 formam, em conjunto com o átomo de nitrogênio aoqual R3 e R3 estão ligados, um anel heterocíclico de 4, 5, 6, 7 ou 8 mem-bros, o qual é opcionalmente saturado, parcialmente insaturado ou aromáti-co; o qual contém opcionalmente até três heteroátomos adicionais selecio-nados de Ν, O ou S, sendo o número de átomos de N adicionais de O1 1,2ou 3 e sendo o número de cada átomo de O e S de O, 1 ou 2; e

R16 representa -H, alquila ou arilalquila.

Em um subgrupo preferido desta modalidade, R10 e R11 repre-sentam ambos -H e R12 e R13, em conjunto representam =0; e/ou R14 repre-senta -Η, -alquila(CrC8), -0-alquila(CrC8) ou -alquil(CrC8)-0-alquila(CrC8).

Nesta modalidade, R3 e R3' são de um modo preferido indepen-dentemente selecionados de -H, -alquila(CrC8), fenila e -alquil(CrC4)-fenila,ou

R3 e R3', em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual R3 e R3estão ligados, formam um anel heterocíclico de 4, 5, 6, 7 ou 8 membros, oqual é selecionado do grupo consistindo em

R16 representa -H1 -alquila(CrC4), ou -alquil(CrC4)-fenila, de ummodo preferido -H.

Os compostos particularmente preferidos são aqueles, em queR1 é selecionado de -SO2-NR3R3', -CO-NR3R3', -PO(OR16)-R3 e -SO2-R3; deum modo preferido -SO2-NR3R3', em que R3 e R31 em conjunto com o átomode nitrogênio ao qual R3 e R3 estão ligados, formam um anel heterocíclicoselecionado de morfolina, tiomorfolina e piperazila e, ainda mais preferido -SO2-NH2. De um modo preferido, os compostos são portadores de um subs-tituinte R14 que representa -H.

Uma modalidade da presente invenção refere-se a compostosde fórmula I, em que R14 representa um grupo alquila, alcóxi ou alcóxi-alquila.

Em uma outra modalidade, a invenção refere-se a compostos dafórmula geral I, em que

R1 representa -H, alquila(CrC4) ou -alquil(Ci-C4)-fenila;

R10 e R11 representam, ambos, -H e R12 e R13, em conjunto re-presentam =0; e

R14 representa -alquila(Ci-C8), -0-alquila(CrC8) ou -alquil(CrC8)-0-aiquila(Ci-C8).

Neste contexto são muito preferidos os compostos da fórmulageral I, em que R14 representa -alquila(CrC4), -0-alquila(CrC4) ou -alquil(Ci-C4)-0-alquila(CrC4), de um modo preferido etila, propila, metoxieti-Ia, metoxila, etoxila ou metoxietoxila, e R1 é independentemente selecionadode -H1 alquila(CrC4), de um modo preferido metila e fenilalquila(CrC4), deum modo preferido benzila, muito preferido -H.

Outra modalidade preferida da presente invenção refere-se acompostos da fórmula geral I, em que os substituintes R101 R111 R12 e R13, emconjunto com os átomos de carbono, ao qual eles estão ligados, formamuma estrutura

<formula>formula see original document page 23</formula>

Em um subgrupo desta modalidade, adicionalmente R14 repre-senta -H1 -alquila(Ci-C8), -O-alquila(Ci-Cs), ou -alquil(CrC8)-0-alquila(CrC8), e R1 representa -H, alquila(CrC4), ou -alquil(CrC4)-fenila;

Neste contexto são preferidos aqueles compostos, em que ossubstituintes R10, R111 R12 e R13, em conjunto com os átomos de carbono, aoqual eles estão ligados, formam uma estrutura

<formula>formula see original document page 23</formula>

De um modo preferido, aqueles compostos possuem substituin-tes R1 e R14, os quais são, cada um individualmente -H.Em uma modalidade adicional da presente invenção, são descri-tos compostos da fórmula geral I, em que

os substituintes R101 R11, R12 e R13, em conjunto com os átomosde carbono aos quais R101 R11, R12 e R13 estão ligados, formam um anel he-terocíclico de 5 ou 6 membros, o qual é parcialmente insaturado ou aromáti-co que contém um, dois ou três heteroátomos independentemente selecio-nados de Ν, O ou S, sendo o número de átomos de N de O, 1, 2 ou 3 e sen-do o número de cada átomo de O e S de O1 1 ou 2, em que um heteroátomoestá diretamente ligado ao átomo C-17 do núcleo esteróide; e esse anel es-tá, opcionalmente, substituído com um grupo alquila; e

Em um subgrupo desta modalidade, adicionalmente R1 repre-senta -H, alquila(C-i-C4), ou -alquil(CrC4)-fenila e R14 representa -H, -alquila(CrC8), -0-alquila(Ci-C8) ou -alquil(CrC8)-0-alquila(Ci-C8).

Neste contexto, a presente invenção refere-se, de um modo pre-ferido, a compostos, em que os substituintes R10, R11, R12 e R13, em conjuntocom os átomos de carbono aos quais R10, R11, R12 e R13 estão ligados, for-mam um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros para proporcionar um com-posto de uma das fórmulas seguintes

<formula>formula see original document page 24</formula>

-H. De um modo preferido, aqueles compostos possuem substituintes R1 eR14, cada representa, individualmente, -H.

Uma modalidade da presente invenção refere-se a compostosde fórmula I, em que• R1 é selecionado de:

(a) -H1

(b) -alquila(CrC6),

(c) -fenila,

(d) -alquil(CrC4)-fenila,

(e) -SO2-NR3R3',

(f) -CO-NR3R3',

(g) -PO(OH)-R3,

(h) -PS(OH)-R3,

(O-PO(OH)-O-R3,

(j) -SO2-R31 e

(k)-SO2-O-R3;

em que

R6 representa H, -alquila(CrC4) ou -alquila(CrC4) halogenado;R3 e R3 são independentemente selecionados de -H, -alquila(CrC8), fenila e -alquil(CrC4)-fenila, ou R3 e R3', em conjunto com o átomo denitrogênio ao qual R3 e R3 estão ligados, formam um anel heterocíclico de 4, 5, 6, 7 ou 8 membros, o qual é selecionado do grupo consistindo em

ainda de um modo mais preferido, selecionados de morfolina, tiomorfolina epiperazila,

• os substituintes R10, R11, R12 e R13, em conjunto com os áto-mos de carbono, ao qual eles estão ligados, formam uma estrutura

<formula>formula see original document page 25</formula>

R1°, a qual é selecionada do grupo de<formula>formula see original document page 26</formula>

ou, os substituintes R10, R11, R12 e R131 em conjunto com os átomos de car-bono, ao qual R10, R11, R12 e R13 estão ligados, formam um anel heterocícli-co de 5 ou 6 membros para proporcionar um composto de uma das fórmulasseguintes

em que R15 representa -H ou -alquila(CrC4); e

• R representa -alquila(CrC4), -0-alquila(CrC4), ou -alquil(CrC4)-0-alquila(C1-C4), ou R14 também pode representar -H, na condição deque, pelo menos

(i) R1 represente -SO2-NR3R3', -CO-NR3R3', -PO(OH)-R3, -

PS(OH)-Ra1 -PO(OH)-ORa, -SO2-Rd ou -SO2-OR3; ou

<formula>formula see original document page 26</formula>

é diferente de

Outra modalidade da presente invenção refere-se a compostosda fórmula (I), em que

R1 representa -H ou -SO2-NH2,

os substituintes R10, R11, R12 e R13,, em conjunto, com os átomosde carbono, ao qual eles estão ligados, formam uma estruturaR'°, a qual é selecionada do grupo de

<formula>formula see original document page 27</formula>

R14 representa -H, -alquila(CrC4), -OaIquiIa(Ci-C4), oualquil(C1-C4)-0-alquila(CrC4).

R14 pode representar em particular -H, quando pelo menos

(i) R1 representa -SO2-NH2, ou

<formula>formula see original document page 27</formula>

Uma modalidade preferida da presente invenção refere-se acompostos de fórmula I, em que

R2 e R4 são independentemente selecionados de:

(a) -H1 em que se -X-A-Y-, em conjunto representarem -CO-O-ou -CO-, então R2 é diferente de -H1

(b) -alquila(CrCi2), opcionalmente substituído com até cincosubstituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em ha-logêneo, hidroxila, tiol, nitrila, alcóxi, ariloxila, arilalquiloxila, amina, amida,alquiltio, ariltio, arilalquiltio, sulfamoíla, sulfonamida, acila, carboxila, acilamina,

arila, arila esse que está opcionalmente substituída com até trêssubstituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em ha-logêneo, hidroxila, alcóxi(Ci-C6), alquila(CrC6), alquila(Ci-C6) halogenado,alcóxKCrCe) halogenado, carboxil-alquila(Ci-C6), tiol, nitrila, sulfamoíla, sul-fonamida, carboxila, ariloxila, arilalquiloxila, alquiltio(CrC6), ariltio, arilalquilti-o, amina, amida, acila, acilamina e heteroarila; ou arila esse que está opcio-nalmente substituído com dois grupos, os quais estão ligados aos átomos decarbono adjacentes e estão combinados em um sistema de anéis cíclicos de5, 6, 7 ou 8 membros, contendo, opcionalmente, até três heteroátomos sele-cionados de Ν, O e S, sendo o número de átomos de N de O, 1, 2 ou 3 esendo o número de cada átomo de O e S de 0, 1 ou 2;

heteroarila, heteroarila esse que está opcionalmente substituídocom até três substituintes independentemente selecionados do grupo consis-tindo em halogêneo, hidroxila, alcóxi(CrC6), alquila(CrC6), alquila(CrC6)halogenado, alcóxi(Ci-C6) halogenado, carboxil-alquila(CrC6), tiol, nitrila,sulfamoíla, sulfonamida, carboxila, ariloxila, arilalquiloxila, alquiltio(CrC6),ariltio, arilalquiltio, amina, amida, acila, acilamina, aril-alquila(CrC4) e arila;

pelo que cada grupo arila está opcionalmente substituída comaté três substituintes independentemente selecionados do grupo consistindoem hidroxila, halogêneo, alcóxi(Ci-C6), alquila(Ci-C6), alquila(CrC6) haloge-nado e alcóxi(CrC6) halogenado; e

cicloheteroalquila, grupo cicloheteroalquila esse que está opcio-nalmente substituído com ,até três substituintes independentemente selecio-nados do grupo consistindo em oxo, -alquila(Ci-C8), arila, aril-alquila(CrC4),hidroxila, alcóxi(Ci-C6), carboxil-alquila(CrC6), tiol, nitrila, sulfamoíla, sulfo-namida, carboxila, ariloxila, arilalquiloxila, alquiltio(Ci-C6), ariltio, arilalquiltio,amina, amida, acila, e acilamina,

pelo que cada grupo arila está opcionalmente substituído comaté três substituintes independentemente selecionados do grupo consistindoem hidroxila, halogêneo, alquila(CrC4), alcóxi(CrC4), alquila(CrC4) haloge-nado e alcóxi(Ci-C4) halogenado;

(c) acila -(C=O)-R', em que R' representa hidrogênio, alquila(CrC4), arila, ou aril-alquilaíCrC^, ou heteroaril-alquila(CrC4);

arila ou aril-alquila(CrC4) esse que está opcionalmente substitu-ído na porção arila, de um modo preferido fenila, com até três substituintesindependentemente selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogê-neo, alcóxi(CrC4), alquila(CrC4) ou alquila(CrC4) halogenado;

(d) arila,

arila esse que está opcionalmente substituído com até três subs-tituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em halogê-neo, hidroxila, alcóxi(CrC6), alquila(Ci-C6), alquila(CrC6) halogenado, alcó-Xi(Ci-C6) halogenado, carboxil-alquila(Ci-C6), tiol, nitrila, nitro, sulfamoíla,sulfonamida, carboxila, ariloxila, arilalquiloxila, alquil(CrC6)sulfonila, arilsul-fonila, alquiltio(CrC6), ariltio, arilalquiltio, amina, amida, acila, acilamina eheteroarila; ou

arila esse que está opcionalmente substituída com dois gruposos quais estão ligados aos átomos de carbono adjacentes e estão combina-dos em um sistema de anéis cíclicos de 5, 6, 7 ou 8 membros, contendo op-cionalmente até três heteroátomos selecionados de N1 O e S1 sendo o núme-ro de átomos de N de O1 1, 2 ou 3 e sendo o número de cada átomo de O eS de O, 1 ou 2;

(e) heteroarila,

heteroarila esse que está opcionalmente substituído com até trêssubstituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em ha-logêneo, hidroxila, alcóxi(Ci-C6), alquila(CrC6), alquila(Ci-C6) halogenado,alcóxi(CrC6) halogenado, carboxil-alquila(CrC6), tiol, nitrila, sulfamoíla, sul-fonamida, arilsulfoxila, carboxila, ariloxila, arilalquiloxila, alquil(CrCôjsulfonila, arilsulfonila, alquiltio(CrC6), ariltio, arilalquiltio, amina, amida,acila, acilamina, aril-alquila(CrC4) e arila,

pelo que cada grupo arila está opcionalmente substituído comaté três substituintes independentemente selecionados do grupo consistindoem hidroxila, halogêneo, alcóxi(C-i-C6), alquila(CrC6), alquila(Ci-C6) haloge-nado e alcóxi(Ci-C6) halogenado; ou

(f) cicloheteroalquila,

cicloheteroalquila esse que está opcionalmente substituído comaté três substituintes independentemente selecionados do grupo consistindoem oxo, alquila(CrCi4), arila, aril-alquila(Ci-C4), hidroxila, alcóxi(C-i-C6), car-boxil-alquila(Ci-C6), tiol, nitrila, sulfamoíla, sulfonamida, carboxila, ariloxila,arilalquiloxila, alquiltio(Ci-C6), ariltio, arilalquiltio, amina, amida, acila, e aci-lamina,

pelo que cada grupo arila está ainda substituído com até trêssubstituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em hi-droxila, halogêneo, alquila(CrC4), alcóxi(C-i-C4), alquila(CrC4) halogenado ealcóxi(C-i-C4) halogenado;ou em que, R2 e R4 formam, em conjunto com o átomo de nitro-gênio ao qual R2 e R4 estão ligados, um anel heterocíclico de 4, 5, 6, 7 ou 8membros, o qual é opcionalmente saturado ou parcialmente insaturado; oqual contém opcionalmente até três heteroátomos adicionais selecionadosde Ν, O e S, sendo o número de átomos N adicionais de O, 1, 2 ou 3 e sendoo número de cada átomo de O e S de O, 1 ou 2; e anel esse que faz opcio-nalmente parte um sistema de anéis múltiplos fundidos,

em que o anel ou o sistema de anéis está opcionalmente substi-tuído

(i) com até três substituintes independentemente selecionadosdo grupo consistindo em -alquila(CrC8), halogêneo, hidroxila, carboxila, tiol,nitrila, alcóxi(C-i-C6), carboxil-alquila(Ci-C6), ariloxila, arilalquiloxila, amina,amida, alquiltio, ariltio, arilalquiltio, sulfamoíla, sulfonamida, arila, aril-alquila(C-i-C4), heteroarila, e cicloheteroalquila,

em que o grupo -alquila(Ci-C8) está opcionalmente substituídocom até três substituintes independentemente selecionados de hidroxila,halogêneo, alcóxi(CrC4) ou alcóxi(CrC4) halogenado,

pelo que a cadeia alquila da porção alcóxi(C-i-C4) está opcional-mente substituída com hidroxila;

em que o grupo arila ou porção arila está opcionalmente substi-tuído com até três substituintes independentemente selecionados do grupoconsistindo em hidroxila, halogêneo, alquila(CrC4), alcóxi(CrC4), alquila(CrC4) halogenado, alcóxi(CrC4) halogenado e carboxil-alquila(CrC6), ou emque a porção arila está opcionalmente substituída com dois grupos os quaisestão ligados aos átomos de carbono adjacentes e estão combinados emum sistema de anéis cíclicos de 5, 6, 7 ou 8 membros saturado ou parcial-mente insaturado, contendo opcionalmente até três heteroátomos seleciona-do de Ν, O e S, sendo o número de átomos de N de O, 1, 2 ou 3 e sendo onúmero de cada átomo de O e S de O, 1 ou 2;

em que o grupo heteroarila está opcionalmente substituído comaté três substituintes independentemente selecionados do grupo consistindoem hidroxila, halogêneo, alquila(CrC4), alcóxi(CrC4), alquila(CrC4) haloge-nado, alcóxi(CrC4) halogenado e carboxil-alquila(Ci-C6);

em que o cicloheteroalquila está opcionalmente substituído comaté três substituintes independentemente selecionados do grupo consistindoem oxo, -alquila(Ci-C8), arila, aril-alquila(CrC4), hidroxila, alcóxi(Ci-C6), car-boxil-alquila(CrC6) e carboxila,

pelo que cada grupo arila está ainda substituído com até trêssubstituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em hi-droxila, halogêneo, alquila(CrC4), alcóxi(CrC4), alquila(CrC4) halogenado ealcóxi(C-i-C4) halogenado; ou

(ii) com dois grupos, os quais estão ligados ao mesmo átomo decarbono e estão combinados em um sistema de anéis cíclicos de 4, 5, 6, 7ou 8 membros saturado ou parcialmente insaturado, contendo opcionalmen-te até três heteroátomos selecionado de Ν, O e S, sendo o número de áto-mos de N de O, 1, 2 ou 3 e sendo o número de cada átomo de O e S de O, 1ou 2,

pelo que o sistema de anéis cíclicos está opcionalmente substi-tuído com até dois substituintes independentemente selecionados de oxo,alquila(CrC6), arila e aril-alquila(CrC4);e em que η representa

(a) 1, 2, 3, 4, 5 ou 6, se -X-A-Y-, em conjunto representam -NH-CO-NH-, -NH-CO-O-, -NH-CO-, -NH-CO-NH-SO2-, -NH-SO2-NH-, -NH-SO2-O-, -NH-SO2-, -O-CO-NH-, -O-CO-, -O-CO-NH-SO2-NR4- ou -O-, ou

(b) O, 1, 2, 3, 4, ou 5, se -X-A-Y-, em conjunto representam -CO-NR4-, -CO-O-, -CO- ou -CO-NH-NR4-.

Em uma modalidade preferida da presente invenção, os resí-duos R2 e R4 nos compostos da fórmula geral I podem representar indepen-dentemente -H1 em que, se -X-A-Y-, em conjunto representar -CO-O- ou -CO-, então R2 é diferente de -H.

Outra modalidade da presente invenção refere-se a compostosde fórmula I, em que

R2 e R4 são independentemente selecionados de:

(a) -alquila(CrCi2), opcionalmente substituído com até cincosubstituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em ha-logêneo, hidroxila, nitrila, -O-R7; -O-Ar1, -0-alquil(Ci-C4)-Ar1, alquilamina,alquilamida, -S-R7, -S-Ar1, -S-alquil(Ci-C4)-Ar1, -(C=O)-OR8, arila, heteroarila,e cicloheteroalquila,

em que o arila está opcionalmente substituído com até três subs-tituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em halogê-neo, hidroxila, alcóxi(CrC6), alquila(CrC6), alquila(CrC6) halogenado, alcó-Xi(Ci-C6) halogenado, ^IquiI(C1-C6MC=O)-OR8, nitrila, sulfamoíla, -(C=O)-OR8, -O-Ar1, -O^IquiI(C1-C4)-Ar1, alquiltio(CrC6), -S-Ar1, -S-alquil(CrC4)-Ar1,alquilamina e alquilamida; ou em que o arila está opcionalmente substituídocom dois grupos os quais estão ligados aos átomos de carbono adjacentes eestão combinados em um sistema de anéis cíclicos de 5 ou 6 membros satu-rado, contendo, opcionalmente, até três heteroátomos selecionados de N ouO, sendo o número de átomos de N de O, 1, 2 ou 3 e sendo o número deátomos de O de O, 1, ou 2;

em que a heteroarila está opcionalmente substituída com atétrês substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo emhalogêneo, hidroxila, alcóxi(Ci-C6), alquila(Ci-C6), alquila(CrC6) halogena-do, alcóxi(CrC6) halogenado, -alquil(CrC6)-(C=0)-0R8, nitrila, sulfamoíla, -(C=O)-OR8, -O-Ar1, -0-alquil(Ci-C4)-Ar1, (CrC6)-alquiltio, -S-Ar1, -S-alquil(CrC4)-Ar1, alquilamina, alquilamida, -alquil(CrC4)-Ar1 e Ar1; e

em que o grupo cicloheteroalquila está opcionalmente substituí-do com até três substituintes independentemente selecionados do grupoconsistindo em oxo, ^aIquiIa(C1-C8), Ar1, -alquil(Ci-C4)-Ar1, hidroxila, alcó-Xi(CrC6), ^IquiI(C1-C6)-(C=O)-OR8, nitrila, -(C=O)-OR8, -O-Ar1, -0-alquil(CrC4)-Ar1, alquiltio(CrC6), -S-Ar1, -S-alquil(CrC4)-Ar1, alquilamina e alquilami-da;

(b) arila,

arila esse que está opcionalmente substituído com até três subs-tituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em halogê-neo, hidroxila, alcóxi(CrC6), alquila(CrC6), alquila(CrC6) halogenado, alcó-Xi(C1-C6) halogenado, ^IquiI(C1-C6)-(C=O)-OR8, nitro, nitrila, sulfamoíla, -(C=O)-OR81 -(C=O)-R8, -O-Ar1l -0-alquil(Ci-C4)-Ar1, (CrC6)-alquiltio, -S-Ar1, -S-alquil(CrC4)-Ar1, alquil(CrC6)sulfonila, -SO2-Ar1, alquilamina, alquilamida,-NH-CO-R81 Ar1 e heteroarila; ou

arila esse que está opcionalmente substituído com dois gruposos quais estão ligados aos átomos de carbono adjacentes e estão combina-dos em um sistema de anéis cíclicos de 5 ou 6 membros saturado, contendoopcionalmente até três heteroátomos selecionado de N e O, sendo o númerode átomos de N de O, 1, 2 ou 3 e sendo o número de átomos de O de 0,1 ou 2;

(c) heteroarila,

heteroarila esse que está opcionalmente substituído com até trêssubstituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em ha-logêneo, hidroxila, alcóxi(CrC6), alquila(CrC6), alquila(CrC6) halogenado,alcóxi(Ci-C6) halogenado, -alquil(Ci-C6)-(C=0)-0R8, nitrila, sulfamoíla, -(C=O)-OR81 -O-Ar1, -0-alquil(CrC4)-Ar1, alquiltio(CrC6), -S-Ar1, -S-alquil(CrC4)-Ar1, alquil(Ci-C6)sulfonila, -SO2-Ar1, alquilamina, alquilamida, -alquil(CrC4)-Ar1 e Ar1; ou

(d) cicloheteroalquila,

grupo cicloheteroalquila esse que está opcionalmente substituí-do com até três substituintes independentemente selecionados do grupoconsistindo em oxo, -alquila(CrC8), Ar1l -alquil(CrC4)-Ar1, hidroxila, alcó-Xi(C1-C6), ^IquiI(C1-C6)-(C=O)-OR8, nitrila, -(C=O)-OR81 -O-Ar1, -0-alquil(CrC4)-Ar1, alquiltio(CrC6), -S-Ar1, -S^IquiI(C1-C4)-Ar1l alquilamina e alquilamida;

em que

R7 representa alquila(CrC6), opcionalmente substituído com atétrês grupos hidroxila na cadeia alquila ou alquila(CrC6) halogenado,

R8 representa hidrogênio, alquila(CrC4), fenila ou alquil(CrC4)-fenila, em que a porção fenila está opcionalmente substituída com até trêssubstituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em hi-droxila, halogêneo, alcóxi(CrC4), alquilaíCrC^, alquila(CrC4) halogenado ealcóxi(CrC4) halogenado; eAr1 representa fenila ou naftila, os quais estão opcionalmentesubstituídos com até três substituintes independentemente selecionados dogrupo consistindo em hidroxila, halogêneo, alquila(Ci-C4), alcóxi(CrC4), al-quila(CrC4) halogenado ou Hlcoxi(C1-C4) halogenado;

ou em que o anel ou sistema de anéis formados por R2 e R4, emconjunto com o átomo de nitrogênio ao qual R2 e R4 estão ligados, é sele-cionado do grupo consistindo em

<formula>formula see original document page 34</formula>

em que o anel ou o sistema de anéis está opcionalmente substituído

(i) com até três substituintes independentemente selecionadosdo grupo consistindo em ^IquiIa(C1-Ce), oxo, hidroxila, alcóxi(CrC6), -alquil(C1-C6)-(C=0)-0R8', nitrila, -(C=O)-OR8', -O-Ar2, -O-HlquiI(C1-C4)-Ar2,alquiltio(CrC6), alquilamina, alquilamida, arila, aril-alquila(CrC4), heteroarila,e cicloheteroalquila,

em que os grupos arila e aril-alquila(CrC4) estão opcionalmentesubstituídos na porção de arila com até três substituintes independentemen-te selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogêneo, alquila(CrC4), alcóxi(CrC4), alquila(C-i-C4) halogenado, alcóxi(CrC4) halogenado ecarboxil-alquila(C-i-C4), ou em que a porção arila está opcionalmente substi-tuída com dois grupos, os quais estão ligados aos átomos de carbono adja-centes e estão combinados em um sistema de anéis cíclicos de 5, 6, 7 ou 8membros saturado ou parcialmente insaturado, contendo opcionalmente atétrês heteroátomos selecionados de Ν, O e S, sendo o número de átomos deN de Ο, 1, 2 ou 3 e sendo o número de cada átomo de O e S de O, 1 ou 2; e

em que o grupo -alquilaCCrCe) está opcionalmente substituídocom até três substituintes independentemente selecionados de hidroxila,halogêneo, alcóxi(CrC4) halogenado ou alcóxi(CrC4),

pelo que a cadeia alquila da porção alcóxi(CrC4) está opcional-mente substituída com até três hidroxila;

em que o heteroarila está opcionalmente substituído com atétrês substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo emhidroxila, halogêneo, alquila(CrC4), alcóxi(CrC4), alquila(CrC4) halogena-do, alcóxi(CrC4) halogenado) e carboxil-alquila(CrC6); e

em que o cicloheteroalquila está opcionalmente substituído comaté três substituintes independentemente selecionados do grupo consistindoem oxo, -alquila(CrC8), hidroxila, alcóxi(Ci-C6), -(C=O)-OR9, e -alquil(CrC6)-(C=O)-OR9; ou

(ii) com dois grupos, os quais estão ligados ao mesmo átomo decarbono e estão combinados em um sistema de anéis cíclicos de 4, 5, 6, 7ou 8 membros saturado ou parcialmente insaturado, contendo opcionalmen-te até três heteroátomos selecionado de N, O e S, sendo o número de áto-mos de N de O, 1, 2 ou 3 e sendo o número de cada átomo de O e S de O, 1 ou 2,

pelo que sistema de anéis cíclicos está opcionalmente substituí-do com até três substituintes independentemente selecionados de oxo, alqui-la(CrC6), arila e aril-alquila(CrC4).

em que

Ar2 representa fenila ou naftila, os quais estão opcionalmentesubstituídos com até três substituintes independentemente selecionados dogrupo consistindo em hidroxila, halogêneo, alquila(C-i-C4), alcóxi(Ci-C4), al-quila(Ci-C4) halogenado, ou alcóxi(CrC4) halogenado

R9 representa hidrogênio, alquila(CrC4), fenila, ou alquil(CrC4)-fenila; pelo que o fenila está opcionalmente substituído com até três substitu-intes independentemente selecionados do grupo consistindo em hidroxila,halogêneo, alcóxi(CrC4), alquila(CrC4), alquila(Ci-C4) halogenado e alcó-Xi(CrC4) halogenado.

Uma outra modalidade da presente invenção refere-se a com-postos de fórmula I, em que

R2 e R4 são independentemente selecionados de:

(a) um grupo alquila selecionado de

(i) -alquila(Ci-C8), opcionalmente substituído com substituintesindependentemente selecionados do grupo consistindo em hidroxila, nitrila, -O-R7'; -O-fenila, -0-alquil(Ci-C4)-fenila, alquilamina, alquilamida, de um mo-do preferido, carbamoílo, -S-R7' e -(C=O)-OR8', sendo número de substituin-tes na referida parte alquila até cinco para hidroxila e um, dois ou três paraqualquer combinação dos referidos outros substituintes;

(ii) -alquila(Ci-C4), opcionalmente substituído com um ou doissubstituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em ari-la, heteroarila e cicloheteroalquila,

em que o arila é de um modo preferido selecionado de entre fe-nila, naftila, indanila, indenila e 1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ila, de um modomais preferido o arila é fenila ou naftila, e

arila esse que está opcionalmente substituído com halogêneo,hidroxila, alcóxi(Ci-C6), alquila(C-i-C6), alquila(CrC4) halogenado, alcóxi(CrC4) halogenado, sulfamoíla ou alquilamida, de um modo preferido carbamoí-lo, sendo o número de substituintes na referida parte arila até três para halo-gêneo e um ou dois para qualquer combinação dos referidos outros substitu-intes; ou

arila esse que está opcionalmente substituído com dois gruposos quais estão ligados aos átomos de carbono adjacentes e estão combina-dos em um sistema de anéis cíclicos de 5 ou 6 membros saturado, contendoopcionalmente até três heteroátomos selecionado de N e O, sendo o númerode átomos de N de O, 1, 2 ou 3 e sendo o número de átomos de Ode O, 1 ou2, de um modo preferido um grupo [1,3]-dioxol;

em que o heteroarila é de um modo preferido selecionado deentre pirrolila, tienila, furila, imidazolila, tiazolila, isotiazolila, oxazolila, isoxa-zolila, pirazolila, piridinila, pirimidinila, pirazinila, piridazinila, benzotiazolila,indolila, quinolinila, isoquinolinila, benzoimidazolila, benzofurano e ben-zo[b]tiofeno, de um modo mais preferido o heteroarila é tienila, furila, imida-zolila, piridinila, indolila ou benzoimidazolila, e

heteroarila esse que está opcionalmente substituído com um oudois, de um modo preferido um substituinte independentemente selecionadodo grupo consistindo em alcóxi(CrC4), de um modo preferido metoxila, alqui-Ia(CrC4)1 de um modo preferido metila, e alquila(CrC4) halogenado;

em que o grupo cicloheteroalquila é de um modo preferido sele-cionado do grupo consistindo em pirrolidinila, tetrahidrofuranila, dihidro-1 H-pirrolila, tetrahidrotiofenila, tetrahidropiridiηila, azetidinila, tiazolidinila, oxazo-lidinila, piperidinila, morfolinila, tiomorfolinila, piperazinila, 1,3-dihidro-benzoimidazolila, azepanila, diazepanila, oxazepanila e tiazepanila, de ummodo preferido o grupo cicloheteroalquila é piperidinila ou morfolinila; e

cicloheteroalquila esse que está opcionalmente substituído comaté três substituintes independentemente selecionados do grupo consistindoem oxo, hidroxila, alquila(CrC4), fenila, -alquil(Ci-C4MeniIa1 de um modopreferido benzila, -(C=0)-0-alquila(Ci-C4), e alquilamina, de um modo prefe-rido a porção cicloheteroalquila não está substituída;

(iii) -cicloalquila(C3-C8), opcionalmente substituída com hidroxila;

(iv) -alquil(CrC4)-cicloalquila(C3-C8), opcionalmente substituídacom hidroxila;

(v) um sistemas de anéis bicíclicos de 6 até 10 átomos de car-bono selecionado do grupo consistindo em Biciclo[2.1.1]hexila, Bici-clo[2.2.1]heptila, Biciclo[3.2.1]octila, Biciclo[2.2.2]octila, Bici-clo[3.2.2]nonanila, Biciclo[3.3. Ijnonanila e Biciclo[3.3.2]decanila; e

(vi) um sistema de anéis fundidos de até 10 átomos de carbono,de um modo preferido, adamantila;

(b) arila,

em que o arila é de um modo preferido selecionado de entre fe-nila, naftila, indanila, indenila e 1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ila, e

arila esse que está opcionalmente substituído com substituintesindependentemente selecionados do grupo consistindo em hidroxila; halogê-neo, de um modo preferido flúor ou cloro; alcóxi(CrC6), de um modo preferi-do alcóxi(CrC2); alquila(CrC6), de um modo preferido alquila(CrC4); alqui-Ia(CrC6) halogenado, de um modo preferido alquila(Ci-C4) halogenado, deum modo mais preferido trifluorometila; alcóxi(Ci-Ce) halogenado, de ummodo preferido alcóxi(CrC4) halogenado, de um modo mais preferido trifluo-rometoxila; -alquil(Ci-C4)-(C=0)-0R8'; nitrila, nitro, suifamoíla, -(C=O)-R8', -(C=O)-OR8', -NH-(C=O)-R8', -S-R8', -SO2-R8', alquilamina, alquilamida, de ummodo preferido carbamoílo, fenila e um outro grupo heteroarila, opcional-mente substituída com alquila(Ci-C4), de um modo preferido 6-metil-benzotiazolila; sendo o número de substituintes na referida parte arila atétrês para halogêneo, e um ou dois para qualquer combinação das referidasoutras porções; ou

arila esse que está opcionalmente substituído com dois gruposos quais estão ligados aos átomos de carbono adjacentes e estão combina-dos em um sistema de anéis cíclicos de 5 ou 6 membros saturados, conten-do opcionalmente até três heteroátomos selecionados de N e O, sendo onúmero de átomos de N de O, 1, 2 ou 3 e sendo o número de átomos de Ode O, 1 ou 2, de um modo preferido um grupo [1,3]-dioxol;(c) heteroarila,

em que o heteroarila é de um modo preferido selecionado deentre pirrolila, tienila, furila, imidazolila, tiazolila, isotiazolila, oxazolila, isoxa-zolila, pirazolila, piridinila, pirimidinila, pirazinila, piridazinila, benzotiazolila,indolila, quinolinila, isoquinolinila, benzoimidazolila, benzofurano e ben-zo[b]tiofeno; de um modo mais preferido heteroarila é furila, tiazolila, pirazoli-la, piridinila, quinolinila ou benzo[b]tiofeno, e

heteroarila esse que está opcionalmente substituída com atétrês, de um modo preferido até dois substituintes independentemente sele-cionados do grupo consistindo em halogêneo, alquila(CrC4), hidroxila, alqui-Ia(C1-C4) halogenado, -alcóxi(CrC4), ^IquiI(C1-C4)-(C=O)-OR8', -O-Ar1', -SO2-Ar1', fenila, -alquil(CrC4)-fenila, nitrila, alquilamina e alquilamida, de ummodo preferido carbamoílo; de um modo preferido selecionado do grupoconsistindo em halogêneo, alquila(C-i-C4), alquila(Ci-C4) halogenado, -HlquiI(C1-C4)-(C=O)-OR8', -O-Ar1', -SO2-Ar1' e fenila; ou(d) cicloheteroalquila,

em que o cicloheteroalquila é de um modo preferido selecionadode entre pirrolidinila, tetrahidrofuranila, dthidro-1 H-pirrolila, tetrahidrotiofenila,tetrahidropiridinila, azetidinila, tiazolidinila, oxazolidinila, piperidinila, morfoli-nila, tiomorfolinila, piperazinila, 1,3-dihidro-benzoimidazolila, azepanila, dia-zepanila, oxazepanila e tiazepanila; de um modo mais preferido o ciclohete-roalquila é pirrolidinila, morfolinila, tetrahidrofuranila, piperidinila ou azepani-la, e

cicloheteroalquila esse que está, opcionalmente, substituída comaté três, de um modo preferido um ou dois substituintes independentementeselecionados do grupo consistindo em oxo, alquila(CrC4), fenila, -alquil(CrC4)-fenila, hidroxila, alcóxi(CrC4) e ^IquiI(C1-C4)-(C=O)-OR8'; de um modopreferido selecionado do grupo consistindo em oxo, alquila(CrC4), de ummodo preferido metila, e alquil(C1-C4)-fenila, de um modo preferido benzila;

C2), opcionalmente substituído com um ou dois grupos hidroxila,

R8' representa hidrogênio, alquila(CrC4), de um modo preferidometila, ou alquil(CrC2)-fenila, de um modo preferido benzila; e

Ar1' representa fenila opcionalmente substituída com até trêsátomos de halogêneo;

ou em que o anel ou sistemas de anéis formado por R2 e R4, emconjunto com o átomo de nitrogênio ao qual R2 e R4 estão ligados, é sele-cionado do grupo consistindo em

<formula>formula see original document page 39</formula>

em que

R7' representa alquila(C-i-C4), de um modo preferido alquila(Cr

em que o anel ou o sistema de anéis está opcionalmente substituído

(i) com até três substituintes independentemente selecionadosdo grupo consistindo em

(a) hidroxila,

(b) oxo,

(c) alquila(CrC4), opcionalmente substituído com até dois gru-pos hidroxila e/ou alcóxi(Ci-C4), pelo que a cadeia alquila da porção alcó-Xi(CrC4) pode estar ainda, opcionalmente, substituído com um ou dois, deum modo preferido um grupo hidroxila;

(d) cicloalquila(C3-C8);

(e) -(C=O)-OaIquiIa(C1-C4);

(f) fenila, opcionalmente substituída com halogêneo, alquila(CrC4), de um modo preferido, metila, alcóxi(Ci-C4) ou alquila(CrC4) halogena-do, de um modo preferido metila halogenado, sendo o número dos referidossubstituintes na porção de fenila de até três para halogêneo, e um ou doispara qualquer combinação dos referidos outros substituintes;

(g) fenil-alquila(CrC4), de um modo preferido benzila, opcional-mente substituída no grupo fenila com até três halogêneos, ou opcionalmen-te substituído no grupo fenila com dois grupos os quais estão ligados aosátomos de carbono adjacentes e estão combinados em um sistemas de a-néis cíclicos de 5 ou 6 membros saturados ou parcialmente insaturados,contendo opcionalmente até dois átomos de O;

(h) alquilamida, de um modo preferido carbamoílo;

(i) heteroarila, em que o heteroarila é de um modo preferido se-lecionado do grupo consistindo em piridinila, furila, tienila, tiazolila, imidazoli-la, pirazolila, indolila, quinolinila, benzoimidazolila ou benzo[b]tiofeno, de ummodo mais preferido o heteroarila é piridinila; e

(j) cicloheteroalquila, em que o cicloheteroalquila é, de um modopreferido, selecionado do grupo consistindo em pirrolidinila, 1,3-dihidro-benzoimidazolila, morfolinila, tetrahidrofuranila, piperidinila e azepanila; deum modo mais preferido o grupo cicloheteroalquila é pirrolidinila ou 1,3-dihidro-benzoimidazolila,

grupo cicloheteroalquila esse que está opcionalmente substituí-do com oxo; ou(ii) com dois grupos os quais estão ligados ao mesmo átomo decarbono e estão combinados em um sistemas de anéis cíclicos de 5, 6 ou 7membros saturados ou parcialmente insaturados, contendo opcionalmenteaté três heteroátomos selecionado de N e O, sendo o número de átomos deN de 0, 1, 2 ou 3 e sendo o número de átomos de O de 0, 1 ou 2,

pelo que o sistema de anéis cíclicos pode estar ainda opcional-mente substituído com até dois substituintes independentemente seleciona-dos de oxo e fenila.

Em uma modalidade, a invenção refere-se a um composto dafórmula XLII seguinte

<formula>formula see original document page 41</formula>

em que

Y representa -NR4-, -O-, uma ligação ou -NH-NR4-,isto é compostos de fórmula I, em que -X-A-Y-, em conjunto re-presentam um grupo selecionado de

(a) -CO-NR4-,

(b) -CO-O-,

(c) -CO-, e

(d)-CO-NH-NR4-,

os significados preferidos de R1, R10, R111 R12, R13 e R14 são como indicadosacima, e

η representa O, 1, 2, 3, 4 ou 5.

Em uma modalidade, a invenção refere-se a um composto dafórmula Vl seguinteisto é um composto de fórmula I, em que -X-A-Y-, em conjunto representam -CO-NR4-, e

em que os significados preferidos de R11 R101 R111 R12, R13 e R14são como indicados acima, e

η representa O, 1,2, 3, 4, ou 5, de um modo preferido, η repre-senta 2, 3 ou 4.

Nesta modalidade, R2 representa, de um modo preferido,

(i) -alquila(CrC4), o qual está opcionalmente substituído com umou dois substituintes independentemente selecionados do grupo consistindoem hidroxila, halogêneo e alcóxi(Ci-C4);

(ii) -cicloalquila(C3-C8);

(iii) arila ou -alquiKC^C^-arila, em que o arila é fenila ou naftila,fenila esse que está opcionalmente substituído com um ou dois

substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em hi-droxila, halogêneo, ciano, alcóxi(Ci-C4) e alcóxi(Ci-C4) halogenado; ou

fenila esse que está opcionalmente substituído com dois gruposos quais estão ligados aos átomos de carbono adjacentes e estão combina-dos em um sistema de anéis cíclicos de 5 ou 6 membros saturados, conten-do 1 ou 2 átomos de O; ou

(iv) heteroarila ou -aiquil(CrC4)-heteroarila, em que o heteroarilaé furila, tienila, tiazolila, imidazolila, piridinila, indolila, indazolila ou benzoimi-dazolila;

heteroarila esse que está opcionalmente substituído com um oudois substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em-alquila(CrC4) e -alquil(Ci-C4)-(C=0)-0-alquila(CrC4);

e R4 é independentemente selecionado de H ou -alquila(CrC4)ou -alquil(CrC4)-fenila, em que o grupo fenila está opcionalmente substituí-do com um ou dois grupos alcóxi(Ci-C4); ou

R2 e R4 formam, em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qualR2 e R4 estão ligados, um anel, o qual é selecionado do grupo consistindoem morfolina, piperidina, tiomorfolina e piperazina,

em que o anel está opcionalmente substituído com um grupo -alquila(CrC4).

Nesta modalidade, R2 representa de um modo mais preferido

(i) -alquila(CrC4), o qual está opcionalmente substituído com umou dois grupos alcóxi(CrC4);

(ii) -cicloalquila(C3-C8);

(iii) fenila ou -alquil(CrC4)-fenila,

fenila esse que está opcionalmente substituído com um ou doissubstituintes independentemente selecionados de hidroxila, halogêneo, cia-no e alcóxi(Ci-C4); ou

(iv) heteroarila ou -alquil(Ci-C4)-heteroarila, em que o heteroarilaé tiazolila, piridinila, indolila ou indazolila;

heteroarila esse que está opcionalmente substituído com um oudois grupos-alquila(Ci-C4);

e R4 é independentemente selecionado de -H, -(CrC4)-alquila ou-alquil(Ci-C4)-fenila, em que o grupo fenila está opcionalmente substituídocom um ou dois grupos Hlcoxi(C1-C4); ou

R2 e R4 formam, em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qualR2 e R4 estão ligados, um anel, o qual é selecionado do grupo consistindoem morfolina, piperidina e piperazina,

em que o anel está opcionalmente substituído com um grupo -alquila(CrC4).

