MD3310345T2 - Comprimată orodispersabilă ce conține estetrol - Google Patents

Abstract

Invenţia se referă la o formă de dozare solidă orodispersabilă, având o greutate cuprinsă între 30 şi 1000 mg, respectiva formă de dozare conţinând cel puţin 100 μg component estetrol, selectat din estetrol, esteri ai estetrolului şi combinaţii ale acestora; forma de dozare solidă poate fi obţinută printr-un proces ce cuprinde: furnizarea unui lichid de încărcare cuprinzând solvent organic; component estetrol şi opţional unul sau mai multe alte ingrediente acceptabile farmaceutic; amestecarea a 1 parte greutatea lichid de încărcare cu 0,5-20 părţi greutate particule purtătoare pentru a produce particule umede; îndepărtarea solventului organic din particulele umede pentru a produce particule încărcate; amestecarea opţională a particulelor încărcate cu unul sau mai mulţi excipienţi de tabletare; şi formarea particulelor încărcate sau a amestecului de particule încărcate şi a unuia sau a mai multor excipienţi de tabletare într-o formă de dozare solidă. Forma de dozare solidă este uşor de preparat şi se potriveşte perfect pentru administrare sublinguală, bucală sau sublabială.

Description

Descriere

DOMENIUL TEHNIC DE APLICARE A INVENŢIEI

Prezenta invenţie se referă la o formă de dozare solidă orodispersabilă, având o greutate cuprinsă între 30 şi 1000 mg, respectiva unitate de dozare conţinând cel puţin 100 μg component estetrol, selectat din estetrol, esteri ai estetrolului şi combinaţii ale acestora.

Invenţia se referă, de asemenea, la procesul de preparare a formei de dozare solide sus-menţionate.

Mai mult ca atât, invenţia se referă la utilizarea formei de dozare solide în tratamentul medical, terapia de substituţie hormonală şi contracepţia feminină, respectiva utilizare cuprinzând administrarea sublinguală, bucală sau sublabială a formei de dozare solidă.

INFORMAŢII GENERALE DESPRE INVENŢIE

Estetrolul este un steroid uman, produs de ficatul fetal doar în timpul sarcinii. Acest hormon natural a fost descoperit în urina femeilor însărcinate de către Diczfalusy şi colegii acestuia în anul 1965. Estetrolul are structura unui steroid estrogenic cu patru grupări hidroxil. Estetrolul este sintetizat în ficatul fetal din estradiol şi estriol de către cele două enzime 15α- şi 16α-hidroxilază. După naştere, ficatul neonatal pierde rapid capacitatea de a sintetiza estetrol, deoarece aceste două enzime nu mai sunt exprimate.

Estetrolul ajunge în sistemul circulator al mamei prin placentă şi este deja detectat la nouă săptămâni de sarcină în urina femeii însărcinate. În timpul celui de-al doilea trimestru de sarcină, în plasma maternă au fost identificate niveluri ridicate de estetrol neconjugat, cu concentraţii în creştere constantă, de aproximativ 1 ng/ml (> 3 nmol/L) spre sfârşitul sarcinii. Până în prezent nu este cunoscută funcţia fiziologică a estetrolului. A fost studiată pe larg posibila utilizare a estetrolului ca marker pentru bunăstarea fetală. Cu toate acestea, dat fiind variaţiile considerabile intra- şi interindividuale ale nivelurilor plasmatice de estetrol matern în timpul sarcinii, acest lucru nu pare a fi fezabil.

Din 2001, estetrolul a fost pe larg studiat. La om, s-a demonstrat că estetrolul are o biodisponibilitate ridicată la administrare orală, proporţională cu doza, şi un timp de înjumătăţire plasmatică prin eliminare lung de aproximativ 28 de ore. Rezultatele studiilor in vitro au arătat că estetrolul se leagă foarte selectiv de receptorii de estrogen, cu preferinţă pentru forma ERα a receptorului, spre deosebire de estrogenii etinilestradiol şi 17β-estradiol. De asemenea, cu etinilestradiol şi, în special, 17β-estradiol, estetrolul nu se leagă de globulina de legare a hormonului sexual (SHBG) şi nu stimulează producţia SHBG in vitro.

Proprietăţile estetrolului au fost, de asemenea, investigate într-o serie de modele predictive, modele farmacologice in vivo pe şobolani, bine validate. În aceste modele, estetrolul a prezentat efecte estrogenice asupra vaginului, uterului (atât asupra miometrului, cât şi a endometrului), greutăţii corporale, masei osoase, rezistenţei osoase, bufeurilor şi asupra ovulaţiei (inhibare). Toate aceste efecte ale estetrolului au variat în funcţie de doză, cu efecte maxime la niveluri de doză comparabile. În mod surprinzător, estetrolul a împiedicat dezvoltarea tumorilor într-un model de tratament al tumorii mamare cu DMBA într-o măsură şi la un nivel de doză similar cu modelul de tratament cu tamoxifen şi cu ovariectomia. Acest efect anti-estrogenic al estetrolului în prezenţa 17β-estradiolului a fost, de asemenea, observat în studii in vitro în care s-au folosit celule umane de cancer mamar.

Administrarea bucală, sublinguală sau sublabială de estetrol este menţionată într-o serie de cereri de brevet, inclusiv WO 2002/094275, WO 2002/094276, WO 2002/094278 şi WO 2003/018026. În aceste publicaţii nu sunt descrise forme de dozare conţinând estetrol pentru administrare bucală, sublinguală sau sublabială.

WO 2010/033832 descrie o formă de dozare orală cuprinzând un compus de estriol şi un material cu matrice acceptabil farmaceutic, unde forma de dozare orală eliberează cel puţin aproximativ 90% din compusul de estriol într-un interval mai mic de aproximativ 300 de secunde, atunci când intră în contact cu saliva în cavitatea bucală şi/sau sublingual.

US 2007/286829 descrie o formă de dozare solidă, administrată oral, ce poate furniza etinilestradiol cu o biodisponibilitate îmbunătăţită, respectiva forma de dozare solidă cuprinzând (i) aproximativ de la 0,5 μg la aproximativ 50 μg etinilestradiol şi (ii) un agent de îmbunătăţire a dizolvării orale ce asigură o absorbţie a cel puţin 15% din etinilestradiol prin mucoasa bucală, atunci când respectiva formă de dozare solidă este administrată oral pacientului cu 2 uncii de apă sau mai puţin.