Muito preferidos são os compostos de acordo com a fórmula ge-ral VI, em que

R2 representa uma -alqui!^ -C4)fenila, de um modo preferido umgrupo benzila ou um grupo tiazolila, opcionalmente substituída com -alquila(CrC4), de um modo preferido metila e R4 representa -H; ou

R2 e R4 formam, em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qualR2 e R4 estão ligados, um grupo morfolina, eη representa 2 ou 3.Em uma outra modalidade a invenção refere-se a um compostoda fórmula XL seguinte

<formula>formula see original document page 44</formula>

em que Y representa -ΝΗ-, uma ligação, ou -O-; isto é, compostos de fórmu-la I, em que -X-A-Y-, em conjunto representam -NH-CO-NH-, -NH-CO-O- ou-NH-CO-; os significados preferidos de R11 R101 R111 R121 R13 e R14 são comoindicados acima; e η representa 1,2,3,4,5 ou 6, de um modo preferido 1, 2,3 ou 4.

em que os significados preferidos de R1, R10, R11, R12, R13 e R14 são comoindicados acima; e η de um modo preferido representa 1,2,3, ou 4, ainda deum modo mais preferido 3 ou 4.

Nesta modalidade, R2 representa de um modo preferido

(i) -alquila(Ci-C4),

(ii) -cicloalquila(C3-C8),

(iii) -alquil(CrC4)-cicloalquila(C3-C8),

(iv) arila, em que o arila é fenila ou naftila,

fenila esse que está opcionalmente substituída com um ou doissubstituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em hi-droxila, halogêneo, -CO-OaIquiIa(CrC4) e alcóxi(CrC4); ou

fenila esse que está opcionalmente substituído com dois gruposos quais estão ligados aos átomos de carbono adjacentes e estão combina-dos em um sistema de anéis cíclicos de 5 ou 6 membros saturados, conten-

Uma outra modalidade da invenção refere-se a um composto dafórmula XVII seguintedo 1 ou 2 átomos de O, ou

(v) -alquil(Ci-C4)-fenila.

Uma outra modalidade da invenção refere-se a um composto daem que os significados preferidos de R1, R101 R111 R12, R13 e R14 são comoindicados acima; e η de um modo preferido representa 1, 2, 3 ou 4.

Nesta modalidade, R2 representa de um modo preferido

(i) -alquila(CrC4),

(ii) -CiCloaIquiIa(C3-C8),

(iii) -alquil(Ci-C4)-cicloalquila(C3-C8),

(iv) -alquila(Ci-C4), substituída com um ou dois substituintes in-

dependentemente selecionados do grupo consistindo em -0-alquila(Ci-C4) e-0-alquil(CrC4)-fenila,

(v) fenila,

fenila esse que está opcionalmente substituído com um, dois outrês substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo emhalogêneo e alcóxi(CrC4);

(vi) -alquil(CrC4)-fenila; ou

(vii) adamantila.

Em outra modalidade, a presente invenção refere-se a compos-tos de fórmula (I), em que -X-A-Y-, em conjunto representam um grupo sele-cionado de -NH-SO2-NH-, -NH-SO2-O- e -NH-SO2-, e η representa 1, 2, 3 ou 4.

Outra modalidade da invenção relaciona-se com um compostoda fórmula XXIV seguinte,<formula>formula see original document page 46</formula>

em que os significados preferidos de R11 R10, R11, R12, R13 e R14 são comoindicados acima; e η de um modo preferido representa 1, 2, 3 ou 4.

Nesta modalidade, R2 representa de um modo preferido

(i) arila, em que o arila é selecionado de entre fenila e naftila,arila esse que está opcionalmente substituído com um ou doissubstituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em ha-logêneo, nitro, alcóxi(CrC4) e -alquila(Ci-C4); ou

(ii) heteroarila, em que o heteroarila é furila, tienila, ou tiazolilaou indolila,

heteroarila esse que está opcionalmente substituído com um oudois substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em-S02-fenila e alquila(Ci-C4).

Em outra modalidade, a presente invenção refere-se a compos-tos de fórmula (I), em que -X-A-Y-, em conjunto representam um grupo sele-cionado de -O-CO-NH-, -O-CO- e -O-CO-NH-SO2-NR4-, e η representa 1, 2,3, 4, 5 ou 6.

Outra modalidade da invenção refere-se a um composto da fór-mula XXVI seguinte,

<formula>formula see original document page 46</formula>

em que os significados preferidos de R1, R10, R11, R12, R13 e R14 são comoindicados acima; e η de um modo preferido representa 3, 4, 5 ou 6.

Nesta modalidade, R2 representa, de um modo preferido fenilaou naftila,fenila esse que está opcionalmente substituída com um ou dois

substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em hi-droxila, halogêneo, nitro, -CO-OaIquiIa(Ci-C4) e alcóxi(CrC4) e alquila(CrC4) halogenado; ou

fenila esse que está opcionalmente substituído com dois gruposos quais estão ligados aos átomos de carbono adjacentes e estão combina-dos em um sistema de anéis cíclicos de 5 ou 6 membros saturados, conten-do 1 ou 2 átomos de O.

Uma outra modalidade da invenção refere-se a um composto daem que os significados preferidos de R11 R101 R111 R121 R13 e R14 são comoindicados acima; e n, de um modo preferido, representa 3, 4, 5 ou 6.

Nesta modalidade, R2 representa de um modo preferido

(i) -alquila(Ci-C4),

(ii) -cicloalquila(C3-C8),

(iii) -alquil(Ci-C4)-fenila,

(iv) fenila, ou

(v) heteroarila ou -alquil(Ci-C4)-heteroarila, em que o heteroarilaé furila, tienila, tiazolila, piridinila, indolila ou benzoimidazolila;

e de um modo preferido R4 é independentemente selecionadode H, -alquila(Ci-C4) e -alquil(Ci-C4)-fenila; ou

R2 e R4 podem formar, em conjunto com o átomo de nitrogênioao qual R2 e R4 estão ligados, um anel, o qual é selecionado do grupo con-sistindo em morfolina, tiomorfolina e piperazila, e o qual está opcionalmentesubstituído com alquila(Ci-C4).

Outra modalidade da invenção refere-se a um composto da fór-mula XXXI seguinte,

fórmula XXVIII seguinte,<formula>formula see original document page 48</formula>

em que os significados preferidos de R1, R10, R111 R121 R13 e R14 são comoindicados acima; e η representa 1, 2, 3, 4, 5 ou 6, de um modo preferido 3 ou 4.

As modalidades preferidas da invenção referem-se com os com-postos seguintes:

N-Benzil-4-(2-etil-3-hidróxi-17-oxo-estra-1,3,5(10)-trien-15β-ίΙ)-butiramida

N-Benzil-4-(3-hidróxi-17-oxo-2-propil-estra-1,3,5(10)-trien-15β-Η)-butiramida

N-Benzil-4-(3-hidróxi-2-(2-metóxi-etil)-17-oxo-estra-1,3,5(10)-trien-^-il)-butiramida

N-Benzil-4-(3-hidróxi-2-metóxi-17-oxo-estra-1,3,5(10)-trien-15β-il)-butiramida

2-Etil-3-hidróxi-15β-(4-ιηοΓίοΙίη-4-ίΙ-4-οχοΦυίΗ)-β5ΐΓ3-1,3,5(10)-trien-17-ona

3-Hidróxi-15β-(4-morfolin-4-il-4-oxo-butil)-2-propil-estra-1,3,5(10)-trien-17-ona

3-Hidróxi-2-(2-metóxi-etil)-15β-(4-morfolin-4-il-4-oxo-butil)-estra-1,3,5(10)-trien-17-ona

3-Hidróxi-2-metóxi-15β-(4-ηηοΓίοΐ!η-4-ϊΙ-4-οχο^υίΝ)-β5ΐΓ3-1,3,5(10)-trien-17-ona

4-(2-Etil-3-hidróxi-17-oxo-estra-1,3,5(10)-trien-15p-il)-N-(5-metH-tiazol-2-il)-butiramida

4-(3-Hidróxi-2-metóxi-17-oxo-estra-1,3,5(10)-trien-15β-ϊΙ)-Ν-(5-metil-tiazol-2-il)-butiramida

N-Benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil-4-(3-hidróxi-17-oxo-2-propil-estra-1,3,5(10)-trien-15β-il)-butiramida

4-(3-Hidróxi-17-oxo-2-propil-estra-1,3,5(10)-trien-15β-ϋ)-Ν-piridin-3-ilmetil-butiramida

4-(3-Hidróxi-17-oxo-2-propil-estra-1,3,5(10)-trien-15β-ίΙ)-Ν-[2-(7-metil-1 H-indol-3-il)-etil]-butiramida

3-Hidróxi-15p-(4-oxo-4-piperidin-1 -il-butil)-2-propil-estra-1,3,5(10)-trien-17-ona

N-Benzil-4-(3-hidróxi-17-oxo-2-propil-estra-1,3,5(10)-trien-15β-ΐΙ)-N-metil-butiramida

N-[2-(3,4-Dimetóxi-fenil)-etil]-4-(3-hidróxi-17-oxo-2-propil-estra-1,3,5(10)-trien-15p-il)-N-metil-butiramida

4-(3-Hidróxi-17-oxo-2-propil-estra-1,3,5(10)-trien-15β-ίΙ)-Ν-(1 H-indazol-6-il)-butiramida

4-(3-Hidróxi-17-oxo-2-propil-estra-1,3,5(10)-trien-15β-ϊΙ)-Ν-(2-metóxi-etil)-butiramida

N-(2,4-Diflúor-benzil)-4-(3-hidróxi-17-oxo-2-propil-estra-1,3,5(10)-trien-1 δβ-ΐΟ^υϋΓβπ^

N-Ciclohexil-4-(2-etóxi-3-hidróxi-17-oxo-estra-1,3,5(10)-trien-15a-il)-butiramida

N-Benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil-4-(2-etóxi-3-hidróxi-17-oxo-estra-1,3,5(10)-trien-15a-il)-butiramida

4-(2-Etóxi-3-hidróxi-17-oxo-estra-1,3,5(10)-trien-15a-il)-N-[2-(7-metil-1 H-indol-3-il)-etil]-butiramida

2-Etóxi-3-hidróxi-15a-(4-oxo-4-piperidin-1-il-butil)-estra-1,3,5(10)-trien-17-ona

4-(2-Etóxi-3-hidróxi-17-oxo-estra-1,3,5(10)-trien-15a-il)-N-(1 H-indazol-6-il)-butiramida

N-Ciclohexil-4-(3-hidróxi-2-metóxi-17-oxo-estra-1,3,5(10)-trien-15a-il)-butiramida

N-Benzil-4-(3-hidróxi-2-metóxi-17-oxo-estra-1,3,5(10)-trien-15a-il)-butiramida

3-Hidróxi-2-metóxi-15a-(4-oxo-4-piperidin-1 -il-butil)-estra-1,3,5(10)-trien-17-ona

4-(3-Hidróxi-2-metóxi-17-oxo-estra-1,3,5(10)-trien-15a-il)-N-(1 H-indazol-6-il)-butiramida

4-(17,17-Diflúor-3-hidróxi-estra-1,3,5(10)-trien-15a-il)-1 -morfolin-4-il-butan-1-ona

4-(17,17-Diflúor-3-hidróxi-estra-1,3,5(10)-trien-15β-ΐΙ)-1 -morfolin-4-il-butan-1-ona

4-(17-Flúor-3-hidróxi-estra-1,3,5(10), 16-tetraen-15p-il)-1 -morfolin-4-il-butan-1-ona

3-(17,17-Diflúor-3-hidróxi-estra-1,3,5(10)-trien-15p-il)-N-(5-metil-tiazol-2-il)-propionamida

4-(17-Difluorometileno-3-hidróxi-estra-1,3,5(10)-trien-15p-il)-1-morfolin-4-il-butan-1 -ona

N-Ciclohexil-4-(17,17-diflúor-3-hidróxi-estra-1,3,5(10)-trien-15a-il)-butiramida

N-Benzil-4-(17,17-diflúor-3-hidróxi-estra-1,3,5(10)-trien-15a-il)-butiramida

4-(17,17-Diflúor-3-hidróxi-estra-1,3,5(10)-trien-15a-il)-N-(3,4-dihidróxi-benzil)-butiramida

4-(17,17-Diflúor-3-hidróxi-estra-1,3,5(10)-trien-15a-il)-N-[2-(7-metil-1 H-indol-3-il)-etil]-butiramida

4-(17,17-Diflúor-3-hidróxi-estra-1,3,5(10)-trien-15a-il)-1 -piperidin-1-il-butan-1-ona

4-(17,17-Diflúor-3-hidróxi-estra-1,3,5(10)-trien-15a-il)-N-[2-(3,4-dimetóxi-fenil)-etil]-N-metil-butiramida

N-Ciclopropil-3-(17,17-diflúor-3-hidróxi-estra-1,3,5(10)-trien-15β-il)-propionamida

N-Ciclohexil-3-(17,17-diflúor-3-hidróxi-estra-1,3,5(10)-trien-15β-il)-propionamida

N-Benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil-3-(17,17-diflúor-3-hidróxi-estra-1,3,5(10)-trien-15p-il)-propionamida

N-Benzil-3-(17,17-diflúor-3-hidróxi-estra-1,3,5(10)-trien-15β-ίΙ)-propionamida

3-(17,17-Diflúor-3-hidróxi-estra-1,3,5(10)-trien-15β-ϊΙ)-Ν-(3,4-dihidróxi-benzil)-propionamida

3-(17,17-Diflúor-3-hidróxi-estra-1,3,5(10)-trien-15β-ϊΙ)-Ν-(3,5-dimetóxi-benzil)-propionamida

3-(17,17-Diflúor-3-hidróxi-estra-1,3,5(10)-trien-15β-ίΙ)-Ν-[2-(7-metil-1H-indol-3-il)-etil]-propionamida

3-(17,17-Diflúor-3-hidróxi-estra-1,3,5(10)-trien-15β-ίΙ)-1 -piperidin-1-il-propan-1-ona

3-(17,17-Diflúor-3-hidróxi-estra-1,3,5(10)-trien-153-il)-N,N-dietil-propionamida

3-(17,17-Diflúor-3-hidróxi-estra-1,3,5(10)-trien-15β-Π)-Ν-[2-(3,4-dimetóxi-fenil)-etil]-N-metil-propionamida

3-Hidróxi-153-(4-morfolin-4-il-4-oxo-butil)-estra-1,3,5(10)-trien-[16,17-c]-pirazol

3-Sulfamato-15p-(4-morfolin-4-il-4-oxo-butil)-estra-1,3,5(10)-trien-17-ona,

3-Sulfato-153-(4-morfolin-4-il-4-oxo-butil)-estra-1,3,5(10)-trien-17-ona,

ou um sal fisiologicamente aceitável do mesmo.

Os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da inven-ção, bem como os pró-fármacos geralmente utilizados e metabolitos ativosdestes compostos estão também dentro do âmbito da invenção.

Adicionalmente, a invenção relaciona-se com um composto dainvenção para ser utilizado como um medicamento.

Além disso, a invenção refere-se à utilização de uma quantidadeeficaz de um composto da invenção para o tratamento ou prevenção de umadoença ou distúrbio dependente de hormônios esteróides em um mamífero,em particular um ser humano. De um modo preferido a doença ou distúrbiodependente de hormônios esteróides é uma doença ou distúrbio dependentede estradiol. Alternativamente, a doença ou distúrbio dependente de esterói-des é uma doença ou distúrbio dependente de androgênio.

Além disso, a invenção refere-se, também, à utilização de umcomposto da invenção para a fabricação de um medicamento para o trata-mento ou prevenção de uma doença ou distúrbio dependente de hormôniosesteróides em um mamífero, em particular um ser humano. De um modopreferido a doença ou distúrbio dependente de hormônios esteróides é umadoença ou distúrbio dependente de estradiol. Alternativamente, a doença oudistúrbio dependente de esteróides é uma doença ou distúrbio dependentede androgênio.

Em uma outra modalidade da invenção, a doença ou distúrbiodependente de hormônios esteróides requer a inibição de uma enzima 17β-HSD, de um modo preferido a enzima 17P-HSD1 humana e/ou a inibição deuma enzima STS, de um modo preferido a enzima STS humana. De um mo-do preferido, a doença ou distúrbio dependente de hormônios esteróides émediado pela ação dupla das enzimas 17p-HSD1 e STS.

Além disso, a invenção também se refere a um método de tra-tamento de um mamífero, tal como um ser humano, possuindo uma patolo-gia relacionada com a atividade da 17p-HSD1 e/ou atividade da STS ou pa-tologia essa que pode ser tratada pela inibição de uma ou de ambas as en-zimas referidas, compreendendo administrar ao mamífero uma quantidadede um composto desta invenção, ou um sal do mesmo ou pró-fármaco,quantidade essa que é eficaz para tratar a patologia. É contemplada a admi-nistração dos compostos desta invenção em combinação com outros produ-tos farmacêuticos utilizados no tratamento das patologias listadas.

As patologias a serem tratadas incluem mas não se limitam adoença ou distúrbio maligno dependente de estradiol, tais como câncer demama, cancro do ovário, cancro do útero, cancro do endométrio e hiperpla-sia do endométrio. De um modo preferido, a doença ou distúrbio maligno écaracterizado por um nível detectável de expressão de 17P-HSD1 e/ou STSem uma amostra de tecido neoplásico. Um nível detectável de expressão de17β-Η5ϋ1 e/ou STS significa que se pode detectar um determinado nível deARNm de 17p-HSD1 e/ou STS ou de proteína de 17p-HSD1 e/ou STS pormétodos convencionais de biologia molecular, tais como hibridação, reaçõesde PCR, Transferência de Northern ou Western etc. Um método de detecçãoalternativo para a expressão de 17p-HSD1 e/ou STS é a medição da ativida-de da enzima correspondente.

De acordo com um outro aspecto da invenção, a doença depen-dente de estradiol é o câncer de mama e o mamífero é um ser humano dosexo feminino pós-menopáusico.

Além disso, as patologias a serem tratadas incluem mas não serestringem a doenças ou distúrbios benignos dependentes de estradiol, taiscomo endometriose, fibroma uterino, Ieiomioma uterino, adenomiose, disme-norreia, menorragia, metrorragia, e disfunção urinária.

Em uma outra modalidade, a invenção refere-se à utilização deuma quantidade eficaz de um composto da invenção para o tratamento ouprevenção de uma das doenças ou distúrbios ginecológicos benignos su-pramencionados em um mamífero pelo que o mamífero é um ser humano,de um modo preferido, um ser do sexo feminino e de um modo muito prefe-rido um ser do sexo feminino pré- ou peri-menopáusico.

De acordo com um outro aspecto da presente invenção, a doen-ça ou distúrbio dependente de hormônios esteróides é uma doença ou dis-túrbio dependente de androgênio. De um modo preferido, a referida doençaou distúrbio dependente de androgênio é selecionado do grupo consistindoem acne, seborreia, alopecia androgênica, hirsutismo e câncer de próstata.

De acordo com um outro aspecto da invenção, a doença ou dis-túrbio dependente de hormônios esteróides a ser tratado é uma doença oudistúrbio dependente de estrogênio ou androgênio que requer a redução daconcentração endógena de estrogênio ou androgênio de um modo generali-zado ou específico em relação ao tecido.

Por conseguinte, outras doenças dependentes de esteróides quepodem ser tratadas com uma quantidade eficaz de um composto da inven-ção são selecionadas do grupo consistindo em prostadinia, hiperplasia pros-tática benigna, disfunção urinária, síndrome do aparelho urinário inferior,carcinoma de células escamosas, artrite reumatóide, diabetes tipo I e II, lú-pus eritematoso sistêmico, esclerose múltipla, miastenia grave, tiroidite, vas-culite, colite ulcerosa, doença de Crohn, psoríase, dermatite de contato, do-ença do enxerto contra o hospedeiro, eczema, asma, rejeição de órgão apóstransplante, cancro do cólon, feridas do tecido, rugas da pele e cataratas.

Em uma outra modalidade, pode utilizar-se um composto dapresente invenção para melhorar a função cognitiva, isto é no tratamento ouprevenção de disfunções cognitivas, tais como demência senil, incluindomal-de-Alzheimer, aumentando os níveis de DHEAS no sistema nervosocentral.

Os compostos descritos também são úteis como agentes de di-agnóstico (por exemplo em kits de diagnóstico ou para utilização em labora-tórios clínicos) para rastrear quanto à presença ou ausência de atividade dasenzimas 17p-HSD1 e/ou STS.

ALGUMAS VANTAGENS

Uma vantagem chave da presente invenção é que os compostosda presente invenção podem atuar como inibidores seletivos da 17p-HSD1inibidores e além disso, opcionalmente, como inibidores da STS. Outra van-tagem dos compostos da presente invenção é que podem ser potentes invivo e adequados para utilização terapêutica em mamíferos, especialmente,seres humanos. Alguns dos compostos da presente invenção podem sercompostos não estrogênicos. Aqui, o termo "não estrogênico" significa quenão apresenta nenhuma ou praticamente nenhuma atividade estrogênicanos receptores de estrogênio. Outra vantagem é que alguns dos compostospodem não ser capazes de serem metabolizados a compostos que apresen-tem ou induzam atividade hormonal. Alguns dos compostos da presente in-venção são também vantajosos na medida em que são oralmente ativos.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

Definições:

Os termos seguintes são utilizados para descrever a presenteinvenção e, em particular, para descrever vários constituintes da composiçãoquímica útil nesta invenção. Os termos são definidos como se segue:

Como aqui utilizados, os termos "compreendendo" e "incluindo"são aqui utilizados no seu sentido lato, não limitativo.

A palavra "composto" deverá ser aqui entendida como abran-gendo qualquer um e todos os isômeros (por exemplo, enantiômeros, este-reoisômeros, diastereômeros, rotâmeros e tautômeros), racematos ou qual-quer mistura de isômeros, pró-fármacos, e qualquer sal farmaceuticamenteaceitável do referido composto, a menos que a fórmula que representa ocomposto mostre explicitamente uma estereoquímica particular.

Nos casos em que é utilizada a forma de plural para os compos-tos, sais e similares, ela também é tomada para significar um único compos-to, sal ou semelhante.

O termo "17B-hidroxiesteróide-desidroqenase de tipo I" ou "17β-HSD1" em abreviado é utilizado para a enzima EC 1.1.1.62 e reduz a estro-na (E1) ao estrogênio biologicamente ativo, estradiol (E2).

O termo "Esteróide-sulfatase" ou "STS" em abreviado é utilizadopara a enzima EC 3.1.6.2 e hidrolisa vários sulfatos de esteróides, tal comosulfato de estrona, a sulfato de desidroepiandrosterona e sulfato de coleste-rol.

Os termos "inibir" e "inibição" incluem o significado de reduzire/ou eliminar e/ou mascarar e/ou impedir a ação de uma determinada enzi-ma.

O termo "inibidor da 17B-HSD1" como aqui utilizado em relaçãoao composto da presente invenção significa um composto que pode inibir aatividade da 17p-HSD1, tal como reduzir e/ou eliminar e/ou mascarar e/ouimpedir a ação de 17p-HSD1. O inibidor de 17p-HSD1 pode atuar como uminibidor reversível ou irreversível da 17p-HSD1. A aptidão dos compostospara inibir a atividade da 17p-HSD1 pode ser avaliada utilizando linhagenscelulares expressas de modo recombinante da enzima 17p-HSD1 humana.Os pormenores sobre o Protocolo de Ensaio adequado são apresentados naseção de Exemplos. Assinale-se que o composto da presente invenção podeter outras propriedades benéficas além ou em alternativa à sua aptidão parainibir a atividade da 17p-HSD1; em particular um inibidor da 17p-HSD1 podeter atividade antagonista para o receptor nuclear de estrogênios.

O termo "inibidor da STS" como aqui utilizado em relação aocomposto da presente invenção significa um composto que pode inibir a ati-vidade da STS, tal como reduzir e/ou eliminar e/ou mascarar e/ou prevenir aação de STS. O inibidor de STS pode atuar como um antagonista. A aptidãodos compostos para inibir a atividade do sulfato de estrona pode ser avalia-da utilizando as células MCF-7 intactas de câncer de mama ou microssomasde placenta. Além disso, pode utilizar-se um modelo animal. Os pormenoressobre Protocolos de Ensaio adequados são apresentados nas seções se-guintes. Assinale-se que poderiam ser utilizados outros ensaios para deter-minar a atividade da STS e, deste modo, a inibição da STS. Por exemplo,também se pode fazer referência aos ensinamentos do pedido internacionalde patente WO 99/50453. De um modo preferido, para algumas aplicações,um "inibidor da STS" é ainda caracterizado pela particularidade do gruposulfamato estar substituído por um grupo sulfato para formar um derivadosulfato, em seguida o derivado sulfato seria hidrolisável por uma enzimapossuindo atividade esteróide-sulfatase (EC 3.1.6.2), isto é quando incubadocom esteróide-sulfatase EC 3.1.6.2 a pH 7,4 e 37 °C. Em uma modalidadepreferida, se o grupo sulfamato do composto for substituído por um gruposulfato para formar um composto sulfato, então esse composto sulfato seriahidrolisável por uma enzima possuindo atividade esteróide-sulfatase(EC 3.1.6.2) e produziria um valor Km menor do que 200 mM, de um modopreferido menor do que 150 mM, de um modo preferido menor do que100 mM, de um modo preferido menor do que 75 mM, de um modo preferidomenor do que 50 mM, quando incubado com a esteróide-sulfataseEC 3.1.6.2 a pH 7,4 e 37 °C. Em uma modalidade preferida, se o grupo sul-famato do composto estiver substituído por um grupo sulfato para formar umcomposto sulfato, então esse composto sulfato composto seria hidrolisávelpor uma enzima possuindo atividade esteróide-sulfatase (EC 3.1.6.2) e pro-duziria um valor de Km menor do que 200 μΜ, de um modo preferido menordo que 150 μΜ, de um modo preferido, menor do que 100 μΜ, de um modopreferido menor do que 75 μΜ, de um modo preferido, menor do que 50 μΜ,quando incubado com esteróide-sulfatase EC 3.1.6.2 a pH 7,4 e 37 0C. Emuma modalidade preferida, o composto da presente invenção não é hidroli-sável por uma enzima possuindo atividade esteróide-sulfatase (EC 3.1.6.2).

Assinale-se que o composto da presente invenção pode ter outras proprie-dades benéficas para além ou em alternativa à sua aptidão para inibir a ati-vidade STS.

Os termos "seletivo" e "seletividade" como aqui utilizados emrelação aos compostos da presente invenção significam um composto quepode inibir a atividade 17p-HSD1 e/ou STS, e mostra um valor de inibiçãomais elevado para estes alvos particulares do que para outros alvos enzimá-ticos, em particular no que se refere à enzima 17p-HSD1, e que tem umaafinidade fraca ou nenhuma afinidade para os receptores nucleares, em par-ticular que tem uma afinidade fraca ou nenhuma afinidade para o ER. De ummodo preferido, um composto da presente invenção tem uma seletividade depelo menos 100 vezes para um alvo desejado (por exemplo ΙΖβ-HSDI ouSTS), de um modo preferido uma seletividade de pelo menos cerca de 150vezes para o alvo desejado, de um modo preferido uma seletividade de pelomenos cerca de 200 vezes para o alvo desejado, de um modo preferido umaseletividade de, pelo menos, cerca de 250 vezes para o alvo desejado, deum modo preferido uma seletividade de, pelo menos, cerca de 300 vezespara o alvo desejado, de um modo preferido uma seletividade de, pelo me-nos, cerca de 350 vezes para o alvo desejado.

O termo "substituído" significa que o grupo ou porção especifi-cado é portador de um ou mais substituintes. Quando um grupo qualquerpuder ser portador de vários substituintes e for fornecida uma diversidade desubstituintes possíveis, os substituintes são independentemente seleciona-dos e não têm de ser iguais. O termo "não substituído" significa que o grupoespecificado não é portador de qualquer substituinte. O termo "opcionalmen-te substituído" significa que o grupo especificado está não substituído ousubstituído com um ou mais substituintes.

Quaisquer átomos de carbono assimétricos podem estar presen-tes na configuração (R), (S) ou (R,S), de um modo preferido na configuração(R) ou (S), qualquer que seja a mais ativa, a menos que a estereoquímicaesteja explicitamente representada na correspondente fórmula do composto.Os substituintes em uma ligação dupla ou em um anel podem estar presen-tes na forma eis (.=Z-) ou trans (=E-), a menos que a estereoquímica estejaexplicitamente representada na correspondente fórmula do composto

Os compostos de fórmula (I) têm uma estereoquímica definidano núcleo esteróide segundo a configuração natural de esteróides estrogêni-

A estereoquímica na estrutura do núcleo esteróide é sempremostrada na correspondente fórmula do composto e não deveria variar den-tro do âmbito da presente invenção, enquanto a estereoquímica nos átomosde carbono no núcleo esteróide portadores de cadeias laterais adicionais e aestereoquímica de qualquer átomo de carbono assimétrico nas próprias ca-deias laterais não é fixa. Por conseguinte, o termo "compostos de fórmula(I)" ou "compostos de fórmula (II)" etc. também compreendem os estereoi-sômeros dos compostos representados, a menos que seja explicitamentemostrada uma estereoquímica particular na fórmula. A estereoquímica mos-trada na respectiva fórmula prevalece sobre o termo geral "estereoisômeros".

Os compostos da fórmula I contêm, pelo menos, um átomo decarbono quiral adicional, nomeadamente o átomo de carbono portador dacadeia lateral na posição 15 da estrutura esteróide. Os compostos podemestar deste modo presentes em, pelo menos, duas formas estereoisoméricasopticamente ou como um racemato. A presente invenção inclui as misturasracêmicas e os compostos isomericamente puros da fórmula I. A posiçãodos substituintes na posição C15 é caracterizada por α ou β. Um derivadoC15a de acordo com a presente invenção é representado por um compostoda fórmula (II) seguinte

<formula>formula see original document page 58</formula>enquanto um derivado 015β de acordo com a presente invenção é represen-tado por um composto da fórmula (III) seguinte

<formula>formula see original document page 59</formula>

Os compostos da presente invenção podem conter outros cen-tros assimétricos na molécula, dependendo da natureza dos vários substitu-intes. Em determinados casos também pode estar presente assimetria devi-do a rotação limitada em torno da ligação central que une os dois anéis aro-máticos dos compostos especificados. Pretende-se que todos os isômeros(incluindo enantiômeros e diastereômeros), quer por natureza de centrosassimétricos ou por rotação limitada como se descreveu acima, na forma deisômeros separados, puros ou parcialmente purificados ou de misturas ra-cêmicas destes, estejam incluídos dentro do âmbito da presente invenção, amenos que esteja explicitamente representada uma estereoquímica particu-lar na fórmula que representa um composto.

O termo "halogêneo" refere-se a átomos de flúor (F, Flúor-),bromo (Br, Bromo-), cloro (Cl, Cloro) e iodo (J, lodo-).

Os termos "dihaloqêneo", "trihaloqêneo" e "perhaloqêneo" refe-rem-se a dois, três e quatro substituintes, respectivamente, cada um indivi-dualmente selecionado do grupo consistindo em átomos de flúor, bromo,cloro e iodo.

O termo "hidroxila" refere-se ao grupo -OHO termo "oxo" refere-se ao grupo =OO termo "carbamoíla" refere-se ao grupo -CO-NH2O termo "tio" refere-se ao grupo =SO termo "tiol" refere-se ao grupo -SHO termo "sulfanila" refere-se ao grupo -S-O termo "sulfoxila" ou "sulfonila" refere-se ao grupo -SO2-O termo "sulfamoíla" refere-se ao grupo -SO2-NH2O termo "nitro" refere-se ao grupo -NO2O termo "nitrila" ou "ciano" refere-se ao grupo -CNO termo "oxima" refere-se ao grupo =N-O-AIquiIa ou =N-OH.Para efeitos da presente invenção, o teor de carbono das váriasporções contendo cadeias hidrocarboneto é indicado por um sufixo que de-signa o número mínimo e máximo de átomos de carbono na porção, isto é, osufixo Cj-Cj define o número de átomos de carbono presentes desde o nú-mero inteiro "i" até ao número inteiro "j" inclusive. Assim alquila-Ci-C4 refere-se a alquila com 1-4 átomos de carbono, inclusive, ou metila, etila, propila,butila e suas formas isoméricas.

O termo "alquila" significa um radical hidrocarboneto o qual podeser linear, cíclico ou ramificado, com ramificações simples ou múltiplas, peloque o grupo alquila compreende 1 até 12 átomos de carbono. Em uma mo-dalidade, o termo "alquila" significa uma cadeia alquila linear ou ramificada(com ramificações simples ou múltiplas) com 1 até 8 átomos de carbono,ilustrado pelo termo alquilaíCrCe), de um modo mais preferido com 1 até 6átomos de carbono ilustrado pelo termo alquila(CrC6). O termo alquila(CrC8) é ainda ilustrado por grupos, tais como metila; etila; n-propila; isopropila;n-butila; sec-butila; isobutila; terc-butila; n-pentila; isopentila; neopentila; terc-pentila; 2- ou 3-metilpentila; n-hexila; iso-hexila, heptila, octila e similares. Ogrupo alquila ou alquila(CrC6) pode ser parcialmente insaturado, formandogrupos, tais como, por exemplo, vinila, propenila (alila), butenila, pentenila,pentinila, hexenila, octadienila e similares. O termo "alquila" compreendeainda grupos cicloalquila, de um modo preferido cicloalquila(C3-C8) o qual serefere a ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, ciclo-heptila, ciclooc-tila e formas isoméricas destes, tais como metilciclopropila; 2- ou 3-metilciclobutila; 2- ou 3-metilciclopentila e similares. O grupo cicloalquilatambém pode ser parcialmente insaturado, formando grupos, tais como, porexemplo, ciclo-hexenila, ciclopentenila, ciclooctadienila e similares. Alémdisso, o termo "alquila" compreende um grupo cicloalquil-alquila compreen-dendo 4 até 12 átomos de carbono, de um modo preferido "-alquila(CrC4)-CicIoaIquiI(Cs-Ce)" o qual se refere a um grupo alquila de 1 até 4 átomos decarbono como descrito acima substituído com um grupo ciclo alquila(C3-Ce)como descrito acima, formando grupos, tais como, por exemplo, ciclopropil-metila, ciclohexilmetila, ciclopentiletila ou ciclo-hexeniletila. O termo "alquila"compreende ainda sistema de anéis bicíclicos de 6 até 10 átomos de carbo-no, de um modo preferido Biciclo[2.1.1]hexila, Biciclo[2.2.1]heptila, Bici-clo[3.2.1]octila, Biciclo[2.2.2]octila, Biciclo[3.2.2]nonanila, Bici-clo[3.3.1]nonanila, Biciclo[3.3.2]decanila; e similares, de um modo preferidoBiciclo[2.2.1]heptila, e sistemas cíclicos fundidos de até 10 átomos de car-bono tal como adamantila e similares.

O grupo alquila pode estar opcionalmente substituído com atécinco, de um modo mais preferido com até três substituintes independente-mente selecionados do grupo consistindo em halogêneo, hidroxila, arila op-cionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, ciclohetero-alquila opcionalmente substituída, tiol, nitro, nitrila, alcóxi, ariloxila, arilalqui-loxila, amina, amida, alquiltio, ariltio, arilalquiltio, sulfamoíla, sulfonamida,acila, carboxila, e acilamina, como aqui definido. Estes grupos podem estarligados a qualquer átomo de carbono da porção alquila.

O grupo alquila substituída com até três arilos independente-mente selecionados refere-se de um modo preferido a "aril-alquilaíCrC^" ou"diaril-alquila(Ci-C4)", em que o arila é fenila, naftila, indanila, indenila, ou1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ila, de um modo preferido arila é fenila ou nafti-la, formando grupos, tais como por exemplo benzila, difenilmetila, fenetila,fenilpropila, difenilpropila, fenilbutila, naftilmetila ou naftiletila. A cadeia alqui-la pode estar adicionalmente substituída como definido acima; por exemplo acadeia alquila pode ser portadora de um grupo hidroxila adicional. Além dis-so, a cadeia alquila pode ser parcialmente insaturada, tal como um grupovinila. A porção arila pode estar opcionalmente substituída, como aqui definido.

O grupo alquila substituída com até três grupos heteroarila inde-pendentemente selecionados refere-se, de um modo preferido, a "heteroaril-alquila(Ci-C4)", em que o heteroarila é pirrolila, tienila, furila, imidazolila, tia-zolila, isotiazolila, oxazolila, isoxazolila, pirazolila, piridinila, pirimidinila, pira-zinila, indolila, quinolinila, isoquinolinila, benzoimidazolila, benzofurano, ben-zo[b]tiofeno, de um modo preferido o heteroarila é furila, indolila, benzoimi-dazolila, piridinila, tienila ou imidazolila, formando grupos tais como, por e-xemplo, benzoimidazolilmetila, piridinilmetila, tienilmetila, furilmetila, indolileti-la, tieniletila, piridiniletila ou imidazolilpropila. A porção heteroarila pode estaropcionalmente substituída como aqui definido.

O grupo alquila substituída com até três grupos cicloheteroalqui-Ios independentemente selecionados refere-se, de um modo preferido a "ci-cloheteroalquil-alquilaíCrC^", em que o cicloheteroalquila é pirrolidinila, te-trahidrofurila, tetrahidrotiofenila, piperidinila, morfolinila, tiomorfolinila, pipera-zinila, azepanila, diazepanila, oxazepanila ou tiazepanila, de um modo prefe-rido cicloheteroalquila é piperidinila, pirrolidinila, ou morfolinila, formandogrupos, tais como, por exemplo, morfoliniletila, morfolinilpropila, piperidinileti-la ou pirrolidiniletila. A porção cicloheteroalquila pode estar opcionalmentesubstituída como aqui definido.

O termo "alcóxi" refere-se a um grupo -OR, em que R pode seralquila (em que a cadeia alquila pode estar ainda opcionalmente substituídacomo aqui definido). De um modo preferido, o termo "alcóxi" refere-se a -O-alquila(Ci-C6) (ou alcóxi(C-i-C6)), com o grupo alquila(CrC6) como definidoacima e opcionalmente substituído com até três grupos hidroxila.

O termo "ariloxila" refere-se a um grupo -OAr, em que Ar repre-senta arila como aqui definido, o qual está opcionalmente substituído nogrupo arila com até cinco substituintes independentemente selecionadoscomo aqui definidos, em particular hidroxila, halogêneo, alquila(CrC4), alcó-Xi(CrC4), alquila(Ci-C4) halogenado ou alcóxi(CrC4) halogenado; sendo onúmero dos referidos substituintes até cinco para halogêneo, e até três paraqualquer combinação dos outros referidos substituintes. De um modo prefe-rido, ariloxila refere-se a fenoxila, opcionalmente substituída como definidoacima.

O termo "arilalquiloxila" refere-se a um grupo -0-alquil(Ci-C4)-Ar(em que Ar representa arila, o qual está opcionalmente substituído no grupoarila com até cinco substituintes independentemente selecionados como a-qui definido, em particular hidroxila, halogêneo, alquila(CrC4), alcóxi(CrC4),alquila(CrC4) halogenado, ou alcóxi(CrC4) halogenado; sendo o númerodos referidos substituintes até cinco para halogêneo, e até três para qual-quer combinação dos outros referidos substituintes. De um modo preferido,arilalquiloxila refere-se a benziloxila, opcionalmente substituída como defini-do acima.

O termo "acila" refere-se a um grupo -(C=O)-R1 em que R podeser hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substi-tuída ou aril-alquila(Ci-C4), heteroarila ou heteroaril-alquila(CrC4) opcional-mente substituído, como aqui definido. De um modo preferido, o termo "aci-la" refere-se a um grupo -(C=O)-R', em que R' representa hidrogênio, alqui-la(CrC4), fenila, ou fenil-alquila(CrC4), de um modo preferido benzila, ouheteroaril-alquila(CrC4), de um modo preferido indolil-metila; pelo que a por-ção fenila pode estar opcionalmente substituído com substituintes indepen-dentemente selecionados, especialmente hidroxila, halogêneo, alcóxi(Ci-C4),alquila(CrC4) ou alquila(CrC4) halogenado, sendo o número dos referidossubstituintes até cinco para halogêneo, e até três para qualquer combinaçãodos outros referidos substituintes.

O termo "carbonila" representa uma seleção preferida do termo"acila" e refere-se ao grupo -CHO.

O termo "alquilacila" representa uma seleção preferida do termo"acila" e refere-se a um grupo -(C=0)-alquila, de um modo preferido -(C=O)-alquila(CrC4).

O termo "carboxila" refere-se a um grupo -(C=O)-OR, em que Rpode ser hidrogênio, alquila opcionalmente substituída (de um modo preferi-do substituído com hidroxila, halogêneo ou alcóxi(CrC4)), arila opcionalmen-te substituída ou aril-alquila(C-i-C4), ou heteroarila ou heteroaril-alquila(CrC4) opcionalmente substituído, cada um como aqui definido. De um modopreferido, o termo "carboxila" refere-se a um grupo -(C=O)-OR', em que R'representa hidrogênio, alquila(CrC4), fenila, ou fenil-alquila(CrC4), de ummodo preferido benzila; pelo que a porção fenila pode estar opcionalmentesubstituída com substituintes independentemente selecionados do grupoconsistindo em hidroxila, halogêneo, alcóxi(CrC4), alquila(CrC4), alquila(CrC4) halogenado e alcóxi(CrC4) halogenado, sendo o número dos referidossubstituintes até cinco para halogêneo, e até três para qualquer combinaçãodos outros referidos substituintes.

Os termos "carboxil-alquila(Ci-Ce)" e "carboxil-alquila(Ci-C4)"refere-se a grupos -alquil(CrC6)-(C=0)-0R e -alquil(CrC4)-(C=0)-0R, res-pectivamente, os quais se referem a um grupo alquila de 1 até 6 e 1 até 4átomos de carbono, respectivamente, como descrito acima, substituído comum grupo -(C=O)-OR como descrito acima. De um modo preferido o grupocarboxila refere-se a -(C=O)-OR', em que R' representa hidrogênio, alqui-Ia(C1-C4), fenila ou alquil(CrC4)-fenila, de um modo preferido benzila. Osexemplos preferidos de tais grupos carboxil-alquila(CrC6) incluem éster me-tílico do ácido acético, éster etílico do ácido acético, éster benzílico do ácidopropiônico, éster etílico do ácido propiônico, éster metílico do ácido butírico eéster 3-metil-metílico do ácido butírico.

O termo "amina" refere-se ao grupo -NRR', em que ReR' po-dem ser independentemente hidrogênio, alquila opcionalmente substituída(os substituintes preferidos compreendem hidroxila, halogêneo ou alcóxi(CrC4)), arila ou aril-alquila(Ci-C4) opcionalmente substituído, ou heteroarila ouheteroaril-alquila(CrC4) opcionalmente substituído, cada como aqui definido.

O termo "alquilamina" representa uma seleção preferida do ter-mo "amina" e refere-se ao grupo -NRR', em que ReR' podem ser indepen-dentemente hidrogênio ou alquila(CrC4).

O termo "alquiltio" ou "alguilsulfanila" refere-se a um grupo -SR,em que R representa alquila opcionalmente substituída (os substituintes pre-feridos compreendem hidroxila, alcóxi(Ci-C4) ou halogêneo), como aqui de-finido; de um modo preferido R representa alquila(CrC6), em particular alqui-Ia(C1-C4).

O termo "ariltio" ou "arilsulfanila" refere-se a um grupo -S-Ar, emque Ar representa arila opcionalmente substituída (os substituintes preferi-dos compreendem hidroxila, halogêneo, alquila(CrC4), alcóxi(CrC4), alqui-Ia(C1-C4) halogenado, ou alcóxKCrC^ halogenado), como aqui definido. Deum modo preferido, ariltio refere-se a fenilsulfanila opcionalmente substituí-da.

O termo "arilalquiltio" ou "arilalguilsulfanila" refere-se a um grupo-S-alquil(CrC4)-Ar, em que Ar representa arila opcionalmente substituída (ossubstituintes preferidos compreendem hidroxila, halogêneo, alquila(CrC4),alcóxi(Ci-C4), alquila(CrC4) halogenado ou alcóxi(Ci-C4) halogenado), comoaqui definido. De um modo preferido, arilalquiltio refere-se a benzilsulfanilaopcionalmente substituída.

O termo "alquilsulfonila" refere-se a um grupo -SO2-R, em que Rrepresenta alquila opcionalmente substituída (os substituintes preferidoscompreendem hidroxila, alcóxi(C-i-C4) ou halogêneo), como aqui definido; deum modo preferido R representa alquila(CrC6), em particular alquila(CrC4).

O termo "arilsulfonila" refere-se a um grupo -SO2-Ar, em que Arrepresenta arila opcionalmente substituída (os substituintes preferidos com-preendem hidroxila, halogêneo, alquila(CrC4), alcóxi(CrC4), alquila(CrC4)halogenado ou alcóxi(Ci-C4) halogenado), como aqui definido. De um modopreferido, arilsulfonila refere-se a benzenossulfonila opcionalmente substituída.

O termo "arilalquilsulfonila" refere-se a um grupo -S02-alquil(Ci-C4)-Ar, em que Ar representa arila opcionalmente substituída (os substituin-tes preferidos compreendem hidroxila, halogêneo, alquila(CrC4), alcóxi(CrC4), alquila(C-i-C4) halogenado ou alcóxi(Ci-C4) halogenado), como aqui de-finido. De um modo preferido, arilalquilsulfonila refere-se a benzilsulfonilaopcionalmente substituída.

O termo "amida" refere-se ao grupo -(C=O)-NRR', em que R e R1podem ser independentemente hidrogênio, alquila opcionalmente substituída(os substituintes preferidos compreendem hidroxila, halogêneo ou (CrC4)-alcóxi), arila opcionalmente substituída ou aril-alquila(C-i-C4) ((os substituin-tes preferidos compreendem hidroxila, halogêneo, alquila(CrC4), alcóxi(CrC4), alquila(CrC4) halogenado ou alcóxi(Ci-C4) halogenado), ou opcional-mente substituído heteroarila ou heteroaril-alquila(CrC4), como aqui definido.

O termo "alquilamida" representa uma seleção preferida do ter-mo "amida" e refere-se ao grupo -(C=O)-NRR11 em que ReR' podem serindependentemente selecionados de hidrogênio ou alquila(CrC4).

O termo "acilamina" refere-se ao grupo -NR-CO-R', em que R eR' podem ser independentemente hidrogênio, alquila opcionalmente substi-tuída (os substituintes preferidos compreendem hidroxila, halogêneo ou al-cóxi(Ci-C4)), arila ou aril-alquila(CrC4) opcionalmente substituído (os substi-tuintes preferidos compreendem hidroxila, halogêneo, alquila(CrC4), alcó-Xi(Ci-C4), alquila(Ci-C4) halogenado ou alcóxi(Ci-C4) halogenado), heteroari-Ia ou heteroaril-alquila(CrC4) opcionalmente substituído, como aqui definido.De um modo preferido, acilamina refere-se a -NH-CO-alquila(CrC4).

O termo "carbonilamina" representa uma seleção preferida dotermo "acilamina" e refere-se ao grupo -NR-CO-CH2-R', em que R e R' po-dem ser independentemente selecionados de hidrogênio ou alquila(CrC4).

O termo "sulfonamida" refere-se ao grupo -SO2-NRR', em que Re R1 podem ser independentemente selecionados de hidrogênio ou alqui-Ia(C1-C4).

Alquila halogenada, alcóxi halogenado e alquiltio halogenadosão substituintes nos quais as porções alquila (de um modo preferido alqui-Ia(CrCe), mais preferido alquila(CrC4) e muito preferido metila) estão substi-tuídas parcial ou totalmente com halogêneos, de uma maneira geral comcloro e/ou flúor. Os exemplos preferidos de tais substituintes são trifluorome-tila, trifluorometoxila, trifluorometiltio, diclorometila, pentafluoroetila, dicloro-propila, fluorometila e difluorometila.

O termo "cicloheteroalquila" refere-se a um anel heterocíclico dequatro até oito membros contendo, pelo menos, um heteroátomo, tal comoΝ, O ou S, sendo o número de átomos de N de 0-3 e sendo o número decada átomo de O e S de 0-1, sistema esse que pode ser saturado, parcial-mente insaturado ou hidroaromático, e anel esse que pode fazer parte umsistema de anéis múltiplos fundidos nos quais alguns anéis podem ser aro-máticos. Exemplos de tais cicloheteroalquilas incluem pirrolidinila, tetrahidro-furila, tetrahidrotiofenila, tetrahidropiridinila, azetidinila, tiazolidinila, oxazoli-dinila, piperidinila, morfolinila, tiomorfolinila, piperazinila, azepanila, diazepa-nila, oxazepanila, tiazepanila, dihidro-1 H-pirrolíla, 3,6-dihidro-2H-piridinila,1,3-dihidro-benzoimidazolila e similares. Os exemplos preferidos de tais gru-pos cicloheteroalquila são pirrolidinila, morfolinila, tetrahidrofurila, piperidinilaou azepanila.

O grupo cicloheteroalquila pode estar opcionalmente substituídocom até três substituintes, independentemente selecionados do grupo con-sistindo em oxo, alquila, arila ou aril-alquila(Ci-C4) opcionalmente substituí-do, hidroxila, alcóxi(CrC6), alquila(Ci-C6) halogenada, alcóxi(CrC6) haloge-nado, carboxil-alquila(C-i-C6), tiol, nitrila, sulfamoíla, sulfonamida, carboxila,ariloxila ou arilalquilóxi, alquiltio(Ci-C6), ariltio ou arilalquiltio, amina, amida,acila, e acilamina, como aqui definidos. Os substituintes dos grupos ciclohe-teroalquila podem estar ligados a qualquer átomo de carbono da porção ci-cloheteroalquila. O cicloheteroalquila substituída está, de um modo preferido,substituído com oxo, alquila(CrC4), de um modo preferido metila, fenila e/oufenil-alquila(C-i-C4), em particular benzila.

O termo "arila" ou "Ar" refere-se a um grupo carbocíclico aromá-tico compreendendo 6 até 14, de um modo mais preferido 6 até 10, átomosde carbono e possuindo, pelo menos, um anel aromático ou anéis múltiplosfundidos nos quais, pelo menos um anel é aromático. De um modo preferido,arila é fenila, naftila, indanila, indenila ou 1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ila.

O termo "heteroarila" refere-se a um grupo carbocíclico aromáti-co possuindo um único anel de 4 até 8 membros ou anéis múltiplos fundidoscompreendendo 6 até 14, de um modo mais preferido 6 até 10, átomos en-docíclicos e contendo, pelo menos, um heteroátomo, tal como Ν, O ou S em,pelo menos, um anel, sendo o número de átomos de N de 0-3 e sendo onúmero de cada átomo de O e S de 0-1; em cujo grupo, pelo menos, um a-nel heterocíclico é aromático. Exemplos de tais grupos incluem pirrolila, tieni-la, furila, imidazolila, tiazolila, isotiazolila, oxazolila, isoxazolila, pirazolila, pi-ridinila, pirimidinila, pirazinila, piridazinila, indolila, quinolinila, isoquinolinila,benzotiazolila, benzoimidazolila, 1,3-dihidrobenzoimidazolila, benzofurano,benzo[b]tiofeno e similares. De um modo preferido, heteroarila é quinolinila,furila, benzoimidazolila, piridinila, tienila, indolila, benzo[b]tiofeno, piridinila,imidazolila, pirazolila ou tiazolila.

A arila e o grupo heteroarila podem estar opcionalmente substi-tuído com substituintes independentemente selecionados do grupo consis-tindo em halogêneo, hidroxila, alcóxi(CrC6), alquila(Ci-C6), alquila(CrC6)halogenado, alcóxi(CrC6) halogenado, CarboxiI^IquiIa(C1-C6), oxo, tiol, nitro,nitrila, sulfamoíla, sulfonamida, carboxila, ariloxila ou arilalquiloxila, alquilti-O(CrCe)1 ariltio ou arilalquiltio, alquilsulfonila, arilsulfonila, amina, amida, aci-la, e acilamina, como aqui definidos, sendo o número dos referidos substitu-intes até cinco para halogêneo, e até três para qualquer combinação dosreferidos outros substituintes; pelo que o grupo ariloxila, arilalquiloxila, ariltioou arilalquiltio pode estar ainda opcionalmente substituído na porção arilacom substituintes independentemente selecionados como aqui definidos. Ogrupo heteroarila pode estar, ainda, opcionalmente substituído com um gru-po arila, o qual pode estar opcionalmente substituído na porção arila comsubstituintes independentemente selecionados como aqui definidos. O grupoarila pode estar ainda opcionalmente substituído com um grupo heteroarilaou um segundo grupo arila.

A arila pode estar ainda substituída com dois grupos os quaisestão ligados aos átomos de carbono adjacentes e estão combinados emum sistema de anéis cíclicos de 5, 6, 7 ou 8 membros saturados ou parcial-mente insaturados, contendo opcionalmente até três heteroátomos, tal comoΝ, O ou S, sendo o número de átomos de N de 0-3 e sendo o número decada átomo de O e S de 0-2. De um modo preferido, os dois grupos que es-tão ligados aos átomos de carbono adjacentes, são combinados em um sis-tema de anéis cíclicos de 5 ou 6 membros saturados, contendo opcional-mente até três heteroátomos, tal como N ou O, sendo o número de átomosde N de 0-3 e sendo o número de átomos de O de 0-2. Este sistema de a-néis cíclicos pode estar ainda opcionalmente substituído com um grupo oxo.Os exemplos preferidos de tais grupos arila substituídas são ben-zo[1,3]dioxol e 1,3-dihidrobenzoimidazol-2-ona.

Menciona-se que quando estão presentes duas cadeias lateraisem um único N, elas podem ser combinadas, incluindo o N ao qual elas es-tão ligadas, em um anel heterocíclico de 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos, o qual podeser saturado, parcialmente insaturado ou aromático, o qual pode conter op-cionalmente até três heteroátomos adicionais selecionados de Ν, O ou S,sendo o número de átomos de N de 0-3 e sendo o número de cada átomo5 de O e S de 0-2; e anel esse que pode fazer parte um sistema de anéis múl-tiplos fundidos, no qual alguns anéis podem ser aromáticos. Os exemplospreferidos de tais sistemas de anéis heterocíclicos, incluindo o N, ao qual asrespectivas cadeias laterais estão ligadas, compreendem:

<formula>formula see original document page 69</formula>

O sistema de anéis heterocíclico supramencionado pode estaropcionalmente substituído com até três substituintes, os quais podem estarligados a qualquer átomo de carbono ou nitrogênio do sistema de anéis he-terocíclico. Os exemplos preferidos de sistemas de anéis heterocíclicossubstituídos são:

<formula>formula see original document page 69</formula>

Os até três substituintes opcionais independentemente selecio-nados para o sistema de anéis heterocíclico podem ser escolhidos de entrealquila opcionalmente substituída, halogêneo, hidroxila, oxo, tiol, nitro, nitrila,alcóxi(Ci-C6), arila, heteroarila, cicloheteroalquila opcionalmente substituída,ariloxila, arilalquiloxila, amina, amida, alquiltio, ariltio, arilalquiltio, sulfamoíla,sulfonamida, acila, carboxila e acilamina, como aqui definidos, pelo que, to-das as porções arila ou heteroarila podem estar opcionalmente substituídascom até cinco, de um modo preferido, até três substituintes independente-mente selecionados, como aqui definidos.

Além disso, o sistema de anéis heterocíclico supramencionadopode estar substituído com dois grupos, os quais estão ligados ao mesmoátomo de carbono e estão combinados em um sistema de anéis cíclicos de4, 5, 6, 7 ou 8 membros saturados ou parcialmente insaturados, contendoopcionalmente até três heteroátomos, tal como Ν, O ou S, sendo o númerode átomos de N de 0-3 e sendo o número de cada átomo de O e S de 0-2.

Este sistema de anéis cíclicos pode estar ainda opcionalmente substituídocom até três substituintes independentemente selecionados de oxo, alqui-Ia(C1-Ce), arila, de um modo preferido fenila, e aril-alquila(Ci-C4), de um mo-do preferido benzila. Os exemplos preferidos de tais sistemas de anéis hete-rocíclicos substituídos são 1,4-dioxa-8-aza-espiro[4.5]decano, 1,3,8-triaza-espiro[4.5]decano, 1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona, 1-Fenil-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decano e 1 -Fenil-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona.

O termo "grupo sulfamato" como aqui utilizado, refere-se a umgrupo -O-SCVNR3R3', e inclui um éster esteróide de ácido sulfâmico ou uméster esteróide de um derivado N-substituído de ácido sulfâmico, ou um saldo mesmo. Se -O-R1 for um grupo sulfamato então o composto da presenteinvenção é referido como um composto sulfamato.

O termo "grupo carbamato" como aqui utilizado, refere-se a umgrupo -O-CO-NR3R3', e inclui um éster esteróide de ácido carbâmico ou uméster esteróide de um derivado N-substituído de ácido carbâmico, ou um saldo mesmo. Se -O-R1 é um grupo carbamato então o composto da presenteinvenção é referido como um composto carbamato.

O termo "grupo fosfonato" como aqui utilizado, refere-se a umgrupo -O-PO(OR16)-R3, e inclui um éster esteróide de ácido fosfônico ou uméster esteróide de um derivado O-substituído de ácido fosfônico, ou um saldo mesmo. Se -O-R1 é um grupo fosfonato então o composto da presenteinvenção é referido como um composto fosfonato.

O termo "grupo tiofosfonato" como aqui utilizado, refere-se a umgrupo -O-PS(OR16)-R3, e inclui um éster esteróide de ácido tiofosfônico ouum éster esteróide de um derivado O-substituído de ácido tiofosfônico, ouum sal do mesmo. Se -O-R1 é um grupo tiofosfonato então o composto dapresente invenção é referido como um composto tiofosfonato.

O termo "grupo fosfato" como aqui utilizado, refere-se a um gru-po -O-PO(OR16)-OR3, e inclui um éster esteróide de ácido fosfórico ou uméster esteróide de um derivado O-substituído de ácido fosfórico, ou um saldo mesmo. Se -O-R1 é um grupo fosfato então o composto da presente in-venção é referido como um composto fosfato.

O termo "grupo sulfonato" como aqui utilizado, refere-se a umgrupo -O-SO2-R3, e inclui um éster esteróide de ácido sulfônico, ou um saldo mesmo. Se -O-R1 é um grupo sulfonato então o composto da presenteinvenção é referido como um composto sulfonato.

O termo "grupo sulfato" como aqui utilizado, refere-se a um gru-po -O-SO2-OR3, e inclui um éster esteróide de ácido sulfúrico, ou um sal domesmo. Se -O-R1 é um grupo sulfato então o composto da presente inven-ção é referido como um composto sulfato.

Para todos os grupos sulfamato, carbamato, fosfonato, tiofosfo-nato, fosfato, sulfonato e sulfato supramencionados, os substituintes R3 eR3', se presentes, são independentemente selecionados de H, alquila, arila earilalquila, como aqui definidos, ou formam, em conjunto com o átomo denitrogênio ao qual R3 e R3 estão ligados, um anel heterocíclico de 4, 5, 6, 7ou 8 membros, o qual é opcionalmente saturado, parcialmente insaturado ouaromático; o qual contém opcionalmente até três heteroátomos adicionaisselecionados de Ν, O ou S, sendo o número de átomos de N adicionais de O,1, 2 ou 3 e sendo o número de cada átomo de O e S de O, 1 ou 2. De ummodo preferido, pelo menos um de R9 e R10 é H, e ainda de um modo maispreferido, cada um de R9 e R10 é H. Se o substituinte R16 está presente emum dos grupos supramencionados, então representa -H, alquila ou arilalqui-la, como aqui definido acima. De um modo preferido, R16 representa -H.

O termo "pró-fármaco" como aqui utilizado, representa derivadosdos compostos da invenção que são fármacos precursores os quais, apósadministração a um doente, liberam o fármaco in vivo via um processo quí-mico ou fisiológico. Em particular, os pró-fármacos são derivados dos com-postos da invenção, nos quais os grupos funcionais são portadores de subs-tituintes adicionais, os quais podem ser clivados em condições fisiológicas invivo e desse modo libertar o princípio ativo do composto (por exemplo, umpró-fármaco ao ser colocado a um pH fisiológico ou através da ação de umaenzima é convertido na forma farmacológica desejada).

O termo "sais farmaceuticamente aceitáveis" refere-se a formassalinas que são farmacologicamente aceitáveis e essencialmente não tóxi-cas para o indivíduo ao qual estão a ser administrados os compostos da in-venção. Os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de fórmula Iincluem os sais de adição de ácido ou os sais de adição de base convencio-nais e estequiométricos preparados a partir de ácidos orgânicos ou inorgâni-cos ou bases inorgânicas não tóxicas, adequadas. Por exemplo, os sais deadição de ácido dos compostos de fórmula I com um átomo de nitrogêniobásico são preparados de um modo preferido com ácidos orgânicos ou inor-gânicos. Os ácidos inorgânicos adequados são, por exemplo, os ácidos dehalogênicos, tais como ácido clorídrico, ácido sulfúrico ou ácido fosfórico. Osácidos orgânicos adequados são, por exemplo, os ácidos carboxílicos, fos-fônicos ou sulfônicos, por exemplo, ácido acético, ácido propiônico, ácidoglicólico, ácido láctico, ácido hidroxibutírico, ácido málico, ácido malênico,ácido malônico, ácido salicílico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido adípi-co, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido glutárico, ácido 2- ou 3-glicerofosfóricoe outros ácidos minerais e carboxílicos bem-conhecidos dos versados natécnica. Os sais são preparados fazendo contactar as formas de base livrecom uma quantidade suficiente do ácido desejado para produzir um sal deum modo convencional. Os compostos contendo substituintes ácidos tam-bém podem formar sais com bases inorgânicas ou orgânicas. Exemplos debases adequadas para a formação de sal incluem, mas não se limitam a,bases inorgânicas, tais como hidróxidos de metais alcalinos e alcalino-terrosos (por exemplo, sódio, potássio, lítio, cálcio ou magnésio) e os deriva-dos de hidróxidos de amônio (por exemplo, um hidróxido de amônio quater-nário tal como hidróxido de tetrametilamônio). Também estão abrangidos ossais preparados com aminas farmaceuticamente aceitáveis, tais como amô-nia, alquilaminas, hidroxialquilaminas, N-metiiglucamina, benzilaminas, pipe-ridinas e pirrolidinas, e similares. Determinados compostos serão de nature-za ácida, por exemplo aqueles compostos que possuem um grupo carboxilaou hidroxila fenólico. Os sais de fenóis podem ser preparados aquecendo oscompostos ácidos com qualquer uma das bases supramencionadas de a-cordo com processos bem-conhecidos dos versados na técnica.

Como aqui utilizado, o termo "composição" destina-se a abran-ger um produto compreendendo os ingredientes especificados nas quantida-des especificadas, assim como qualquer produto que resulte, direta ou indi-retamente, da combinação dos ingredientes especificados nas quantidadesespecificadas.

A frase "quantidade eficaz" como aqui utilizada, significa umaquantidade de um composto ou composição que é suficiente para modificarsignificativa e positivamente os sintomas e/ou patologias a serem tratadas(por exemplo, proporcionar uma resposta clínica positiva). A quantidade efi-caz de uma substância ativa para ser utilizada em uma composição farma-cêutica variará com a patologia particular a ser tratada, a gravidade da pato-logia, a duração do tratamento, a natureza da terapia simultânea, o(s) ingre-diente(s) ativo(s) particular(es) a serem utilizados, o(s) excipien-te(s)/veículo(s) farmaceuticamente aceitável(eis) particular(es) utilizado(s) ecom factores semelhantes dentro do conhecimento e perícia do médico as-sistente.

Formas de administração

O método da invenção destina-se principalmente para o trata-mento. em um mamífero, de um modo preferido, em seres humanos e outrosprimatas, de doenças ou distúrbios dependentes de hormônios esteróides,em particular doenças ou distúrbios dependentes de estradiol, em que a do-ença ou distúrbio dependente de hormônios esteróides requer, de um modopreferido, a inibição de uma enzima 17P-HSD, de um modo preferido da en-zima 17P-HSD1.Os compostos podem ser administrados por via oral, dérmica,parenteral, por injeção, por administração pulmonar ou nasal, ou por via sub-lingual, retal ou vaginal em formulações de dosagem unitária. O termo "ad-ministrado por injeção" inclui as injeções intravenosa, intra-articular, intra-muscular (por exemplo, por injeção de implante, em que os compostos ati-vos são libertados lentamente do implante para o sangue e transportadosdaí para os órgãos alvo), intraperitoneal, intradérmica, subcutânea e intrate-cal, assim como a utilização de técnicas de infusão. A administração dérmicapode incluir a aplicação tópica ou administração transdérmica. Podem estarpresentes um ou mais compostos associados a um ou mais auxiliares far-maceuticamente aceitáveis não tóxicos, tais como excipientes, adjuvantes(por exemplo, tampões), veículos, diluentes sólidos inertes, agentes de sus-pensão, conservantes, enchimentos, estabilizantes, antioxidantes, aditivosalimentares, intensificadores de biodisponibilidade, materiais de revestimen-to, agentes de granulação e desintegrantes, aglutinantes etc., e, se deseja-do, outros ingredientes ativos.

A composição farmacêutica pode ser formulada, por exemplo, naforma de libertação imediata, libertação prolongada, libertação pulsátil, liber-tação em dois ou mais etapas, implante ou formulações de outro tipo de li-bertação.

A fabricação das composições farmacêuticas de acordo com ainvenção pode ser efetuada de acordo com métodos conhecidos na técnicae será explicado em mais detalhes a seguir. Pode utilizar-se auxiliares far-maceuticamente aceitáveis geralmente conhecidos e utilizados assim comooutros diluentes, aromatizantes, edulcorantes, corantes etc. adequados, de-pendendo do modo de administração pretendido bem como das característi-cas particulares do composto ativo a ser utilizado, tais como solubilidade,biodisponibilidade etc. Os auxiliares e outros ingredientes adequados podemser como recomendados para as áreas de farmácia, cosmética e áreas se-melhantes e as quais estão, de um modo preferido, listados na FarmacopeiaEuropéia, aprovados pela FDA ou citados na lista "GRAS" (Lista da FDA deaditivos alimentares que são 'geralmente reconhecidos como seguros'(GRAS)).

Um modo de aplicação dos compostos de fórmula geral (I) oudas composições farmacêuticas compreendendo um ou mais dos referidoscompostos é a aplicação oral, por exemplo, através de comprimidos, pílulas,drágeas, cápsulas em gel duro e mole, granulados, péletes, soluções aquo-sas, lipídicas, oleosas ou outras, emulsões, tais como emulsões de óleo-em-água, lipossomas, suspensões aquosas ou oleosas, xaropes, elixires, emul-sões sólidas, dispersões sólidas ou pós dispersíveis. Para a preparação decomposições farmacêuticas para administração oral, os compostos adequa-dos para os efeitos da presente invenção como definidos acima podem sermisturados com adjuvantes e excipientes geralmente conhecidos e utiliza-dos, tais como por exemplo, goma-arábica, talco, amida, açúcares (tais co-mo, por exemplo, manitose, metilcelulose, lactose), gelatina, agentes tensoa-tivos, estearato de magnésio, solventes aquosos ou não aquosos, derivadosde parafina, agentes de reticulação, dispersantes, emulsionantes, lubrifican-tes, conservantes, aromatizantes (por exemplo, óleos etéreos), intensificado-res de solubilidade (por exemplo, benzoato de benzila ou álcool benzílico) ouintensificadores de biodisponibilidade (por exemplo, Gelucire™). Na compo-sição farmacêutica, os ingredientes ativos também podem estar dispersadosem uma composição de micropartículas, por exemplo, nanopartículas.

Para administração parenteral, os agentes ativos podem ser dis-solvidos ou suspendidos em um diluente fisiologicamente aceitável, tal co-mo, por exemplo, água, tampão, óleos com ou sem solubilizantes, agentestensoativos, dispersantes ou emulsionantes. Como óleos pode utilizar-se,por exemplo e sem restrição, azeite, óleo de amendoim, óleo de semente dealgodão, óleo de soja, óleo de rícino e óleo de sésamo. Falando de uma ma-neira mais geral, para administração parenteral o agente ativo pode estar naforma de uma solução ou suspensão aquosa, lipídica, oleosa ou de outrotipo ou ser até mesmo administrado na forma de lipossomas ou nanossus-pensões.

A aplicação transdérmica pode ser conseguida através de adesi-vos adequados, como geralmente conhecidos na técnica, especificamenteconcebidos para a administração transdérmica de agentes ativos, opcional-mente na presença de intensificadores de permeabilidade específicos. Alémdisso também se pode utilizar emulsões, pomadas, pastas, cremes ou gelespara administração transdérmica.

Outro modo de administração adequado é via dispositivos intra-vaginais (por exemplo, anéis vaginais) ou sistemas intra-uterinos (IUS) con-tendo reservatórios para libertação controlada de agentes ativos ao longo deperíodos de tempo prolongados. Para administração retal ou vaginal do fár-maco os compostos também podem ser administrados na forma de supositó-rios. Estas composições podem ser preparadas misturando o fármaco comum excipiente não irritante adequado o qual é sólido às temperaturas co-muns mas líquido à temperatura retal ou vaginal e fundirá por isso no reto ouvagina para libertar o fármaco.

Outro modo de aplicação é por implantação de um implantecompreendendo um material portador inerte, tais como polímeros biologica-mente degradáveis ou silicones sintéticos, tal como por exemplo, borrachade silicone. Estes implantes são concebidos para libertar o agente ativo deum modo controlado ao longo de um período de tempo prolongado (por e-xemplo, 3 até 5 anos).

Os versados na técnica compreenderão que o método de admi-nistração particular dependerá de uma variedade de factores, os quais sãotodos habitualmente tidos em conta quando se administram terapêuticos. Noentanto, entender-se-á também que as doses efetivas dos agentes destainvenção para qualquer doente dependerá de uma diversidade de factores,incluindo, mas não se limitando ao composto específico utilizado, à compo-sição particular formulada, ao modo de administração, duração da adminis-tração, via de administração e o sítio particular, hospedeiro e doença a se-rem tratados, e além disso à idade do paciente, ao peso corporal do pacien-te, ao estado geral de saúde do paciente, ao gênero do paciente, à dieta dopaciente, velocidade de excreção, associações de fármacos e gravidade dapatologia submetida a terapia. Será entendido, ainda, por um versado natécnica que as indicações ótimas de tratamento, isto é, o modo de tratamen-to e o número diário de doses de um composto de fórmula I ou de um sal domesmo farmaceuticamente aceitável, administrado por um número de diasdefinido, pode ser determinado pelos versados na técnica utilizando testesde tratamento convencionais. As dosagens ótimas para um dado conjunto decondições podem ser determinadas pelos versados na técnica utilizando tes-tes de determinação da dosagem convencional, tendo em consideração osdados experimentais para um dado composto. Para administração oral, umadose diária ilustrativa, geralmente utilizada será desde cerca de 0,01 pg/kgaté cerca de 100 mg/kg de peso corporal total, pelo que as indicações detratamento podem ser repetidas em intervalos de tratamento apropriados. Aadministração de pró-fármacos pode ser doseada a níveis de massa que sãoquimicamente equivalentes aos níveis de massa dos compostos totalmenteativos. A dosagem diária para administração parenteral será geralmentedesde cerca de 0,01 pg/kg até cerca de 100 mg/kg de peso corporal total.

Um regime diário de dosagem retal será geralmente desde cerca de 0,01pg/kg até cerca de 200 mg/kg de peso corporal total. Um regime diário dedosagem vaginal será geralmente desde cerca de 0,01 pg/kg até cerca de100 mg/kg de peso corporal total. O regime diário de dosagem tópica serágeralmente desde cerca de 0,1 pg até cerca de 100 mg administrados entreuma até quatro vezes por dia. A concentração transdérmica será geralmentea necessária para manter uma dose diária desde 0,01 pg/kg até 100 mg/kgde peso corporal total.

Numeração das fórmulas dos compostos e intermediários

As fórmulas gerais de estrutura são tipicamente designadas comum número em formato romano, seguido de α ou β que indica a estereoquí-mica no átomo C15 do núcleo de estrona, se necessário. Se o número degrupos metileno ligados à posição C15 é especificado (isto é, o valor de "n"),o número romano é seguido de um hífen e um número que indica a quanti-dade de grupos metileno. Finalmente, adiciona-se uma letra a, b ou c depoisdo número "n", que indica a natureza do substituinte R1 no átomo de O naposição C3 do núcleo de estrona (a = hidrogênio, b = metila e c = benzila). Oprefixo C antes do número indica que o composto pode estar substituído emC2 por um resíduo R14. O prefixo D antes do número indica que o compostopode estar substituído em C2 com um resíduo R14 e pode estar adicional-mente modificado na posição C16-C17.

Por exemplo, o composto IV é o bloco unitário ácido geral:

<formula>formula see original document page 78</formula>

Assim, um composto IVp-3a representaria um derivado de IVcom estereoquímica β em C15, três grupos metileno e um grupo hidroxila naposição C3, isto é:

<formula>formula see original document page 78</formula>

Se são apresentadas estruturas particulares de exemplos sinte-tizados que caem dentro de uma fórmula geral, então a designação da fór-mula geral é seguida pelo número particular deste exemplo, isto é ExemploN9 652 de fórmula (XXXIIIa-1 a)-652

<formula>formula see original document page 78</formula>

Este exemplo 652 é um composto particular da fórmula geralΧΧΧΙΙΙα-la, em que R2 é um resíduo 4-flúor-fenila.

Métodos Preparativos Gerais

Os compostos da presente invenção podem ser preparados pelautilização de reações químicas e processo conhecidos. Não obstante, osmétodos preparativos gerais que se seguem são apresentados para auxiliaro leitor a sintetizar os inibidores de 17p-HSD1 e/ou STS, com os pormenoresespecíficos fornecidos abaixo na seção experimental para ilustrar exemplosde trabalho.

Todos os grupos variáveis destes métodos são como descritosna descrição genérica se eles não forem especificamente definidos abaixo.

Reconhece-se que os compostos da invenção com cada grupofuncional opcional reivindicado podem não ser preparados por cada um dosmétodos listados abaixo. No âmbito de cada método podem surgir substituin-tes opcionais nos reagentes ou intermediários os quais podem atuar comogrupos de proteção ou, de outro modo, não participantes. Utilizando métodosbem-conhecidos dos versados na técnica, estes grupos são introduzidose/ou eliminados no decorrer dos esquemas de síntese que proporcionam oscompostos da presente invenção.

Diagramas de Fluxo

A síntese de derivados de estrona 3, 15 substituídos portadoresde uma cadeia lateral do tipo amida, éster, carbonila, hidrazona, álcool, éter,uréia, carbamato, "retro"-amida, sulfoniluréia, sulfamida, sulfamato, "retro"-sulfonamida, "retro"-carbamato, "retro"-éster ou sulfonilcarbamato na posi-ção C15 é descrita em pormenor no pedido internacional WO 2005/047303,o qual é aqui incorporado por referência na sua entidade.

As modificações adicionais do núcleo esteróide nas posiçõesC2, C3, C16 e/ou C17, as quais são descritas na presente invenção, podemser introduzidas pela ordem seguinte de modificações químicas gerais (Es-quema Geral de Síntese). A introdução do substituinte R14 na posição C2 -se presente no composto final - tem de ocorrer em primeiro lugar, começan-do do 17p-estradiol utilizando métodos bem-conhecidos na técnica (EtapasA). Em paralelo, a função C17-OH é oxidada à função ceto correspondente.Dependendo da natureza desejada de R1 pode introduzir-se nesta altura umgrupo adequado que actue também como grupo de proteção. Em seguida, oderivado de estrona de fórmula (V) é convertido no intermediário central, aestrona 15,16-insaturada de fórmula X (Etapas Β), o qual é ainda derivatiza-do na posição C15 através da introdução da cadeia lateral básica ("os cha-mados blocos estruturais"). Estes blocos estruturais são feitos reagir com oscompostos apropriados portadores dos substituintes R2/R4 para originar ocomposto substituído em C15 desejado (Etapas C). O precursor obtido podeser ainda modificado nas posições C16 e C17 introduzindo substituintes R10,R11, R12 e R13 apropriados ou introduzindo uma estrutura de anel heterocícli-ca (Etapas D). Finalmente, se necessário, o grupo de proteção na posiçãoC1 pode ser separado para distribuir o derivado C3-OH ou pode ser aindasubstituído com uma cadeia lateral R1 alternativa ou pode ser derivatizadoaos compostos de sulfamato, fosfonato, carbamato, tiofosfonato, sulfonato,sulfato ou fosfato correspondente (Etapas E).

ESQUEMA GERAL DE SÍNTESE:

<formula>formula see original document page 80</formula>

EtapaA - Introdução de uma cadeia lateral Ru na posição C2 do 17βEstradiol ou Estrona

A introdução de várias cadeias laterais no núcleo de estrona éconhecida da literatura, por exemplo Rao et al. (2002) descrevem a síntesede 2-metoxiestradiol, e a síntese de 2-etóxi-estradiol foi descrita por Verdier-Pinard et al. (2000). A 2-etil-estrona pode ser preparada a partir de estronapor acetilação de Friedel-Crafts do éter estrona-3-O-metílico e hidrogenaçãocatalítica, seguida de desmetilação, a qual produziu o produto desejado. Al-ternativamente, a introdução de substituintes na posição 2 pode ser obtidautilizando um rearranjo de Fries partindo de estradiol e do reagente (RCO)2Ocom R -alquila inferior, como descrito por Rao et al. (2002): Após acilação,os compostos deveriam estar convertidos nos derivados substituídos com R-CO na posição C2. A redução da função acila pode ser conseguida por re-dução com Pd/C e H2 [Gonzalez et al. (1982)]. Alternativamente, o grupoacetóxi na posição C2 podia ser oxidado com PhI(CF3CO2)2 segundo [Yoshi-kawa et al. (2002)]. O grupo hidroxila introduzido de novo pode ser aindaalquilado, seguido de redução da cetona, resultando em um derivado de es-tradiol substituído com alcóxi-alquila. Uma estratégia alternativa para intro-duzir um grupo alcóxi-alquila é exemplificada para o grupo metóxi-etila: apósproteção com MOM do 17p-estradiol, o estradiol protegido com MOM é io-dado [Mohanakrishnan & Cushman (1999)]. Em seguida, o grupo MOM ésubstituído por um grupo TBDMS. A condensação de Negishi com brometode alila dá o derivado de estrona substituída em 2 com alila, o qual pode seroxidado e metilado (incluindo algumas manipulações de grupo de proteção).Outras vias de síntese para derivados de estrona ou de estradiol substituídoem 2 com alquila foram anteriormente apresentadas [vide, por exemplo Mo-hanakrishnan & Cushman (1999); Day etal. (2003); Cushman etal. (1995), eLunn & Farkas (1968)]. A síntese de outros derivados de estrona com váriossubstituintes na posição 2 foi descrita por Cushman et al. (2002).

Durante a introdução da cadeia lateral em C2, a função 3-hidróxido núcleo esteróide é tipicamente protegida com um grupo metila ou benzila(exemplificado por PG). Por exemplo, o derivado de metila pode ser prepa-rado utilizando MeJ e acetona, enquanto o derivado de Benzila correspon-dente pode ser preparado utilizando brometo de benzila, DIPEA e acetona.Os intermediários de enona com outros substituintes em R1 (= PG), em par-ticular alquila-CrC4 opcionalmente substituído, podem ser preparados demodo adequado utilizando o brometo de alquila-CrC4 ou iodeto de alquila-CrC4 opcionalmente substituído apropriado.

O cetal da fórmula (IX) pode ser preparado de acordo com Nam-bara, a partir da estrona 2-substituída de fórmula V correspondente [Namba-ra et aí. (1976)] como representado no seguinte esquema 1. Se ainda nãoestiver protegido, a introdução de grupos PG na posição C3 pode ser conse-guida de acordo com um processo descrito por Labaree (2003).

ESQUEMA 1

A função ceto em C17 do derivado de estrona substituído e pro-tegido em C2 de fórmula (V) é protegido na forma de acetal, seguido debromação. A eliminação do brometo produziu a estrona 15,16-insaturadadesejada. Finalmente, o derivado cetal é hidrolisado para dar o derivado deenona X apropriado.

Alternativamente, o intermediário enona de fórmula X pode serpreparado a partir do derivado de estrona correspondente de acordo com umprocesso descrito por Poirier et aí. (1991).

Etapa C - Introdução da cadeia lateral na posição C15

A modificação da "Etapa C"- a introdução da cadeia lateral naposição C15 - é realizada em duas etapas principais: em uma primeira eta-pa a estrona 15,16-insaturada de fórmula X é convertida no chamado blocoestrutural portador de uma cadeia lateral alquila na posição C15 com umafunção amina, carboxila ou álcool terminal. A síntese de alguns blocos estru-turais ilustrativos é representada na Seção Experimental "Intermediários", efoi totalmente descrita no pedido internacional de patente WO 2005/047303.

A segunda etapa da modificação da "Etapa C" - a conversão dosblocos estruturais nos derivados desejados portadores da cadeia lateralcompleta na posição C15 - é exemplificada a seguir, utilizando um dos es-quemas de síntese seguintes como se mostra nos Diagramas de Fluxo I até XV.

Determinados compostos de fórmula I, nos quais X representauma ligação, A representa CO, Y representa NH ou NR4 e η representa umnúmero inteiro de 0 até 5, podem ser preparados por uma reação como semostra no Diagrama de Fluxo Ia.

O ácido livre (IV) pode ser convertido no halogeneto de acila rea-tivo, em particular o cloreto ácido, por reação com SOCI2, COCI2, PCI5 ouPBr3 ou similares. Os derivados de amida C-(VI) podem ser preparados poruma reação de adição-eliminação catalisada por base, em que o resíduo dehalogêneo é substituído pela amina R2NH2 ou R2NHR4 apropriada na pre-sença de uma base, por exemplo DIPEA. Alternativamente, de modo espe-cialmente adequado para derivados com η > 2, os derivados de amida po-dem ser diretamente preparados a partir dos ácidos livres por substituiçãonucleófila com a amina apropriada. Alternativamente, os derivados de amidapodem ser diretamente preparados a partir dos ácidos livres por substituiçãonucleófila com a amina apropriada como se mostra no Diagrama de Fluxo Ib

<formula>formula see original document page 84</formula>

Determinados compostos de fórmula I, nos quais X representauma ligação, A representa CO, Y representa O, e η representa um númerointeiro de 0 até 5, podem ser preparados por uma reação como se mostra noDiagrama de Fluxo II:

<formula>formula see original document page 84</formula>

Os derivados de éster C-(VII) podem ser preparados a partir doácido livre (IV) por esterificação com o álcool R2-OH apropriado.

Determinados compostos de fórmula I, nos quais X representauma ligação, A representa CO, Y representa uma ligação, e η representa umnúmero inteiro de O até 5, podem ser preparados por uma reação como semostra no Diagrama de Fluxo III:

<formula>formula see original document page 84</formula>

O álcool (XXXI) pode ser convertido no aldeído correspondente(XXXIII) via Oxidação de Dess-Martin. Subseqüentemente o aldeído podeser convertido por uma reação de adição nucleófila-eliminação com umGrignard ou outro reagente organometálico substituído com o resíduo R2apropriado, no álcool secundário (XXI) correspondente, o qual pode ser de-pois novamente oxidado à cetona C-(VIII) desejada.

Determinados compostos de fórmula I, nos quais X representauma ligação, A representa CO, Y representa NH-NR4 ou NH-NH, e η repre-senta um número inteiro de 0 até 5, podem ser preparados por uma reação

O ácido livre (IV) pode ser convertido no halogeneto de acila rea-tivo, em particular no cloreto ácido, por reação com SOCI2, COCI2, PCI5 ouPBr3Ou semelhantes. Os derivados de hidrazida C-(XLI) podem ser prepara-dos por uma reação de adição-eliminação catalisada por base, em que oresíduo de halogêneo é substituído pela hidrazina H2N-NHR2 ou H2N-NR2R4apropriada na presença de uma base, por exemplo, DIPEA. Alternativamen-te, de modo especialmente adequado para derivados com η > 2, os deriva-dos de hidrazida podem ser preparados diretamente a partir dos ácidos li-vres por substituição nucleófila com a hidrazina apropriada utilizando, porexemplo, carbodiimida ligada a polímero, HOBT e DCM, como se mostra noDiagrama de Fluxo IVb:

Determinados compostos de fórmula I, nos quais X representaum NH, A representa CO, Y representa NH, e η representa um número intei-ro de 1 até 6, podem ser preparados por uma reação como se mostra noDiagrama de Fluxo Va:<formula>formula see original document page 86</formula>

Os derivados de uréia a fórmula geral C-(XVII) podem ser prepa-rados pela reação do bloco estrutural de amina (XV) com um Isocianato (R2-N=C=O), apropriadamente, substituído. Depois da adição, a função cetal éconvertida na função ceto. Alternativamente, a amina pode ser feita reagirem primeiro lugar com carbodiimidazol ou trifosgênio para formar um com-posto de carbamoíla reativo, o qual pode depois reagir com uma amina ade-quada R2R4-NH. Uma outra variante de síntese pode utilizar a amina nãoprotegida (XXIX) como material de partida para a reação com um Isocianato(R2-N=C=O)1 apropriadamente, substituído como se mostra no Diagrama de

Determinados compostos de fórmula I, nos quais X representaum -NH-, A representa SO2, Y representa NH, e η representa um númerointeiro de 1 até 6, podem ser preparados por uma reação como se mostra no

Em uma primeira etapa, o bloco estrutural de amina (XV) podeser convertido em um composto de sulfamida protegida, por exemplo, prote-gida com Boc1 por uma reação com clorossulfonilisocianato apropriadamenteprotegido. Em uma segunda etapa, deixa-se reagir o composto de sulfamidaprotegida como o reagente de Bromo apropriado (R2-Br) para proporcionar oderivado de sulfamida substituída e ainda protegida da fórmula (XVIII). Apósdesproteção, obtém-se o derivado de sulfamida N-substituída desejado defórmula C-(XIX).