US 6117446 descrie o formă de dozare bucală pentru administrarea unei combinaţii de agenţi activi steroidici, cuprinzând o tabletă comprimată constând dintr-un agent polimeric bioerodabil şi cantităţi terapeutic eficiente ale unui agent androgen, selectat din testosteron şi esteri ai acestuia, acceptabili farmacologic, un progestin şi un estrogen. Exemplele descriu forme de dozare bucală ce au fost preparate prin amestecarea următoarelor componente: estrogen, progestogen, androgen, oxid de polietilenă, carbomer şi stearat de magneziu. Apoi, amestecul a fost granulat prin granulare în pat fluidizat, iar granulatul astfel obţinut a fost comprimat în tablete.

Forme de dozare orală ce conţin estetrol au fost descrise în mai multe publicaţii de brevete. US 2005/0070488 descrie o formulare de tablete de estetrol realizată în conformitate cu metodele convenţionale.

WO 2002/094276 descrie o compoziţie farmaceutică pentru utilizare în terapia de substituţie hormonală, această metodă adresându-se persoanelor care necesită aplicarea unei astfel de terapii şi administrarea unei cantităţi eficiente de estetrol, respectiva compoziţie practic nu conţine progestogeni sau anti-progestin. WO 2002/094276 descrie prepararea comprimatelor de estetrol cu o greutate de 185 mg, conţinând 1,5 mg estetrol, în baza următoarei formulări:

mg Estetrol 1,5 Polivinilpirolidonă (Kollidon 25® ex BASF) 12,5 Lactoză 135,795 Celuloză microcristalină (Avicel PH 101 ®) 26,25 Palmitostearat de gliceril (Precirol ®) 2,775 Siliciu coloidal anhidru (Aerosil 200 ®) 1,0 Crospovidonă (Polyplasdone XL ®) 4,0 Colorant 0,18

WO 2002/094275 descrie utilizarea estetrolului într-o metodă de sporire a libidoului la femei, respectiva metodă prevăzând administrarea unei cantităţi eficiente de estetrol. Modul potrivit de administrare menţionat este administrarea orală. Această cerere de brevet descrie aceeaşi tabletă de estetrol ca şi WO 2002/094276.

WO 2002/094279 descrie utilizarea estetrolului într-o metodă de contracepţie la femelele mamiferelor, ce prevede administrarea orală a componentului estrogenic menţionat şi a unui component progestogen la femelele fertile, într-o cantitate eficientă pentru a inhiba ovulaţia. În această cerere de brevet internaţional se descrie următoarea formulare pentru o tabletă de 185 mg estetrol:

mg Estetrol 1,5 Levonorgestrel 0,15 Polivinilpirolidonă (Kollidon 25® ex BASF) 13,5 Lactoză 135,645 Celuloză microcristalină (Avicel PH 101 ®) 26,25 Palmitostearat de gliceril (Precirol ®) 2,775 Siliciu coloidal anhidru (Aerosil 200 ®) 1,0 Crospovidonă (Polyplasdone XL ®) 4,0 Colorant 0,18

WO 2003/041718 descrie utilizarea estetrolului într-o metodă de înlocuire hormonală la mamifere, ce prevede administrarea orală de estetrol şi a unui component progestogen la mamifere, într-o cantitate eficientă pentru a preveni sau trata simptomele hipoestrogenismului. Această cerere de brevet descrie aceeaşi tabletă de estetrol ca şi WO 2002/094279.

WO 2007/081206 descrie utilizarea estetrolului într-o metodă de tratare a unor tulburări vasculare acute la mamifere, respectiva metodă cuprinzând administrarea orală mamiferelor menţionate, la cerere, a unei cantităţi eficiente de estetrol. Această cerere de brevet descrie prepararea unor capsule din gelatină tare, conţinând 100 mg estetrol şi 25 mg citrat de sildenafil per capsulă.

WO 2008/156365 descrie utilizarea estetrolului în tratamentul sindromului de aspiraţie Meconium (MAS) la nou-născuţi, tratamentul respectiv cuprinzând administrarea unei cantităţi eficiente de estrogen nou-născutului în termen de 7 zile de la naştere. Cererea de brevet internaţional descrie un supozitor pentru utilizare la nou-născuţi, ce conţine cel puţin 1 μg de estrogen, respectivul supozitor fiind caracterizat în continuare printr-un diametru maxim mai mic de 10 mm şi o greutate mai mică de 0,5 g. Excipientul conţinut în supozitor se poate baza pe un material lipidic ce se topeşte la temperatura corpului sau se poate baza pe o componentă hidrofilă ce se dizolvă sau se dezintegrează, atunci când intră în contact cu apa.

SCURTĂ PREZENTARE A INVENŢIEI

Prezenta invenţie se referă la o formă farmaceutică de dozare solidă orodispersabilă ce conţine componentul estetrol. Forma de dozare eliberează rapid estetrolul în mediu apos. Forma de dozare solidă este uşor de preparat şi se potriveşte perfect pentru administrare sublinguală, bucală sau sublabială. Administrarea sublinguală, bucală şi sublabială oferă fiecare avantajul că componentul estetrol nu trebuie să treacă prin sistemul digestiv şi se evită expunerea la prima trecere prin ficat. Mai mult ca atât, aceste moduri de administrare oferă un debut rapid al acţiunii.

Conform prezentei invenţii, forma de dozare solidă are o greutate cuprinsă între 30 şi 1 000 mg şi conţine cel puţin 100 μg component estetrol, selectat din estetrol, esteri ai estetrolului şi combinaţii ale acestora. Forma de dozare solidă poate fi obţinută printr-un proces ce cuprinde următoarele etape:

• furnizarea de particule purtătoare cu un diametru mediu volumic de la 10 μm la 400 μm; • furnizarea unui lichid de încărcare cuprinzând cel puţin 50% în greutate solvent organic selectat din metanol, etanol, izopropanol, acetonă şi combinaţii ale acestora, 1-50% în greutate component estetrol şi 0-49% în greutate unul sau mai multe alte ingrediente acceptabile farmaceutic; • amestecarea a 1 parte greutate lichid de încărcare cu 0,5-20 părţi greutate particule purtătoare pentru a produce particule umede; • îndepărtarea solventului organic din particulele umede pentru a produce particule încărcate; • amestecarea opţională a particulelor încărcate cu unul sau mai mulţi excipienţi de tabletare; şi • formarea particulelor încărcate sau a amestecului de particule încărcate şi a unuia sau a mai multor excipienţi de tabletare într-o formă de dozare solidă.

Dizolvarea rapidă şi completă a componentului estetrol în salivă este esenţială pentru distribuţia eficientă a componentului prin administrare sublinguală, bucală sau sublabială a formei de dozare solidă. Inventatorii au descoperit în mod neaşteptat că componentul estetrol este eliberat şi dispersat rapid în salivă şi este absorbit prin mucoasa cavităţii bucale, dacă acesta este prezent în forma de dozare solidă sub formă de particule foarte mici.

Invenţia prevede, de asemenea, un proces de preparare a formei de dozare solide menţionate anterior, procesul respectiv cuprinzând următoarele etape:

• furnizarea de particule purtătoare cu un diametru mediu volumic de la 10 μm la 400 μm; • furnizarea unui lichid de încărcare cuprinzând cel puţin 50% în greutate solvent organic selectat din metanol, etanol, izopropanol, acetonă şi combinaţii ale acestora, 1-50% în greutate component estetrol şi 0-49% în greutate unul sau mai multe alte ingrediente acceptabile farmaceutic; • amestecarea a 1 parte greutate lichid de încărcare cu 0,5-20 părţi greutate particule purtătoare pentru a produce particule umede; • îndepărtarea solventului organic din particulele umede pentru a produce particule încărcate; • amestecarea opţională a particulelor încărcate cu unul sau mai mulţi excipienţi de tabletare; şi • formarea particulelor încărcate sau a amestecului de particule încărcate şi a unuia sau a mai multor excipienţi de tabletare într-o formă de dozare solidă.

Producerea particulelor încărcate cu conţinut de estetrol în acest proces poate fi realizată, de exemplu, cu un granulator cu pat fluidizat.

SCURTĂ DESCRIERE A FIGURII

Figura 1 ilustrează organigrama procesului de preparare, utilizată în Exemplul 2.

DESCRIEREA DETALIATĂ A INVENŢIEI

Un prim aspect al invenţiei se referă la o formă farmaceutică de dozare solidă orodispersabilă, având o greutate cuprinsă între 30 şi 1000 mg, respectiva formă de dozare conţinând cel puţin 100 μg component estetrol, selectat din estetrol, esteri ai estetrolului şi combinaţii ale acestora. Forma de dozare solidă poate fi obţinută printr-un proces ce cuprinde următoarele:

• furnizarea de particule purtătoare cu un diametru mediu volumic de la 10 μm la 400 μm; • furnizarea unui lichid de încărcare cuprinzând cel puţin 50% în greutate solvent organic selectat din metanol, etanol, izopropanol, acetonă şi combinaţii ale acestora, 1-50% în greutate component estetrol şi 0-49% în greutate unul sau mai multe alte ingrediente acceptabile farmaceutic; • amestecarea a 1 parte greutate lichid de încărcare cu 0,5-20 părţi greutate particule purtătoare pentru a produce particule umede; • îndepărtarea solventului organic din particulele umede pentru a produce particule încărcate; • amestecarea opţională a particulelor încărcate cu unul sau mai mulţi excipienţi de tabletare; şi • formarea particulelor încărcate sau a amestecului de particule încărcate şi a unuia sau a mai multor excipienţi de tabletare într-o formă de dozare solidă.

Termenul „estetrol», după cum este utilizat aici, se referă la 1,3,5 (10)-estratrien-3,15α,16α,17β-tetrol sau 15α-hidroxiestriol, precum şi la hidraţi de estetrol, de ex., estetrol monohidrat.

Termenul „formă de dozare orodispersabilă», după cum este utilizat aici, se referă la o formă de dozare ce este prevăzută să se dezintegreze rapid în cavitatea bucală atunci când intră în contact cu saliva şi să disperseze componentul estetrol în salivă, astfel încât acesta să poată fi absorbit prin mucoasa cavităţii bucale.

Termenul „ingrediente acceptabile farmaceutic», după cum este utilizat aici, include atât excipienţi acceptabili farmaceutic, cât şi ingrediente farmaceutic active, altele decât componentul estetrol, după cum se defineşte mai jos.

Termenul „sublingual», după cum este utilizat aici, se referă la calea de administrare farmacologică prin care componentul estetrol se difuzează în sânge prin ţesuturile de sub limbă.

Termenul „bucal», după cum este utilizat aici, se referă la calea de administrare farmacologică prin care componentul estetrol se difuzează în sânge prin ţesuturile vestibulului bucal, zona din interiorul gurii dintre obraz (mucoasa bucală) şi dinţi/gingii.

Termenul „sublabial», după cum este utilizat aici, se referă la calea de administrare farmacologică prin care componentul estetrol este plasat între buză şi gingie.

Termenul „granulare», după cum este utilizat aici, dacă nu se indică altfel, se referă la procesul în care particulele primare de pulbere aderă unele la altele pentru a forma entităţi multiparticule mai mari, numite „granule».

Termenul „excipient de tabletare», după cum este utilizat aici, se referă la un excipient acceptabil farmaceutic ce poate fi utilizat la fabricarea formelor de dozare solide, cum ar fi comprimatele.

Distribuţia dimensiunii particulelor a materialelor sub formă de particule utilizate şi produse în prezentul proces poate fi determinată corespunzător prin intermediul difracţiei cu laser.

Cu excepţia cazului în care se indică altfel, toate procentele menţionate aici sunt procente în greutate.

Exemple de forme de dozare solide cuprinse în prezenta invenţie includ tablete, drajeuri, pastile şi pelicule/filme. Conform unei reprezentări preferate, forma de dozare este o tabletă, cel mai preferabil un comprimat.

Forma de dozare solidă are în mod tipic o greutate între 40 şi 500 mg, mai preferabil între 50 şi 300 mg şi cel mai preferabil între 70 şi 150 mg.

Forma de dozare solidă cuprinde preferabil cel puţin 1% în greutate, mai preferabil 2-40% în greutate şi cel mai preferabil 2,2-15% în greutate component estetrol.

Cantitatea de component estetrol conţinută în forma de dozare solidă, se situează, de preferinţă, în intervalul 0,3-100 mg, mai preferabil 0,5-40 mg şi cel mai preferabil 1-20 mg.