Determinados compostos de fórmula I, nos quais X representaum NH, A representa CO, Y representa O, e η representa um número inteirode 1 até 6, podem ser preparados por uma reação como se mostra no Dia-grama de Fluxo VII:

<formula>formula see original document page 87</formula>

Os derivados de carbamato da fórmula geral C-(XX) podem serpreparados pela reação do bloco estrutural de amina (XV) com um éster deácido clorofórmico apropriado (R2-O-CO-CI). Depois da reação de adição-eliminação, em uma segunda etapa a função cetal é convertida na funçãoceto.

Determinados compostos de fórmula I1 nos quais X representaum NH1 A representa SO2, Y representa O, e η representa um número inteirode 1 até 6, podem ser preparados por uma reação como se mostra no Dia-grama de Fluxo VIII:

<formula>formula see original document page 87</formula>

Os derivados de sulfamato derivados da fórmula geral C-(XXII)podem ser preparados pela reação do bloco estrutural de amina (XV) comum éster de ácido clorossulfônico apropriado (R2-0-S02-CI). Depois da rea-ção de adição-eliminação, em uma segunda etapa a função cetal é converti-da na função ceto.Determinados compostos de fórmula I, nos quais X representaum NH1 A representa CO, Y representa uma ligação, e η representa um nú-mero inteiro de 1 até 6, podem ser preparados por uma reação como semostra no Diagrama de Fluxo IXa:

Os derivados de "retro"-amida da fórmula geral C-(XXIII) podemser preparados pela reação do bloco estrutural de amina (XV) com um halo-geneto ácido apropriado, por exemplo um cloreto ácido (R2-CO-CI). Depoisda reação de adição-eliminação, em uma segunda etapa a função cetal éconvertida na função ceto. Alternativamente, a reação com um halogenetoácido apropriado, por exemplo um cloreto ácido (R2-CO-CI), pode ser reali-zada utilizando o sal de amina-cloridrato da estrona (XXIX) como material de

Determinados compostos de fórmula I, nos quais X representaum NH, A representa SO2, Y representa uma ligação, e η representa umnúmero inteiro de 1 até 6, podem ser preparados por uma reação como semostra no Diagrama de Fluxo Xa:

Os derivados de sulfonamida da fórmula geral C-(XXIV) podemser preparados pela reação do bloco estrutural de amina (XV) com um halo-geneto de ácido sulfônico apropriado, por exemplo um cloreto de ácido sul-tônico (R2-S02-CI). Depois da reação de adição-eliminação, em uma segun-da etapa, a função cetal é convertida na função ceto. Alternativamente, areação com um halogeneto de ácido sulfônico apropriado, por exemplo clo-reto de ácido sulfônico (R2-SO2-CI), pode ser realizada utilizando o sal deamina-cloridrato da estrona (XXIX) como material de partida como se mostrano seguinte Diagrama de Fluxo Xb:

<formula>formula see original document page 89</formula>

Determinados compostos de fórmula I, nos quais X representaum NH, A representa CO, Y representa NH-SO2, e η representa um númerointeiro de 1 até 6, podem ser preparados por uma reação como se mostra noDiagrama de Fluxo XI:

<formula>formula see original document page 89</formula>

Os derivados de sulfoniluréia da fórmula geral C-(XXV) podemser preparados pela reação do bloco estrutural de amina (XV) com um isoci-anato de sulfonila (R2-SO2-N=C=O) apropriadamente substituído. Depois daadição, a função cetal é convertida na função ceto.

Determinados compostos de fórmula I, nos quais X representaum O, A representa CO, Y representa NR4, e η representa um número inteirode 1 até 6, podem ser preparados por uma reação como se mostra no Dia-

Os derivados de "retro"-carbamato da fórmula geral C-(XXVI)podem ser preparados pela reação do bloco estrutural de álcool de estrona(XXXI) com um isocianato (R2-N=C=O) apropriadamente substituído e purifi-cação subseqüente.

Determinados compostos de fórmula I, nos quais X representaum O, A representa CO, Y representa uma ligação, e η representa um núme-ro inteiro de 1 até 6, podem ser preparados por uma reação como se mostrano Diagrama de Fluxo XIII:

<formula>formula see original document page 90</formula>

Os derivados de "retro"-éster da fórmula geral C-(XXVII) podemser preparados pela esterificação do bloco estrutural de álcool de estrona(XXXI) com o ácido carboxílico R2-COOH apropriado e purificação subseqüente.

Determinados compostos de fórmula I, nos quais X representaum O, A representa CO, Y representa NH-SO2-NR4 e η representa um nú-mero inteiro de 1 até 6, podem ser preparados por uma reação como se

Os derivados de sulfonilcarbamato da fórmula geral C-(XXVIII)podem ser preparados por uma síntese em duas etapas: em uma primeiraetapa, o bloco estrutural de álcool de estrona (XXXI) é convertido no inter-mediário de clorossulfonilcarbamato por reação com isocianato de clorossul-fonila. Subseqüentemente, deixa-se reagir o intermediário com a amina pri-mária ou secundária HNR2R4 apropriada para dar o derivado de sulfonilcar-bamato desejado.

Determinados compostos de fórmula I, nos quais X-A-Y repre-senta O e R2 é diferente de H1 podem ser preparados por uma reação como

Os derivados de éter da fórmula geral C-(XXX) podem ser pre-parados pela reação de um reagente de Grignard BrMg-(CH2)n-O-R2 (para η= 3-6) apropriado com um derivado de estrona 15,16-insaturada de fórmulaX. Alternativamente, os derivados de éter podem ser preparados por deriva-tização do álcool da fórmula geral (XXXI) correspondente.

A síntese de determinados compostos de fórmula I1 nos quais X-A-Y representa O, R2 representa Hen representa um número inteiro de 1até 6, de acordo com a fórmula geral C-(XXXI) é descrita na seção "Interme-diários".

Etapa D - Modificação da função C17-ceto ou introdução de um sistema deanéis heterocíclico em C16-C17

Uma vez que já foram introduzidas a cadeia lateral em C15 bemcomo a cadeia lateral em C2, é evidente para o versado que, quando neces-sário, os grupos funcionais no álcool D(I)-OH podem ser protegidos de modoconhecido e o grupo ou grupos de proteção eliminados no final da reação.

Etapa D - 1, para compostos quando os substituintes R10, R11,R12 e R131 em conjunto com os átomos de carbono aos quais eles estão liga-dos, formam uma estrutura -CR13R12-CR11R10-, a qual é selecionada do gru-<formula>formula see original document page 92</formula>

PO de 7 , formando um composto de fórmula geral D-(IM=CF2)

<formula>formula see original document page 92</formula>

formando um composto de fórmula geral D-(I)-F2

<formula>formula see original document page 92</formula>

formando um composto de fórmula geral

<formula>formula see original document page 92</formula>

em que R12 representa -F1-CF3 ou -CF2H; e

<formula>formula see original document page 92</formula>

formando um composto de fórmulaem que R12 representa -F, -CF3, ou -CF2H.

Para a síntese de alguns compostos D-(I) e para permitir a sín-tese de bibliotecas, pode ser necessário que alguns dos etapas reacionaisexplicados sob "ETAPAS C - a introdução da cadeia lateral C15" tenham deser realizados depois de ter sido introduzido o respectivo grupo flúor. Umcenário típico poderia ser o de o intermediário 15,16-insaturado (X) ser pre-parado após introdução opcional do resíduo R14 na posição C2. Este é aindaderivatizado ao intermediário ácido, álcool, amida ou alquenila apropriado("bloco estrutural" - vide seção "Intermediários"). Em seguida, o grupo flúor éintroduzido na posição C17 do núcleo esteróide utilizando um esquema desíntese como descrito em mais pormenor abaixo. O intermediário assim ob-tido é depois utilizado para modificação opcional da cadeia lateral C15 e in-trodução dos substituintes R2/R4. Finalmente quaisquer grupos de proteçãona posição C3 podem ser eliminados.

D-(IMa): Síntese de compostos, em que R10 e R11 representam ambos -H eR12 e R13, em conjunto reresentam =CF2

<formula>formula see original document page 93</formula>

A introdução de um grupo =CF2 na posição C17 do núcleo deestrona é uma reação bem-conhecida na técnica, vide por exemplo Edwardsetal. (1990) utilizando F2CP(C)(Ph)2 como reagente de fluoração ou utilizan-do a reação de Horner com F2CP(O)(OEt)2 como reagente de fluoração, S-chwarz et al. (2001). Além disso, a reação pode ser realizada de acordo comprocessos descritos no pedido internacional de patente WO 96/28462. Adesproteção subseqüente da função C3-hidroxila pode ser obtida utilizandotécnicas correntes.D-(IHb): Síntese de compostos, em que R10 e R11 representam ambos -H eR12 e R13 representam ambos individualmente -F

<formula>formula see original document page 94</formula>

Esquema Reacional:

A difluoração do átomo C17 do núcleo de estrona é uma reaçãobem-conhecida na técnica e já foi descrita nas patentes dos U.S. 3.413.321e U.S. 3.347.878. Além disso, a difluoração do átomo C17 do núcleo de es-trona pode ser conseguida utilizando o reagente DAST (trifluoreto de N1N-dietilaminoenxofre) [Liu etal. (1992)].

D-(IHc): Síntese de compostos, em que R10, R11 e R13 representam todos -H1. R12 representa -F

<formula>formula see original document page 94</formula>

A monofluoração do átomo C17 do núcleo de estrona é uma re-ação bem-conhecida na técnica e pode ser realizada de acordo com a des-crição da patente dos U.S. 3.275.623.

O composto desejado da fórmula geral D-(I)-(C)-CF2H pode serobtido por hidrogenação do derivado substituído 17-difluorometileno corres-pondente, cuja síntese é descrita acima. Sé desejado, o grupo de proteção ésubseqüentemente eliminado.

A introdução do grupo -CF3 na posição C17 do núcleo de estro-na pode ser realizada de acordo com Wang & Ruan (1994). Em seguida, aligação dupla na posição C16,C17 é introduzida por eliminação ácida parafornecer um composto de fórmula geral D-(l)-(d)-CF3. O derivado insaturadopode ser convertido no composto saturado correspondente por hidrogena-ção. Se desejado, o grupo de proteção é subseqüentemente eliminado paralibertar a função 3-hidróxi.D-(IHd): Síntese de compostos, em que R10 representa -H1 R111 em conjuntocom R13 forma uma ligacao e R12 e selecionado de -F,-CF3, e -CF2H

<formula>formula see original document page 96</formula>

O derivado de estrona 17-monofluorado, 16,17-insaturado podeser obtido partindo do composto 17-difluorado correspondente, cuja síntesefoi explicada acima, de acordo com o processo descrito por Liu et ai (1992).Se desejado, o grupo de proteção pode ser subseqüentemente eliminado.

O composto da fórmula geral D-(l)-(d)-CF2H desejado pode serobtido por isomerização catalisada por Pd de uma ligação dupla do derivadosubstituído 17-difluorometileno correspondente, cuja síntese foi descrita aci-ma. Se desejado, o grupo de proteção pode ser subseqüentemente elimina-do.3. R12 representa - CF3

<formula>formula see original document page 97</formula>

A introdução do grupo -CF3 na posição C17 do núcleo de estro-na pode ser realizada de acordo com Wang & Ruan (1994). Em seguida, aligação dupla na posição C16.C17 é introduzida por eliminação ácida parafornecer o derivado de estrona 16,17 insaturado de fórmula geral D-(l)-(d)-CF3. Se desejado, o grupo de proteção é subseqüentemente eliminado paralibertar a função 3-hidróxi.

Etapa D - 2, para compostos quando os substituintes R10, R11,R12 e R13, em conjunto com os átomos de carbono aos quais R10, R11, R12 eR13 estão ligados, formam um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros, o qualé parcialmente insaturado ou aromático, o qual contém um, dois ou três he-teroátomos independentemente selecionados de Ν, O e S, sendo o númerode átomos de N de 0, 1, 2 ou 3 e sendo o número de cada átomo de O e Sde 0, 1 ou 2, em que um heteroátomo está diretamente ligado ao átomo C-17 do núcleo esteróide; e anel esse que está opcionalmente substituído comum grupo alquila.

A síntese de derivados de estrona portadores de um anel hete-rocíclico adicional na posição C16-C17 do núcleo esteróide já foi descrita nopedido internacional de patente WO 2004/085457; os esquemas de sínteseali representados também se podem aplicar aos intermediários da presenteinvenção para originar os compostos da presente invenção. Algumas rea-ções são exemplificadas abaixo em mais pormenor.

De um modo preferido, os substituintes R10, R11, R12 e R13, emconjunto com os átomos de carbono aos quais R10, R11, R12 e R13 estão liga-dos, formam um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros, para proporcionarum composto de uma das fórmulas seguintes

<formula>formula see original document page 98</formula>

em que R15 representa -H ou -alquila(Ci-C4).

Para a síntese de compostos D-(II) pode ser necessário realizaralgumas das etapas reacionais explicadas em "ETAPAS C - a introdução dacadeia lateral em C15" depois de se ter introduzido o sistema de anel hete-rocíclico. Um cenário típico poderia ser a preparação do intermediário 15,16-insaturado (X), após introdução opcional do resíduo R14 na posição C2. Esteé ainda derivatizado ao intermediário ácido, álcool, amida ou alquenila apro-priado ("bloco estrutural"). Em seguida, o sistema de anel heterocíclico é in-traduzido, incluindo os átomos de carbono C16-C17 ligados ao anel D, utili-zando um esquema de síntese de acordo com o documentoWO 2004/085457 ou como descrito abaixo. O intermediário assim obtido édepois utilizado para modificação adicional da cadeia lateral C15 e introdu-ção dos substituintes R2/R4. Finalmente pode-se eliminar quaisquer gruposde proteção na posição C3.

D-(IIMa) e P-(IIHb): Síntese de compostos de fórmula D-(IIHa) e D-(IIHb)

<formula>formula see original document page 98</formula>A porção de pirazol é conhecida na química de esteróides e éconstruída em 3 etapas como representado no esquema seguinte para D-(II)-(a):

<formula>formula see original document page 99</formula>

O resíduo R* pode representar a cadeia lateral -(CH2)n-X-A-Y-R2completamente introduzida em C15, ou pode representar uma cadeia lateralintermediária tal como -CH2-CH=CH2, ou -CH2-CH2-CH2-CH=CH2 (vide tam-bém ESQUEMAS 7B e 7C para introdução e modificação adicional destacadeia lateral alquenila).

Primeiramente introduz-se uma porção α-hidroximetileno comNaOMe (ou NaH) e formiato de etila [Wólfling etal. (2003), Oda et ai. (1989),Schneider et al. (1983)]. Após metilação com K2CO3 e Mel (documentoWO 2004/85457) ou MeOH e CeCI3 [Akanni & Marples (1993)], o anel é fe-chado com a hidrazina ou alquil-hidrazina apropriada, por exemplo metil-hidrazina [Xenos & Catsoulacos (1985)]. Alternativamente, a metilpirazina éconstruída a partir do composto de metoximetileno com hidrazina, seguidade alquilação com Mel.

D-(II)-(C) e D-(IIMd): Síntese de compostos de fórmula D-(II)-(C) e D-(IIHc)

<formula>formula see original document page 99</formula>

A introdução do grupo isoxazol como grupo heterociclo ligado aoanel D do núcleo esteróide pode ser conseguida de acordo com a síntese doderivado de pirazol correspondente e é construído em 3 etapas como repre-sentado no esquema seguinte para D-(ll)-(c/d):<formula>formula see original document page 100</formula>

Em primeiro lugar, introduz-se uma porção a-hidroximetilenocom NaOMe (ou NaH) e formiato de etila [Wólfling et al. (2003), Oda et al.(1989), Schneider et al. (1983)]. Após metilação com K2CO3 e Mel (docu-mento WO 2004/85457 A2) ou MeOH e CeCI3 [Akanni & Marples (1993)], oanel é fechado com a hidroxilamina apropriada.

D-(IIMe): Síntese de compostos de fórmula D-(IIMe)

<formula>formula see original document page 100</formula>

A síntese dos derivados de estrona em C15 com um anel de pi-ridina ligado ao anel D do núcleo esteróide é totalmente descrita no pedidointernacional de patente WO 2004/085457.

Etapa E - Modificação do resíduo R1

No caso de R1 representar -H, ou -alquila(CrC6), fenila ou-alquil(Ci-C6)fenila opcionalmente substituída, então o substituinte pode játer sido introduzido durante a síntese dos Intermediários como explicado pa-ra R1 = H, R1 = metila e R1 = benzila. No caso de modificação adicional dafunção 3-OH a um grupo sulfamato, carbamato, fosfonato, tiofosfonato, sul-fonato, fosfato ou sulfato, este pode ser obtido por uma das reações seguin-tes:

PREPARAÇÃO DO COMPOSTO SULFAMATO

Os compostos de sulfamato da presente invenção podem serpreparados fazendo reagir o derivado de estrona correspondentementesubstituído da fórmula geral D-(I) possuindo um grupo 3-OH livre com umcloreto de sulfamoíla adequado da fórmula geral R3R3,NS02CI.

As condições típicas para realizar a reação são as seguintes:adiciona-se hidreto de sódio e um cloreto de sulfamoíla a uma solução, man-tida sob agitação, do álcool D(I)-OH em dimetilformamida anidra a O 0C.Subseqüentemente, deixa-se que a reação aqueça até à t.a. após o que seprossegue a agitação durante mais 24 h. Verte-se a mistura reacional sobreuma solução saturada de bicarbonato de sódio fria e extrai-se a fase aquosaresultante com DCMe. Seca-se os extractos orgânicos reunidos sobre Mg-SO4 anidro. A filtração seguida de evaporação do solvente in vácuo e co-evaporação com tolueno proporciona um resíduo em bruto o qual é aindapurificado por cromatografia instantânea.

Alternativamente, adicionou-se cloreto de sulfamoíla (1 mmol) auma solução, mantida sob agitação, do álcool D(I)-OH (0,5 mmol) em N,N-dimetilacetamida anidra (0,75 mL) a 0 °C. Agitou-se a mistura à t.a. durante3 h e verteu-se então para solução aquosa saturada de cloreto de sódio fria(10 mL). Extraiu-se a mistura resultante com AcOEt (3x10 mL), lavou-se ascamadas orgânicas reunidas com solução aquosa saturada de cloreto desódio (10 mL), secou-se (MgSO^ e concentrou-se sob pressão reduzida. Oproduto foi purificado por cromatografia instantânea sobre sílica-gel.

Quando necessário, os grupos funcionais no álcool D(I)-OH po-dem ser protegidos de um modo conhecido e o grupo ou grupos de proteçãoeliminados no final da reação. De um modo preferido, os compostos de sul-fato são preparados de acordo com os ensinamentos de Page etal. (1990).PREPARAÇÃO DOS COMPOSTOS DE CARBAMATO

Os compostos de carbamato da presente invenção podem serpreparados por derivatização do derivado de estrona substituído em confor-midade da fórmula geral D-(I) com um grupo 3-OH livre.

<formula>formula see original document page 102</formula>

As condições típicas para realizar a reação são como se segue:dissolveu-se 1 eq do derivado de Estrona D-(I)-OH, 3 eq de N-metil-morfolina e 1/3 eq de Trifosgênio em DCM e agitou-se durante 30 min a O°C. Em seguida, adicionou-se 1 eq da amina desejada e agitou-se a misturareacional durante 12 h à t.a. Subseqüentemente estinguiu-se a mistura rea-cional adicionando NaHCOs a 1 M. Separou-se a camada orgânica e extraiu-se com KHSO4 a 1 M e NaCI a 1 M. Depois de secar sobre Na2SO4, evapo-rou-se a solução à secura e purificou-se por cromatografia em coluna.Quando necessário, os grupos funcionais no álcool D(I)-OH podem ser pro-tegidos de modo conhecido e o grupo ou grupos de proteção eliminados nofinal da reação.

PREPARAÇÃO DO COMPOSTO DE SULFONATO

Os compostos de sulfonato da presente invenção podem serpreparados partindo do derivado de estrona substituído em conformidade ecombinando adequadamente os ensinamentos de Page et al. (1990) e ospublicados no pedido internacional de patente WO 93/05063.

PREPARAÇÃO DO COMPOSTO DE FOSFONATO

Os compostos de fosfonato da presente invenção podem serpreparados partindo do derivado de estrona substituído em conformidade ecombinando adequadamente os ensinamentos de Page et ai (1990) e ospublicados no pedido internacional de patente WO 93/05063.

<formula>formula see original document page 103</formula>

PREPARAÇÃO DO COMPOSTO TIOFOSFONATO

Os compostos de tiofosfonato da presente invenção podem serpreparados partindo do derivado de estrona substituído em conformidade ecombinando adequadamente os ensinamentos de Page et al. (1990) e ospublicados no pedido internacional de patente WO 93/05063.

<formula>formula see original document page 103</formula>

PREPARAÇÃO DO COMPOSTO SULFATO

Os compostos de sulfato da presente invenção podem ser pre-parados partindo do derivado de estrona substituído em conformidade utili-zando reagentes de sulfatação conhecidos, tais como complexos de trióxidode enxofre com bases de Lewis, tais como trialquilaminas (por exemplo,S03*Et3N), DMF ou piridina.

<formula>formula see original document page 103</formula>

PREPARAÇÃO DO COMPOSTO FOSFATO

Os compostos fosfato da presente invenção podem ser prepara-dos partindo do derivado de estrona substituído em conformidade por fosfori-lação utilizando, por exemplo, química de fosforamidite ou tratamento comtetracloreto pirofosfórico.<formula>formula see original document page 104</formula>

Experimental

Nos processos de síntese pormenorizados que se seguem sãoproporcionados exemplos de preparações de compostos da invenção. Nostabelas de compostos que se seguem, a síntese de cada composto é refe-renciada a estas etapas preparativas exemplificativas.

Na síntese de um composto, bem como na síntese combinatória,todas as reações foram agitadas magneticamente ou agitadas com um agi-tador orbital a menos que indicado de outro modo. Os líquidos e soluçõessensíveis foram transferidos via seringa ou cânula, e introduzidos nos recipi-entes reacionais através de septos de borracha, nestes casos as reaçõesforam realizadas sob pressão positiva de árgon seco ou nitrogênio seco. Osreagentes e solventes de grau comercial foram utilizados sem purificaçãoadicional.

A menos que especificado de outro modo, o termo "concentra-ção sob pressão reduzida" refere-se à utilização de um evaporador rotativoBuchi ou Heidolph ("Rotavapor") ou centrífugas em vácuo ("GeneVac" ou"Christ alpha RVC") a aproximadamente 15 mm de Hg. Todas as temperatu-ras são indicadas não corrigidas em graus Celsius ( °C). A menos que indi-cado de outro modo, todas as partes e percentagens são em volume.

A cromatografia em camada fina (TLC) foi realizada sobre placasde sílica-gel 60A F-254 250 μιη pré-aplicada sobre placas de vidro ou alumí-nio Merck®. A visualização das placas foi efetuada por uma ou mais dastécnicas seguintes: (a) iluminação ultravioleta (254 nm ou 266 nm), (b) expo-sição a vapor de iodo, (c) pulverização da placa com solução reagente deSchlittler seguida de aquecimento, (d) pulverização da placa com solução deanisaldeído seguida de aquecimento, e/ou (e) pulverização da placa comsolução reagente de Rauxz seguida de aquecimento. A cromatografia emcoluna (cromatografia instantânea) foi realizada utilizando sílica-gel de 60Acom 230-630 mesh ICN, SiIiTech.

Os pontos de fusão (p.f.) foram determinados utilizando um apa-relho de ponto de fusão Reichert Thermovar ou um aparelho automático deponto de fusão Mettler DSC822 e não foram corrigidos.

Os espectros de infravermelho com transformadas de Fourierforam obtidos utilizando um espectrofotômetro Perkin Elmer.

Os espectros de ressonância magnética nuclear (RMN) de pró-ton (1H) foram medidos com um espectrômetro Bruker ARX (400 MHz) ouBruker ADVANCE (500 MHz) com Me4Si (δ 0,00) ou solvente protonado re-sidual (CHCI3 δ 7,26; CHD2OD δ 3,30; DMSO-d5 δ 2,50) como referência. Osespectros de RMN de carbono (13C) foram medidos com um espectrômetroBruker ARX (100 MHz) ou Bruker ADVANCE (126 MHz) com Me4Si (δ 0,00)ou solvente (CDCI3 δ 77,05; CD3OD δ 49,0; DMSO-d6 δ 39,45) como referência.

Os espectros de massa de eletropulverização após HPLC (H-PLC ES-MS) foram obtidos utilizando o método e o equipamento seguintes:as amostras foram separadas por cromatografia líquida de alta pressão defase inversa (RP-HPLC) acoplada a um MS de quadrupolo. A HPLC foi reali-zada a um caudal de 1000 pL/min utilizando colunas C18 XterraMS (4,6 mmde d.i., 50 mm de comprimento, 2,5 pm de tamanho de partícula) ou colunasC18(2) Fenomenex Luna 30x4,6 mm. Para a maioria das amostras, correu-se um gradiente desde 0% de eluente B até 95% de B em 10 min, consistin-do no eluente A de água, acetato de amônio a 10 mM a pH 5 + 5% de ace-tonitrila e consistindo no eluente B de acetonitrila. Utilizou-se duas monta-gens diferentes: 1. Waters Alliance 2795 acoplado a um Waters ZQ MS, umdetector de matriz de díodos Waters 2996 (DAD) e um detector evaporativode difração de luz (ELSD, EL-ELS1000, PoIimerLabs). lonização: eletropul-verização nos modos positivo e negativo ES +/-; ou 2. bomba LC200 (PE)acoplada a um APM 00 MS (Applied Biosystems Sciex), um detector de com-primento de onda variável Waters 2487 ajustado a 225 nm, e um ELSD (Se-dex 75), ES+. Em ambas as versões os espectros foram varridos em umagama de varrimento de m/z 100 até 800 ou 100 até 900.As análises de cromatografia em fase gasosa - espectrometriade massa (GC-MS) foram realizadas com um cromatógrafo em fase gasosaAgilent 6890 munido com uma coluna DB-5MS (0,25 de d.i., 30 m de com-primento) e um detector de quadrupolo Agilent 5973 MSD (ionização comimpacto electrônico (El) a 70 eV; temperatura da fonte 230 0C).

As análises elementares foram realizadas em um analisador e-lementar VarioEL (Elementar Analysen-systeme) para determinação de C, He N. Utilizou-se acetanilida para acondicionamento e calibração.

Os espectros de RMN, LRMS, análises elementares e HRMSdos compostos foram coerentes com as estruturas atribuídas.Intermediários

I. Derivados de estrona substituídos na posição C2 do núcleo esteróide defórmula (V) (Etapa A)

3-Benzilóxi-estra-1.3,5(10)-trien-2,173-diol (V-C2-A)

O 3-benzilóxi-estra-1,3,5(10)-trien-2,17-diol foi preparado partin-do de estradiol por introdução da cadeia lateral hidroxila na posição C2 comodescrito por Rao et al. (2002), no qual se utiliza um rearranjo de Fries e umareação de Baeyer Villiger.

Síntese Pormenorizada

Diacetato de estra-1,3,5(10)-trieno-3.17B-diol (C2-2):

Sob uma atmosfera de N2, adicionou-se, gota a gota, durante20 min Ac2O (375 mL, 3,993 mois) a uma solução de estradiol (150 g, 0,551mol) em piridina (1500 mL). Agitou-se a solução incolor transparente obtida àt.a. de um dia para o outro. Arrefeceu-se então a mistura reacional até O0C eadicionou-se MeOH (375 mL) gota a gota durante 25 min. Agitou-se a mistu-ra reacional a O0C durante 2 h, deixou-se em seguida aquecer até à t.a. econcentrou-se in vácuo. Recristalizou-se o resíduo de MeOH quente paraproduzir (C2-2) (176 g, 90%) como cristais brancos.

17-Acetato de 2-acetil-estra-1,3.5(10)-trieno-3,17B-diol (C2-3):

Sob uma atmosfera de N2, adicionou-se ZrCI4 (530 g, 2,27 mois)em uma única porção a uma solução de (C2-2) (176 g, 0,493 mol) em DCM(13 L). Agitou-se a mistura amarela turva obtida à t.a. durante 48 h. Arrefe-ceu-se a mistura reacional até 0 sC1 adicionou-se água gelada (3 L) e dei-xou-se a mistura aquecer até à t.a. de um dia para o outro. Lavou-se a mis-tura com H2O1 NaHCOs sat (aq), solução aquosa saturada de cloreto de só-dio, secou-se sobre Na2SCU, filtrou-se e concentrou-se in vácuo para produ-zir (C2-3) (167 g, 95%) como um pó amarelo.

17-Acetato de 2-acetil-3-benzilóxi-estra-1,3,5(1 OHrieno-17β-οΙ (C2-4):

Sob uma atmosfera de N2, adicionou-se K2CO3 (97 g, 0,702 mol)em uma única porção a uma solução de (C2-3) (167 g, 0,468 mol), brometode benzila (61,6 mL, 0,515 mol) e 18-coroa-6 (4,7 g, 0,018 mol) em acetona(1 L). Após 108 h a Tinterna=56 °C, deixou-se arrefecer a mistura reacional atéà t.a., verteu-se para H2O, agitou-se durante 1 h após o que se filtrou a mis-tura turva por um filtro de vidro sinterizado. Lavou-se o resíduo com H2O, esecou-se in vácuo para produzir (C2-4) (209 g, 100%) como um sólido marrom.

Diacetato de 3-benzilóxi-estra-1.3,5(10)-trieno-2,17B-diol (C2-5):

Sob atmosfera de N2, adicionou-se NaH2P04 (2,496 mois) a umasolução de C2-4 (167 g, 0,468 mol) em DCM (7 L). Adicionou-se em seguida/77-CPBA (75% com H2O, 0,889 mol) em porções durante 10 min. Agitou-se amistura turva obtida à t.a. de um dia para o outro. Verteu-se a mistura rea-cional para H2O, e agitou-se a mistura obtida durante 1 h. Isolou-se a cama-da orgânica e extraiu-se a camada aquosa com DCM. Lavou-se as camadasorgânicas reunidas com H2O, Na2SO3 a 10% (aq), NaHCO3 semi-saturado(aq), solução aquosa saturada de cloreto de sódio, salmoura, secou-se so-bre Na2S04, filtrou-se e concentrou-se in vácuo para produzir C2-5 (247 g,quant.) como um pó amarelo transparente.

3-Benzilóxi-estra-1,3,5(10)-trieno-2,17B-diol (V-C2-A):

Adicionou-se uma solução de KOH (4,46 mois) em H2O (5 L) auma solução de (C2-5) (511 g, 1,181 mol) em THF (5 L) e MeOH (5 L). Agi-tou-se a mistura obtida a Tinterna=65 9C de um dia para o outro, e deixou-seem seguida arrefecer até à t.a., acidificou-se a mistura reacional com AcOHconc. até pH 4 e diluiu-se com H2O e AcOEt (1:3). Isolou-se a camada orgâ-nica e extraiu-se a camada aquosa com AcOEt. Lavou-se as camadas orgâ-nicas com salmoura, secou-se sobre Na2SO4, filtrou-se e concentrou-se invácuo para produzir 358 g de sólido marrom. Triturou-se o sólido com TBME(2 L) durante 2 h, filtrou-se através de um filtro em vidro sinterizado (P2) elavou-se o resíduo com TBME, depois com acetona, e secou-se in vácuopara produzir (C2-A) (256 g) como um sólido esbranquiçado. Concentrou-seos filtrados combinados in vácuo para produzir 125 g de resina castanha.

Dissolveu-se a resina em DCM, aplicou-se em SiO2 e eluiu-se comDCM:NH3 a 7 N em MeOH = 97,5 : 2,5 para produzir 76 g de sólido amarelo(Rf= 0,39). Triturou-se o sólido com TBME (250 mL), filtrou-se através de umfiltro em vidro sinterizado (P4). Lavou-se o resíduo com DCM e secou-se invácuo para produzir (V-C2-A) (15,4 g) como um sólido esbranquiçado. Ren-dimento total: 61%.

3-Benzilóxi-2-metóxi-estra-1.3.5(10)-trien-17-ona (V-C2-B):

A 3-benzilóxi-2-metóxi-estra-1,3,5(10)-trien-17-ona foi preparadapartindo de (V-C2-A) de acordo com o processo descrito por Rao et ai.(2002) e no documento US 6 043 236.

Síntese pormenorizada

3-Benzilóxi-2-metóxi-estra-1,3.5( 10)-trieno-17β-οΙ (C2-6):

Sob uma atmosfera de N2, adicionou-se LiOH-H2O (16,2 g, 0,386mol) a uma solução de (V-C2-A) (118 g, 0,312 mol) em THF (1,5 L). Depoisde adicionar Me2SO4 (0,350 mol) agitou-se a mistura obtida a 55°C durante3 h. Deixou-se arrefecer a mistura até à t.a. de um dia para o outro, concen-trou-se in vácuo, e dissolveu-se o resíduo em DCM. Lavou-se a camada or-gânica com H2O, salmoura, secou-se sobre Na2SO4, filtrou-se e çoncentrou-se in vácuo para produzir (C2-6) (115 g, 94%) como uma resina laranja.3-Benzilóxi-2-metóxi-estra-1.3,5(10)-trien-17-ona (V-C2-B):

A uma mistura de (C2-6) (118 g, 0,301 mol) e TPAP (0,014 mol)em acetona (2 L), adicionou-se NMO (0,448 mol) em porções. Agitou-se amistura obtida à t.a. de um dia para o outro, e filtrou-se opcionalmente sobreCelite. Concentrou-se o filtrado/mistura reacional in vácuo para produzir 128g de sólido preto. O sólido foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2com DCM) para produzir (V-C2-B) (97 g, 83%) como um sólido amarelo páli-do (Rf = 0,78).

3-Benzilóxi-2-etil-estra-1.3,5(10)-trien-17-ona (V-C2-C):

A 3-benzilóxi-2-etil-estra-1,3,5(10)-trien-17-ona foi preparadapartindo de (C2-4) realizando uma redução de Wolff-Kishner para se obter acadeia lateral etila. A oxidação da função hidroxila em C17 foi conseguidapor oxidação com TPAP utilizando os processos de Ley et al. (1994). Alter-nativamente, a 3-benzilóxi-2-etil-estra-1,3,5(10)-trien-17-ona foi preparadapartindo de (C2-3) por redução da função acila, a qual foi conseguida porreação com Pd/C e H2 [Gonzalez et al. (1982)], benzilação subseqüente dafunção 3-hidroxila, desproteção da função hidroxila em C17 e oxidação com TPAP.

Síntese pormenorizada

3-Benzilóxi-2-etil-estra-1,3,5(10)-trieno-17B-ol (C2-7):

À acilcetona protegida com benzila (C2-4) (765 g, 1,71 mol) adi-cionou-se dietilenoglicol (1900 mL), KOH (5,14 mol) e H2NNH24H2O. Aque-ceu-se a mistura até 120-140°C de um dia para o outro. Colocou-se umaarmadilha de Dean-Stark e eliminou-se água e H2NNH2aH2O por destilaçãoaquecendo a mistura reacional até 190°C. Depois da análise por RMN termostrado conversão completa, arrefeceu-se a mistura até 50°C e adicionou-se água (3 L). A mistura tornou-se muito espessa e impossível de agitar.Verteu-se a parte dissolvida em uma mistura de água (15 L) e AcOEt (5 L) edissolveu-se o óleo pegajoso primeiro em AcOEt (5 L) e adicionou-se emseguida à mistura. Separou-se as camadas e lavou-se a camada orgânicacom água e concentrou-se para dar (C2-7) (543 g, 81%) como um óleo la-ranja/amarelo o qual solidificou em repouso.

3-Benzilóxi-2-etil-estra-1,3.5(10)-trien-17-ona (V-C2-C).

Arrefeceu-se o álcool (C2-7) (433 g, 1,39 mol) e peneiras mole-culares 4 Á em pó (695 g, 500 mg/mmol) em DCM (2,7 L) com um banho degelo e adicionou-se TPAP (19,5 g, 55,6 mmols, 4% em mol). Adicionou-seNMO (2,09 mois) sob arrefecimento de gelo/água. Após 3 h filtrou-se a mis-tura reacional sobre SiO2 (DCM) e recolheu-se todas as frações antes dafração preta (TPAP). Concentrou-se o DCM para dar a cetona (V-C2-C) (465g, 86%) como um sólido amarelo.

3-Benzilóxi-2-etóxi-estra-1,3,5(10)-trien-17-ona (V-C2-D)3-Benzilóxi-2-(2-metóxi-etóxi)-estra-1,3,5( 10)-trien-17-ona (V-C2-E)

Na primeira etapa, a função 2-hidroxila do 3-Benzilóxi-estra-,3,5(10)-trieno-2,17p-diol (C2-A) foi alquilada utilizando sulfato de etila eLiOH ou metoxietanol em condições de Mitsunobu. Subseqüentemente, oxi-dou-se o álcool com TPAP e NMO ao derivado de estrona correspondente.

Síntese pormenorizada

3-Benzilóxi-2-etóxi-estra-1,3,5(10)-trieno-17B-ol (C2-8)

Dissolveu-se o intermediário (V-C2-A) (15,0 g, 39,68 mmols) emTHF (250 ml_), sob atmosfera de N2. Adicionou-se LiOH (47,62 mmols) eEt2SO4 (43,65 mmols). Aqueceu-se a mistura a 55°C durante 5 h, arrefeceu-se em seguida até à t.a. e agitou-se durante 48 h. Concentrou-se a misturain vácuo. Adicionou-se DCM e lavou-se a camada orgânica com água e sal-moura, secou-se sobre Na2SO4 e concentrou-se in vácuo produzindo 21,7 gde um semi-sólido esverdeado. Dissolveu-se a mistura em THF sob atmosfe-ra de N2. Adicionou-se LiOH (0,8 g) e Et2SO4 (2,0 mL). Aqueceu-se a misturaaté refluxo e manteve-se a refluxo durante o fim-de-semana. Concentrou-sea mistura in vácuo. Adicionou-se DCM e lavou-se a camada orgânica comágua e salmoura, secou-se sobre Na2SO4 e concentrou-se in vácuo paraproporcionar 16,7 g (41,07 mmols, quant.) de óleo marrom. Adicionou-sepentano e filtrou-se o sólido formado produzindo 13,5 g (C2-8) (84%) comoum sólido branco.

3-Benzilóxi-2-(2-metoxietóxi)-estra-1,3,5(10)-trieno-17β-οΙ (C2-9)

Suspendeu-se o intermediário (V-C2-A) (15,0 g, 39,68 mmols),PPh3 (79,37 mmols) e metoxietanol (79,37 mmols) em DCM (500 mL) e arre-feceu-se em um banho de gelo/água, sob atmosfera de N2. Adicionou-seDIAD (79,37 mmols), gota a gota, em 1 h a menos de 5 °C. Após a adiçãoformou-se uma solução transparente que se aqueceu até à t.a. de um diapara o outro. Concentrou-se a solução in vácuo produzindo 58,8 g de óleomarrom espesso. A purificação via cromatografia em coluna (SiO2, eluentesDCM até 1% de MeOH em DCM) produziu 34 g de óleo espesso. Fez-seuma segunda purificação via cromatografia em coluna (SiO2, eluentes 10%de AcOEt até 50% de AcOEt em heptano). Recolheu-se duas frações, 7,61 g(44%) de produto puro e 5,3 g que se purificou via cromatografia em colunaproduzindo 3,1 g (18%). Misturou-se ambas as frações produzindo 10,8 g(C2-9) (62%) como pó branco.

3-Benzilóxi-2-etóxi-estra-1,3.5(10)-trien-17-ona (V-C2-D)

Obteve-se o composto (V-C2-D) (11,8 g, 29,6 mmols, 89%) co-mo um sólido amarelo a partir do álcool (C2-8) (13,5 g, 33,25 mmols) de a-cordo com o processo descrito para (V-C2-B).

3-Benzilóxi-2-(2-metóxi-etóxi)-estra-1.3.5( 10)-trien-17-ona (V-C2-E)

Obteve-se o composto (V-C2-E) (11,6 g, 26,8 mmols) como umsólido branco a partir do álcool (C2-9) (10,8 g, 24,54 mmols) de acordo como processo descrito para (V-C2-B).

3-Benzilóxi-2-(2-metóxi-etil)-estra-1.3.5( 10Hrien-17-ona (V-C2-F)

O bloco estrutural V-C2-F foi preparado partindo do intermediário17-Acetato de 2-acetil-3-benzilóxi-estra-1,3,5(10)-trieno-17β-οΙ (C2-4).

2-Acetil-3-benzilóxi-estra-1.3,5(10)-trieno-173-ol (C2-10)

Dissolveu-se o composto (C2-4) (119 g, 266 mmols) em umamistura de THF (500 mL) e MeOH (500 mL) sob atmosfera de N2. Adicionou-se uma solução de KOH (1,06 mol) em água (1 L). Agitou-se a mistura rea-cional a 75°C durante 16 h. Depois de arrefecer até à t.a., ajustou-se o pHda mistura até 4 utilizando AcOH. Após diluição com água, separou-se acamada aquosa. Lavou-se a camada orgânica com salmoura, secou-se so-bre Na2SO4, concentrou-se in vácuo, eliminou-se com tolueno e secou-senovamente in vácuo produzindo o composto (C2-10) (70,0 g, 173,0 mmols,65%) como um xarope amarelo.