Conform prezentei invenţii, componentul estetrol este selectat, de preferinţă, din grupul constând din estetrol, esteri ai estetrolului în care atomul de hidrogen al cel puţin uneia dintre grupările hidroxil a fost substituit cu un radical acil al unei hidrocarburi carboxilice, al unui acid sulfonic sau acid sulfamic de 1-25 atomi carbon; şi combinaţii ale acestora. Chiar mai preferabil, componentul estetrol este estetrol (inclusiv hidraţi de estetrol). Cel mai preferabil, componentul estetrol conţinut în forma de dozare este estetrol monohidrat.

Conform prezentei invenţii, avantajul formei de dozare solidă este că componentul estetrol este eliberat rapid, atunci când forma de dozare este introdusă în cavitatea bucală şi intră în contact cu saliva. Rata de eliberare a componentului estetrol din forma de dozare poate fi determinată corespunzător, folosind testul de dizolvare descris în Exemple sau un test de dezintegrare, conform Monografiei Generale a Farmacopeei 2.9.1 („Dezintegrarea tabletelor şi capsulelor») şi USP <701> („Dezintegrare»), de asemenea, descris în Exemple. Atunci când este supusă testului de dizolvare menţionat anterior, forma de dozare solidă la care se referă prezenta invenţie eliberează după 5 minute, de obicei, cel puţin 50%, mai preferabil cel puţin 70% şi cel mai preferabil cel puţin 80% din componentul estetrol. Atunci când este supusă testului de dezintegrare menţionat anterior, forma de dozare solidă la care se referă prezenta invenţie se dezintegrează, de obicei, în mai puţin de 5 minute, de preferat în mai puţin de 2 minute şi mai preferabil în mai puţin de 1,5 minute sau chiar în mai puţin de 1 minut, în mai puţin de 45 de secunde, cel mai preferabil în mai puţin de 30 de secunde.

Excipienţii ce pot fi încorporaţi în forma de dozare solidă includ carbohidraţi solubili în apă, diluanţi/agenţi de încărcare (de ex., săruri de calciu, celuloză microcristalină), lianţi, agenţi de dezintegrare, agenţi mucoadezivi, arome, coloranţi, agenţi de alunecare, lubrifianţi şi combinaţii ale acestora.

Forma de dozare solidă la care se referă prezenta invenţie conţine de preferinţă 30-99,9% în greutate carbohidraţi solubili în apă, selectaţi dintre maltoză, fructoză, zaharoză, lactoză, glucoză, galactoză, trehaloză, xilitol, sorbitol, eritritol, maltitol, manitol, izomalt şi combinaţii ale acestora. Mai preferabil, carbohidraţii solubili în apă să fie selectaţi dintre lactoză, manitol, eritritol şi combinaţii ale acestora. Şi mai preferabil, carbohidraţii solubili în apă să fie selectaţi dintre manitol, eritritol şi combinaţii ale acestora. Cel mai preferabil, carbohidratul solubil în apă să fie manitolul.

Forma de dozare solidă conţine, de preferat, cel puţin 20% în greutate manitol. Mai preferabil, forma de dozare să conţină 30-70% în greutate manitol, cel mai preferabil - 40-60% în greutate manitol.

Carbohidraţii solubili în apă se conţin, de preferinţă, în forma de dozare sub formă cristalină.

Forma de dozare conţine, de preferinţă, 0,1-20% în greutate, mai preferabil 1-5% în greutate dintr-un liant selectat dintre derivaţi de celuloză, polivinilpirolidonă (PVP), polietilenglicol (PEG) şi combinaţii ale acestora. De preferinţă, este ca liantul utilizat în forma de dozare să fie un derivat de celuloză.

Exemple de derivaţi de celuloză ce pot fi folosiţi în forma de dozare ca liant includ hidroxipropilceluloza, hidroxietilceluloza, hidroximetilceluloza, hidroxipropilmetilceluloza, metilceluloza, etilceluloza, carboximetilceluloza şi combinaţii ale acestora. Cel mai preferabil, derivatul de celuloză utilizat este să fie etilceluloza.

Conform unei alte reprezentări preferate, forma de dozare conţine 0-20% în greutate, mai preferabil 0,2-10% în greutate dintr-un agent de dezintegrare selectat dintre amidon modificat (de ex., sare de sodiu a carboximetil amidonului), polivinilpirolidonă reticulată, carmeloză reticulată şi combinaţii ale acestora.

Particulele încărcate constituie, de obicei, 20-99,9% în greutate din forma de dozare orală. Mai preferabil, aceste particule încărcate să reprezinte 50-99,8% în greutate, cel mai preferabil - 60-99,7% în greutate din forma de dozare orală.

De obicei, particulele încărcate ce conţin componentul estetrol au un diametru mediu volumic de 100-4 000 μm, mai preferabil de 150-1 000 μm şi cel mai preferabil de 200-600 μm.

Particulele încărcate conţin de obicei 1-50% în greutate din componentul estetrol. Chiar mai preferabil, particulele încărcate să conţină 5-30% în greutate, cel mai preferabil - 10-20% în greutate din componentul estetrol.

Particulele încărcate conţin, de preferinţă, cel puţin 20% în greutate carbohidraţi solubili în apă, după cum s-a definit mai sus. Chiar mai preferabil, aceste particule încărcate să conţină cel puţin 40% şi cel mai preferabil - cel puţin 50% carbohidraţi solubili în apă.

Pe lângă particulele încărcate, conform prezentei invenţii, forma de dozare solidă poate conţine 0,1-80% în greutate, mai preferabil 0,2-50% în greutate şi cel mai preferabil 0,3-40% în greutate excipienţi de tabletare. Exemple de excipienţi de tabletare ce pot fi prezenţi în forma de dozare includ agenţi de încărcare, agenţi de dezintegrare, agenţi mucoadezivi, arome, coloranţi, agenţi de alunecare, lubrifianţi şi combinaţii ale acestora.

Excipienţii de tabletare din forma de dozare conţin, de preferinţă, calculat în funcţie de greutatea excipienţilor de tabletare menţionaţi, cel puţin 30% în greutate, mai preferabil cel puţin 50% în greutate, cel mai preferabil cel puţin 70% în greutate din unul sau mai mulţi excipienţi selectaţi dintre lactoză, manitol, xilitol, celuloză microcristalină, amidon, croscarmeloză sodică, polivinilpirolidonă şi combinaţii ale acestora. Conform unei reprezentări preferate, excipienţii de tabletare conţin cel puţin 50% în greutate manitol. În conformitate cu o altă reprezentare preferată, excipienţii de tabletare conţin cel puţin 50% în greutate lactoză.

În afară de componentul estetrol, forma de dozare solidă poate conţine unul sau mai multe alte ingrediente active farmaceutic. Exemple de astfel de ingrediente active farmaceutic includ hormoni steroizi. Forma de dozare solidă reflectată în prezenta invenţie conţine, de preferinţă, 0,05-10 mg, mai preferabil 0,1-5 mg de unul sau mai mulţi progestogeni, de preferinţă, unul sau mai mulţi progestogeni selectaţi dintre progesteron, levonorgestrel, norgestimat, noretisteronă, noretisteron acetat (NETA), didrogesteronă, drospirenonă, 3-beta-hidroxidesogestrel, 3-keto desogestrel (= etonogestrel), 17-deacetil norgestimat, 19-norprogesteron, acetoxipregnenolonă, alilestrenol, anagestonă, clormadinonă, ciproteronă, demegestonă, desogestrel, dienogest, dihidrogesteronă, dimetisteronă, etisteronă, diacetat de etinodiol, acetat de flurogestone, gastrinon, gestoden, gestrinon, hidroximetilprogesteron, hidroxiprogesteron, linestrenol (= linoestrenol), medrogeston, medroxiprogesteron, megestrol, melengestrol, nestoron, nomegestrol, nomegestrol acetat (NOMAC), noretindronă (= noretisteronă), noretinodrel, norgestrel (include d-norgestrel şi dl-norgestrel), norgestrienonă, normetisteronă, progesteron, quingestanol, (17alfa)-17-hidroxi-11-metilen-19-norpregna-4,15-diene-20-yn-3-onă, tibolonă, trimegeston, algeston acetofenid, nestoronă, promegeston, esteri 17-hidroxiprogesteronici, 19-nor-17hidroxiprogesteronici, 17α-etinil-testosteronici, 17α-etinil-19-nor-testosteronici, oxima d-17β-acetoxi-13β-etil-17α-etinil-gon-4-en-3-onă şi promedicamentele din aceşti compuşi. De preferinţă, unul sau mai mulţi progestogeni utilizaţi în conformitate cu prezenta invenţie să fie selectaţi din grupul constând din progesteron, desogestrel, etonogestrel, gestoden, dienogest, levonorgestrel, norgestimate, noretisteronă, noretisteron acetat (NETA), nomegestrol, nomegestrol acetat (NOMAC), drospirenonă, trimegestonă, nestoronă şi didrogesteronă.

Conform prezentei invenţii, forma de dozare solidă conţine preferabil 0,05-100 mg, mai preferabil 0,1-50 mg de unul sau mai mulţi androgeni, preferabil unul sau mai mulţi androgeni selectaţi dintre testosteron, dehidroepiandrosteron (DHEA); DHEA-sulfat (DHEAS); esteri ai testosteronului (de ex., undecanoat de testosteron, propionat de testosteron, fenilpropionat de testosteron, izohexanoat de testosteron, enantat de testosteron, bucanat de testosteron, decanoat de testosteron, buciclat de testosteron); metiltestosteron; mesterolon; stanozolol; androstendion; dihidrotestosteron; androstandiol; metenolon; fluoximesteronă; oximesteronă; metandrostenolol; MENT şi promedicamentele acestor compuşi. Cel mai preferabil unul sau mai mulţi androgeni să fie selectaţi din grupul constând din testosteron, DHEA şi MENT.

Un alt aspect al prezentei invenţii se referă la utilizarea formei de dozare solide sus-menţionate în tratamentul medical, în terapia de substituţie hormonală sau în contracepţia feminină, respectiva utilizare cuprinzând administrarea sublinguală, bucală sau sublabială a formei de dozare. Exemple de tratament medical în care forma de dozare solidă reflectată în prezenta invenţie poate fi utilizată includ tratamentul osteoporozei şi tratamentul suplimentar cu estrogen în endometrioză, cancer de sân sau cancer de prostată. Conform unei reprezentări preferate, forma de dozare solidă poate fi utilizată în terapia de substituţie hormonală sau contracepţia feminină. Cel mai de preferat, forma solidă poate fi utilizată în terapia de substituţie hormonală, în special pentru tratarea atrofiei vulvovaginale şi/sau a simptomelor vasomotorii.

Utilizarea formei de dozare solide în tratamentul medical, în terapia de substituţie hormonală sau în contracepţia feminină, se referă în mod tipic la administrarea sublinguală, bucală sau sublabială a formei de dozare pentru a furniza cel puţin 0,1 mg, preferabil 0,5-100 mg şi mai preferabil 1-40 mg din componentul estetrol.

Pentru tratarea atrofiei vulvovaginale, forma de dozare este administrată de preferinţă într-o cantitate suficientă pentru a furniza cel puţin 0,1 mg din componentul estetrol. Mai preferabil, forma de dozare administrată să furnizeze cel puţin 0,5 mg, cel mai preferabil - cel puţin 1 mg din componentul estetrol. În tratamentul atrofiei vulvovaginale, forma de dozare este administrată, de preferinţă, într-o cantitate care să furnizeze nu mai mult de 50 mg, preferabil nu mai mult de 20 mg şi cel mai preferabil nu mai mult de 10 mg din componentul estetrol.

Pentru tratarea simptomelor vasomotorii, forma de dozare este administrată, de preferinţă, într-o cantitate suficientă pentru a furniza cel puţin 0,2 mg din componentul estetrol. Preferabil, forma de dozare administrată să furnizeze cel puţin 1 mg, cel mai preferabil cel puţin 2 mg din componentul estetrol. În tratamentul simptomelor vasomotorii, forma de dozare este administrată, de preferinţă, într-o cantitate care să furnizeze nu mai mult de 100 mg, preferabil nu mai mult de 40 mg şi cel mai preferabil nu mai mult de 20 mg din componentul estetrol. De obicei, aceste utilizări ale formei de dozare solide se referă la administrarea o dată pe zi a formei de dozare pe parcursul unei perioade de cel puţin 1 săptămână, preferabil de cel puţin 2 săptămâni. În aceste perioade, forma de dozare solidă este administrată, de preferinţă, pentru a furniza o doză zilnică de cel puţin 0,05 mg, preferabil de 0,1-40 mg şi cel mai preferabil de 0,2-20 mg din componentul estetrol.