3-Benzilóxi-2-(2-metóxi-1 -oxo-etil)-estra-1.3.5( 10)-trieno-17B-ol (C2-11)

Suspendeu-se o composto C2-10 (70 g, 173 mmols) em éter die-tílico (2 L) e adicionou-se, gota a gota, bromo (363 mmols) a 0 -C sob atmos-fera de N2. Agitou-se a mistura reacional à temperatura ambiente durante14h. Eliminou-se o solvente in vácuo e suspendeu-se o resíduo em MeOH.Adicionou-se metóxido de sódio (173 mmols) e agitou-se a mistura reacionalà t.a. durante 72h. Verteu-se esta para água, acidificou-se com HCI aq. conc.e extraiu-se a camada aquosa com DCM. Lavou-se a camada orgânica comsalmoura, secou-se sobre Na2S04 e concentrou-se in vácuo. Isolou-se ocomposto C2-11 (14,3 g, 32,9 mmols, 19%) via cromatografia em coluna (Si-O2, heptano/AcOEt 2/1 até 0/100 em degraus).

3-Hidróxi-2-(2-metóxi-etil)-estra-1.3,5(10)-trieno-17B-ol (C2-12)

Suspendeu-se paládio sobre carvão (10%, 15 g) em água (175mL) sob atmosfera de N2 e adicionou-se a uma solução de composto C2-11(14,3 g, 32,9 mmols) em THF (175 mL) e í-butanol (175 mL). Aplicou-se H2 àpressão ambiente e agitou-se a mistura reacional à temperatura ambientedurante 80 h. Filtrou-se a mistura reacional sobre Celite e lavou-se o bolo defiltração com etanol. Concentrou-se o filtrado in vácuo produzindo o compos-to C2-12 em bruto (8,3 g, 25,1 mmols, 77%). Após purificação por cromato-grafia em coluna (SiO2, heptano/AcOEt = 3/1 até 1/2 em degrau) isolou-seC2-12 puro (3,6 g, 10,89 mmols, 33%).

3-Benzilóxi-2-(2-metóxi-etil)-estra-1,3.5(10)-trieno-17B-ol (C2-13)

Dissolveu-se o composto C2-12 (3,6 g, 10,89 mmols) em aceto-na (30 mL) sob atmosfera de N2. Subseqüentemente, adicionou-se brometode benzila (21,78 mol), K2CO3 anidro (21,78 mmols) e 18-coroa-6 (290 mg,1,09 mmol). Aqueceu-se a mistura reacional a refluxo durante 24 h (65°Cexternos) e deixou-se arrefecer até à t.a. Verteu-se a mistura para água (150mL) e agitou-se durante 1 h. Separou-se a camada aquosa e extraiu-se comtolueno. Lavou-se as camadas orgânicas reunidas com salmoura, secou-sesobre Na2SO4 e evaporou-se in vácuo deixando o composto C2-13 (4,92 g,max. 10,89 mmol, quant.) como um sólido amarelado.

3-Benzilóxi-2-(2-metóxi-etil)-estra-1.3.5(10)-trien-17-ona (V-C2-F)

Obteve-se o composto V-C2-F (3,43 g, 8,19 mmols, 70%) comoum sólido pálido a partir do álcool C2-13 (4,92 g, max. 10,89 mmols) de a-cordo com o processo descrito para (V-C2-B).

3-Benzilóxi-2-propil-estra-1.3.5(10)-trien-17-ona (V-C2-G):

A 3-Benzilóxi-2-propil-estra-1,3,5(10)-trien-17-ona foi preparadapartindo de estradiol, por introdução da cadeia lateral propionato na posiçãoC2, como descrito por Rao et al. (2002) utilizando um rearranjo de Fries. Afunção ceto é, em seguida, reduzida para se obter a cadeia lateral propilapor reação com Pd/C e H2 [Gonzalez et al. (1982)]. A oxidação subseqüenteda função hidroxila em C17 foi conseguida por oxidação com TPAP utilizan-do os processos de Ley et al. (1994).

Síntese pormenorizada

Éster de ácido dipropiônico de estra-1.3,5(10Mrieno-3,17B-diol (C2-14):

Dissolveu-se estradiol (200 g, 0,734 mol) em piridina (2 I) sobatmosfera de N2. Adicionou-se anidrido propiônico (344 g, 2,64 mols). Agi-tou-se a mistura reacional à temperatura ambiente até a reação estar conclu-ída. Arrefeceu-se a mistura reacional em um banho de gelo-água, extinguiu-se com MeOH (250 mL) e agitou-se à temperatura ambiente durante 11/2 h.Concentrou-se a mistura in vácuo e dissolveu-se o resíduo em tolueno. Se-parou-se a camada orgânica, lavou-se com água, ácido cítrico aquoso a10%, NaHCO3 aq. sat. e secou-se sobre Na2SO4. Concentrou-se a camadaorgânica in vácuo e eliminou-se a água do resíduo com tolueno, produzindoo composto C2-14 (272 g, 0,708 mol, 96%) como um sólido branco.

Éster de 3-hidróxi-2-propionil-estra-1.3,5(10)-trieno-17-ila do ácido propiôni-co (C2-15):

Dissolveu-se o composto C2-14 (272 g, 0,708 mol) em DCM(10 L) sob atmosfera de N2. Adicionou-se cloreto de zircónio (758 g, 3,25mols), o que resultou em uma suspensão amarela. Agitou-se a mistura àtemperatura ambiente até a conversão ser completa. Arrefeceu-se a misturareacional até 3°C antes de se adicionar 200 g de gelo em lotes. Adicionou-seágua (2 L) e agitou-se a mistura a 4°C durante 1 h. Adicionou-se em seguidamais uma quantidade de água (5 L). Separou-se a camada aquosa e extraiu-se com DCM. Filtrou-se as camadas orgânicas reunidas sobre Na2SO4 econcentrou-se in vácuo. Eliminou-se a água do resíduo com tolueno deixan-do um resíduo verde. Dissolveu-se o resíduo em DCM e filtrou-se sobre SiO2deixando o composto C2-15 (255 g, 0,663 mol, 94%) como um sólido laranja.Éster de 3-hidróxi-2-propil-estra-1,3,5(10)-trieno-17-ila do ácido oropiônico(C2-16):

Suspendeu-se Pd (10%) sobre carvão (120 g) em água (800 mL)sob atmosfera de N2. Adicionou-se f-Butanol (800 mL) e uma solução decomposto C2-15 (115 g, 0,299 mol) em THF (800 mL). Aplicou-se a misturaem H2 e agitou-se à temperatura ambiente até a reação ser completa. Fil-trou-se a mistura sobre Celite (2x) e lavou-se o bolo de filtração com THF.Concentrou-se o filtrado in vácuo produzindo o composto C2-16 (107 g,0,289 mol, 97%) como um sólido cinzento.

Éster de 3-benzilóxi-2-propil-estra-1,3.5(10)-trieno-17-ila do ácido propiônico(C2-17):

Dissolveu-se o composto C2-16 (238 g, 0,642 mol) em acetona(1,5 L) sob atmosfera de N2. Subseqüentemente, adicionou-se brometo debenzila (0,7 mol), K2CO3 anidro (0,723 mol) e 18-coroa-6 (0,038 mol). Aque-ceu-se a mistura reacional a refluxo de um dia para o outro. Adicionou-semais quantidades de K2CO3 (0,181 mol + 0,362 mol) e brometo de benzila(0,084 mol). Depois de aquecer a mistura a refluxo durante mais 64 h, dei-xou-se arrefecer a mistura até 30°C e verteu-se para água. Extraiu-se a mis-tura com tolueno. Combinou-se as camadas orgânicas e concentrou-se invácuo. Eliminou-se a água do resíduo com tolueno deixando o composto C2-17 (335 g, max. 0,642 mol) como um sólido tipo cera.3-Benzilóxi-2-propil-estra-1,3,5(10)-trieno-17B-ol (C2-18):

Dissolveu-se o composto C2-17 (69,9 g, max. 134 mmols) emuma mistura de THF (600 mL) e MeOH (600 mL) sob atmosfera de N2. Adi-cionou-se uma solução de KOH (34,4 g, 613 mmols) em água (600 mL). Agi-tou-se a mistura reacional a 55°C durante 3 h. Eliminou-se o MeOH in vácuoda mistura. Adicionou-se DCM (400 mL) e ajustou-se o pH da mistura até 1utilizando HCI a 3 M. Separou-se a camada aquosa e extraiu-se com DCM(2x 200 mL). Combinou-se as camadas orgânicas, lavou-se com NaHCO3aq. sat. (200 mL) e secou-se sobre Na2SO^ Concentrou-se a camada orgâ-nica in vácuo produzindo o composto C2-18 (61,6 g, 152 mmols, 88%) comoum xarope amarelo após cromatografia em coluna (SiO2, DCM/heptano =85/15).

3-Benzilóxi-2-propil-estra-1.3.5(10)-trien-17-ona (V-C2-G):

Obteve-se o composto V-C2-G (57,6 g, 143 mmois, 94%) comoum sólido pálido a partir do álcool C2-18 (61,6 g, 152 mmois) de acordo como processo descrito para (V-C2-B).

3-Hidróxi-2-propil-estra-1.3.5(1 OHrien-17-ona (V-C2-G-a):

Dissolveu-se o composto V-C2-G (1,10 g, 2,73 mmois) em THF(15 mL) sob atmosfera de N2. Adicionou-se uma suspensão de paládio sobrecarvão (10%, 130 mg) em THF (10 mL). Aplicou-se H2 à pressão ambiente eagitou-se a mistura reacional à t.a. durante 3 d. Filtrou-se a mistura reacionalsobre Celite e lavou-se o bolo de filtração com THF (20 mL). Concentrou-seo filtrado in vácuo produzindo o composto (V-C2-G-a) (240 mg, 0,768 mmol,28%) após cromatografia em coluna (SiO2, DCM).

II. Derivados de estrona 15,16-insaturadas e substituídos em C2 de fórmula(X) (Etapa B)

A estrona de fórmula geral V foi convertida no derivado 15,16-insaturado correspondente pela reação de 4 etapas como representada noESQUEMA 1 segundo Nambara 1976: Após proteção da função ceto emC17 como acetal (etilenoglicol, TEOF e p-TosOH em tolueno, processamen-to com água e TEA), bromou-se o acetal (com perbromato de piridínio e eti-lenoglicol em DME, processado com Na2S2Oa). Subseqüentemente, elimi-nou-se o HBr por reação com K-O-terc-butila em DMSO. Finalmente, a des-proteção da acetal foi conseguida com p-TosOH em DME e água.

Os intermediários seguintes foram preparados de acordo comeste processo:

3-Benzilóxi-2-metóxi-estra-1,3,5(10),15-tetraeno-17-ona (X-C2-B)

3-Benzilóxi-2-etil-estra-1,3,5(10),15-tetraeno-17-ona (X-C2-C)

3-Benzilóxi-2-etóxi-estra-1,3,5(10), 15-tetraeno-17-ona (X-C2-D)

3-Benzilóxi-2-metóxi-etóxi-estra-1,3,5(10),15-tetraeno-17-ona (X-C2-E)

3-Benzilóxi-2-metóxi-etil-estra-1,3,5(10), 15-tetraeno-17-ona (X-C2-F)

3-Benzilóxi-2-propil-etóxi-estra-1,3,5(10),15-tetraeno-17-ona (X-C2-G)

III. Introdução da cadeia lateral básica na posição C15

A síntese pormenorizada dos intermediários seguintes, em queR14 representa H, é totalmente descrita no pedido internacional de patenteWO 2005/47303, o qual é aqui incorporado por referência. Para intermediá-rios em que R14 é diferente de H, a síntese pormenorizada é fornecida paracompostos ilustrativos.

Mia. O derivado cetal de Estrona-15oc-il-carbaldeído opcionalmente substituí-do na posição 2 de fórmula Xlll-O

<formula>formula see original document page 116</formula>

O intermediário aldeído protegido de fórmula Xlll-O com PG =CH3 (XIIIb) ou PG = Benzila (XIIIc) pode ser preparado de acordo com umprocesso representado no esquema 2 seguinte:

ESQUEMA 2

<formula>formula see original document page 116</formula>

A estrona 15,16-insaturada opcionalmente substituída na posi-ção 2 de fórmula (X) foi convertida na ciano-estrona (XI) correspondente poruma adição de Michael de cianeto no anel D. A nitrila foi introduzida na con-figuração beta como foi demonstrado por RMN 2D. A epimerização destecentro estereoquímico foi realizada em um etapa subseqüente. Em primeirolugar a funcionalidade cetona foi protegida na forma de acetal (XII)1 seguidade conversão do nitrila à aldeído correspondente (XIII-O) pela adição de Dl-BAH ao nitrila e hidrólise consecutiva do produto imina. Nesta fase ocorreu aepimerização em cerca de 90% (RMN 2D). A lavagem consecutiva da mistu-ra com bicarbonato aquoso deu o isômero α com um e.d. < 98%.

11 Ib. Compostos de fórmula IV opcionalmente substituídos na posição 2: Áci-do estron-15-il-alquil-C n-Cg-carboxílico

Os etapas individuais na síntese do bloco estrutural ácido dafórmula IV-Ob são representadas no esquema 3 seguinte.

ESQUEMA 3

O derivado cetal do 17-oxo-estra-1,3,5(10)-trien-15oc-il-carbaldeído opcionalmente substituído na posição 2 de fórmula Xlll-O é oxi-dado ao ácido carboxílico correspondente e convertido no derivado de estro-na substituído em 15a não protegido de fórmula IV-0.

O bloco estrutural ácido IV-1 pode ser sintetizado por duas viasdiferentes. As etapas individuais da primeira via de síntese do bloco estrutu-ral ácido IV-1 são representadas no esquema 4 seguinte. O mesmo tipo deprocesso pode ser aplicado para η = 2 e para outras cadeias laterais na po-sição PG.

ESQUEMA 4

<formula>formula see original document page 118</formula>

O derivado cetal do 17-oxo-estra-1,3,5(10)-trien-15oc-il-carbaldeído de fórmula Xlll-O é convertido no enol-éter metílico da fórmulaXXXIV via uma reação de Wittig com MeOCH2LiP(Ph)3. A hidrólise com H-Cl(aq) forneceu o derivado acetaldeído não protegido XXXIII-1. O derivadoacetaldeído é depois oxidado ao ácido carboxílico correspondente IV-1.

Via de síntese alternativa para o bloco estrutural ácido IV-1: (n = 1):

IV-1b: (n = 1 e PG = CH3): Ácido 3-metóxi-17-oxo-estra-1.3,5(10)-trien-15a-il-acético

Alternativamente, o composto IV-Ib pode ser diretamente prepa-rado a partir do derivado enona de fórmula X de acordo com o esquema desíntese 5 seguinte:

ESQUEMA 5

<formula>formula see original document page 118</formula>

Uma adição de Michael do ânion dimetilmalonato ao derivado deenona forneceu o diéster XXXVIb, o qual foi convertido no bloco estruturalácido de fórmula IV-b por hidrólise alcalina de ésteres e desçarboxilação emácido acético a refluxo.

Blocos estruturais ácidos opcionalmente substituídos na posição 2 IVB-2,IVB-3. IVB-4. IVB-5. IVB-6 (n = 2, 3. 4, 5, 6):

IVB-3b (n = 3 e PG = CHg): Ácido 4-(3-metóxi-17-oxo-estra-1.3.5(1OHrien-15B-il)-butírico

<formula>formula see original document page 119</formula>

As etapas individuais na síntese do bloco estrutural ácido dafórmula ivp-3b são representadas no esquema 6 seguinte. O mesmo tipo deprocesso pode ser aplicado para η = 4, 5 ou 6 e para outras cadeias lateraisalquila na posição R1 utilizando o BrMg-C5-C7-alcóxi-THP apropriado comoreagente de Grignard. Além disso, este esquema reacional também propor-ciona o bloco estrutural de estrona-álcool na forma do intermediário de fór-mula XXXIp-4b.

ESQUEMA 6

<formula>formula see original document page 119</formula>

O éter de 4-bromo-butanol-THP foi preparado, adicionando solu-ção de HBr a THF1 a refluxo. Dissolveu-se o brometo resultante em DCM,adicionou-se p-TosOH e DHP a 0 0C para dar o álcool protegido. Filtrou-seeste sobre SiO2 e purificou-se adicionalmente por cromatografia em coluna,produzindo 9,3% em 2 etapas. Dissolveu-se o álcool protegido em THF eadicionou-se a magnésio ativado, e adicionou-se o reagente de Grignardresultante a Cul2 em HMPA. Dissolveu-se o derivado de estrona 15,16-insaturada de fórmula Xb, em THF anidro e adicionou-se TMSCI a -40±5 °C.Subseqüentemente, após hidrólise do éter de silila, desprotegeu-se o com-posto XXX-4b-THP resultante com p-TosOH/MeOH para dar o derivado ál-cool XXXI-4b, o qual foi convertido, sem purificação, no ácido livre IV-3b poruma oxidação de Jones. O óleo foi purificado por cromatografia em coluna,produzindo o ácido livre de fórmula IV-3b com 30% de rendimento em trêsetapas.

Blocos estruturais ácidos IVB-2 (n = 2 e PG = H. CHj ou benzila): Ácido 3-(3-Benzilóxi/Metóxi/Hidróxi-17-oxo-estra-1.3,5(1 OHrien-15B-il)-propanóico op-cionalmente substituído na posição 2

<formula>formula see original document page 120</formula>

O ácido carboxílico opcionalmente substituído na posição 2 ΐνβ-2 pode ser preparado por oxidação do derivado álcool de fórmula XXXIp-3bou ΧΧΧΙβ-3ο segundo a preparação do ácido carboxílico IVp-3b (vide a se-ção para a preparação dos derivados de álcool abaixo para a síntese deXXXip-3b e ΧΧΧΙβ-3ο) e opcionalmente desbenzilação subseqüente da fun-ção hidroxila em C3.

Bloco estrutural ácido IVB-3c: Ácido 4-(3-benzilóxi-17-oxo-estra-1,3,5(10)-trien-15B-il)-butirico opcionalmente substituido na posicao 2

<formula>formula see original document page 120</formula>

A síntese do bloco estrutural ácido da fórmula ivp-3c é realizadade acordo com qualquer dos processos representados nos esquemas 7A, 7Be 7C seguintes. Além disso, o esquema reacional 7 A também fornece o blo-co estrutural de estrona-álcool na forma do intermediário de fórmula ΧΧΧΙβ-4c. O mesmo tipo de processo pode ser aplicado para η = 4, 5 ou 6 e paraoutros substituintes alquilarila na posição R1 utilizando o BrMg-C5-C7-alcóxi-THP apropriado como reagente de Grignard.

ESQUEMA 7A

<formula>formula see original document page 121</formula>

O éter de 4-bromo-butanol-THP foi preparado adicionando solu-ção de HBr a THF a refluxo. Dissolveu-se o brometo resultante em DCM1adicionou-se p-TosOH e DHP a 0 0C para dar o álcool protegido. Filtrou-seeste sobre SiO2 e purificou-se, ainda, por cromatografia em coluna, produ-zindo 9,3% em 2 etapas. Dissolveu-se o álcool protegido em THF e adicio-nou-se ao magnésio ativado e adicionou-se o reagente de Grignard resultan-te ao Cul2 em HMPA. Dissolveu-se o derivado de estrona 15,16-insaturadade fórmula Xc (de um modo preferido com R14 = H), em THF anidro e TMS-Cl, adicionou-se a -40±5 °C. Subseqüentemente, desprotegeu-se o compos-to XXX-4c-THP resultante com p-TosOH/MeOH para dar XXXIp-4c em 47%em 2 etapas, o qual foi convertido, sem purificação, no ácido livre IVp-3c poruma oxidação de Jones com um rendimento de 96%.ESQUEMA 7B

<formula>formula see original document page 122</formula>

O derivado de estrona 15,16-insaturada de fórmula Xc (de ummodo preferido com R14 = Etila1 n-Propila ou Metoxietila) foi submetido auma adição 1,4 utilizando um Reagente de Grignard preparado de fresco.Subseqüentemente, oxidou-se o composto XXX-4c resultante ao ácido livreIVp-3c (vide também a reação do ESQUEMA 12).

O derivado de estrona 15,16-insaturada de fórmula Xc (de ummodo preferido com R14 = Metóxi) foi submetido a uma adição 1,4 utilizandoum Reagente de Grignard preparado de fresco. Subseqüentemente, fez-sereagir o composto XXX-2c resultante com o éster de metila do ácido acrílico,utilizando um catalisador de Grubb II, conhecido como metátese de olefina.

Após remoção do grupo metila, obtém-se o ácido livre (IVb-3a) por hidroge-nação e desproteção. Alternativamente, as últimas duas etapas podem serrealizadas pela ordem inversa.Síntese pormenorizada de compostos ilustrativos

Ácido 4-(3-hidróxi-2-metóxi-17-oxo-estra-1.3,5(1OHrien-15B-iO-butírico (IV3-(C2-B)-3a)

<formula>formula see original document page 123</formula>

O composto (IVp-(C2-B)-3a) foi preparado de acordo com o pro-cesso geral representado no ESQUEMA 7C partindo do composto (X-C2-B).15B-Alil-3-benzilóxi-2-metóxi-estra-1.3,5(1OHrien-17-ona (XXXB-(C2-B)-2c):

Sob atmosfera de N2, dissolveu-se LiCI (247 mmols) e Cul(247 mmols) em THF (500 mL). Arrefeceu-se a solução obtida até Tinterna= -78°C, e adicionou-se, gota a gota, alil-MgBr (1 M em Et2O, 246 mmols) du-rante 1,5 h. Depois de agitar durante 0,5 h, adicionou-se TMSCI (171 mmols)e agitou-se, adicionalmente, a mistura reacional a Tinterna= -78°C durante 0,5h. Adicionou-se então, uma solução de (X-C2-B) (26,5 g, 68,2 mmols) emTHF (250 mL) gota a gota durante 1,5 h. Agitou-se a mistura reacional a Tin-terna= -78°C durante 1,5 h, após o que se deixou aquecer até à t.a., exgin-guiu-se com NH4CI sat. (aq) (600 mL), e agitou-se à t.a. de um dia para ooutro. Filtrou-se a mistura reacional sobre celite e lavou-se o resíduo comAcOEt (200 mL). Isolou-se a camada orgânica dos filtrados combinados, eextraiu-se a camada aquosa com AcOEt. Lavou-se as camadas orgânicasreunidas com HCI a 1 N1 NH4OH (aq) a 1 N, salmoura, secou-se sobreNa2SO4, filtrou-se e concentrou-se in vácuo para produzir (XXX-(C2-B)-2c)(34,8 g, 98%).

Éster de metila do ácido 4-(3-benzilóxi-2-metóxi-17-oxo-estra-1,3,5(1 OHrien-15B-il)-but-2-enóico:

Sob atmosfera de N2, em material de vidro seco na estufa, adi-cionou-se catalisador de Grubbs Il (2,36 mmols) a uma solução de (XXX-(C2-B)-2c) (60,4 mmol) e acrilato de metila (150 mmols) em DCM (500 mL).Agitou-se a mistura obtida à t.a. de um dia para o outro, aqueceu-se àTinterna=39°C durante 8 h, após o que se deixou arrefecer até à t.a. Evaporou-se a mistura reacional à secura para fornecer 30,8 g de resina, a qual se a-plicou em SiO2 (1500 mL) com DCM e eluiu-se com um gradiente deDCM:AcOEt (99:1 até 90:10) para produzir o composto desejado (18,5 g,63%) (Rf=0,1 (DCM)). Dissolveu-se este em THF (250 mL) e aqueceu-se arefluxo com carvão ativado (1 g) durante 20 min. Deixou-se arrefecer a mis-tura obtida até à t.a., filtrou-se e concentrou-se o filtrado in vácuo.

Ester de metila do ácido 4-(3-hidróxi-2-metóxi-17-oxo-estra-1.3,5(10)-trien-15B-il)-butírico (Vllp-(C2-B)-3a-1)

Purgou-se uma solução de éster de metila do ácido 4-(3-Benzilóxi-2-metóxi-17-oxo-estra-1,3,5(10)-trien-15p-il)-but-2-enóico (17,3 g,2,36 mmols) em THF (440 mL) e MeOH (440 mL) com H2 (balão). Adicionou-se, então, Pd (10% sobre carvão, 50% de H2O) (1,80 g), e agitou-se a mistu-ra obtida sob pressão de H2 de um dia para o outro. Filtrou-se a mistura rea-cional sobre dois papéis de filtro e concentrou-se in vácuo para produzir ocomposto desejado (Vllp-(C2-B)-3a-1) (13,8 g, 97%), o qual representa umcomposto dentro do âmbito da presente invenção.

Ácido 4-(3-hidróxi-2-metóxi-17-oxo-estra-1.3,5(10)-trien-15B-il)-butírico (IVB-(C2-B)-3a)

Adicionou-se uma solução de LiOH H2O (197 mmols) em H2O(450 mL) a uma solução de (Vlip-(C2-B)-3a-1) (34,5 mmols) em THF (450mL) e agitou-se a mistura obtida à t.a. de um dia para o outro. Concentrou-se a mistura reacional in vácuo para eliminar o THF e diluiu-se com H2O.Lavou-se a mistura com DCM, acidificou-se com HCI a 1 N até pH 1 e extra-iu-se com DCM. Lavou-se os extratos combinados com salmoura, secou-sesobre Na2SO4, filtrou-se e concentrou-se in vácuo para produzir (ΐνβ-(02-Β)-3a) (11,7 g, 88%).

Ácido_4-(3-hidróxi-2-(2-metóxi-etil)-17-oxo-estra-1,3,5(10)-trien-153-iD-butíricoO composto (IVp-(C2-F)-3a) foi preparado de acordo com o pro-cesso geral representado no ESQUEMA 7C partindo do composto (X-C2-F).15-Alil-3-(benzilóxi)-2-(2-metóxi-etil)-estra-1,3,5(10)-trien-17-ona (XXXB-(C2-F)-2c):

Carregou-se um balão seco à chama com Cul (1,38 mmol) e LiCI(1,38 mmol) sob atmosfera de N2. Adicionou-se THF (5 mL) e agitou-se àtemperatura ambiente até se obter uma solução verde transparente. Depoisde arrefecer a solução até -78°C, adicionou-se, gota a gota, brometo de alil-magnésio em EtO2 (1,38 mmol) e agitou-se a -78°C durante 1 h. Adicionou-se em seguida TMSCI (1,38 mmol) em um único lote. Adicionou-se gota agota uma solução do composto X-C2-F (192 mg, 0,46 mmol) em THF (5 mL)a -78°C. Agitou-se a mistura reacional a -78°C durante 2 h e deixou-se amistura atingir a t.a. de um dia para o outro. Desativou-se a mistura comNH4CI aq. sat. (50 mL). Separou-se a camada orgânica e lavou-se com HCIaq. a 1 M (25 mL), NH4OH aq. A 1 M (25 mL) e salmoura (25 mL). Secou-seas camadas orgânicas reunidas sobre NaSO4 e concentrou-se in vácuo pro-duzindo o composto (XXXp-(C2-F)-2c) (220 mg, max. 0,46 mmol). A purifica-ção via SiO2 (DMC/metanol = 100/0 até 98/2) forneceu (XXXp-(C2-F)-2c)puro (56 mg, 0,122 mmol, 22%).

Éster de etila do ácido 4-(3-benzilóxi-2-(2-metóxi-etil)-17-oxo-estra-1,3,5(10)-trien-153-il)-but-2-enóico:

Dissolveu-se o composto (XXXp-(C2-F)-2c) (46 mg, 0,10 mmol)em DCM (5 mL) sob atmosfera de N2. Adicionou-se acrilato de etila (0,135mmol) e catalisador de Grubbs Il (0,01 mmol). Agitou-se a mistura reacionalà temperatura ambiente durante 18h. Filtrou-se a mistura reacional sobrecelite e concentrou-se in vácuo produzindo o composto do título (46 mg,0,086 mmol, 85%) após purificação sobre SiO2 (DCM/MeOH = 100/0 até98/2).

Éster de etila do ácido 4-(3-hidróxi-2-(2-metóxi-etil)-17-oxo-estra-1,3.5(10)-trien-15B-il)-butírico (VIIB-(C2-F)-3a-1)

Suspendeu-se paládio sobre carvão (10%, 15 mg) em metanol(5 mL) sob atmosfera de N2. Adicionou-se cuidadosamente uma solução docomposto anterior (45 g, 0,085 mmol) em THF (5 mL). Aplicou-se H2 à pres-são ambiente e agitou-se a mistura reacional à temperatura ambiente duran-te o fim de semana. Filtrou-se a mistura reacional sobre Celite e lavou-se obolo de filtração com THF (10 mL). Concentrou-se o filtrado in vácuo produ-zindo o composto (Vlip-(C2-F)-3a-1) (40 mg, max. 0,085 mmol), o qual tam-bém representa um composto dentro do âmbito da presente invenção.

Ácido_4-(3-hidróxi-2-(2-metóxi-etil)-17-oxo-estra-1,3,5(1 OHrien-15B-il)-butírico (IVB-(C2-F)-3a)

Dissolveu-se o composto anterior (40 mg, max. 0,085 mmol) emuma mistura de THF (2 mL), água (2 mL) e LiOH-H2O (0,45 mmol). Agitou-sea mistura à temperatura ambiente durante 5h. Eliminou-se o THF in vácuo ediluiu-se o resíduo com água (5 mL). Lavou-se a camada alcalina com DCM(1x10 mL) e rejeitou-se a camada orgânica. Acidificou-se a camada aquosaaté pH 3 utilizando HCI aq. a 1 M e extraiu-se com DCM (4 χ 25 mL). Lavou-se as camadas orgânicas reunidas com salmoura (25 mL), secou-se sobreNa2S04 e concentrou-se in vácuo produzindo o composto (lvp-(C2-F)-3a)(26 mg, 0,063 mmol, 74%) como um sólido pálido.

Os blocos estruturais adicionais seguintes foram preparados deacordo com este processo:

Ácido 4-(3-hidróxi-2-etil-17-oxo-estra-1,3,5(10)-trien-15β-ϊΙ)-butírico (IVp-(C2-C)-3a)

Ácido 4-(3-hidróxi-2-propil-17-oxo-estra-1,3,5(10)-trien-15β-ίΙ)-butírico (IVp-(C2-G)-3a)

Bloco estrutural ácido opcionalmente substituído na posição 2 com estereo-química α em C15:

IVa-3a (n = 3 e PG = H): Ácido 4-(3-hidróxi-17-oxo-estra-1,3,5(10)-trien-15a-iD-butírico

<formula>formula see original document page 126</formula>

As etapas individuais na síntese do bloco estrutural ácido opcio-nalmente substituído na posição 2 da fórmula IVoc-3a são realizadas de a-cordo com qualquer dos processos representados nos esquemas 8A e 8B.Além disso, o esquema reacional 8A também fornece o bloco estrutural deestrona-álcool ainda protegido como cetal na forma do intermediário de fór-mula XLIVa-lc. A desbenzilação e desproteção fornece o estrona-álcoolXXXIa-la.

ESQUEMA 8A

<formula>formula see original document page 127</formula>

A redução do aldeído Xlll-Oc com NaBH4 (EtOH, 2 h, t.a.) deu oálcool XLIVa-lc, o qual foi ainda tratado com iodo, trifenilfosfina e imidazolpara dar o iodeto XLV. Subseqüentemente, acoplou-se acrilato de etila aoiodeto XLV e deu o composto XLVI após purificação por cromatografia emcoluna. A redução do composto XLVI foi realizada sob atmosfera de H2 paradar o composto XLVII, o qual foi transformado no bloco estrutural de ácidocarboxílico protegido XLVIIIa-3a por saponificação. O ácido carboxílico IVa-3a foi obtido por desproteção.ESQUEMA 8B

<formula>formula see original document page 128</formula>

O grupo alila foi introduzido no derivado de estrona 15,16-insaturada, opcionalmente substituída em C2 da fórmula Xc por reação comcloreto ou brometo de alil-magnésio, seguida de um rearranjo de óxi-copecatalisado por KH e 18-coroa-6. Subseqüentemente, fez-se reagir o compos-to XXX-2c resultante com éster de metila do ácido acrílico utilizando um ca-talisador de Grubb II, conhecido como metátese de olefina. O ácido livre (I-Va-3a) é obtido por hidrogenação, desproteção e, na última etapa, hidrólisedo éster de metila com LiOH.

Síntese pormenorizada do Ácido 4-(2-etóxi-3-hidróxi-17-oxo-estra-1,3.5(10)-trien-15a-il)-butírico

<formula>formula see original document page 128</formula>

17-Alil-3-(benzilóxi)-2-etóxi-estra-1,3,5( 10)-trien-17-ol

Adicionou-se gota a gota cloreto de alil-magnésio (1,7 M emTHF, 48,39 mmols) a uma solução de cetona X-C2-D (6,5 g, 16,1 mmols) emTHF (200 mL) sob atmosfera de N2 a 0°C. Depois de agitar durante 4 h a 0-5°C, verteu-se a solução para NH4CI aq. sat. Extraiu-se a camada aquosacom DCM. Lavou-se as camadas orgânicas reunidas com NaHCOssat., se-cou-se sobre Na2SO4 e concentrou-se in vácuo para produzir 7,8 g (100%)como um óleo amarelo espesso.

15a-Alil-3-benzilóxi-2-etóxi-estra-1.3.5(1 OVtrien-17-ona (XXX-(C2-D)-2c)

Suspendeu-se KH a 30% em óleo (89,98 mmols) em THF (50mL), sob atmosfera de N2. Dissolveu-se 17-alil-3-(benzilóxi)-2-etóxi-estra-1,3,5(10)-trien-17-ol (7,7 g, 17,30 mmols) e 18-coroa-6 (88,25 mmols) emTHF (200 mL) e adicionou-se, gota a gota, em 40 min. Agitou-se a misturadurante 3 h à t.a. Verteu-se cuidadosamente a mistura para IPA via cânula.Verteu-se a mistura para NH4CI aq. sat. Extraiu-se a camada aquosa comAcOEt. Lavou-se as camadas orgânicas reunidas com solução aquosa satu-rada de cloreto de sódio, secou-se sobre Na2SO4 e concentrou-se in vácuo.A purificação via filtração sobre Sílica (eluente heptano até 40% de DCM emheptano) proporcionou 4,2 g (9,51 mmols, 55%) de (XXX-(C2-D)-2c).

Éster metílico do ácido 4-(3-benzilóxi-2-etóxi-17-oxo-estra-1.3.5(1 OHrien-15a-il)-but-2-enóico

Dissolveu-se o substrato (XXX-(C2-D)-2c) (4,2 g, 9,51 mmols)em DCM (100 mL) sob atmosfera de N2. Adicionou-se metilacrilato (23,76mmols) e catalisador de Grubbs (II) (0,380 mmol). Aqueceu-se a mistura arefluxo de um dia para o outro. Concentrou-se a mistura in vácuo para pro-porcionar 4,7 g de sólido marrom-escuro. A purificação via cromatografia emcoluna produziu 3,17 g (66%) de um semi-sólido marrom.

Éster metílico do ácido 4-(3-hidróxi-2-etóxi-17-oxo-estra-1.3,5(1 OHrien-15a-il)-butírico (Vlla-(C2-D)-3a)

Dissolveu-se o éster metílico do ácido 4-(3-benzilóxi-2-etóxi-17-oxo-estra-1,3,5(10)-trien-15a-il)but-2-enóico (3,17 g, 6,30 mmols) em THF(80 mL) e MeOH (80 mL). Adicionou-se Pd/C a 10% (50% em água, 0,3 g).Agitou-se a mistura a 1 atm de H2 (balão) à t.a. durante 48 h. Filtrou-se amistura sobre Celite. Lavou-se o bolo de filtração com MeOH e concentrou-se o filtrado in vácuo para proporcionar 2,8 g (6,72 mmols, 100%) de um só-lido esverdeado.Ácido 4-(2-etóxi-3-hidróxi-17-oxo-estra-1,3,5(10)-trien-15a-iQ-butírico (IVa-(C2-D)-3a)

<formula>formula see original document page 130</formula>

Dissolveu-se o éster metílico (Vlla-(C2-D)-3a) (2,8 g,6,72 mmols) em THF (80 mL). Dissolveu-se LiOH (39,86 mmol) em água (80mL) e adicionou-se em uma única porção. Agitou-se a solução à t.a. de umdia para o outro. Concentrou-se a solução in vácuo e adicionou-se água (350mL). Lavou-se a camada aquosa com DCM (3 χ 200 mL) e acidificou-se atépH 1 com HCI a 2 N e extraiu-se com DCM. Lavou-se as camadas orgânicasreunidas com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobreNa2S04 e concentrou-se in vácuo para proporcionar 1,84 g (68%) de espu-ma branca, pureza por LC-MS de 97-100%.

RMN de 1H (CDCI3, 300 MHz): δ 0,95 (s,3H), 1,25 (m, 2H), 1,4 (t,3H), 1,5 (m, 3H), 1,60-2,1 (m, 6H), 2,1-2,45 (m, 6H), 2,80 (m, 3H), 4,1 (q,2H), 6,65 (s, 1H), 6,80 (s, 1H)

Ácido 4-(3-hidróxi-2-metóxi-17-oxo-estra-1,3,5(10)-trien-15a-il)-butírico (IVa-(C2-B)-3a) e ácido 4-(3-hidróxi-2-(2-metóxi-etóxi)-17-oxo-estra-1,3,5(10)-

Estes dois intermediários foram sintetizados em conformidade apartir das cetonas X-C2-B e X-C2-E, respectivamente.

Ácido 4-(3-hidróxi-2-(2-metóxi-etóxi)-17-oxo-estra-1,3,5(10)-trien-15a-il)-butírico (IVa-(C2-E)-3a)

<formula>formula see original document page 130</formula>

RMN de 1H (CDCI3, 300 MHz): δ 0,95 (s, 3H), 1,3 (t, 2H), 1,5 (m,3H), 1,6-2,1 (m, 6H), 2,1-2,4 (m, 6H), 2,8 (m, 3H), 3,4 (s, 3H), 3,7 (t, 2H), 4,1(m, 2H), 6,62 (s, 1H), 6,9 (s, 1H)

Ácido 4-(3-hidróxi-2-metóxi-17-oxo-estra-1,3,5(10)-trien-15a-il)-butírico (IVa-(C2-B)-3a)

RMN de 1H (desvios em ppm): 0,96-1,04 (s, 3H), 1,20-2,48 (m,16H), 2,70-2,94 (m, 3H), 3,80-3,92 (s, 3H), 6,60-6,68 (s, 1H), 6,76-6,80 (s,lllc. Compostos de fórmula XXXI (derivados de álcool): 15-Hidróxi-alquil-Ci-Cg-Estrona opcionalmente substituída na posição 2Bloco estrutural de álcool XXXIa-1 (n = 1)

<formula>formula see original document page 131</formula>

A síntese dos derivados de álcool XXXIa-Ia (PG = R1 = Η), XX-Xla-Ib (PG = R1 = CH3) e XXXIa-Ic (PG = R1 = benzila) é representada noesquema 9 seguinte:

ESQUEMA 9

<formula>formula see original document page 131</formula>

A redução dos aldeídos Xlll-Ob ou Xlll-Oc utilizando NaBH4 se-guida de hidrólise do cetal deu os álcoois XXXIa-Ib e XXXIa-Ic correspon-dentes. O álcool XXXIa-Ic foi desbenzilado para dar XXXIa-Ia utilizandoPd/C e uma atmosfera de 500 kPa (5 bar) de hidrogênio.

Blocos estruturais de álcool XXXI-3c e XXXI-3a (n = 3) e XXXI-5c e XXXI-5a(n = 5) com PG=R1=benzila ou PG=R1=H):

<formula>formula see original document page 131</formula>

A síntese dos blocos estruturais de álcool opcionalmente substi-tuídos na posição 2, de fórmula XXXI-3 e XXXI-5 é representada no esque-ma 10 seguinte.

ESQUEMA 10

<formula>formula see original document page 132</formula>

O derivado de estrona 15,16-insaturada de fórmula Xc (de ummodo preferido com R14 = H, Etila, n-Propila ou Metoxietila) foi submetido auma adição 1,4 utilizando um Reagente de Grignard preparado de fresco(cloreto de alil-magnésio ou cloreto de pentenil-magnésio) originando o com-posto XXXV. Após proteção da funcionalidade cetona em C17 como cetal, acadeia lateral alquenila foi hidroborada e, subseqüentemente, oxidada paraproporcionar o composto XXXII. Após desproteção da função ceto em C17por tratamento com pTosOH, a função benzila é opcionalmente clivada parafornecer os blocos estruturais de álcool XXXI-3 e XXXI-5, respectivamente.

Blocos estruturais de álcool XXXI-4b, XXXI-5b, XXXI-6b (n = 4, 5, 6):

A síntese geral do bloco estrutural de álcool de fórmula XXXI-4/5/6b é representada no esquema 11 seguinte.ESQUEMA 11

<formula>formula see original document page 133</formula>

Processo Geral

Adiciona-se magnésio (3-1 Oeq) a um balão de três tubuladurasseco, sob atmosfera de N2 e ativa-se com iodo. Adiciona-se, gota a gota, ocomposto de bromo (2-6,5 eq) dissolvido em THF anidro ao magnésio. Dei-xa-se a mistura reacional reagir durante 1-2 h à t.a. ou sob refluxo. Transfe-re-se a solução para um balão de três tubuladuras contendo Cul (0,06-0,7eq) e DMPU ou HMPA (2-7 eq) em THF anidro arrefecido a -40 °C. Agita-sea mistura resultante durante 30 min a -40 0C após o que se adiciona, gota agota, a mistura do derivado de estrona 15,16-insaturada de fórmula X (1 eq)e TMSCI (2-2,5 eq) dissolvidos em THF. Após adição completa, deixa-se amistura atingir a t.a. Adiciona-se em seguida solução de NH4CI1 separa-se ascamadas e extrai-se a fase aquosa com AcOEt (3x). Seca-se as fases orgâ-nicas combinadas sobre Na2SO4 e evapora-se o solvente. Dissolve-se o pro-duto bruto em metanol e adiciona-se K2CO3 (1 eq) para hidrolisar o éter desilila. Após hidrólise completa, adiciona-se água e evapora-se a maior partedo metanol. Diluiu-se a mistura com AcOEt, separa-se as camadas e extrai-se a camada aquosa com AcOEt. Seca-se as camadas orgânicas reunidassobre Na2SO4 e evapora-se o solvente. O produto resultante de fórmula ge-ral XXX é depois, ainda, processado para dar o álcool de fórmula geral XXXI.

Bloco estrutural de álcool XXXI-4 (n = 4) com PG = Benzila ou H

<formula>formula see original document page 133</formula>A síntese pormenorizada destes compostos já foi apresentadana seção de síntese do bloco estrutural ácido da fórmula IV-3c acima. O de-rivado 3-hidroxila pode ser obtido por desbenzilação do composto XXXI-4c.Blocos estruturais de álcool XXXI-6c e XXXI-6a (n = 6):

<formula>formula see original document page 134</formula>

A síntese pormenorizada destes compostos é realizada de acor-do com o processo geral apresentado no ESQUEMA 11 partindo do derivadode estrona 15,16-insaturada Xc como precursor. O derivado de 3-hidroxilapode ser obtido por hidrólise do composto XXXI-6c.