Pentru tratarea atrofiei vulvovaginale, forma de dozare este administrată, de preferinţă, pentru a furniza o doză zilnică de cel puţin 0,1 mg din componentul estetrol. Preferabil, forma de dozare este administrată pentru a furniza o doză zilnică de 0,5-20 mg, cel mai preferabil de 1-10 mg de componentul estetrol.

Pentru tratarea simptomelor vasomotorii, forma de dozare este administrată, de preferinţă, pentru a furniza o doză zilnică de cel puţin 0,2 mg din componentul estetrol. Preferabil, forma de dozare să fie administrată pentru a furniza o doză zilnică de 1-40 mg, cel mai preferabil de 2-20 mg din componentul estetrol.

Un alt aspect al invenţiei se referă la procesul de preparare a unei forme de dozare solide, după cum este descris mai sus, respectivul proces cuprinzând următoarele etape:

• furnizarea de particule purtătoare cu un diametru mediu volumic de la 10 μm la 400 μm; • furnizarea unui lichid de încărcare cuprinzând cel puţin 50% în greutate solvent organic selectat din metanol, etanol, izopropanol, acetonă şi combinaţii ale acestora, 1-50% în greutate component estetrol şi 0-49% în greutate unul sau mai multe alte ingrediente acceptabile farmaceutic; • amestecarea a 1 parte greutate lichid de încărcare cu 0,5-20 părţi greutate particule purtătoare pentru a produce particule umede; • îndepărtarea solventului organic din particulele umede pentru a produce particule încărcate; • amestecarea opţională a particulelor încărcate cu unul sau mai mulţi excipienţi de tabletare; şi • formarea particulelor încărcate sau a amestecului de particule încărcate şi a unuia sau a mai multor excipienţi de tabletare într-o formă de dozare solidă. Particulele purtătoare utilizate la producerea particulelor încărcate conţin, de preferinţă, carbohidraţi solubili în apă, după cum s-a definit mai sus. De preferinţă, carbohidraţii solubili în apă să constituie cel puţin 50% în greutate, mai preferabil cel puţin 80% în greutate şi cel mai preferabil cel puţin 90% în greutate din particulele purtătoare. Conform unei reprezentări preferate, particulele purtătoare conţin cel puţin 20% în greutate, mai preferabil cel puţin 30% în greutate şi cel mai preferabil cel puţin 40% în greutate manitol. Conform unei reprezentări preferate, particulele purtătoare conţin cel puţin 10% în greutate, mai preferabil cel puţin 20% în greutate şi cel mai preferabil cel puţin 30% în greutate lactoză. Amestecarea lichidului de încărcare cu particulele purtătoare şi uscarea particulelor umede în prezentul proces pot produce particule încărcate sub formă de particule acoperite şi/sau granule. Particulele acoperite cuprind o singură particulă purtătoare, în timp ce granulele conţin două sau mai multe particule purtătoare. De preferinţă, particulele încărcate produse în acest proces să fie granule care, în medie, să conţină mai mult de 2 particule purtătoare. Lichidul de încărcare utilizat în proces conţine, de preferinţă, cel puţin 60% în greutate, mai preferabil cel puţin 80% în greutate solvent organic selectat dintre metanol, etanol, izopropanol, acetonă sau combinaţii ale acestora. De preferinţă, solventul organic să fie selectat dintre etanol, izopropanol şi combinaţii ale acestora. Cel mai preferabil, solventul organic să fie etanolul. Lichidul de încărcare va conţine, de preferinţă, cel puţin 60% în greutate, mai preferabil cel puţin 70% în greutate şi cel mai preferabil cel puţin 80% în greutate etanol. În afară de solvent organic, lichidul de încărcare poate să conţină şi alt solvent polar, de ex., apă. Conform unei reprezentări preferate ale prezentului proces, mai mult de 90% în greutate din componentul estetrol din lichidul de încărcare sunt dizolvate atunci când lichidul de încărcare este amestecat cu particulele purtătoare. Mai preferabil, cel puţin 95% în greutate şi cel mai preferabil cel puţin 98% în greutate din componentul estetrol din lichidul de încărcare să fie dizolvate atunci când lichidul de încărcare este amestecat cu particulele purtătoare. Lichidul de încărcare utilizat în prezentul proces conţine, de obicei, 2-40% în greutate component estetrol. Mai preferabil, lichidul de încărcare va conţine 5-35% în greutate component estetrol. Cel mai preferabil, lichidul de încărcare va conţine 10-30% în greutate component estetrol. Exemple de unul sau mai multe alte ingrediente acceptabile farmaceutic ce sunt opţional prezente în lichidul de încărcare, pe lângă componentul estetrol, includ lianţi, agenţi mucoadezivi, coloranţi, arome şi combinaţii ale acestora. Lichidul de încărcare conţine, de preferinţă, 0,5-40% în greutate, mai preferabil 1-25% în greutate şi cel mai preferabil 2-20% în greutate liant, după cum s-a definit mai sus. În prezentul proces, solventul organic este îndepărtat din particulele umede după ce este finalizat amestecul particulelor purtătoare cu lichidul de încărcare. Într-o reprezentare preferată, se aplică presiune redusă (de ex., mai puţin de 200 mbar) pentru a facilita îndepărtarea solventului organic în timpul producţiei particulelor încărcate. De obicei, solventul organic este îndepărtat la o temperatură ridicată de peste 40°C, de preferinţă de peste 50°C. Particulele încărcate obţinute după îndepărtarea solventului organic conţin, de obicei, mai puţin de 10% în greutate solvent organic. De preferinţă, particulele încărcate să conţină mai puţin de 5% în greutate şi cel mai preferabil mai puţin de 2% în greutate solvent organic. Particulele umede sunt produse, de preferinţă, prin amestecarea particulelor purtătoare cu lichidul de încărcare într-un granulator cu forfecare mare, un granulator cu forfecare redusă sau un granulator cu pat fluidizat. Cel mai preferabil, particulele umede să fie produse într-un granulator cu pat fluidizat. Conform unei reprezentări preferate a prezentului proces, solventul organic este îndepărtat din particulele umede într-un granulator cu pat fluidizat.

În acest proces, particulele umede sunt produse, de preferinţă, prin amestecarea lichidului de încărcare cu particulele purtătoare într-un raport de greutate în intervalul de la 1:0,8 la 1:12. Chiar mai preferabil, lichidul de încărcare şi particulele purtătoare să fie amestecate într-un raport de greutate în intervalul de la 1:1 la 1:10, cel mai preferabil în intervalul de la 1:1,5 la 1:5. Raportul de greutate sus-menţionat este calculat în baza cantităţii totale a particulelor purtătoare şi a lichidului de încărcare utilizat la producerea particulelor încărcate.

Particulele încărcate produse în acest proces au, de obicei, un diametru mediu volumic în intervalul de 100-4 000 μm. Mai preferabil, diametrul mediu volumic al acestor particule încărcate este să fie în intervalul 200-1 000 μm, cel mai preferabil în intervalul 200-600 μm.

Exemple de excipienţi de tabletare ce pot fi utilizaţi în proces includ agenţi de încărcare, agenţi de dezintegrare, agenţi mucoadezivi, arome, coloranţi, agenţi de alunecare, lubrifianţi şi combinaţii ale acestora.

Excipienţii de tabletare utilizaţi în proces conţin, de preferinţă, în baza calculelor greutăţii excipienţilor de tabletare menţionaţi, cel puţin 50% în greutate, mai preferabil cel puţin 70% în greutate a unuia sau mai mulţi excipienţi selectaţi din lactoză, manitol, xilitol, celuloză microcristalină, amidon, croscarmeloză sodică, polivinilpirolidonă şi combinaţii ale acestora. Conform unei reprezentări preferate, excipienţii de tabletare conţin cel puţin 40% în greutate manitol. În conformitate cu o altă reprezentare preferabilă, excipienţii de tabletare conţin cel puţin 30% în greutate lactoză.

Conform unei alte reprezentări preferabile, excipienţii de tabletare conţin în forma de dozare 0,1-15% în greutate agent de dezintegrare selectat dintre următoarele: amidon modificat, polivinilpirolidonă reticulată, carmeloză reticulată şi combinaţii ale acestora. Mai preferabil, agentul de dezintegrare să fie aplicat într-o concentraţie de 0,2-10%, cel mai preferabil de 1-5% din greutatea formei de dozare.

De preferinţă, în proces, particulele încărcate să fie amestecate cu unul sau mai mulţi excipienţi de tabletare într-un raport de greutate cuprins între 1:4 şi 9:1, mai preferabil în intervalul 1:2,5 - 3:1 şi cel mai preferabil de la 1:1,5 la 1,5 la 1.

În proces, forma de dozare solidă poate fi formată prin comprimare directă sau prin turnare. Cel mai preferabil, forma de dozare solidă să fie preparată prin comprimare directă.

Formele de dozare solide obţinute prin prezenta metodă pot fi ambalate în diferite moduri. De preferinţă, formele de dozare să fie ambalate într-un blister care să conţină cel puţin 14 unităţi.

În continuare, invenţia este ilustrată prin exemple nelimitative.

EXEMPLE

Test de dizolvare

Testul de dizolvare descris mai jos poate fi utilizat pentru a studia comportamentul de dizolvare a formei de dozare orodispersabile.

Aparat de dizolvare

• Tester de dizolvare prin metoda paletei şi a coşului rotativ VanKel VK 7010 sau VK 7025, autosampler VK 8000, vase de dizolvare de 1000 ml cu filtre poroase micron (35 pini).

Mediu de dizolvare

•\tabTransferaţi 9000 ml apă demineralizată într-un recipient volumetric de 10 000 ml. • Adăugaţi 68,05 g KH2PO4 şi 8,96 g NaOH şi amestecaţi soluţia până când totul se va dizolva. • Amestecaţi soluţia şi ajustaţi pH-ul la 6,8 cu NaOH sau acid fosforic, după necesitate, şi ajustaţi volumul cu apă demineralizată.

Procedura de dizolvare

•\tabTransferaţi 900 ml mediu de dizolvare în fiecare vas al aparatului pentru utilizarea metodei cu palete. • Asamblaţi aparatul, încălziţi mediul la 37 ±0,5°C şi scoateţi termometrul. • Aşezaţi în fiecare dintre cele şase vase câte un comprimat în partea de jos înainte de a începe rotaţia paletelor. • Porniţi imediat rotaţia paletelor. • Folosiţi o viteză de agitare de 50 rpm. • Prelevaţi probe de 5 ml din vasele de dizolvare după 5, 10, 20, 30, 45, 60, 75 şi 90 de minute pentru un profil complet de dizolvare. Luaţi proba dintr-o poziţie la jumătatea distanţei dintre suprafaţa mediului de dizolvare şi partea superioară a paletei şi la cel puţin 10 mm de peretele vasului. Volumul de dizolvare eliminat nu este înlocuit cu un mediu de dizolvare proaspăt.

Concentraţiile de estetrol în probe au fost determinate prin HPLC, folosindu-se soluţii-mamă de estetrol ca referinţă.

Pregătirea tamponului de fosfat pentru faza mobilă (MP)

•\tabTransferaţi 1,15 g de NH4H2PO4 (10 mM) în 1000 ml de apă demineralizată, dizolvaţi şi ajustaţi pH-ul la 3,0 cu acid fosforic.

Aparatul HPLC

•\tabModulul Alliance 2695 Separations format dintr-un sistem de livrare a solventului cuaternar, un injector cu volum variabil, un autosampler controlat de temperatură, o coloană termostat şi o fotodiodă 2996 (toate Waters) • Coloană analitică: Simetrie C18, 3,9 x 150 mm, dp = 5 μm (ex Waters) • Coloana de control: Coloana de siguranţă C18, 4x3 mm (Phenomenex) • Debit: 1,0 mL/min • Detecţie: UV @ 280 nm • Temperatura coloanei: 30°C • Temperatura autosamplerului: 10°C • Volumul de injectare: 100 μl • Durata: 12 min

Gradient de eluare

[0089]

Timp (min.) Acetonitril (%) Soluţie tampon fosfată (%) 0 20 80 9 75 25 10 20 80 12 20 80

Testele de dizolvare sunt efectuate în triplicat.

Măsurători ale dimensiunii particulelor

Distribuţia mărimii particulelor de estetrol monohidrat se realizează utilizând un analizor de dimensiune a particulelor cu laser MALVERN MASTERSIZER MICROPLUS.