Illd. Compostos opcionalmente substituídos na posição 2 de fórmula IV comsubstituição da função ceto em C17

Ácido 3-(17,17-diflúor-3-hidróxi-estra-1.3,5(10)-trien-15B-il)-propanóico (IVB-2a-D1F2)

As etapas individuais na síntese do bloco estrutural ácido dafórmula IVp-2a-D1 F2 são representadas no esquema 12 seguinte.

ESQUEMA 12

<formula>formula see original document page 134</formula>

Transforma-se o ácido 3-(3-benzilóxi-17-oxo-estra-1,3,5(10)-trien-15p-il)-propanóico de fórmula Ι\/β-2ο no éster metílico correspondentepor uma reação de esterificação como representada no diagrama de fluxogeral Il utilizando uma condensação com EDCI. A fluoração do éster metílicoobtido com Desoxoflúor deu o composto Vllp-2c-D1F2. A desbenzilaçãosubseqüente, seguida de saponificação com LiOH proporcionou o bloco es-truturai desejado IVp-2a-D1F2.

Síntese pormenorizada

Éster metílico do ácido 3-(3-benzilóxi-17-oxo-estra-1,3,5(10)-trien-15p-il)-propiônico (Vlip-2c)

Agitou-se de um dia para o outro uma mistura do composto IVb-2c (38 mmols), Et3N (117 mmols), MeOH (44 mmols), HOBt (44 mmols) eEDCI (49 mmols) em DCM (650 mL). Lavou-se a mistura reacional com HCIa 1 N e H2O. Secou-se a camada orgânica sobre Na2SO4 e concentrou-se invácuo para produzir Vlip-2c (38 mmols, 99%) como um óleo laranja.

Éster metílico do ácido 3-(3-benzilóxi-17,17-diflúor-estra-1,3.5(10)-trien-15B-il)-propiônico

Adicionou-se Desoxoflúor (50% em tolueno, 247 mL, 670 mmols)a uma solução de Vllp-2c (27,2 g, 60,9 mmols) em tolueno (130 mL). Agitou-se a mistura durante 5 d, no decorrer dos quais se adicionou duas vezes 10gotas de EtOH. Adicionou-se DCM (200 mL) e arrefeceu-se a mistura sobregelo. Adicionou-se NaHCO3 saturado (300 mL). Separou-se as camadas eextraiu-se a camada aquosa com DCM. Lavou-se as camadas orgânicasreunidas com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobreNa2SO4 e concentrou-se in vácuo para dar Vlip-2c-D1F2 em bruto (26,5 g).A purificação por cromatografia em coluna (SiO2, DCM-heptano 2:1 atéDCM) deu Vllp-2c-D1 F2 (2,94 g, 6,3 mmols, 10%), como um óleo amarelo.

Éster metílico do ácido 3-( 17,17-diflúor-3-hidróxi-estra-1.3.5(1 OHrien-15B-il)-propiônico

Agitou-se, durante 2 d sob 100 kPa (1 bar) de H2, uma misturade VII3-2c-D1F2 (2,94 g, 6,3 mmols), Pd/C (10%, 440 mg), MeOH (75 mL) eAcOEt (32 mL). Após 1 dia adicionou-se outra porção de Pd/C (484 mg). Fil-trou-se a mistura sobre Celite e lavou-se o bolo de filtração com MeOH eAcOEt. Concentrou-se o filtrado in vácuo para dar 2,1 g de Vllp-2a-D1F2 embruto. A purificação por cromatografia em coluna (S1O2, DCM) deu Vlip-2a-

D1F2 (1,46 g, 3,9 mmol, 61%) como um óleo amarelo.

Ácido 3-( 17.17-diflúor-3-hidróxi-estra-1.3.5( 10)-trien-156-il)-propiónico (IVB-2a-D1F2)

Adicionou-se uma solução de Li0H*H20 (934 mg, 22 mmols) emágua (60 mL) a uma solução de Vllp-2a-D1F2 (1,46 g, 3,9 mmols) em THF(60 mL). Agitou-se a mistura de um dia para o outro e concentrou-se in vá-cuo. Adicionou-se água (250 mL), lavou-se a mistura com DCM e ajustou-seo pH até 1. Extraiu-se a camada aquosa com DCM. Secou-se as camadasorgânicas reunidas sobre Na2S04 e concentrou-se in vácuo para produzirlvp-2a-D1 F2 (1,2 g, 3,3 mmol, 85%) como uma espuma amarela.

Listagem de RMN de 1H: 1,027-1,34 (s, 3H), 1,408-2,421 (m,15H), 2,837-2,960 (m, 2H), 6,573-6,651 (m, 2H), 7,121 -7,257 (d, 1H).

Listagem de RMN de 19F: -104 - -106 (d, 1F), -115 - -117 (d, 1F).

Ácido 4-(17.17-diflúor-3-hidróxi-estra-1.3.5(10)-trien-15a-il)-butanóico (IVa-3a-D1F2)

<formula>formula see original document page 136</formula>

O bloco estrutural ácido de fórmula IVa-3a-D1F2 foi sintetizadopartindo do composto intermediário Xc e utilizando as etapas reacionais co-mo representadas no ESQUEMA 8B: O grupo alila foi introduzido no deriva-do de estrona 15,16-insaturada de fórmula Xc por reação com cloreto de alil-magnésio, seguida de um rearranjo de óxi-cope catalisado por KH e 18-coroa-6. Subseqüentemente, o composto XXX-2c resultante foi feito reagircom éster metílico do ácido acrílico utilizando um catalisador de Grubb Il(metátese de olefina). Em seguida, desviando do ESQUEMA 8B, a função17-ceto do éster metílico do ácido 4-(3-Benzilóxi-17-oxo-estra-1,3,5(10)-trien-15a-il)but-2-enóico resultante foi convertida em um grupo bisfluoro utili-zando desoxoflúor como descrito para Vlip-2c-D1F2. Subseqüentemente, aetapa de hidrogenação bem-conhecida foi realizada para se obter a cadeialateral de éster do ácido butanóico e, finalmente, o éster foi hidrolisado comLiOH para dar o composto alvo.

Listagem de RMN de 1H: 0,94 (s, 3H), 1,10-2,06 (m, 4H), 2,18-2,55 (m, 14H), 2,74-2,92 (m, 2H), 6,52 (d, 1H), 6,64 (dd, 1H), 7,15 (d, 1H)

Listagem de RMN de 19F: -104,5 (dd, 1F), -117,0 (d, 1F).4-(3-Benzilóxi-17-difluorometileno-estra-1,3,5(10)-trien-15-il)-butan-1 -olBrometo de 4-(17-difluorometileno-3-hidróxi-estra-1,3,5(10)-trien-15-il)-butirila

<formula>formula see original document page 137</formula>

A síntese de XXXip-4c-D-(l)-(a)=CF2 foi conseguida em uma re-ação de 3 etapas partindo do composto intermediário ΧΧΧΙβ-4ο utilizando areação de Horner como descrita para a etapa de síntese geral D-(l)-(a). Sub-seqüentemente, o derivado álcool derivado -4c-D-(l)-(a)=CF2 fluorado foiconvertido no ácido livre por uma oxidação de Jones, seguida de uma etapade desbenzilação utilizando BBr3 para fornecer o intermediário vp-3a-D-(l)-(a)=CF2 desejado.

Síntese pormenorizada:

3-Benzilóxi-15-[4-(terc-butildimetilsilanilóxi)-butil1-estra-1,3,5(10)-trien-17-ona

A uma solução do intermediário ΧΧΧΙβ-4ο (108 mg; 0,25 mmol) eimidazol (41,0 mg; 0,60 mmol) em DMF (1 mL) adicionou-se, gota a gota,cloreto de terc-butildimetilsilila (0,30 mL; 0,30 mmol; 1 M em THF). Depoisde agitar durante 16 h à t.a., verteu-se a mistura reacional para H2O e extra-iu-se com DCM. Secou-se as fases orgânicas sobre MgSO4. Após remoçãodo solvente, o resíduo oleoso foi purificado por cromatografia em coluna(SiO2, DCM) para produzir 3-Benzilóxi-15-[4-(terc-butildimetilsilanilóxi)-butil]-estra-1,3,5(10)-trien-17-ona (126 mg, 92%) como um óleo incolor.í4-(3-Benzilóxi-17-difluorometileno-estra-1.3,5(1 OHrien-15-il)-butóxi1-terc-butildimetilsilano

Adiciona-se gota a gota diisopropilamida de lítio (0,60 mL; 1,08mmol; 1,8 M em THF/Heptano/Etilbenzeno) a uma solução de éster dietílicodo ácido difluorometil-fosfônico (204 mg; 1,08 mmol) em THF (3 mL) a -78°Ce agita-se durante 30 min. Subseqüentemente, adiciona-se uma solução dacetona obtida na etapa reacional anterior (148 mg; 0,27 mmol) em THF (4mL) e agita-se a mistura durante 30 min e prosseguiu-se até a mistura aque-cer até à t.a. Aquece-se a mistura durante 5 h sob refluxo e deixa-se arrefe-cer até à t.a. Após a adição de água, extrai-se a solução com DCM. Seca-seas fases orgânicas reunidas sobre MgSO4. Após remoção do solvente, puri-fica-se o resíduo por cromatografia em coluna (SiO2, DCM/Hexano 1:2) paraproduzir [4-(3-Benzilóxi-17-difluorometileno-estra-1,3,5(10)-trien-15-il)-butóxij-ferc-butildimetilsilano (107 mg, 68%) como um óleo incolor.

4-(3-Benzilóxi-17-difluorometileno-estra-1,3,5(10)-trien-15-il)-butan-1 -ol XX-XIB-4c-D-(l)-(a)=CF?

Agitou-se durante 4 h à t.a. uma solução do éter de TBDMS ob-tido (97,0 mg; 167 pmols) em TBAF (1 mL; 1 mmol; 1 M em THF). Verte-se amistura reacional para H2O e extrai-se com DCM. Seca-se as fases orgâni-cas combinadas sobre MgSO4. Após remoção do solvente, purifica-se o re-síduo por cromatografia em coluna (SiO2, DCM) para produzir XXXip-4c-D-(IHa)=CF2 (76,0 mg, 98%) como um sólido amarelo.

Ácido 4-(3-benzilóxi-17-difluorometileno-estra-1.3.5(10)-trien-15-il)-butíricoIVB-3c-D-(IMa)=CF?

Depois de dissolver o álcool XXXIp-4c-D-(l)-(a)=CF2 em 10 mLde acetona, adicionou-se reagente de Jones (1g de Cr03, 7 mL de H2O, 3mL de H2SO4 a 100%) a 0 0C até ao ponto em que a solução permaneceuavermelhada. Depois de agitar durante 10 min, destruiu-se qualquer excessode reagente de Jones adicionando isopropanol. Após filtração sobre sílica-gel, evaporou-se o filtrado à secura. Diluiu-se o resíduo com DCM e lavou-sevárias vezes com água, secou-se sobre Na2SO4 e evaporou-se novamente àsecura. O produto bruto foi utilizado posteriormente sem qualquer purifica-ção.

Brometo de 4-(17-difluorometileno-3-hidróxi-estra-1,3,5(10)-trien-15-il)-butirila V3-3a-D-(IHa)=CFp

Dissolveu-se o derivado ácido de estrona benzilado em brutoIVB-3c-D-(l)-(a)=CF2 em 10 mL de DCM seco e adicionou-se algumas gotasde BBr3 à temperatura ambiente. Agitou-se a mistura reacional durante 1 h eutilizou-se diretamente em outros etapas reacionais sem qualquer proces-samento.

4-(3-Benzilóxi-17-trifluorometil-estra-1,3.5( 10), 16-tetraen-15-il)-butan-1 -olBrometo de 4-(3-hidróxi-17-trifluorometil-estra-1.3,5(10),16-tetraen-15-il)-butirila

<formula>formula see original document page 139</formula>

A síntese de XXXip-4c-D-(l)-(d)-CF3 foi conseguida em uma rea-ção de 4 etapas partindo do composto intermediário XXXIp-4c como descritopara a etapa D-(l)-(d) da síntese geral. Subseqüentemente, o derivado deálcool XXXI-4c-D-(l)-(d)=CF3 fluorado foi convertido no ácido livre por umaoxidação de Jones, seguida de um etapa de desbenzilação utilizando BBr3para fornecer o intermediário vp-3a-D-(l)-(d)-CF3 desejado.

3-Benzilóxi-15-(4-hidroxibutil)-17-trifluorometil-estra-1,3,5(10)-trien-17-ol

Adicionou-se (trifluorometil)trimetilsilano (7,60 mL; 15,0 mmols; 2M em THF) a uma solução do intermediário XXXIp-4c (1,08 g; 2,50 mmols)em THF pré-arrefecido até 0 °C. Após a adição de TBAF (60,0 mg; 0,63mmol), agitou-se a mistura reacional durante 0,5 h a 0 0C e durante 16 h àt.a. Adicionou-se água e extraiu-se a solução resultante com éter. Secou-seas fases orgânicas combinadas sobre MgSCX». Após remoção do solvente,dissolveu-se o resíduo em solução de TBAF (10,0 mL; 10,0 mmols; 1 M emTHF) e agitou-se a mistura resultante durante 4 h à t.a. Adicionou-se água eextraiu-se a solução resultante com éter. Secou-se as fases orgânicas com-binadas sobre MgS04. O óleo remanescente foi purificado por cromatografiaem coluna (SiO2; Éter/DCM 1:1) produzindo o composto em epígrafe (942mg, 75%) como um óleo incolor.

Éster de 4-(3-benzilóxi-17-hidróxi-17-trifluorometil-estra-1,3,5n0)-trien-15-ill·butila do ácido 2,2-dimetilpropiônico

Adicionou-se, gota a gota, cloreto de pivaloíla (0,50 mL; 4,10mmols) a uma solução de 3-Benzilóxi-15-(4-hidroxibutil)-17-trifluorometil-estra-1,3,5(10)-trien-17-ol (1,65 g; 3,28 mmol) em piridina (15 mL) a 0 °C.

Depois de agitar durante 2 h, verteu-se a mistura reacional para água geladae agitou-se durante mais uma h. Após extração com DCM1 secou-se as fa-ses orgânicas combinadas sobre MgSO4. Após evaporação do solvente, pu-rificou-se o resíduo por cromatografia em coluna (SiO2, DCM) produzindo ocomposto em epígrafe (1,85 g, 96%) como um óleo incolor.

Éster de 4-(3-benzilóxi-17-trifluorometil-estra-1,3,5(10), 16-tetraen-15-il)-butilado ácido 2,2-dimetilpropiônico

Adicionou-se cloreto de fosforila (0,25 mL; 200 pmols) a umasolução de éster de 4-(3-benzilóxi-17-hidróxi-17-trifluorometil-estra-1,3,5(10)-tríen-15-il)-butila do ácido 2,2-dimetilpropiônico (80,0 mg; 136 pmols) em pi-ridina (2,50 mL) e aqueceu-se a mistura resultante sob refluxo durante 24 h.

Deixou-se arrefecer a mistura até à t.a., diluiu-se com água gelada e extraiu-se com éter. Secou-se as fases orgânicas combinadas sobre MgSO4 e eva-porou-se o solvente. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna(SiO2, DCM) produzindo o composto em epígrafe (60,0 mg, 78%) como umóleo incolor.

4-(3-Benzilóxi-17-trifluorometil-estra-1,3,5(10),16-tetraen-15-il)-butan-1 -olXXXIB-4c-D-(D-d-CFg

Adicionou-se DIBAH (1,00 mL; 1,00 mmol; 1 M em THF) gota agota a uma solução de pivaloato (60,0 mg; 106 pmols) em DCM (5 mL) a -78°C. Depois de agitar durante 6h, adicionou-se HCI a 1 N (20 mL) e extraiu-sea mistura reacional com DCM. Secou-se as fases orgânicas combinadassobre MgSO4 e evaporou-se o solvente. O resíduo foi purificado por croma-tografia em coluna (SiO2, DCM) produzindo XXXIp-4c-D-(l)-d-CF3 (46,0 mg,90) como um óleo incolor.

Ácido 4-(3-benzilóxi-17-trifluorometil-estra-1,3,5(10),16-tetraen-15-il)-butíricoIVB-3c-D-(IHd)-CFg

Depois de dissolver 180 mg do álcool XXXip-4c-D-(l)-(d)-CF3 emmL de acetona, adicionou-se reagente de Jones (1g de CrO3, 7 ml_ deH2O1 3 mL de H2SO4 a 100%) a 0 0C até ao ponto da solução permaneceravermelhada. Depois de agitar durante 10 min, destruiu-se qualquer excessode reagente de Jones adicionando isopropanol. Após filtração sobre sílica-gel, evaporou-se o filtrado à secura. Diluiu-se o resíduo com DCM e lavou-sevárias vezes com água, secou-se sobre Na2SO4 e evaporou-se novamente àsecura. O produto bruto foi utilizado posteriormente sem qualquer purifica-ção.

Brometo de 4-(3-hidróxi-17-trifluorometil-estra-1,3,5(10)-trien-15-il)-butirilaVB-3a-D-(IMd)-CFg

lvp-3c-D-(l)-(d)-CF3 em 10 mL de DCM seco e adicionou-se algumas gotasde BBr3 à temperatura ambiente. Agitou-se a mistura reacional durante 1 h eutilizou-se diretamente em outros etapas reacionais sem qualquer proces-samento.

Ille. Compostos de fórmula XV opcionalmente substituídos na posição2 (bloco estrutural de amina protegida) (n = 1 - 6)

Bloco estrutural de amina protegida XV-1 (n = 1):

<formula>formula see original document page 141</formula>

As etapas individuais na síntese do bloco estrutural de amina dafórmula XV-1 são representados no esquema 13 seguinte.

Dissolveu-se o derivado ácido de estrona benzilado em brutoESQUEMA 13

<formula>formula see original document page 142</formula>

A dissolução dos aldeídos Xlll-Ob (PG=CH3) ou Xlll-Oc(PG=benzila) em benzilamina e a redução da imina residual em THF deu abenzilamina XIV-Ib (PG=CH3) e XIV-Ic (PG=benzila), as quais foram des-benziladas a XV-Ib (PG=CH3) e XV-Ia (PG=H)1 utilizando Pd/C e H2 a 500kPa (5 bar), e dissolveu-se em HCI diluído para dar os respectivos cloretosde amônio XXIX-Ib (PG=CH3) e XXIX-Ia (PG=H). Os métodos de purifica-ção correntes falharam devido, ao que parece ser, uma instabilidade destessais de amônio. No que se refere a estas aminas sabe-se que elas deveriamser tratadas como sais de HCI uma vez que a amina livre não é estável (e-naminas), mas até mesmo os sais parecem ser, pelo menos, termicamentesensíveis. A mistura reacional em bruto tem uma pureza de -90% (HPLC-MS).

Bloco estrutural de amina XVa-3: (n = 3):

As etapas individuais na síntese do bloco estrutural de amina dafórmula XVa-3 são representados no esquema 16 seguinte.

ESQUEMA 16:

<formula>formula see original document page 142</formula>

O derivado de aldeído protegido de fórmula (XIIIa-O) é converti-do no correspondente aminopropenila por uma reação de Wittig (vide tam-bém ESQUEMA 4). O aminopropenila (XXXVII-3) é subseqüentemente re-duzido ao derivado 15-aminopropila de fórmula XVa-3. O grupo de proteçãocetal é convertido no grupo 17-oxo via hidrólise ácida.

O mesmo tipo de processo pode ser aplicado utilizando diferen-tes reagente de Wittig da fórmula geral HaI(Ph)3P-(CH2)n=S-S-R* para se obterblocos estruturais de amina com cadeias laterais mais compridas (isto é, η =4, 5, ou 6), em que R* representa, por exemplo, -N=P(Ph)3, -N3 ou -NH-CO-O-CH3.

Bloco estrutural de amina XVa-4: (n = 4):

<formula>formula see original document page 143</formula>

Além disso, sintetizou-se o bloco estrutural de amina XVa-4bcorrespondente ao ESQUEMA 16 utilizando HaIPh3P-CH2-CH2-CH2-N3 comoreagente de Wittig. (LC-MS (ES+): Tr 4,57 min, m/z (Int. rei.) 386 [(M+H)+,100%])

Bloco estrutural de amina Χνβ-4: (η = 4):

As etapas individuais na síntese do bloco estrutural de amina dafórmula ΧΝ/β-4 com configuração β no átomo C15 do núcleo esteróide sãorepresentados no esquema 17 seguinte.

ESQUEMA 17

<formula>formula see original document page 143</formula>

Em uma primeira etapa, a função 17-oxo do derivado de butanolda fórmula ΧΧΧΙβ-4 (para a síntese de ΧΧΧΙβ-4 vide acima) é convertida nogrupo cetal (composto de fórmula ΧΧΧΙΙβ-4). Em seguida, a função álcool éreduzida, seletivamente, ao aldeído dando o composto da fórmula ΧΙΙΙβ-3. Oderivado de aldeído protegido da fórmula ΧΙΙΙβ-3 é convertido em uma aminasecundária pela adição de Benzilamina e redução subseqüente (aminaçãoredutiva). A redução adicional da amina secundária fornece o bloco estrutu-ral de amina, ainda protegida, da fórmula ΧΝ/β-4 desejado. O grupo de prote-ção cetal pode ser convertido no grupo 17-oxo via hidrólise ácida.

O mesmo tipo de processo pode ser aplicado para η = 5 ou 6 epara outros substituintes na posição R1.

Bloco estrutura de amina (n+1-6) de formula geral XXIX

<formula>formula see original document page 144</formula>

Alternativamente, a síntese dos blocos estruturais de amina defórmula geral XXIX também pode ser realizada partindo de uma função álco-ol ativada e uma reação de substituição subseqüente, não necessitando dequalquer proteção da função Estrona-Cl 7-ceto, de acordo com o esquemageral 18 seguinte.

ESQUEMA 18

<formula>formula see original document page 144</formula>Etapa C - Síntese de Intermediários de fórmula geral C-(I) com R14 = H

<formula>formula see original document page 145</formula>

A síntese dos intermediários no âmbito da fórmula geral C-(I),em que R14 representa H, é totalmente descrita no pedido de patente inter-nacional WO 2005/047303, e foi realizada de acordo com os esquema rea-cionais representados nos diagramas de fluxo gerais I até XV aqui contidos.

O tabela que se segue dá uma panorâmica de intermediários ilustrativospreparados. O número indicado na primeira coluna corresponde ao númerodo composto como descrito no pedido de patente internacionalWO 2005/047303.

Tabela 1: Intermediários ilustrativos da fórmula geral Vl (derivados de amida)

<table>table see original document page 145</column></row><table><table>table see original document page 146</column></row><table><table>table see original document page 147</column></row><table><table>table see original document page 148</column></row><table><table>table see original document page 149</column></row><table><table>table see original document page 150</column></row><table><table>table see original document page 151</column></row><table><table>table see original document page 152</column></row><table><table>table see original document page 153</column></row><table><table>table see original document page 154</column></row><table><table>table see original document page 155</column></row><table><table>table see original document page 156</column></row><table>

Tabela 5: Intermediários da fórmula geral XVII (derivados de uréia)<table>table see original document page 157</column></row><table><table>table see original document page 158</column></row><table><table>table see original document page 159</column></row><table><table>table see original document page 160</column></row><table><table>table see original document page 161</column></row><table>

Tabela 9: Intermediários da fórmula geral XXIII (derivados de "retro"-amida)

<table>table see original document page 161</table<table>table see original document page 162</column></row><table>Tabela 10: Intermediários da fórmula geral XXIV ("retro"-sulfonamida derivados)

<table>table see original document page 163</column></row><table>Tabela 11: Intermediários da fórmula geral XXV (derivados de sulfoniluréia)

<table>table see original document page 164</column></row><table>

Tabela 12: Intermediários da fórmula geral XXVI (derivados de "retro"-carbamato)

<table>table see original document page 164</column></row><table>Tabela 13: Intermediários da fórmula geral XXVII (derivados de "retro"-éster)

<table>table see original document page 165</column></row><table>

Tabela 14: Intermediários da fórmula geral XXVIII (derivados de sulfonilcar-bamato)

<table>table see original document page 165</column></row><table>

INTERMEDIÁRIOS 820 até 834 - álcoois

A síntese dos seguintes derivados de estrona-álcool de fórmulageral XXXI é descrita na seção de "Intermediários, Capítulo IV - Compostosde fórmula XXXI".Intermediário N9 820: 15a-Hidroximetil-3-hidróxi-estra-1,3,5(10)-trien-17-ona (XXXIa-Ia)

Intermediário Nq 821: 15a-Hidroximetil-3-metóxi-estra-1,3,5(10)-trien-17-ona (XXXIa-Ib)

Intermediário Ne 822: 3-Benzilóxi-15a-hidroximetil-estra-1,3,5(10)-trien-17-ona (XXXIa-1 c)

Intermediário N2 823: 3-Hidróxi-15p-(3-Hidroxipropil)-estra-1,3,5(10)-trien-17-ona (XXXip-3a)

Intermediário Ns 824: 15p-(3-Hidroxipropil)-3-metoxiestra-1,3,5(10)-trien-17-ona (XXXIβ-3ό)

Intermediário N5 825: 3-Benzilóxi-15p-(3-hidroxipropil)-estra-1,3,5(10)-trien-17-ona (ΧΧΧΙβ-3ο)

Intermediário N9 826: 3-Hidróxi-15p-(4-hidroxibutil)-estra-1,3,5(10)-trien-17-ona (XXXIp-4a)

Intermediário Ns 827: 15p-(4-Hidroxibutil)-3-metóxi-estra-1,3,5(10)-trien-17-ona (XXXIp-4b)

Intermediário N5 828: 3-Benzilóxi-15p-(4-hidroxibutil)-estra-1,3,5(10)-trien-17-ona (ΧΧΧΙβ-4ο)

Intermediário N- 829: 3-Hidróxi-15P-(5-Hidroxipentil)-estra-1,3,5(10)-trien-17-ona (ΧΧΧΙβ-õa)

Intermediário N- 830: 15p-(5-Hidroxipentil)-3-metóxi-estra-1,3,5(10)-trien-17-ona (XXXip-5b)

Intermediário N- 831: 3-Benzilóxi-15p-(5-hidroxipentil)-estra-1,3,5(10)-trien-17-ona (ΧΧΧΙβ-5ο)

Intermediário Ne 832: 3-Hidróxi-15p-(6-hidróxi-hexil)-3-estra-1,3,5(10)-trien-17-ona (ΧΧΧΙβ-ea)

Intermediário Nq 833: 15p-(6-Hidróxi-hexil)-3-metóxi-estra-1,3,5(10)-trien-17-ona (ΧΧΧΙβ-eb)

Intermediário N9 834: 3-Benzilóxi-15p-(6-hidróxi-hexil)-estra-1,3,5(10)-trien-17-ona (ΧΧΧΙβ-6ο)Tabela 15: Intermediários da fórmula geral XXX (derivados de éter)

<formula>formula see original document page 167</formula>

<table>table see original document page 167</column></row><table>

Exemplos

Para ilustrar de modo mais completo a natureza da invenção e amaneira de a pôr em prática são apresentados os exemplos seguintes quenão devem, contudo, ser interpretados como limitativos.

I. Compostos veículos de um substituinte adicional na posição C2 do núcleoesteróide

EXEMPLO 1: N-Benzil-4-(2-etil-3-hidróxi-17-oxo-estra-1.3,5(10)-trien-15B-il)-butiramida

<formula>formula see original document page 167</formula>

O Exemplo 1 foi obtido a partir do composto intermediário (IVb-(C2-C)-3a) por condensação de amida de acordo com o Diagrama de FluxoIb: Dissolveu-se o composto (IVb-(C2-C)-3a) (100 mg, 0,26 mmol) em umamistura de AcOEt (35 mL), benzilamina (0,26 mmol), TEA (0,52 mmol) e ani-drido do ácido propilfosfônico em AcOEt (T3P) (50% p/p, 0,52 mmol) sobatmosfera de N2 a 0 9C. Depois de agitar durante 2 h à temperatura ambien-te, verteu-se a mistura reacional para água (50 mL) e diluiu-se com AcOEt(25 mL). Neutralizou-se a camada aquosa até pH 8 com NaHCO3 aq., sepa-rou-se e extraiu-se com AcOEt. Lavou-se as camadas orgânicas reunidascom água e secou-se sobre Na2S04. Concentrou-se a camada orgânica invácuo produzindo o Composto N9 1 (56 mg, 0,12 mmol, 46%) após cromato-grafia em coluna (SiO2, DCM/MeOH = 100/0 até 95/5).

RMN de 1H (300 MHz1 CDCI3): δ 0,99 (s, 3H, Esteroide-CH3),1,22 (t, J = 7,4 Hz, 3H, Etila), 1,3-1,8 (m, 11H, Esteróide), 2,2-2,42 (m, 8H,Esteróide), 2,60 (q, J = 7,4 Hz, 2H, Etila), 2,8-2,88 (m, 2H, Esteróide), 4,44(d, J = 5,8 Hz, 2H, CH2-Ph), 4,64 (s I, 1H, OH), 5,67 (s I, 1H, NH), 6,53 (s,1H, Esteróide-Ar-H), 7,03 (s, 1H, Esteróide-Ar-H), 7,23-7,34 (m, 5H, Bn)ppm.

EXEMPLO 2: N-Benzil-4-(3-hidróxi-17-oxo-2-propil-estra-1.3,5(10)-trien-15β-il)-butiramida

<table>table see original document page 168</column></row><table>

RMN de 1H (300 MHz, CDCI3): δ 0,96 (t, 3H), 0,98 (s, 3H), 1,3-(C2-G)-3a) por condensação de amida de acordo com o Diagrama de FluxoIb: Dissolveu-se o composto (IVb-(C2-G)-3a) (500 mg, 1,25 mmol) em umamistura de AcOEt (25 mL), benzilamina (2,50 mmols), TEA (3,75 mmols) eanidrido do ácido propilfosfônico em AcOEt (T3P) (50% p/p, 1,50 mmol) sobatmosfera de N2. Depois de se ter agitado a mistura reacional à temperaturaambiente durante 1 h, agitou-se a 45 9C durante 16 h. Deixou-se a misturareacional alcançar a temperatura ambiente, verteu-se para água (50 mL) ediluiu-se com AcOEt (25 mL). Separou-se a camada aquosa e extraiu-secom AcOEt. Lavou-se as camadas orgânicas reunidas com HCI aq. a 1 M,lavou-se com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secou-se sobreNa2SO4. Concentrou-se a camada orgânica in vácuo produzindo o Compos-to N9 2 (370 mg, 0,756 mmol, 60%) após cromatografia em coluna (SiO2,DCM/MeOH = 97,5/2,5).

1,6 (m, 4H), 1,6-1,8 (m, 7H), 1,90 (d, 1H), 2,00 {d, 1H, largo), 2,2-2,5 (m,7H), 2,58 (t, 2H), 2,7-2,9 (m, 2H), 4,23 (d, 2H), 4,97 (s, 1H, largo), 5,72 (t,1H, largo), 6,50 (s, 1H), 7,00 (s, 1H), 7,2-7,3 (m, 5H) ppm.EXEMPLO 3:

N-Benzil-4-(3-hidróxi-2-(2-metóxi-etil)-17-oxo-estra-1.3,5( 10)-trien-15B-il)-butiramida

<formula>formula see original document page 169</formula>

O Exemplo 3 foi obtido a partir do composto intermediário (IVb-(C2-F)-3a) por condensação de amida de acordo com o Diagrama de FluxoIb utilizando o processo como descrito para o Exemplo 1.

RMN de 1H (300 MHz1 CDCI3): δ 0,99 (s, 3H, Esteroide-CH3),1,2-2,0 (m, 11H1 Esteróide), 2,2-2,42 (m, 7H, Esteróide), 2,84 (m, 4H, Este-róide), 3,41 (s, 3H, OMe), 3,67 (m, 2H, OCH2), 4,44 (d, J= 5,5 Hz, 2H, CH2-Ph), 5,71 (m I, 1H, OH ou NH), 6,67 (s, 1H, Esteróide-Ar-H), 6,94 (s, 1H, Es-teróide-Ar-H), 7,25-7,34 (m, 5H, Bn), 7,96 (s, 1H, OH ou NH) ppm.

EXEMPLO 4: N-Benzil-4-(3-hidróxi-2-metóxi-17-oxo-estra-1,3,5(1 QHrien-15p-il)-butiramida

<formula>formula see original document page 169</formula>

O Exemplo 4 foi obtido a partir do composto intermediário (IVb-(C2-B)-3a) por condensação de amida de acordo com o Diagrama de FluxoIb. Adicionou-se uma solução de 0,07 mmol de (IVb-(C2-B)-3a), 0,077 mmolde HOBT, 0,231 mmol de NMP e 0,154 mmol de EDCI em 5 mL de DCM a0,07 mmol de benzilamina. Agitou-se a mistura reacional durante 24 h àtemperatura ambiente. Eliminou-se o solvente in vácuo a 40 °C. Adicionou-se, em seguida, 4 mL de AcOEt e 4 mL de água. Depois de agitar, vigoro-samente, durante 2 min, separou-se a fase orgânica, secou-se com Na2S04e evaporou-se in vácuo a 40 °C. Tratou-se o produto bruto com 2 mL deTHF, 10 mg de LiOH e 0,5 mL de água. Após evaporação e nova extração(AcOEt e KHS04 0.1 M), adicionou-se 50 mg de tris-aminoetilamina ligada apolímero. Após filtração e evaporação à secura obteve-se o composto N9 4(Tr em HPLC = 3,79).

EXEMPLO 5: 2-Etil-3-hidróxi-153-(4-morfolin-4-il-4-oxo-butil)-estra-1.3.5(10)-trien-17-ona

<formula>formula see original document page 170</formula>

O Exemplo 5 foi preparado a partir do composto intermediário(IVb-(C2-C)-3a), o qual foi convertido na amida desejada por condensaçãode amida com morfolina de acordo com o Diagrama de Fluxo Ib e comodescrito acima para o Exemplo 2 (Composto (IVb-(C2-C)-3a) (110 mg, 0,28mmol), AcOEt (30 mL), morfolina (0,28 mmol), TEA (0,57 mmol), T3P (0,34mmol). Obteve-se o composto Nq 5 (68 mg, 0,15 mmol, 54%) após cromato-grafia em coluna (SiO2, DCM/MeOH = 100/0 até 95/5).

RMN de 1H (300 MHz, CDCI3): δ 1,01 (s, 3H, Esteroide-CH3),1,22 (t, J= 7,5 Hz, 3H, Etila), 1,3-2,0 (m, 11H, Esteróide), 2,2-2,42 (m, 7H,Esteróide/Morfolina), 2,60 (q, J = 7,7 Hz, 2H, etil), 2,82-2,90 (m, 2H, Esterói-de), 3,44-3,50 (m, 2H), 3,6-3,70 (m, 6H, Morfolina), 4,61 (s, 1H, OH), 6,53 (s,1H, Esteróide-Ar-H), 7,04 (s, 1H, Esteróide-Ar-H) ppm.

EXEMPLO 6: 3-Hidróxi-15B-(4-morfolin-4-il-4-oxo-butil)-2-propil-estra-

<formula>formula see original document page 170</formula>

O Exemplo 6 foi preparado como descrito acima para o Exemplo2 a partir do composto intermediário (IVb-(C2-G)-3a), o qual foi convertido naamida desejada por condensação de amida com morfolina de acordo com oDiagrama de Fluxo Ib (Composto (IVb-(C2-G)-3a) (500 mg, 1,25 mmol),AcOEt (25 mL), morfolina (2,5 mmols), TEA (3,75 mmol), T3P (1,5 mmol).Obteve-se o composto Nq 6 (225 mg, 0,481 mmol, 38%) após cromatografiaem coluna (SiO2, DCM/MeOH = 97,5/2,5).

RMN de 1H (300 MHz1 CDCI3): δ 0,98 (f, 3H), 1,01 (s, 3H), 1,3-1,8 (m, 11H), 1,90 (d, 1H), 2,00 (d, 1H, largo), 2,2-2,5 (m, 7H), 2,35 (f, 2H),2,8-3,0 (m, 2H), 3,45 (t, 2H), 3,6-3,70 (m, 6H), 5,30 (s, 1H), 6,54 (s, 1H), 7,00(s, 1H)ppm.

EXEMPLO 7:

3-Hidróxi-2-(2-metóxi-etil)-15B-(4-morfolin-4-il-4-oxo-butil)-estra-1.3,5(10)-trien-17-ona

<formula>formula see original document page 171</formula>

O Exemplo 7 foi preparado a partir do composto intermediário(IVb-(C2-F)-3a) por condensação de amida de acordo com o Diagrama deFluxo Ib: Dissolveu-se o composto (IVb-(C2-F)-3a) (85 mg, 0,221 mmol) emuma mistura de AcOEt (40 mL), morfolina (0,24 mmol), TEA (0,44 mmol) eT3P em AcOEt (50% p/p, 0,26 mmol) sob atmosfera de N2 aO -C. Depois deagitar à temperatura ambiente durante 16 h, verteu-se a mistura reacionalpara água (100 mL) e diluiu-se com AcOEt (50 mL). Neutralizou-se a cama-da aquosa até pH 8 com NaHCO3 aq., separou-se e extraiu-se com AcOEt (3χ 50 mL). Lavou-se as camadas orgânicas reunidas com água (50 mL) esecou-se sobre Na2SO4- Concentrou-se a camada orgânica in vácuo produ-zindo o Composto N9 7 (43 mg, 0,088 mmol, 40%) após cromatografia emcoluna (SiO2, DCM/MeOH = 99/1 até 94/6).

RMN de 1H (300 MHz, CDCI3): δ 1,00 (s, 3H, Esteroide-CH3),1,2-2,05 (m, 9H, Esteróide), 2,2-2,44 (m, 8H, Esteróide + morfolina), 2,81 (m,4H, Esteróide), 3,40 (s, 3H, OMe), 3,45 (?, J= 4,7 Hz, 2H, OCH2), 3,57-3,72(m, 8H, morfolina), 6,67 (s, 1H, Esteróide-Ar-H), 6,94 (s, 1H, Esteróide-Ar-H),7,97 (s, 1H, OHou NH) ppm.EXEMPLO 8: 3-Hidróxi-2-metóxi-15B-(4-morfolin-4-il-4-oxo-butil)-estra-1,3,5 (10)-trien-17-ona

<formula>formula see original document page 172</formula>

O Exemplo 8 foi preparado a partir do composto intermediário(IVb-(C2-B)-3a), o qual foi convertido na amida desejada por condensaçãode amida com morfolina de acordo com o Diagrama de Fluxo Ib e comodescrito acima para o Exemplo 4 utilizando 0,07 mmol de (IVb-(C2-B)-3a) e0,07 mmol de morfolina, para produzir o Composto N2 4.

RMN de 13C (126 MHz, CLOROFÓRMIO-d): δ ppm 17,7 (q, 1 C)25,1 (t, 1 C) 25,8 (t, 1 C) 26,8 (t, 1 C) 28,7 (t, 1 C) 30,9 (t, 1 C) 32,8 (t, 1 C)33,9 (t, 1 C) 34,4 (d, 1 C) 36,0 (d, 1 C) 41,9 (t, 1 C) 42,7 (t, 1 C) 44,8 (d, 1 C)45,9 (t, 1 C) 47,1 (s, 1 C) 52,8 (d, 1 C) 56,1 (d, 1 C) 66,6 (t, 1 C) 66,9 (t, 1 C)107,8 (d, 1 C) 114,6 (d, 1 C) 129,2 (s, 1 C) 131,4 (s, 1 C) 143,7 (s, 1 C)144,7 (s, 1 C) 171,2 (S, 1 C) 220,9 (s, 1 C)

RMN de 1H (501 MHz, CLOROFÓRMIO-d): δ ppm 1,02 (s, 3 H)1,32 - 1,85 (m, 7 H) 1,87 -1,95 (m, 1 H) 1,98 - 2,06 (m, 1 H) 2,25 - 2,51 (m, 5H) 2,75 - 2,92 (m, 2 H) 3,42 - 3,51 (m, 2 H) 3,57 - 3,72 (m, 6 H) 3,86 (s, 3 H)5,52 (s, 1 H) 6,67 (s, 1 H) 6,78 (s, 1 H)

EXEMPLO 9:

4-(2-Etil-3-hidróxi-17-oxo-estra-1,3,5(10)-trien-15B-il)-N-(5-metil-tiazol-2-il)-butiramida

<formula>formula see original document page 172</formula>

O Exemplo 9 foi preparado como descrito acima para o Exemplo2 a partir do composto intermediário (IVb-(C2-C)-3a), o qual foi convertido naamida desejada por condensação de amida com 2-amina-5-metiltiazol deacordo com o Diagrama de Fluxo Ib: (Composto (IVb-(C2-C)-3a) (730 mg,1,89 mmol), AcOEt (150 mL), 2-amina-5-metiltiazol (1,89 mmol), TEA (3,79mmols), T3P (2,27 mmols). Obteve-se o Composto Ne 9 (280 mg, 0,58mmol, 31%) após cristalização de DCM.

RMN de 1H (300 MHz, d-DMSO): δ 0,90 (s, 3H, Esteroide-CH3),1,05 (t, J = 7,4 Hz, 3H, Etila), 1,2-1,4 (m, 4H, Esteróide), 1,44-1,74 (m, 6H,Esteróide), 1,82-1,93 (m, 1H, Esteróide), 2,1-2,7 (m, 14H, Esteróide), 6,43 (s,1H, Esteróide-Ar-H), 6,89 (s, 1H, Esteróide-Ar-H), 7,08 (d, J = 1,0 Hz, 1H,Tiazol-H), 8,82 (s I, 1H, NH ou OH), 11,82 (s I, 1H, NH ou OH) ppm.

EXEMPLO 10:

4-(3-Hidróxi-2-metóxi-17-oxo-estra-1,3,5(1 QHrien- 15B-il)-N-(5-metil-tiazol-2-il)-butiramida

<formula>formula see original document page 173</formula>

O Exemplo 10 foi preparado a partir do composto intermediário(IVb-(C2-B)-3a), o qual foi convertido na amida desejada por condensaçãode amida de acordo com o Diagrama de Fluxo Ib e como descrito acimapara o Exemplo 4 utilizando 0,07 mmol de (IVb-(C2-B)-3a) e 0,07 mmol de 2-amina-5-metiltiazol, para produzir o Composto Ne 10 (33,7mg, MS 484, Tr3,86).

OUTROS COMPOSTOS

Uma variedade de compostos numerados 11 até 28 e que estãono âmbito da fórmula geral (I), nos quais X-A-Y representa -CO-NR4, R1 re-presenta H, R14 representa -O-CH3, C15 está substituído na posição β e η é3, foram preparados por química paralela utilizando uma reação de acordocom o diagrama de fluxo geral Ib e como descrito no EXEMPLO 4.TABELA 16

<table>table see original document page 174</column></row><table>

Uma diversidade de compostos numerados de 29 até 89 e queestão no âmbito da fórmula geral (I), nos quais X-A-Y representa -CO-NR41R1 representa H e η é 3, foi preparada por química paralela, utilizando umareação de acordo com o diagrama de fluxo geral Ib.

Protocolo de Síntese: pesou-se 0,07 mmol da amina individualpara um balão de reação. Adicionou-se uma solução de 0,07 mmol do res-pectivo bloco estrutural esteróide (IVb-(C2-G)-3a), (IVa-(C2-D)-3a) e (IVa-(C2-B)-3a) em 5 mL DCM. Adicionou-se em seguida 0,077 mmol de HOBTligado a polímero, 0,231 mmol de NMP ligada a polímero e 0,154 mmol deEDCI ligado a polímero. Agitou-se a mistura reacional durante 24 h à tempe-ratura ambiente. Mais tarde, filtrou-se a mistura reacional, lavou-se duas ve-zes com 1 mL de DCM e evaporou-se à secura. Tratou-se o produto brutocom 2 mL de THF, 10 mg de LiOH e 0,5 mL de água. Após evaporação enova extração (AcOEt e KHSO4 0,1 M) adicionou-se aprox. 50 mg de tris-aminoetilamina ligada a polímero produzindo o produto desejado após filtração e evaporação à secura.

TABELA 17

<formula>formula see original document page 175</formula>

<table>table see original document page 175</column></row><table><table>table see original document page 176</table<table>table see original document page 177</column></row><table>

II. Compostos veículos de uma substituição da função oxo em C17 do núcleoesteróide

EXEMPLO 90:

4-( 17,17-Diflúor-3-hidróxi-estra-1.3,5( 10)-trien-15B-il)-1 -morfolin-4-il-butan-1 -ona

<formula>formula see original document page 177</formula>

O Exemplo 90 foi preparado a partir do Intermediario N 1 (3-Hidróxi-15p-(4-morfoiin-4-il-4-oxo-butil)-estra-1,3,5(10)-trien-17-ona) de a-cordo com a reação representada na Seção D-(l)-(b): a uma solução do deri-vado de estrona (106 mg; 250 pmols) em Desoxoflúor (0,96 mL; 5,00 mmols)adicionou-se uma gota de etanol; agitou-se a solução à t.a. durante 5 d.

Subseqüentemente, adicionou-se DCM (10 mL) e hidrolisou-se o produto poradição de solução saturada de NaHCO3 sob arrefecimento com gelo. Paraprocessamento, separou-se a fase orgânica e extraiu-se a fase aquosa re-manescente com DCM. Secou-se as frações de DCM combinadas sobreMgSO4. Após evaporação e purificação subseqüente utilizando cromatogra-fia em coluna (DCM/Éter 1:1), obteve-se 81 mg de um sólido incolor(MP 489,64).

RMN de 13C (126 MHz, CLOROFÓRMIO-d): δ ppm 17,0 (q, J(c,f),1 C) 24,5 (t, 1 C) 25,0 (t, 1 C) 27,4 (t, 1 C) 29,3 (t, J(C,f), 1 C) 30,7 (t, 1 C) 31,7(t, 1 C) 32,9 (d, J(c,f), 1 C) 34,4 (t, 1 C) 35,9 (d, 1 C) 39,7-40,5 (t, J (C,F)A C)42,0 (t, 1 C) 44,1 (d, 1 C) 45,2 (t, 1 C) 46,1 (s, J(C,F), 1 C) 50,3 (d, J(C,f), 1 C)66,7 (t, 1 C) 67,0 (t, 1 C) 112,7 (d, 1 C) 115,3 (d, 1 C) 126,0 (d, 1 C) 132,3 (s,1 C) 138,0 (s, 1 C) 153,9 (s, 1 C) 171,5 (s, 1 C)

RMN de 1H (501 MHz1 CLOROFÓRMIO-d): δ ppm 0,99 (s, 3 H)1,23 - 2,5 (m, 18 H) 2,82 (m, 2 H) 3,43 - 3,52 (m, 2 H) 3,59 - 3,73 (m, 6 H)5,66 (br. s., 1 H) 6,57 (d, J = 2,55 Hz, 1 H) 6,63 (dd, J= 8,5, 2,5 Hz, 1 H)7,10 (d, J =8,5 Hz, 1 H)

EXEMPLO 91:

4-( 17,17-Dif lúor-3-hidróxi-estra-1,3,5( 10)-trien-15a-il)-1 -morfolin-4-il-butan-1 -ona

<formula>formula see original document page 178</formula>

O Exemplo 91 foi preparado a partir do Intermediário N9 40 de-signado 3-Hidróxi-15a-(4-morfolin-4-il-4-oxo-butil)-estra-1,3,5(10)-trien-17-ona como descrito para o Exemplo 90.

RMN de 13C (126 MHz, CLOROFÓRMIO-d): δ ppm 14,9 (q, J(C,F)= 3,89 Hz, 1 C) 23,8 (t, 1 C) 26,2 (t, 1 C) 27,6 (t, 1 C) 28,6 (t, J(C,f) = 4,67 Hz,1 C) 29,7 (t, 1 C) 33,2 (t, 1 C) 35,9 (d, J(qf) = 6,75 Hz, 1 C) 36,8 (t, 1 C) 39,4(d, 1 C) 39,5 - 40,0 (t, J (C,f), 1 C) 42,1 (t, 1 C) 43,8 (d, 1 C) 46,1 (t, 1 C) 46,8(s, J(C1F)= 19,98 Hz, 1 C) 53,1 (d, J(C,f) = 4,15 Hz, 1 C) 66,6 (t, 1 C) 66,9 (t, 1C) 113,1 (d, 1 C) 115,1 (d, 1 C) 126,8 (d, 1 C) 128,9 - 133,4 (s, J(C,F), 1 C)131,5 (s, 1 C) 137,5 (s, 1 C) 154,0 (s, 1 C) 171,8 (s, 1 C)

RMN de 1H (501 MHz, CLOROFÓRMIO-d): δ ppm 0,92 (s, 3 H)1,19-1,36 (m, 3 H) 1,38- 1,50 (m, 1 H) 1,51 - 1,83 (m, 7 H) 1,86 - 1,99 (m, 2H) 2,13 - 2,23 (m, 1 H) 2,28 - 2,53 (m, 4 H) 2,70 - 2,83 (m, 2 H) 3,43 - 3,52(m, 2 H) 3,59 - 3,73 (m, 6 H) 6,06 (br.s., 1 H) 6,55 (d, J = 2,75 Hz, 1 H) 6,64(dd, J= 8,54, 2,75 Hz, 1 H) 7,12 (d, J= 8,24 Hz, 1 H)

EXEMPLO 92:

4-( 17-Flúor-3-hidróxi-estra-1,3,5( 10). 16-tetraen-15B-il)-1 -morfolin-4-il-butan-1-ona

<formula>formula see original document page 179</formula>

Isolou-se o Exemplo 92 como produto secundário durante a sín-tese do Exemplo Ne 91.

RMN de 1H (501 MHz, CLOROFÓRMIO-d): δ ppm 0,99 (s, 3 H)1,23 - 1,85 (m, 9 H) 1,93 - 2,00 (m, 1 H) 2,12 - 2,20 (m, 1 H) 2,25 - 2,48 (m, 5H) 2,68 - 2,84 (m, 2 H) 3,44 - 3,53 (m, 2 H) 3,63 - 3,70 (m, 6 H) 4,83 - 4,87(m, 1 H) 6,55 (d, J = 2,4 Hz, 1 H) 6,63 (dd, J = 8,5, 2,7 Hz, 1 H) 7,08 (d, J =8,5 Hz, 1 H)

RMN de 13C (126 MHz, CLOROFÓRMIO-d): δ ppm 17,1 (q, J c,f= 4,2 Hz, 1 C) 23,3 (t, 1 C) 26,4 (t, 1 C) 27,8 (t, 1 C) 29,7 (t, 1 C) 32,9 (t, 1 C)33,3 (t, 1 C) 34,2 (t, 1 C) 37,8 (d, 1 C) 40,4 (d, J c,f= 5,7 Hz, 1 C) 42,1 (t, 1C) 44,3 (s, J C1F= 20,5 Hz, 1 C) 44,4 (d, 1 C) 46,1 (t, 1 C) 57,9 (d, J c,f= 5,2Hz, 1 C) 66,6 (t, 1 C) 66,9 (t, 1 C) 104,2 (d, Jqf= 8,0 Hz1 1 C) 112,9 (d, 1 C)115,1 (d, 1 C) 126,3 (d, 1 C) 131,8 (s, 1 C) 137,4 (s, 1 C) 154,1 (s, 1 C)170,7 (s, J c,f = 289,9 Hz, 1 C) 172,0 (s, 1 C)EXEMPLO 93:

3-(17,17-Diflúor-3-hidróxi-estra-1,3,5(10)-trien-156-il)-N-(5-metil-tiazol-2-il)-propioriamida

<formula>formula see original document page 180</formula>

O Exemplo 93 foi preparado a partir do Intermediário l\/p-2a-D1F2 utilizando condensação de amida com 2-amina-5-metiltiazol de acordocom o diagrama de fluxo geral Ib e como descrito para a síntese do Exemplo 4.

RMN de 1H (501 MHz1 DMSO-flfe): δ ppm 1,01 (s, 3 H) 1,28 - 1,37(m, 2 H) 1,47 - 1,74 (m, 5 H) 1,86 - 1,96 (m, 1 H) 1,97 - 2,04 (m, 1 H) 2,06 -2,22 (m, 3 H) 2,24 - 2,39 (m, 6 H) 2,40 - 2,48 (m, 1 H) 2,68 - 2,84 (m, 2 H)6,47 (d, J = 2,4 Hz, 1 H) 6,52 (dd, J = 8,4, 2,6 Hz, 1 H) 7,01 - 7,05 (m, 1 H)7,09 - 7,11 (m, 1 H) 8,96 - 9,03 (m, 1 H) 11,86 (s, 1 H)

RMN de 13C (126 MHz, DMSO-cfe): δ ppm 11,0 (q, 1 C) 16,6 -16,7 (q, J c,f, 1 C) 24,5 (t, 1 C) 26,8 (t, 1 C) 26,8 (t, 1 C) 28,8 (t, 1 C) 30,4 (t,Jcf= 4,9 Hz, 1 C) 33,4 (d, Jc,F= 6,7 Hz, 1 C) 34,2 (t, 1 C) 35,5 (d, 1 C) 38,5- 38,8 (t, J c,f> 1 C) 43,7 (d, 1 C) 44,5 - 45,0 (s,J c,f, 1 C) 49,7 (d, J c,f= 4,9Hz, 1 C) 112,6 (d, 1 C) 114,9 (d, 1 C) 125,6 (d, 1 C) 125,9 (s, 1 C) 130,1 (s, 1C) 130,6 - 134,7 (s, J c,f, 1 C) 134,6 (d, 1 C) 137,1 (s, 1 C) 155,0 (s, 1 C)156,1 (s, 1 C) 170,7 (s, 1 C)

EXEMPLO 94:

4-( 17-Trifluorometil-3-hidróxi-estra-1.3.5( 10). 16-tetraen-15B-il)-1 -morfolin-4-il-butan-1-ona

<formula>formula see original document page 180</formula>

O Exemplo 94 foi preparado a partir do intermediário vp-3a-D-(IHd)-CF3 por condensação de amida de acordo com o diagrama de fluxogeral Ia: a uma solução de vp-3a-D-(l)-(d)-CF3 em DCM, adicionou-se umgrande excesso da base de Hünig N(iPr)2Et e morfolina. Agitou-se a soluçãode um dia para o outro à temperatura ambiente. Após diluição com maisDCM e lavagem duas vezes com KHSO4 a 1 M, secou-se a camada orgânicasobre Na2SO4 e evaporou-se à secura. Purificou-se o produto bruto por cro-matografia instantânea com DCM/AcOEt e por HPLC preparativa, para pro-duzir 15 mg do composto Nq 95 como um sólido branco.

RMN de 13C (126 MHz, CLOROFÓRMIO-c/): δ ppm 22,2 (q, 1 C)24,7 (t, 1 C) 25,6 (t, 1 C) 27,3 (t, 1 C) 29,1 (t, 1 C) 29,3 (t, 1 C) 33,1 (t, 1 C)35,1 (d, 1 C) 36,1 (t,1 C) 42,1 (t, 1 C) 44,2 (d, 1 C) 44,6 (d, 1 C) 46,1 (t, 1 C)10 46,3 (S, 1 C) 57,6 (d, 1 C) 66,7 (t, 1 C) 67,0 (t, 1 C) 112,7 (d, 1 C) 115,3 (d, 1C) 122,4 - 124,8 (s, 1 C) 125,8 (d, 1 C) 132,5 (s, 1 C) 137,9 (s, 1 C) 138,5 (d,J = 5,7 Hz, 1 C) 143,3- 144,3 (s, 1 C) 153,9 (S, 1 C) 171,5 (s, 1 C)

RMN de 1H (501 MHz, CLOROFÓRMIO-d): δ ppm 1,14 (s, 3 H)1,32 - 1,78 (m, 8 H) 1,84 (dd, J = 11,9, 7,3 Hz, 1 H) 1,95 - 2,04 (m, 2 H) 2,2715 - 2,36 (m, 4 H) 2,57 - 2,64 (m, 1 H) 2,80 - 2,88 (m, 2 H) 3,44 - 3,51 (m, 2 H)3,62 - 3,71 (m, 6 H) 5,40 - 5,73 (m, 1 H) 6,45 - 6,48 (m, 1 H) 6,58 (d, J= 2,7Hz, 1 H) 6,63 (dd, J = 8,2, 2,7 Hz, 1 H) 7,09 (d, J = 8,2 Hz, 1 H)

EXEMPLO 95:

4-(17-Difluorometileno-3-hidróxi-estra-1.3.5(10)-trien-15B-il)-1-morfolin-4-il-butan-1-ona

<formula>formula see original document page 181</formula>

O Exemplo 95 foi preparado a partir do intermediário vp-3a-D-(l)-(a)=CF2 por condensação de amida de acordo com o diagrama de fluxogeral Ia: a uma solução de VP-3a-D-(l)-(a)=CF2 em DCM, adicionou-se umgrande excesso da base de Hünig N(iPr)2Et e morfolina. Agitou-se a soluçãode um dia para o outro à temperatura ambiente. Após diluição com maisDCM e lavagem duas vezes çom KHSO4 a 1 M, secou-se a camada orgânicasobre Na2SO4 e evaporou-se à secura. O produto bruto foi purificado porcromatografia instantânea com DCM/AcOEt e por HPLC preparativa paraproduzir 15 mg do composto Ns 95 como um sólido branco.

RMN de 1H (501 MHz1 CLOROFÓRMIO-d): δ ppm 1,05 (s, 3 H)1,18 - 1,30 (m, 1 H) 1,32-1,81 (m, 7 H) 1,87- 1,97 (m, 1 H) 2,03-2,15 (m, 2H) 2,18 - 2,36 (m, 4 H) 2,53 - 2,68 (m, 1 H) 2,77 - 2,91 (m, 2 H) 3,43 - 3,53(m, 2 H) 3,59 - 3,72 (m, 6 H) 5,53 (br.s., 1 H) 6,57 (d, J= 2,44 Hz, 1 H) 6,63(dd, J =8,39, 2,59 Hz, 1 H) 7,11 (d, J =8,24 Hz, 1 H)

RMN de 13C (126 MHz, CLOROFÓRMIO-d): δ ppm 20,9 (q, J(C,f)= 2,60 Hz, 1 C) 25,3 (t, 1 C) 26,2 (t, 1 C) 27,5 (t, 1 C) 29,5 (t, 1 C) 31,0 (t, 1C) 31,3 (t, 1 C) 33,1 (t, 1 C) 35,8 (d, 1 C) 37,7 (d, 1 C) 38,0 (t, J(C,F)= 4,15Hz, 1 C) 42,1 (t, 1 C) 42,3 (s, J(C,f)= 2,98 Hz, 1 C) 44,3 (d, 1 C) 46,1 (t, 1 C)57,7 (d, 1 C) 66,7 (t, 1 C) 67,0 (t, 1 C) 99,2 (s, J(C,F) = 17,26 Hz, 1 C) 112,7(d, 1 C) 115,3 (d, 1 C) 126,0 (d, 1 C) 132,5 (s, 1 C) 138,0 (s, 1 C) 148,3 -153,0 (s, J(c,F)> 1 C ) 153,8 (s, 1 C) 171,7 (s, 1 C)

EXEMPLO 96:

4-(17-Difluorometileno-3-hidróxi-estra-1,3,5(10)-trien-15a-il)-1 -morfolin-4-il-butan-1-ona

<formula>formula see original document page 182</formula>

O Exemplo 96 pode ser preparado a partir do Intermediário N-40 designado 3-Hidróxi-15a-(4-morfolin-4-il-4-oxo-butil)-estra-1,3,5(10)-trien-17-ona de fórmula (Vla-3a)-40 de acordo com a reação representada na Se-ção D-(l)-(a)/1.

EXEMPLO 97:

4-( 17-Trifluorometil-3-hidróxi-estra-1,3.5( 10). 16-tetraen-15a-il)-1 -morfolin-4-il-butan-1-ona

<formula>formula see original document page 182</formula>

O exemplo 97 ser preparado a partir do Intermediaro No40 designado 3-Hidróxi-15a-(4-morfolin-4-il-4-oxo-butil)-estra-1,3,5(10)-trien-17-ona de fórmula (Vlct-3a)-40 de acordo com a reação representada na Se-ção D-(l)-(d)/3.

EXEMPLO 98:

5 4-(17-Trifluorometil-3-hidróxi-estra-1,3,5(10)-trien-15oc-il)-1 -morfolin-4-il-butan-1-ona

<formula>formula see original document page 183</formula>

O Exemplo 98 pode ser preparado a partir do Exemplo 16 deacordo com o último etapa reacional representado na Seção D-(l)-(c)/3.

EXEMPLO 99: 4-(17-Difluorometil-2-etil-3-hidróxi-estra-1.3,5(10)-trien-15β-il)-N-(5-metil-tiazol-2-il-butiramida

<formula>formula see original document page 183</formula>

O Exemplo 99 pode ser preparado a partir do Exemplo 9 (4-(2-Etil-3-hidróxi-17-oxo-estra-1,3,5(10)-trien-15p-il)-N-(5-metil-tiazol-2-il)-butiramida) como precursor, de acordo com a reação representada na SeçãoD-(l)-(c)/2.

EXEMPLO 100:

4-( 17-Difluorometil-3-hidróxi-estra-1,3,5( 10), 16-tetraen-15B-il)-1 -morfolin-4-il-butan-1-ona

<formula>formula see original document page 183</formula>

O Exemplo 100 pode ser preparado a partir do Exemplo 95 (4-(17-Difluorometileno-3-hidróxi-estra-1,3,5(10)-trien-15β-ίΙ)-1 -morfolin-4-il-butan-1 -ona) de acordo com o esquema reacional representado na Seção D-(l)-(d)/2.

OUTROS COMPOSTOS

Uma diversidade de compostos numerados de 101 até 138 eque estão no âmbito da fórmula geral (I), nos quais X-A-Y representa -CO-NR4, R1 representa -H1 R14 representa -Hea função ceto em C17 está subs-tituída por um grupo diflúor, foi preparada por química paralela, utilizandouma reação de acordo com o diagrama de fluxo geral Ib partindo dos inter-mediários já fluorados IVcc-3a-D1 F2 e lvp-2a-D1 F2, respectivamente.

Protocolo de Síntese: Pesou-se 0,07 mmol da amina individualpara um balão reacional. Adicionou-se uma solução de 0,07 mmol do res-pectivo bloco estrutural esteróide (IVa-3a-D1 F2 e IVp-2a-D1 F2), 0,077 mmolde HOBT, 0,231 mmol de NMP e 0,154 mmol de EDCI ligado a polímero em5 mL de DCM. Agitou-se a mistura reacional durante 24 h à temperaturaambiente. Eliminou-se o solvente em uma centrífuga em vácuo a 40 °C. Adi-cionou-se, em seguida, 4 mL de AcOEt e 4 mL de H2O. Agitou-se vigorosa-mente as duas fases durante 2 min, secou-se então a fase orgânica comNa2S04 e evaporou-se em uma centrífuga a vácuo a 40 0C. Após tratamentodo produto bruto com 2 mL de THF, 10 mg de LiOH e 0,5 mL de água, eva-porou-se o solvente e extraiu-se o resíduo (AcOEt e KHSO4 a 0,1 M). Adicio-nou-se então 50 mg de tris-aminoetilamina ligada a polímero que produziu,após filtração e evaporação à secura, o produto desejado. Se ainda fossenecessário, os produtos foram adicionalmente purificados por cromatografiainstantânea (4 g de sílica-gel, eluente AcOEt/ciclo-hexano).TABELA 18:

<table>table see original document page 185</column></row><table><table>table see original document page 186</column></row><table>R2/R4). Finalmente o grupo de proteção na posição C3 foi clivado.

EXEMPLOS 151 E 152:

N-Benzil-4-(3-hidróxi-( 17,16-cH 1 '-metil)-pirazolil-estra-1,3,5( 10)-trieno-15β-il)-butiramida

N-Benzil-4-(3-hidróxi-(17J6-c)-(2'-metil)-pirazolil-estra-1.3,5(10)-trieno-15B-il)-butiramida

<formula>formula see original document page 187</formula>

A partir do composto intermediário Xc1 introduziu-se uma cadeialateral alila na posição C15 utilizando adição 1,4 de brometo de alila de a-cordo com o etapa 1 do ESQUEMA 7C, seguido de construção do anel depirazol segundo D-(ll)-(a). O fecho de anel com metil-hidrazina deu uma mis-tura dos isômeros correspondentes. A conversão do alila na cadeia lateral N-Benzil-butiramida foi realizada de acordo com os etapas 2-4 do ESQUEMA7C e a reação como representada no diagrama de fluxo geral Ib por reaçãocom benzilamina. Finalmente separou-se os isômeros obtidos por HPLCpreparativa.

EXEMPLO 151: RMN de 1H (300 MHz1 CDCI3): δ 1,10-1,20 (s,3H), 1,20-2,32 (m, 17H), 2,68-2,88 (m, 3H), 3,72-3,80 (s, 3H), 4,24-4,40 (dd,2H), 6,48-6,52 (s, 1H), 6,52-6,60 (d, 1H), 6,96-7,08 (d, 1H), 7,08-7,28 (m,6H).

EXEMPLO 152: RMN de 1H (300 MHz, CDCI3): δ 1,08-1,16 (s,3H), 1,16-2,40 (m, 17H), 2,68-2,88 (m, 3H), 3,72-3,84 (s, 3H), 4,24-4,44 (dd,2H), 6,44-6,54 (s, 1H), 6,54-6,60 (d, 1H), 7,00-7,12 (d, 1H), 7,12-7,32 (m,6H).

EXEMPLOS 153 E 154:

3-Hidróxi-15B-(4-morfolin-4-il-4-oxo-butil)-estra-1,3,5(1 OHrien-H 6.17-cl-(1 '-metiD-pirazol

3-Hidróxi-156-(4-morfolin-4-il-4-oxo-butil)-estra-1,3.5( 10htrien-H 6,17-cH2'-metiP-pirazol<formula>formula see original document page 188</formula>

Os Exemplos 153 e 154 foram preparados de acordo com o pro-cesso descrito para os Exemplos 151 e 152 utilizando morfolina como aminano etapa de condensação de amida.

EXEMPLO 153: RMN de 1H (300 MHz, CDCI3): δ 1,04-1,20 (s,3H), 1,24-1,84 (m, 9H), 2,00-2,52 (m, 8H), 2,88-2,96 (m, 3H), 3,40-3,70 (m,8H), 3,70-3,92 (s, 3H), 6,22-6,44 (m, 2H), 6,96-7,12 (d, 1H), 7,20-7,28 (s, 1H).

EXEMPLO 154: RMN de 1H (300 MHz, CDCI3): δ 1,16-1,22 (s,3H), 1,22-1,88 (m, 9H), 2,04-2,56 (m, 8H), 2,76-2,96 (m, 3H), 3,48-3,70 (m,8H), 3,72-3,84 (s, 3H), 6,48-6,60 (m, 2H), 7,00-7,12 (d, 1H), 7,16-7,24 (s, 1H).

EXEMPLOS 155 E 156:

N-Benzil-4-(3-hidróxi-( 17.16-cH 1 '-metil)-pirazolil-estra-1,3,5( 10)-trieno-15a-il)-butiramida

N-Benzil-4-(3-hidróxi-( 17,16-cH2'-metil)-pirazolil-estra-1,3,5( 10)-trieno-15a-il)-butiramida

<formula>formula see original document page 188</formula>

A partir do composto intermediário Xc, introduziu-se uma cadeialateral alila na posição C15 utilizando adição 1,2 de brometo de alila e rear-ranjo subseqüente com hidreto de potássio de acordo com os etapas 1 e 2do ESQUEMA 8B, seguido de construção do anel de pirazol de acordo comD-(ll)-(a). O fecho de anel com metil-hidrazina deu uma mistura dos isôme-ros correspondentes. A conversão do alila na cadeia lateral N-Benzil-butiramida foi realizada de acordo com os etapas 3-5 do ESQUEMA 8B e areação como representada no diagrama de fluxo geral Ib por reação combenzilamina. Finalmente os isômeros obtidos foram separados por HPLCpreparativa.

EXEMPLO 155: RMN de 1H (300 MHz1 CDCI3): δ 0,94-1,04 (s,3H), 1,20-2,50 (m, 17H), 2,60-2,88 (m, 3H), 3,72-3,84 (s, 3H), 4,28-440 (s,2H), 6,40-6,50 (s, 1H), 6,52-6,60 (d, 1H), 7,04-7,12 (d, 1H),7,14-7,36 (m,5H).

EXEMPLO 156: RMN de 1H (300 MHz, CDCI3): δ 0,96-1,08 (s,3H), 1,24-2,48 (m, 17H), 2,64-2,88 (m, 3H), 3,72-3,84 (s, 3H), 4,28-4,44 (s,2H), 6,40-6,50 (s, 1H), 6,50-6,60 (d, 1H), 7,00-7,12 (d, 1H), 7,12-7,36 (m,5H).

EXEMPLOS 157 E 158:

3-Hidróxi-15a-(4-morfolin-4-il-4-oxo-butil)-estra-1.3,5( 10Hrien-M 6.17-c1-(1 '-metiO-pirazol

3-Hidróxi-15a-(4-morfolin-4-il-4-oxo-butil)-estra-1.3,5(10)-trien-f 16.17-cl-(2'-

Os Exemplos 157 e 158 foram preparados de acordo com o pro-cesso descrito para os Exemplos 155 e 156 utilizando morfolina como aminano etapa de condensação de amida.

EXEMPLO 157: RMN de 1H (300 MHz, CDCI3): δ 0,96-1,08 (s,3H), 1,12-2,36 (m, 17H), 2,72-2,96 (m, 3H), 3,50-3,72 (m, 8H), 3,76-3,86 (s,3H), 6,44-6,50 (s, 1H), 6,52-6,60 (d, 1H), 7,04-7,12 (d, 1H), 7,24-7,30 (s, 1H).

EXEMPLO 158: RMN de 1H (300 MHz, CDCI3): δ 0,92-1,08 (s,3H), 1,24-2,56 (m, 17H), 2,68-2,92 (m, 3H), 3,22-3,70 (m, 8H), 370-3,88 (s,3H), 6,40-6,48 (s, 1H), 6,48-6,60 (d, 1H), 7,00-7,10 (d, 1H), 7,12-7,22 (s, 1H).EXEMPLOS 159 E 160

4-(3-Hidróxi-(17.1 6-cH1 '-metil)-pirazolil-estra-1.3,5( 10)-trieno-15a-il)-N-(5-metiltiazol-2-il)-butiramida4-(3-Hidróxi-(17,16-cH2'-metil)-pirazolil-estra-1,3,5(10)-trieno-15a-il)-N-(5-metiltiazol-2-il)-butiramida

<formula>formula see original document page 190</formula>

Os Exemplos 159 e 160 foram preparados de acordo com o pro-cesso descrito para os Exemplos 155 e 156 utilizando 2-amina-5-metiltiazolno etapa de condensação de amida.

EXEMPLO 159: RMN de 1H (300 MHz, CDCI3): δ 0,80-0,90 (s,3H), 0,90-2,48 (m, 20 H), 2,56-2,80 (m, 3H), 3,60-3,68 (s, 3H), 6,36-6,42 (s,1H), 6,44-6,52 (d, 1H), 6,84-6,92 (s, 1H), 6,96-7,04 (m, 2H).

EXEMPLO 160: RMN de 1H (300 MHz, CDCI3): δ 0,84-0,96 (s,3H), 0,96-2,48 (m, 20H), 2,58-2,80 (m, 3H), 3,60-3,72 (s, 3H), 6,36-6,44 (s,1H), 6,44-6,56 (d, 1H), 6,84-6,92 (s, 1H), 6,96-7,04 (d, 1H), 7,04-7,08 (s, 1H).

EXEMPLO 161:

3-Hidróxi-15B-(4-morfolin-4-il-4-oxo-butil)-estra-1,3,5(1 OHrien-M 6,17-cl-isoxazol

<formula>formula see original document page 190</formula>

A partir do composto intermediário Xc, introduziu-se uma cadeialateral alila na posição C15 utilizando adição 1,4 de brometo de alila de a-cordo com o etapa 1 do ESQUEMA 7C, seguida de construção do anel deoxazol de acordo com D-(II)-(C) utilizando hidroxilamina para o fecho de anel.A conversão do alila na cadeia lateral 4-morfolin-4-il-4-oxo-butila pode serrealizada de acordo com os etapas 2-4 do ESQUEMA 7C e a reação comorepresentada no diagrama de fluxo geral Ib por condensação de amida commorfolina.

EXEMPLO 162:

3-Hidróxi-15B-(4-morfolin-4-il-4-oxo-butil)-estra-1.3.5(1 OHrien-M 6.17-cl-pirazol

<formula>formula see original document page 191</formula>

A partir do composto intermediário Xc, introduziu-se uma cadeialateral alila na posição C15 utilizando adição 1,4 de brometo de alila de a -cordo com o etapa 1 do ESQUEMA 7C, seguida de construção do anel depirazol de acordo com o D-(ll)-(a) utilizando benzil-hidrazina para o fecho doanel para dar um pirazol protegido. A conversão do alila na cadeia lateral 4-morfolin-4-il-4-oxo-butila foi realizada de acordo com os etapas 2 (metátese)e 3 (saponificação) do ESQUEMA 7C, seguidos de condensação de amidacom morfolina de acordo com o diagrama de fluxo geral Ib. Finalmente, aredução da ligação dupla e desbenzilação deu o produto final Nq 162 desejado.

RMN de 1H (300 MHz, CDCI3): δ 1,08-1,20 (s, 3H), 1,22-2,48 (m,17H), 2,72-3,00 (m, 3H), 3,40-3,76 (m, 8H), 6,52-6,56 (s, 1H), 6,56-6,60 (d,1H), 7,00-7,12 (d, 1H), 7,22-7,28 (s, 1H).

IV. Compostos portadores de um grupo sulfamato. carbamato, fosfonato,tiofosfonato, sulfonato, fosfato ou sulfato em R1

EXEMPLO 163: 3-Sulfamato-15B-(4-morfolin-4-il-4-oxo-butil)-estra-1,3,5(10)-trien-17-ona

<formula>formula see original document page 191</formula>

O Exemplo 163 foi preparado a partir do Intermediário N9 1 de-signado 3-Hidróxi-15p-(4-morfolin-4-il-4-oxo-butil)-estra-1,3,5(10)-trien-17-ona de fórmula (Vip-3a)-1 utilizando cloreto de sulfamoíla como agente desulfamoilação.

EXEMPLO 164: 3-Sulfato-15B-(4-morfolin-4-il-4-oxo-butil)-estra-1,3,5(10)-trien-17-ona

<formula>formula see original document page 192</formula>

O Exemplo 164 foi preparado a partir do Intermediário Ne 1 de-signado 3-Hidróxi-15p-(4-morfolin-4-il-4-oxo-butil)-estra-1,3,5(10)-trien-17-ona de fórmula (Vlp-3a)-1 utilizando complexo de trióxido de enxofre - trieti-lamina: agitou-se o derivado de estrona (Vip-3a)-1 (0,25 mmol) e complexode trióxido de enxofre - trietilamina (54,4 mg, 0,30 mmol, "Fluka") em DMFanidro (1 mL) à t.a. de um dia para o outro. Adicionou-se ca. 0,3 g de sílica-gel (para cromatografia em coluna) e eliminou-se o solvente em alto vácuo a35 °C. Carregou-se o pó remanescente na coluna pré-empacotada com ca. 6g de sílica-gel. A cromatografia instantânea proporcionou o fenolsulfato detrietilamônio desejado.

MATERIAIS E MÉTODOS DOS ENSAIOS BIOLÓGICOS

1. Inibição da enzima 17p-hidroxiesteróide-desidrogenase de tipo 1

Purificação de 17p-HSD1: gerou-se baculovírus recombinantepelo "Sistema de Expressão Bac a Bac" (Invitrogen). Transfectou-se o bac-mid recombinante em células Sf9 de inseto utilizando "Cellfectin Reagent"(Invitrogen). colheu-se as células 60 h mais tarde; isolou-se a fração micros-somal como descrito por Puranen et ai (1994). Conservou-se alíquotas con-geladas até determinação da atividade enzimática.

Ensaio - Inibição da 17p-hidroxiesteróide-desidrogenase de tipo1 humana recombinante: incubou-se proteína recombinante (0,1pg/mL) emKH2PO4 20 mM pH 7,4 com 3H-estrona 30 nM e NADPH 1 mM durante 30min à t.a., na presença de inibidores potenciais a concentrações de 1 μΜ ou0,1 μΜ. As soluções-mãe de inibidor foram preparadas em DMSO. Ajustou-se a concentração final de DMSO até 1 % em todas as amostras. Parou-se areação enzimática pela adição de ácido tricloroacético a 10% (concentraçãofinal). Centrifugou-se as amostras em uma placa microtítulo a 4000 rpm du-rante 10 min. Aplicou-se os sobrenadantes em HPLC de fase inversa emuma coluna C18 Symmetry da Waters, munida com uma pré-coluna WatersSentry. Realizou-se ensaios isocráticos de HPLC à t.a. a um caudal de1 mL/min de acetonitrila:água 48:52 como solvente de ensaio. Monitorizou-se a radioatividade no eluato com um analisador de Cintilação Packard Flow.

Determinou-se em cada amostra a radioatividade total para a estrona e oestradiol e a percentagem de conversão de estrona em estradiol foi calcula-da de acordo com a fórmula seguinte:

<formula>formula see original document page 193</formula>

A percentagem de inibição foi calculada como se segue: % deinibição = 100 - % de conversão

Os valores de "% de inibição" foram determinados para compos-tos ilustrados e, os resultados, estão resumidos no Tabela 19.

Tabela 19: Inibição da enzima 17B-HSD de tipo I

<table>table see original document page 193</column></row><table><table>table see original document page 194</column></row><table><table>table see original document page 195</column></row><table><table>table see original document page 196</column></row><table><table>table see original document page 197</column></row><table><table>table see original document page 198</column></row><table>

2. Ensaio de Ligação ao Receptor de Estrogênios

A afinidade de ligação dos compostos da invenção ao receptorde estrogênios α e ao receptor de estrogênios β pode ser determinada deacordo com os ensaios in vitro de ligação ao ER descritos por Koffmann etal. (1991). Alternativamente, pode realizar-se um ensaio de ligação ao recep-tor de estrogênios pelo pedido de patente internacional WO 00/07996.

3. Ensaios de Transativação do Receptor de Estrogênios

Os compostos da invenção que apresentaram afinidade de liga-ção para o receptor de estrogênios podem ser ainda avaliados em relaçãoao seu potencial estrogênico ou antiestrogênico individual (ligação agonistaou ligação antagonista do ERa ou ERP). A determinação da atividade ago-nista do receptor de estrogênios pode ser efetuada de acordo com um sis-tema de ensaio in vitro utilizando o sistema relator MPTV-ERE-LUC o qual é,por exemplo, descrito no pedido de patente U.S. publicado 2003/0170292:

Para avaliar a atividade agonista do receptor de estrogênios,multiplica-se células Hela em placas microtítulo de 24 cavidades e cotransfe-ta-se então, de modo transitório, com dois plasmídeos utilizando Iipofetami-na. O primeiro plasmídeo compreende DNA que codifica o receptor de es-trogênios humano (ER-alfa ou ER-beta) e o segundo plasmídeo compreendeum sistema relator orientado por estrogênios compreendendo: um gene rela-tor de Iuciferase (LUC) cuja transcrição é efetuada sob o controle de elemen-tos reguladores a montante compreendendo 4 cópias de vitelogenina, ele-mento de resposta de estrogênio (ERE), clonada no promotor do vírus dotumor da mama de ratinhos (MPTV) (sendo o nome completo do sistemarelator "MPTV-ERE-LUC"). As células são expostas aos compostos da in-venção em meio RPMI 1640, suplementado com 10% de soro fetal de vitelotratado com carvão, L-glutamina 2 mM, aminoácidos não essenciais 0,1 mMe piruvato de sódio 1 mM durante 42-48 horas a 37 0C em uma incubadoracom 5% de dióxido de carbono. Simultaneamente utilizou-se células expos-tas a estradiol (1 nM) como controles positivos. Cavidades replicados expos-tos ao solvente no qual se dissolveram os compostos da invenção (isto é,etanol ou metanol) são utilizados como controles negativos. Após o períodode incubação de 42-48 h, lava-se as células com soro fisiológico tamponadocom fosfato (PBS), adiciona-se tampão de Iise (Promega Corp) e recolhe-seos Iisados celulares para medição da atividade Iuciferase com um Iuminome-tro. A atividade estrogênica dos compostos da invenção é exprimida como onúmero de vezes de aumento na atividade da Iuciferase em relação à obser-vada nas células do controle negativo.

Alternativamente, a determinação da atividade de transativaçãodo receptor de estrogênios (ensaio de estrogenicidade ou ensaio agonista) eda potência inibidora da atividade de transativação (ensaio antiestrogenici-dade ou ensaio antagonista) pode ser efetuada pelo pedido de patente inter-nacional WO 00/07996.

4. ENSAIO DE STS- INIBICÃO DA ATIVIDADE ESTERÓIDE-SULFATASEEM CÉLULAS MCF-7

A atividade esteróide-sulfato é medida in vitro utilizando célulashumanas intactas de câncer de mama MCF-7. Esta linhagem de células de-pendente de hormônio é extensamente utilizada para estudar o controle docrescimento das células humanas de câncer de mama. Ela possui uma ativi-dade esteróide-sulfato significativa e está disponível nos E.U.A. a partir doAmerican Type Culture Collection (ATCC) e no R.U. (por exemplo, do Impe-rial Câncer Research Fund).

As células são mantidas em Meio Essencial Mínimo (MEM)(Flow Laboratories, Irvine, Escócia) contendo HEPES 20 mM, 5% de sorofetal bovino, glutamina 2 mM, aminoácidos não essenciais e 0,075% de bi-carbonato de sódio. Aplica-se a 30 replicados de balões de cultura de tecidode 25 cm2 aproximadamente 1 χ 105 células/balão utilizando o meio anterior.Multiplica-se as células até 80% de confluência e muda-se o meio de três emtrês dias.

Lavou-se monocamadas intactas de células MCF-7 em balõesde cultura de tecido de 25 cm2 em triplicado com Solução Equilibrada deSais de Earle (EBSS de ICN Flow, High Wycombe, R.U.) e incubou-se du-rante 3-4 h a 37 0C com 5 pmols (7 χ 105 dpm) de [6,7-3H)estrona-3-sulfato(atividade específica 60 Ci/mmols da New England Nuclear, Boston, Mass.,E.U.A.) em MEM sem soro (2,5 mL), em conjunto com estrona-3-sulfamato(11 concentrações: 0; 1 fM; 0,01 pM; 0,1 pM; 1 pM; 0,01 nM; 0,1 nM; 1 nM;0,01 mM; 0,1 mM; 1 mM). Após incubação arrefece-se cada balão e pipeta-se o meio (1mL) para tubos separados contendo [14C]estrona (7 χ 103 dpm)(atividade específica 97 Ci/mmols de Amersham International RadiochemicalCentre, Amersham, R.U.). Agita-se a mistura minuciosamente durante 30segundos de acordo com tolueno (5 mL). Experiências demonstraram que éeliminada >90% de [14C]estrona e <0,1% de [3H]estrona-3-sulfato da faseaquosa por este tratamento. Retira-se uma porção (2 mL) da fase orgânica,evaporou-se e determinou-se o teor de 3H e 14C do resíduo por espectrome-tria de cintilação. Calculou-se a massa de estrona-3-sulfato hidrolisada apartir das contagens de 3H obtidas (corrigidas para os volumes do meio efase orgânica utilizados, e para a recuperação de [14C]estrona adicionada) ea atividade específica do substrato. Cada lote de experiências inclui incuba-ções de microssomas preparados a partir de uma placenta humana positivaem relação à sulfatase (controle positivo) e balões sem células (para avaliara hidrólise não enzimática aparente do substrato). O número de núcleos decélulas por balão é determinado utilizando um Contador Coulter após trata-mento das monocamadas de células com Zaponin. Utiliza-se um balão emcada lote para avaliar o estado das membranas e a viabilidade das célulasutilizando o método de exclusão de Azul de Tripano.

Os resultados para a atividade esteróide-sulfato são exprimidoscomo a média ± 1 S.D. do produto total (estrona + estradiol) formado duranteo período de incubação (20 h) calculado para 106 células e, para valores queapresentem significância estatística, como uma percentagem de redução(inibição) em incubações sem estrona-3-sulfamato. Utilizou-se o teste t deStudent não emparelhado para avaliar a significância estatística dos resultados.

5. ENSAIO CHO/STS

Aplica-se células CHO estavelmente transfetadas com esteróide-sulfatase humana (CHO/STS) em placas microtítulo. Depois de atingir apro-ximadamente 90% de confluência, elas são incubadas de um dia para o ou-tro com concentrações graduadas de substâncias de ensaio (por exemplo,compostos da presente invenção ou compostos para serem utilizados napresente invenção). Fixa-se em seguida com paraformaldeído a 4% durante10 min à t.a. e lava-se 4 vezes com PBS, antes de se incubar com 100pL/poço de sulfato de 4-metilumbeliferila 0,5mM (MUS), dissolvido em Tris-HCI 0,1 M, pH 7,5. Realiza-se a reação enzimática a 37 0C durante 30 min.Adiciona-se em seguida δθμΐ/poço de solução de interrupção (Tris-HCI a 1M, pH 10,4). Transfere-se as soluções da reação enzimática para placasbrancas (Microflúor, Dynex, Chantilly, VA) e lê-se em um leitor de fluores-cência de placas microtítulo Fluoroskan Il ou Tecan. Subtrai-se os brancosde reagente de todos os valores. Opcionalmente, para testar o fármaco, po-de dividir-se as porções de fluorescência (FU) pelas leituras de densidadeóptica depois de revelar a proteína celular com sulforrodamina B (OD550),para corrigir variações no número de células. Os valores de IC50 são deter-minados por interpolação linear entre dois pontos limites. Em cada ensaiocom inibidores, corre-se estrona-3-O-sulfamato como um composto de refe-rência, e normaliza-se os valores de IC50 à estrona-3-O-sulfamato (IC5o rela-tiva = IC5o do composto/IC50 da estrona-3-O-sulfamato).

6. INIBICÃO DA STS EM MICROSSOMAS DA PLACENTA

Corta-se, em pedaços pequenos com umas tesouras, placentahumana de final normal de gravidez positiva em relação à sulfatase e lava-seuma vez com tampão de fosfato frio (pH 7,4, 50 mM), ressuspende-se emseguida em tampão de fosfato frio (5 mL/g de tecido). A homogeneização érealizada com um homogeneizador Ultra-Turrax, utilizando três impulsos deIOsegundos separados de períodos de 2 min de arrefecimento em gelo.Elimina-se os núcleos e os detritos celulares por centrifugação (4 °C) a 2000g durante 30 min e conserva-se porções (2 mL) do sobrenadante a 20 0C.Determina-se a concentração de proteína dos sobrenadantes pelo métodode Bradford [Anal. Biochem. 72:248-254 (1976)].

As incubações (1 mL) são realizadas utilizando uma concentra-ção de proteína de 100 mg/mL, uma concentração de substrato de 20 mMde [6,7-3H]estrona-3-sulfato (atividade específica de 60 Ci/mmols de NewEngland Nuclear, Boston, Mass., E.U.A.) e um período de incubação de 20min a 37 °C. Se necessário utiliza-se oito concentrações de compostos: 0(isto é, controle); 0,05 mM; 0,1 mM; 0,2 mM; 0,4 mM; 0,6 mM; 0,8 mM; e1 ,OmM. Após incubação arrefece-se cada amostra e pipeta-se o meio (1 mL)para tubos separados contendo [14C]estrona (7 χ 103 dpm) (atividade especí-fica de 97 Ci/mmols de Amersham International Radiochemical Centre, A-mersham, R.U.). Agita-se a mistura minuciosamente durante 30 segundoscom tolueno (5 mL). Experiências mostraram que é eliminada >90% da[14C]estrona e <0,1% da [3H]estrona-3-sulfato da fase aquosa por este tra-tamento.

Retirou-se uma porção (2 mL) da fase orgânica, evaporou-se edeterminou-se o teor de 3H e 14C do resíduo por espectrometria de cintila-ção. A massa de estrona-3-sulfato hidrolisada é calculada a partir das conta-gens de 3H obtidas (corrigidas para os volumes do meio e fase orgânica utili-zados, e para a recuperação da [14C]estrona adicionada) e da atividade es-pecífica do substrato.

7. MODELO DE ENSAIO ANIMAL PARA DETERMINAR A ATIVIDADE DASTS

A inibição da atividade da STS in vivo pode ser determinada uti-lizando os compostos da presente invenção em um modelo animal, em parti-cular em ratas ovariectomizadas. Neste modelo, os compostos que são es-trogênicos estimulam o crescimento uterino. O composto (10 mg/Kg/dia du-rante cinco dias) foi administrado por via oral a ratos, com um segundo gru-po de animais a receber apenas veículo (propilenoglicol). Outro grupo rece-beu o composto EMATE por via subcutânea em uma quantidade de 10pg/dia durante cinco dias. No final do estudo retirou-se amostras de tecidohepático e dosou-se a atividade de estrona-sulfato utilizando 3H estrona-sulfato como substrato como descrito anteriormente (vide pedido internacio-nal WO 96/15257).

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Abreviaturas e Acrônimos

Como aqui utilizados, os termos seguintes têm os significados

indicados.

AcN acetronitrila

AcOEt acetato de etila

Aq aquoso

Bn benzila

BOC terc-butoxicarbonila

conc. concentrado

d dia(s)

DAST trifluoreto de N,N-dietilaminoenxofre

DCM diclorometano = CH2CI2

DHP 3,4-dihidro-[2H]-pirano

DIAD azadicarboxilato de diisopropila

DIBAH hidreto de diisobutil-alumínio

DIPEA N,N-diisopropiletilamina

DME dimetiletilenoglicol = 1,2-dimetoxietano

DMF N,N-dimetilformamida

DMSO sulfóxido de dimetila

E1 estrona

E2 estradiol

EDCI 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida

EDCI HCI cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida

ER receptor de estrogênio

h hora(s)

HMPA hexametilfosforamida

HOBT Hidrato de 1-hidroxibenzotriazol

HPLC Cromatografia Líquida de Alta Performance

HSD hidroxiesteróide-desidrogenase

Base de Hünig N-Etildiisopropilamina = N(iPr)2Et = EDIPA)

rn-CPBA ácido m-cloroperoxibenzóicoMeOH metanol

min minuto(s)

MOM metoximetila

NAD(P)[H] nicotinamida-adenina-dinucleotídeo(fosfato) [NAD(P) reduzi-

do]

NMP N-metilmorfolina NMO N-óxido de N-metilmorfolina PG grupo de proteção pTosOH ácido para-toluenossulfônico RMN ressonância magnética nuclear sat saturado STS esteróide-sulfatase T3P anidrido do ácido propilfosfônico t.a. temperatura ambiente TBAF fluoreto de tetrabutilamônio-Lósung TBDMS terc-butildimetilsiloxila TBME éter terc-butílico e metílico TEA trietilamina TEOF trietilortoformato (CH(OEt)3) THF tetrahidrofurano THP tetrahidropirano TLC cromatografia em camada fina TMSCI cloreto de trimetilsilila/MesSiCI TPAP perrutenato de tetrapropilamônio Tr tempo de retenção

Claims

1. Composto da fórmula geral I, <formula>formula see original document page 210</formula> em que -X-A-Y-,, em conjunto, representam um grupo selecionado de(a)-CO-NR4-,(b)-CO-O-,(c) -CO-,(d) -CO-NH-NR4-,(e) -NH-CO-NH-,(f) -NH-CO-O-,(g) -NH-CO-,(h) -NH-CO-NH-SO2-,(i) -NH-SO2-NH-,(j)-NH-SO2-O-,(k) -NH-SO2-(I)-O-CO-NH-,(m) -O-CO-,(n) -O-CO-NH-SO2-NR4-, e(o) -O-;η representa 1, 2, 3, 4, 5 ou 6, ou, se -X-A-Y- representa -CO-NR4-, -CO-O-, -CO- ou -CO-NH-NR4-, então η também pode representar 0;R1 é selecionado de:(a) -H,(b) -alquila(Ci-C6), a qual está opcionalmente substituída comhalogêneo, nitrila, -OR6, -SR6 ou -COOR6; sendo o número dos referidossubstituintes 1, 2 ou 3 para halogêneo, e 1 ou 2 para qualquer combinaçãodas referidas porções halogêneo, nitrila, -OR61-SR6 ou -COOR6,(c) -fenila, o qual está opcionalmente substituída com halogêneo,nitrila, -OR61-SR61-R61 ou -COOR6, sendo o número dos referidos substituin-tes até per-halo para halogêneo, e 1 ou 2 para qualquer combinação dasreferidas porções halogêneo, nitrila, -OR6, -SR6, -R6 ou -COOR61(d) -alquil(Ci-C4)-fenila, no qual a parte alquila está opcionalmen-te substituída com até três halogêneos; e a parte fenila está opcionalmentesubstituída com halogêneo, nitrila, -OR6, -SR6, -R6 ou -COOR6, sendo o nú-mero de substituintes na referida parte fenila até per-halo para halogêneo, e 1 ou 2 para qualquer combinação das referidas porções halogêneo, nitrila, -OR6, -SR6, -R6 ou -COOR6,(e)-SO2-NR3R3',(f) -CO-NR3R3',(g) -PO(OR16)-R3,(h) -PS(OR16)-R3,(I)-PO(OR16)-O-R3(O-SO2-R3, e(k) -SO2-O-R3;em queR6 representa H, -alquila(CrC4) ou -alquila(CrC4) halogenado;R3 e R3' são independentemente selecionados de H, alquila, arilae arilalquila, ou R3 e R3 formam, em conjunto com o átomo de nitrogênio aoqual R3 e R3 estão ligados, um anel heterocíclico de 4, 5, 6, 7 ou 8 mem-bros, o qual é opcionalmente saturado, parcialmente insaturado ou aromáti-co; o qual contém, opcionalmente, até três heteroátomos adicionais selecio-nados de Ν, O e S, sendo o número de átomos de N adicionais de O, 1, 2 ou 3 e sendo o número de cada átomo de O e S de O, 1 ou 2; eR16 representa -H, alquila, ou arilalquila;R2 e R4 são independentemente selecionados de:(a) -H,(b) alquila opcionalmente substituída,(c) acila opcionalmente substituída, na condição de que -X-A-Y-represente -CO-NH-NR4-,(d) arila opcionalmente substituída,(e) heteroarila opcionalmente substituída, e(f) cicloheteroalquila opcionalmente substituída,ou R2 e R4 formam, em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual R2 e R4estão ligados, um anel heterocíclico de 4, 5, 6, 7 ou 8 membros, o qual éopcionalmente saturado, parcialmente insaturado ou aromático; o qual con-tém opcionalmente até três heteroátomos adicionais selecionados de N, O eS, sendo o número de átomos de N adicionais de O, 1, 2 ou 3 e sendo o nú-mero de cada átomo de O e S de O, 1 ou 2; e anel esse que faz, opcional-mente, parte um sistema de anéis múltiplos fundidos, em que o anel ou osistema de anéis está opcionalmente substituído;os substituintes R10, R111 R12 e R13, em conjunto com os átomosde carbono aos quais estão ligados, formam uma estrutura <formula>formula see original document page 212</formula> ou, os substituintes R101 R111 R12 e R13, em conjunto com os átomos de car-bono aos quais eles estão ligados, formam um anel heterocíclico de 5 ou 6membros, o qual é parcialmente insaturado ou aromático, o qual contém um,dois ou três heteroátomos independentemente selecionados de Ν, O e S,sendo o número de átomos de N de O, 1, 2 ou 3 e sendo o número de cadaátomo de O e S de O, 1 ou 2, em que um heteroátomo está diretamente Iiga-do ao átomo C-17 do núcleo esteróide; e anel esse que está opcionalmentesubstituído com um grupo alquila;R14 representa um grupo alquila, alcóxi, ou alcóxi-alquila, ouR14 também pode representar -H, na condição de que, pelo me-nos,(i) R1 represente -SO2-NR3R3', -CO-NR3R3', -PO(OR16)-R3, -PS(OR16)-R3, -PO(OR16)-OR3, -SO2-R3, ou -SO2-OR3; ou<formula>formula see original document page 213</formula>e todos os seus sais farmacologicamente aceitáveis.

2. Composto de acordo com a reivindicação 1,em que R2 e R4 são independentemente selecionados de:(a) -H1 em que, se -X-A-Y-, em conjunto representa -CO-O- ou -CO-, então R2 é diferente de -H1(b) -alquila(CrCi2), opcionalmente substituído com até cincosubstituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em ha-logêneo, hidroxila, tiol, nitrila, alcóxi, ariloxila, arilalquiloxila, amina, amida,alquiltio, ariltio, arilalquiltio, sulfamoíla, sulfonamida, acila, carboxila, acilamina,substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em ha-logêneo, hidroxila, alcóxi(Ci-C6), alquila(Ci-C6), alquila(Ci-Ce) halogenada,alcóxi(Ci-C6) halogenada, carboxil-alquila(CrC6), tiol, nitrila, sulfamoíla, sul-fonamida, carboxila, ariloxila, arilalquiloxila, alquiltio(CrC6), ariltio, arilalquilti-o, amina, amida, acila, acilamina e heteroarila; ou arila esse que está opcio-nalmente substituído com dois grupos, os quais estão ligados aos átomos decarbono adjacentes e estão combinados em um sistema de anéis cíclicos de 5, 6, 7 ou 8 membros, contendo opcionalmente até três heteroátomos sele-cionados de Ν, O e S, sendo o número de átomos de N de O, 1, 2 ou 3 esendo o número de cada átomo de O e S de O, 1 ou 2;com até três substituintes independentemente selecionados do grupo consis-tindo em halogêneo, hidroxila, alcóxi(CrC6), alquila(CrC6), alquila(CrC6)halogenado, alcóxi(Ci-C6) halogenado, carboxil-alquila(CrC6), tiol, nitrila,sulfamoíla, sulfonamida, carboxila, arilóxi, arilalquilóxi, alquiltio(CrC6), ariltio,arilalquiltio, amina, amida, acila, acilamina, aril-alquila(Ci-C4) e arila;arila, arila essa que está opcionalmente substituída com até trêsheteroarila, heteroarila esse que está opcionalmente substituídapelo que cada grupo arila está opcionalmente substituído comaté três substituintes independentemente selecionados do grupo consistindoem hidroxila, halogêneo, alcóxi(Ci-C6), alquila(CrC6), alquila(CrC6) haloge-nada e alcóxi(CrC6) halogenada; ecicloheteroalquila, grupo cicloheteroalquila essa que está opcio-nalmente substituída com até três substituintes independentemente selecio-nados do grupo consistindo em oxo, -alquila(CrC8), arila, aril-alquila(CrC4),hidroxila, alcóxi(Ci-C6), carboxil-alquila(CrC6), tiol, nitrila, sulfamoíla, sulfo-namida, carboxila, ariloxila, arilalquiloxila, alquiltio(C-i-C6), ariltio, arilalquiltio,amina, amida, acila, e acilamina,pelo que cada grupo arila está opcionalmente substituído comaté três substituintes independentemente selecionados do grupo consistindoem hidroxila, halogêneo, alquila(Ci-C4), alcóxi(CrC4), alquila(CrC4) haloge-nado, e alcóxi(CrC4) halogenado;(c) acila -(C=O)-R', em que R1 representa hidrogênio, alquila(Ci-C4), arila, ou aril-alquila(Ci-C4), ou heteroaril-alquila(CrC4);arila ou aril-alquila(Ci-C4) essa que está opcionalmente substitu-ída na porção arila com até três substituintes, independentemente selecio-nados do grupo consistindo em hidroxila, halogêneo, alcóxi(CrC4), alqui-la(Ci-C4) ou alquila(Ci-C4) halogenada;(d) arilaarila essa que está opcionalmente substituída com até três subs-tituintes, independentemente selecionados do grupo consistindo em halogê-neo, hidroxila, alcóxi(Ci-C6), alquila(CrC6), alquila(CrC6) halogenada, alcó-Xi(Ci-C6) halogenado, carboxil-alquila(CrC6), tiol, nitrila, nitro, sulfamoíla,sulfonamida, carboxila, ariloxila, arilalquiloxila, alquil(Ci-C6)sulfonila, arilsul-fonila, alquiltio(Ci-C6), ariltio, arilalquiltio, amina, amida, acila, acilamina eheteroarila; ouarila essa que está opcionalmente substituída com dois grupos,os quais estão ligados aos átomos de carbono adjacentes e estão combina-dos em um sistema de anéis cíclicos de 5, 6, 7 ou 8 membros, contendo,opcionalmente, até três heteroátomos selecionado de Ν, O e S, sendo o nú-mero de átomos de N de 0, 1, 2 ou 3 e sendo o número de cada átomo de Oe S de Ο, 1 ou 2;(e) heteroarila,heteroarila essa que está opcionalmente substituída com até trêssubstituintes, independentemente, selecionados do grupo consistindo emhalogêneo, hidroxila, alcóxi(CrC6), alquila(CrC6), alquila(CrC6) halogena-da, alcóxi(CrC6) halogenado, carboxil-alquila(Ci-C6), tiol, nitrila, sulfamoíla,sulfonamida, arilsulfoxila, carboxila, ariloxila, arilalquiloxila, alquil(CrC6)sulfonila, arilsulfonila, alquiltio(CrC6), ariltio, arilalquiltio, amina, amida,acila, acilamina, aril-alquila(Ci-C4) e arila,pelo que cada grupo arila está opcionalmente substituído comaté três substituintes independentemente selecionados do grupo consistindoem hidroxila, halogêneo, alcóxi(CrC6), alquila(CrC6), alquila(Ci-C6) haloge-nado e alcóxi(Ci-Ce) halogenado; ou(f) cicloheteroalquila,cicloheteroalquila esse que está opcionalmente substituída comaté três substituintes independentemente selecionados do grupo consistindoem oxo, alquila(C-i-C14), arila, aril-alquila(Ci-C4), hidroxila, alcóxi(Ci-C6), car-boxil-alquila(CrC6), tiol, nitrila, sulfamoíla, sulfonamida, carboxila, ariloxila,arilalquiloxila, alquiltio(CrC6), ariltio, arilalquiltio, amina, amida, acila e acilamina,pelo que cada grupo arila está ainda substituído com até trêssubstituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em hi-droxila, halogêneo, alquila(CrC4), alcóxi(Ci-C4), alquila(CrC4) halogenado,e alcóxi(Ci-C4) halogenado;ou em que R2 e R4 formam, em conjunto com o átomo de nitro-gênio ao qual R2 e R4 estão ligados, um anel heterocíclico de 4, 5, 6, 7 ou 8membros, o qual é opcionalmente saturado ou parcialmente insaturado; oqual contém opcionalmente até três heteroátomos adicionais selecionadosde Ν, O e S, sendo o número de átomos de N adicionais de O, 1, 2 ou 3 esendo o número de cada átomo de O e S de 0, 1 ou 2; e anel esse que fazopcionalmente parte um sistema de anéis múltiplos fundidos,em que o anel ou o sistema de anéis está opcionalmente substi-tuido(i) com até três substituintes independentemente selecionadosdo grupo consistindo em -alquilaíCrCe), halogêneo, hidroxila, carboxila, tiol,nitrila, alcóxi(Ci-C6), carboxil-alquila(CrC6), arilóxi, arilalquilóxi, amina, ami-da, alquiltio, ariltio, arilalquiltio, sulfamoila, sulfonamida, arila, aril-alquila(CrC4), heteroarila e cicloheteroalquila,em que o grupo -alquila(CrC8) está opcionalmente substituídocom até três substituintes independentemente selecionados de hidroxila,halogêneo, alcóxi(CrC4) ou alcóxi(CrC4) halogenado,pelo que a cadeia alquila da porção alcóxi(CrC4) está opcional-mente substituída com hidroxila;em que o grupo arila ou a porção arila está opcionalmente subs-tituída com até três substituintes independentemente selecionados do grupoconsistindo em hidroxila, halogêneo, alquila(Ci-C4), alcóxi(CrC4), alquila(CrC4) halogenada, alcóxi(CrC4) halogenado e carboxil-alquila(Ci-C6), ou emque a porção arila está opcionalmente substituída com dois grupos os quaisestão ligados aos átomos de carbono adjacentes e estão combinados emum sistema de anéis cíclicos de 5, 6, 7 ou 8 membros saturado ou parcial-mente insaturado, contendo opcionalmente até três heteroátomos seleciona-do de Ν, O e S, sendo o número de átomos de N de 0, t, 2 ou 3 e sendo onúmero de cada átomo de O e S de 0, 1 ou 2;em que o grupo heteroarila está opcionalmente substituído comaté três substituintes independentemente selecionados do grupo consistindoem hidroxila, halogêneo, alquila(CrC4), alcóxi(CrC4), alquila(CrC4) haloge-nada, alcóxi(Ci-C4) halogenado) e carboxil-alquila(Ci-C6);em que o cicloheteroalquila está opcionalmente substituída comaté três substituintes independentemente selecionados do grupo consistindoem oxo, -alquila(CrC8), arila, aril-alquila(Ci-C4), hidroxila, alcóxi(CrC6), car-boxil-alquila(CrC6) e carboxila,pelo que cada grupo arila está ainda substituído com até trêssubstituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em hi-droxila, halogêneo, alquila(C-i-C4), alcóxi(CrC4), alquila(CrC4) halogenada ealcóxi(Ci-C4) halogenado; ou(ii) com dois grupos, os quais estão ligados ao mesmo átomo decarbono e estão combinados em um sistema de anéis cíclicos de 4, 5, 6, 7ou 8 membros, saturado ou parcialmente insaturado, contendo opcionalmen-te até três heteroátomos selecionados de Ν, O e S, sendo o número de áto-mos de N de 0, 1, 2 ou 3 e sendo o número de cada átomo de O e S de 0, 1 ou 2,pelo que o sistema de anéis cíclicos está opcionalmente substi-tuído com até dois substituintes independentemente selecionados de oxo,alquila(C-i-C6), arila e aril-alquila(CrC4);e em que η representa(a) 1, 2, 3, 4, 5 ou 6, se -X-A-Y-, em conjunto, representa -NH-CO-NR4-, -NH-CO-O-, -NH-CO-, -NH-CO-NH-SO2-, -NH-SO2-NR4-, -NH-SO2-O-, -NH-SO2-, -O-CO-NR4-, -O-CO-, -O-CO-NH-SO2-NR4- ou -O-, ou(b) O, 1, 2, 3, 4 ou 5, se -X-A-Y-, em conjunto representam -CO-NR4-, -CO-O-, -CO- ou -CO-NH-NR4-.

3. Composto da fórmula geral I de acordo com a reivindicação 1ou 2, o qual é um enantiômero opticamente puro possuindo a fórmula (II)<formula>formula see original document page 217</formula>ou um sal fisiologicamente aceitável do mesmo.

4. Composto da fórmula geral I de acordo com as reivindicações 1 ou 2, o qual é um enantiômero opticamente puro possuindo a fórmula (III)<formula>formula see original document page 217</formula>ou um sal fisiologicamente aceitável do mesmo.

5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesprecedentes 1 até 4, em queR1 é selecionado de:(a) -SO2-NR3R3',(b) -CO-NR3R3',(c) -PO(OR16)-R3,(d) -PS(OR16)-R3,(e) -PO(OR16)-O-R3,(f) -SO2-R3; e(g) -SO2-O-R ;em queR3 e R3' são independentemente selecionados de -H, -alquilaíCVC8), fenila e-alquil(Ci-C4)-fenila, ouR3 e R3', em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual R3 e R3'estão ligados, formam um anel heterocíclico de 4, 5, 6, 7 ou 8 membros, oqual é selecionado do grupo consistindo emR16 representa -H1 -alquila(CrC4) ou -alquil(Ci-C4)-feniJa,R10 e R11 representam ambos -H e R12 e R13, em conjunto repre-sentam =0; eR14 representa -H, -alquila(CrC8), -0-alquila(CrC8) ou -alquil(CrC8)-0-alquila(Ci-C8).

6. Composto de acordo com a reivindicação 5, em queR1 representa -SO2-NR3R3', em que R3 e R3 , em conjunto com oátomo de nitrogênio ao qual R3 e R3 estão ligados, formam um anel hetero-cíclico, o qual é selecionado do grupo consistindo em morfolina, tiomorfolinae piperazila, ou em que R1 representa -SO2-NH2, eR14 representa -H.

7. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõeseprecedentes 1 até 4, em queR1 representa -H, alquila(C-i-C4) ou -alquil(CrC4)-fenila; eR10 e R11 representam ambos -H e R12 e R13, em conjunto repre-sentam =0; eR14 representa -alquila(CrC8), -0-alquila(CrC8) ou -alquil(CrC8)-0-alquila(Ci-C8).

8. Composto de acordo com a reivindicação 7, em queR14 representa -alquila(CrC4), -OaIquiIa(CrC4) ou -alquil(CrC4)-0-alquila(CrC4).

9. Composto de acordo com a reivindicação 8, em queR1 representa -H, eR14 representa etila, propila, metoxietila, metóxi, etóxi ou metoxi-etóxi.

10. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesprecedentes 1 até 4, em queR1 representa -H, alquila(CrC4) ou -alquil(CrC4)-fenila;os substituintes R101 R11, R12 e R13, em conjunto com os átomosde carbono aos quais eles estão ligados, formam uma estrutura<formula>formula see original document page 219</formula>R1° a qual é selecionada do grupo deR14 representa -H, -alquila(CrC8), -0-alquila(CrC8) ou -alquil(CrC8)-0-alquila(Ci-C8).

11. Composto de acordo com a reivindicação 10, em queos substituintes R10, R11, R12 e R13, em conjunto com os átomosde carbono aos quais eles estão ligados, formam uma estrutura<formula>formula see original document page 220</formula>

12. Composto de acordo com a reivindicação 11, em que R1 eR14 representam, cada um, individualmente -H.

13. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesprecedentes 1 até 4, em queR1 representa -H, alquila(CrC4) ou -alquil(CrC4)-fenila;os substituintes R10, R111 R12 e R13, em conjunto com os átomosde carbono aos quais R101 R111 R12 e R13 estão ligados, formam um anel he-terocíclico de 5 ou 6 membros, o qual é parcialmente insaturado ou aromáti-co, o qual contém um, dois ou três heteroátomos independentemente sele-cionados de Ν, O e S, sendo o número de átomos de N de 0, 1, 2 ou 3 esendo o número de cada átomo de O e S de 0, 1 ou 2, em que um heteroá-tomo está diretamente ligado ao átomo C-17 do núcleo esteróide; e anel es-se que está opcionalmente substituído com um grupo alquila; eR14 representa -H, -alquila(Ci-C8), -OaIquiIa(C1-C8) ou -alquil(Ci-C8)-0-alquila(Ci-C8).

14. Composto de acordo com a reivindicação 12, em queos substituintes R10, R11, R12 e R13, em conjunto com os átomosde carbono aos quais R10, R11, R12 e R13 estão ligados, formam um anel he-terocíclico de 5 ou 6 membros para proporcionar um composto de uma dasfórmulas seguintes<formula>formula see original document page 221</formula>em que R15 representa -H ou -alquila(CrC4).

15. Composto de acordo com a reivindicação 14, em que R1 eR14 representam cada individualmente -H.

16. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesprecedentes 1 até 4, em queR1 representa -H ou -SO2-NH2,os substituintes R101 R11, R12 e R131 em conjunto com os átomosde carbono, aos quais eles estão ligados, formam uma estruturaR14 representa -H, -alquila(Ci-C4), -0-alquila(CrC4) ou -alquil(CrC4)-0-alquila(Ci-C4).

17. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesprecedentes 1 até 16, em que -X-A-Y-, em conjunto representam um gruposelecionado de -CO-NR4-, -CO-O-, -CO-, e -CO-NH-NR4-; e η representa O, 1,2, 3, 4 ou 5.

18. Composto de acordo com a reivindicação 17, em que -X-A-Y-, em conjunto representa -CO-NR4-.

19. Composto de acordo com a reivindicação 18, em que η re-presenta 2, 3 ou 4.ou dois substituintes independentemente selecionados do grupo consistindoem hidroxila, halogêneo e alcóxi(CrC4);R,°, a qual é selecionada do grupo de

20. Composto de acordo com a reivindicação 18 ou 19, em queR2 representa(i) -alquila(Ci-C4), o qual está opcionalmente substituído com um(ii) -cicloalquila(C3-C8);arila ou -alquil(Ci-C4)-arila, em que a arila é fenila ou naftila,fenila essa que está opcionalmente substituída com um ou doissubstituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em hi-droxila, halogêneo, ciano, alcóxi(CrC4) e alcóxi(C-i-C4) halogenado; oufenila essa que está opcionalmente substituída com dois gruposos quais estão ligados aos átomos de carbono adjacentes e estão combina-dos em um sistema de anéis cíclicos de 5 ou 6 membros saturados, conten-do 1 ou 2 átomos de O; ou(iv) heteroarila ou -alquil(CrC4)-heteroarila, em que a heteroarilaé furila, tienila, tiazolila, imidazolila, piridinila, indolila, indazolila ou benzoimi-dazolila;heteroarila esse que está opcionalmente substituído com um oudois substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em-alquila(CrC4) e -alquil(Ci-C4)-(C=0)-0-alquila(Ci-C4);e R4 é independentemente selecionado de H ou -alquila(CrC4)ou -alquil(Ci-C4)-fenila, em que o grupo fenila está opcionalmente substituí-do com um ou dois grupos alcóxi(CrC4); ouR2 e R4 formam, em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qualR2 e R4 estão ligados, um anel ou sistema de anéis, o qual é selecionado dogrupo consistindo em morfolina, piperidina, tiomorfolina e piperazina,em que o anel ou o sistema de anéis está opcionalmente substi-tuído com um grupo -alquila(Ci-C4).

21. Composto de acordo com a reivindicação 20, em queR2 representa(i) -alquila(CrC4), o qual está opcionalmente substituído com umou dois grupos alcóxi(CrC4);(ii) -cicloalquira(C3-C8);(iii) fenila ou ^IquiKC1-C4)-fenila,fenila essa que está opcionalmente substituídacom um ou doissubstituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em hi-droxila, halogêneo, ciano e alcóxi(C-i-C4); oufenila essa que está opcionalmente substituído com dois grupos,os quais estão ligados aos átomos de carbono adjacentes e estão combina-dos em um sistema de anéis cíclicos de 5 ou 6 membros saturados, conten-do 1 ou 2 átomos de O; ou(iv) heteroarila ou -alquil(Ci-C4)-heteroarila, em que a heteroarilaé tiazolila, piridinila, indolila ou indazolila;heteroarila essa que está opcionalmente substituída com um oudois grupos -alquila(Ci-C4);e R4 é, independentemente, selecionado de -H, -alquila(CrC4)ou -alquil(Ci-C4)-fenila, em que o grupo fenila está opcionalmente substituí-do com um ou dois grupos alcóxi(Ci-C4); ouR2 e R4 formam, em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qualR2 e R4 estão ligados, um anel, o qual é selecionado do grupo consistindoem morfolina, piperidina e piperazina,em que o anel está opcionalmente substituído com um grupo-alquila(Ci-C4).

22. Composto de acordo com a reivindicação 18, em queR2 representa um grupo -alquil(Ci-C4)-fenila ou um tiazolila, op-cionalmente, substituída com -alquila(CrC4) e R4 representa -H; ouR2 e R4 formam, em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qualR2 e R4 estão ligados, um grupo morfolinila, eη representa 2 ou 3.

23. Composto de acordo com a reivindicação 1, selecionado dogrupo consistindo nos compostos ilustrativos:N-Benzil-4-(2-etil-3-hidróxi-17-oxo-estra-1,3,5(10)-trien-15β-ιΊ)-butiramidaN-Benzil-4-(3-hidróxi-17-oxo-2-propil-estra-1,3,5(10)-trien-15β-Ν)-butiramidaN-Benzil-4-(3-hidróxi-2-(2-metóxi-etil)-17-oxo-estra-1,3,5(10)-trien-15p-il)-butiramidaN-Benzil-4-(3-hidróxi-2-metóxi-17-oxo-estra-1,3,5(10)-trien-15β-il)-butiramida-2-Etil-3-hidróxi-15p-(4-morfolin-4-il-4-oxo-butil)-estra-1,3,5(10)-trien-17-ona-3-Hidróxi-15p-(4-morfolin-4-il-4-oxo-butil)-2-propil-estra--1,3,5(10)-trien-17-ona-3-Hidróxi-2-(2-metóxi-etil)-15p-(4-morfolin-4-il-4-oxo-butil)-estra--1,3,5(10)-trien-17-ona-3-Hidróxi-2-metóxi-15p-(4-morfolin-4-il-4-oxo-butil)-estra--1,3,5(10)-trien-17-ona-4-(2-Etil-3-hidróxi-17-oxo-estra-1,3,5(10)-trien-15p-il)-N-(5-metil-tiazol-2-il)-butiramida-4-(3-Hidróxi-2-metóxi-17-oxo-estra-1,3,5(10)-trien-15β-ΐΙ)-Ν-(5-metil-tiazol-2-il)-butiramidaN-Benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil-4-(3-hidróxi-17-oxo-2-propil-estra--1,3,5(10)-trien-15p-il)-butiramida-4-(3-Hidróxi-17-oxo-2-propil-estra-1,3,5(10)-trien-15β-ϊΙ)-Ν-piridin-3-ilmetil-butiramida-4-(3-Hidróxi-17-oxo-2-propil-estra-1,3,5(10)-trien-15β-ίΙ)-Ν-[2-(7-metil-1 H-indol-3-il)-etil]-butiramida-3-Hidróxi-15p-(4-oxo-4-piperidin-1-il-butil)-2-propil-estra--1,3,5(10)-trien-17-onaN-Benzil-4-(3-hidróxi-17-oxo-2-propil-estra-1,3,5(10)-trien-15p-il)-N-metil-butiramidaN-[2-(3,4-Dimetóxi-fenil)-etil]-4-(3-hidróxi-17-oxo-2-propil-estra--1,3,5(10)-trien-15p-il)-N-metil-butiramida-4-(3-Hidróxi-17-oxo-2-propil-estra-1,3,5(10)-trien-15β-ϊΙ)-Ν-(1 H-indazol-6-il)-butiramida-4-(3-Hidróxi-17-oxo-2-propil-estra-1,3,5(10)-ίπβη-15β-ίΙ)-Ν-(2-metóxi-etil)-butiramidaN-(2,4-Diflúor-benzil)-4-(3-hidróxi-17-oxo-2-propil-estra--1,3,5(10)-trien-1 5p-il)-butiramidaN-Ciclohexil-4-(2-etóxi-3-hidróxi-17-oxo-estra-1,3,5(10)-trien--15a-il)-butiramidaN-Benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil-4-(2-etóxi-3-hidróxi-17-oxo-estra--1,3,5(10)-trien-15a-il)-butiramida-4-(2-Etóxi-3-hidróxi-17-oxo-estra-1,3,5(10)-trien-15a-il)-N-[2-(7-metil-1 H-indol-3-il)-etil]-butiramida-2-Etóxi-3-hidróxi-15a-(4-oxo-4^iperidin-lH'l-butil)-estra-1,3,5(10)-trien-17-ona-4-(2-Etóxi-3-hidróxi-17-oxo-estra-1,3,5(10)-trien-15a-il)-N-(1 H-indazol-6-il)-butiramidaN-Ciclohexil-4-(3-hidróxi-2-metóxi-17-oxo-estra-1,3,5(10)-trien--15a-il)-butiramidaN-Benzil-4-(3-hidróxi-2-metóxi-17-oxo-estra-1,3,5(10)-trien-15a-il)-butiramida-3-Hidróxi-2-metóxi-15a-(4-oxo-4-piperidin-1 -il-butil)-estra--1,3,5(10)-trien-17-ona-4-(3-Hidróxi-2-metóxi-17-oxo-estra-1,3,5(10)-trien-15a-il)-N-(1 H-indazol-6-il)-butiramida-4-(17,17-Diflúor-3-hidróxi-estra-1,3,5(10)-trien-15a-il)-1 -morfolin--4-il-butan-1-ona-4-(17,17-Diflúor-3-hidróxi-estra-1,3,5(10)-trien-15β-ίΙ)-1 -morfolin--4-il-butan-1-ona-4-(17-Flúor-3-hidróxi-estra-1,3,5(10), 16-tetraen-15β-ι'Ι)-1 -morfolin-4-il-butan-1 -ona-3-(17,17-Diflúor-3-hidróxi-estra-1,3,5(10)-trien-15p-il)-N-(5-metil-tiazol-2-il)-propionamida-4-(17-Difluorometileno-3-hidróxi-estra-1,3,5(10)-trien-15β-ίΙ)-1 -morfolin-4-il-butan-1-onaN-Ciclohexil-4-(17,17-diflúor-3-hidróxi-estra-1,3,5(10)-trien-15a-il)-butiramidaN-Benzil-4-(17,17-diflúor-3-hidróxi-estra-1,3,5(10)-trien-15a-il)-butiramida-4-(17,17-Diflúor-3-hidróxi-estra-1,3,5(10)-trien-15a-il)-N-(3,4-dihidróxi-benzil)-butiramida-4-(17,17-Diflúor-3-hidróxi-estra-1,3,5(10)-trien-15a-il)-N-[2-(7-metil-1 H-indol-3-il)-etil]-butiramida-4-(17,17-Diflúor-3-hidróxi-estra-1,3,5(10)-trien-15a-il)-1 -piperidin--1-il-butan-1-ona-4-(17,17-Diflúor-3-hidróxi-estra-1,3,5(10)-trien-15a-il)-N-[2-(3,4-dimetóxi-fenil)-etil]-N-metil-butiramidaN-Ciclopropil-3-(17,17-diflúor-3-hidróxi-estra-1,3,5(10)-trien-15β-il)-propionamidaN-Ciclohexil-3-(17,17-diflúor-3-hidróxi-estra-1,3,5(10)-trien-15β-il)-propionamidaN-Benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil-3-(17,17-diflúor-3-hidróxi-estra--1,3,5(10)-trien-15p-il)-propionamidaN-Benzil-3-(17,17-diflúor-3-hidróxi-estra-1,3,5(10)-trien-15β-Ν)-propionamida-3-(17,17-Diflúor-3-hidróxi-estra-1,3,5(10)-trien-15β-Ν)-Ν-(3,4-dihidróxi-benzil)-propionamida-3-(17,17-Diflúor-3-hidróxi-estra-1,3,5(10)-trien-15β-ίΙ)-Ν-(3,5-dimetóxi-benzil)-propionamida-3-(17,17-Diflúor-3-hidróxi-estra-1,3,5(10)-trien-15β-ϊΙ)-Ν-[2-(7-metil-1H-indol-3-il)-etil]-propionamida-3-(17,17-Diflúor-3-hidróxi-estra-1,3,5(10)-trien-15β-ίΙ)-1 -piperidin--1-il-propan-1-ona-3-(17,17-Diflúor-3-hidróxi-estra-1,3,5(10)-trien-15p-il)-N,N-dietil-propionamida-3-(17,17-Diflúor-3-hidróxi-estra-1,3,5(10)-trien-15β-ΐΙ)-Ν-[2-(3,4-dimetóxi-fenil)-etil]-N-metil-propionamida3-Hidróxi-15β-(4^θΓίοΝη-4-ΐΙ-4-οχο^υίίΙ)-θ8ΐΓ3-1,3,5(10)-trien-[16,17-c]-pirazol-3-Sulfamato-15β-(4^οι1οΝη-4··Ν-4-οχο^Ν)-β5ίΓ3-1,3,5(10)-trien-17-ona,-3-Sulfato-15β-(4^θΓίοΙϊη-4-ίΙ-4-οχο^υίίΙ)-θ8ίΓ3-1,3,5(10)-trien--17-ona,e qualquer sal fisiologicamente aceitável destes.

24. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1até 23, para ser utilizado como um medicamento.

25. Composição farmacêutica compreendendo como substânciaativa um composto de fórmula (I) como definido em qualquer uma das rei-vindicações 1 até 23 e, pelo menos, um veículo farmaceuticamente aceitável.

26. Utilização de uma quantidade eficaz de um composto de fór-mula (I) como definido em qualquer uma das reivindicações precedentes 1até 23 para o tratamento ou prevenção de uma doença ou distúrbio depen-dente de hormônios esteróides em um mamífero.

27. Utilização de um composto de fórmula (I) como definido emqualquer uma das reivindicações precedentes 1 até 23, para a fabricação deum medicamento para o tratamento ou prevenção de uma doença ou distúr-bio dependente de hormônios esteróides em um mamífero.

28. Utilização de um composto de fórmula (I) de acordo com areivindicação 26 ou 27, em que a doença ou distúrbio dependente de hor-mônios esteróides é uma doença ou distúrbio dependente de estradiol.

29. Utilização de um composto de fórmula (I) de acordo com areivindicação 28, em que a doença ou distúrbio dependente de estradiol émaligno e é selecionado do grupo consistindo em câncer de mama, cancrodo ovário, cancro do útero, cancro do endométrio e hiperplasia do endomé-trio.

30. Utilização de um composto de fórmula (I) de acordo com areivindicação 29, em que a doença ou distúrbio maligno é caracterizado pelofato de que um nível detectável de expressão da 17β-Η3ϋ1 e/ou STS emuma amostra de tecido neoplásico.

31. Utilização de um composto de fórmula (I) de acordo com areivindicação 29 ou 30, em que a doença dependente de estradiol é o câncerde mama e o mamífero é humano do sexo feminino pós-menopáusico.

32. Utilização de um composto de fórmula (I) de acordo com areivindicação 31, em que a doença ou distúrbio dependente de estradiol ébenigno e é selecionado do grupo consistindo em endometriose, fibromauterino, Ieiomioma uterino, adenomiose, dismenorreia, menorragia, metror-ragia, e disfunção urinária.

33. Utilização de um composto de fórmula (I) de acordo comqualquer uma das reivindicações 29, 30 ou 31, em que o mamífero é um serhumano do sexo feminino pré- ou peri-menopáusico.

34. Utilização de um composto de fórmula (I) de acordo com areivindicação 26 ou 27, em que a doença ou o distúrbio dependente de hor-mônios esteróides é uma doença ou distúrbio dependente de androgênio.

35. Utilização de um composto de fórmula (I) de acordo com areivindicação 34, em que a doença ou distúrbio dependente de androgênio éselecionado do grupo consistindo em acne, seborreia, alopecia androgênica,hirsutismo e câncer de próstata.

36. Utilização de um composto de fórmula (I) de acordo com areivindicação 26 ou 27, em que a doença ou distúrbio dependente de hor-mônios esteróides é uma doença ou distúrbio dependente de estrogênio ouandrogênio que requer a redução da concentração endógena de estrogênioou androgênio de um modo generalizado ou específico em relação ao tecido.

37. Utilização de um composto de fórmula (I) de acordo com areivindicação 36, em que a doença ou distúrbio é selecionado do grupo con-sistindo em prostatodínia, hiperplasia prostática benigna, disfunção urinária,síndrome do aparelho urinário inferior, carcinoma de células escamosas,artrite reumatóide, diabetes tipo I e II, lúpus eritematoso sistêmico, esclerosemúltipla, miastenia gravis, tiroidite, vasculite, colite ulcerosa, doença deCrohn, psoríase, dermatite de contato, doença do enxerto contra o hospedei-ro, eczema, asma, rejeição de órgão após transplante, cancro do cólon, feri-das do tecido, rugas da pele, cataratas, disfunções cognitivas, demência se-nil e mal-de-Alzheimer.