Pregătirea mediului de dispersie:

•\tabCântăriţi într-un recipient 1 g de estetrol monohidrat şi 1 g de sorbitan trioleat. • Adăugaţi 1 litru de n-hexan şi amestecaţi cel puţin 1 oră la temperatura camerei • Filtraţi printr-un filtru de 0,45 μm.

Pregătirea unei probe:

•\tabPuneţi 100 mg probă într-un pahar Berzelius de 25 mL. • Adăugaţi câteva picături de mediu de dispersie. • Amestecaţi cu atenţie cu o tijă de sticlă pentru a suspenda bine pulberea. • Adăugaţi 10 mL de mediu de dispersie. • Efectuaţi analiza cu viteza unităţii de dispersie a probei la 3000-3500 rpm.

Analiză:

Măsurătorile dimensiunii particulelor se efectuează de trei ori, utilizând aceeaşi dispersie. Rezultatul final se obţine prin calculul mediei rezultatelor celor trei determinări.

Exemplul 1

Prin procedura descrisă mai jos este preparat un comprimat sublingual.

Prin amestecarea uscată a ingredientelor este preparat un amestec de granulare, având compoziţia prezentată în Tabelul 1.

Tabelul 1.

Ingrediente % în greutate Manitol 50 Lactoză 35 Celuloză microcristalină 10 Croscarmeloză de sodiu 5

Un lichid alcoolic de granulare, ce conţine estetrol şi care are compoziţia prezentată în Tabelul 2, este preparat prin dispersarea estetrolului măcinat şi a etilcelulozei în etanol sub agitare uşoară.

Tabelul 2

Ingrediente% în greutate Estetrol măcinat1 30,3 Etilceluloză 10,0 Etanol 59,7 D (V; 0,5): 15 μm

Amestecul de granulare este granulat într-un granulator cu forfecare mare prin adăugarea treptată a lichidului alcoolic de granulare. Cantitatea totală a lichidului de granulare adăugat se ridică la 50% din greutatea amestecului de granulare.

Granulatul astfel obţinut este uscat în cuva unui granulator cu forfecare mare, sub presiune redusă, la o temperatură de 30°C.

Prin amestecarea granulatului uscat cu excipienţii este preparat un amestec de tabletare, având compoziţia prezentată în Tabelul 3.

Tabelul 3

Ingrediente % în greutate Estetrol conţinând granulaţi 99 Aromă 0,5 Stearat de magneziu 0,5

Amestecul de tabletare este comprimat în comprimate rotunde de 80 mg cu un diametru de 6,5 mm. Conţinutul de estetrol al tabletelor este de aproximativ 10 mg.

Exemplul 2

Prin intermediul procedurii descrise mai jos şi ilustrate în Figura 1 este fabricată o comprimată sublinguală.

Cantitatea-ţintă de estetrol per comprimată este de 10 μg, iar greutatea-ţintă de 80 mg.

Liantul (etil celuloza) a fost dizolvat în etanol până când s-a obţinut o soluţie liant de etil celuloză cu o concentraţie de 15%. S-a adăugat şi s-a amestecat estetrol, apoi s-a adăugat suplimentar etanol pentru a obţine o suspensie diluată. Alţi excipienţi au fost cernuţi printr-o sită de 800 μm. Granularea a început prin adăugarea soluţiei de liant la amestecul uscat, constând din excipienţii intragranulari rămaşi (±100 grame). După 30 de secunde de amestecare s-a format granulatul, iar granulatul complet s-a format după 1,5 minute de granulare în total (granulat corespunzător, detectat vizual). După uscare şi măcinare, s-a adăugat stearat de magneziu şi s-a amestecat timp de 3 minute. Comprimarea a fost executată folosindu-se o singură maşină de tabletat, echipată cu ştanţe de 6 mm pentru a obţine tablete de 80 mg.

În timpul experimentelor nu au fost detectate probleme, fluiditatea amestecului a fost bună şi nu s-a observat lipirea acestuia.

Timpul de dezintegrare a fost cuantificat în conformitate cu protocolul cunoscut, descris în Monografia Generală a Farmacopeei 2.9.1 („Dezintegrarea tabletelor şi capsulelor») şi în USP <701> („Dezintegrare»), folosind apă ca lichid specificat.

Formularea finală şi rezultatele corespunzătoare pentru comprimat pot fi găsite în Tabelele 4 şi 5 de mai jos.

Tabelul 4. Detalii privind formularea în % în greutate

Formulare % în greutate Intragranular Estetrol măcinat1 12,51 Manitol 40,95 Lactoză 29,43 Celuloză microcristalină 8,26 Croscarmeloză de sodiu 4,10 Etilceluloză 4,11 Etanol (per 100 g amestec granulat) 64 Extragranular Stearat de magneziu 0,62 1 D (V; 0,5): 15 μm

Tabelul 5. Caracteristici ale comprimatelor determinate experimental

Test (rezultat mediu pentru 6 probe) Timp de dezintegrare Duritate Greutate (min:sec) (N) (mg) 0:31 34,47 78,87

Se poate observa că au fost obţinute comprimate cu o greutate finală apropiată de greutatea-ţintă şi că timpul de dezintegrare a fost foarte scurt, în conformitate cu calea de administrare sublinguală, bucală sau sublabială, prevăzută pentru aceste comprimate.

În cele din urmă, duritatea se plasează într-un interval acceptabil.

Exemplul 3

Se efectuează un studiu farmacocinetic randomizat, încrucişat, deschis, cu două perioade, pentru a compara biodisponibilitatea sublinguală a 10 mg estetrol administrat într-un comprimat de 80 mg cu disponibilitatea orală de estetrol disponibil într-un comprimat de 83 mg, conţinând 10 mg estetrol. Aceste comprimate au fost administrate sublingual şi oral de către femei voluntari sănătoase, în condiţii de repaus alimentar.

Sunt selectate zece femei sănătoase în baza următoarelor criterii: vârsta de 45-65 de ani (inclusiv), nefumătoare sau fumătoare anterior (nu mai fumează de cel puţin 6 luni înainte de administrare), indicele de masă corporală (IMC) = 18,5 până la 30 kg/m2 (inclusiv în momentul examinării).

La începutul primei şi celei de-a doua perioade ale studiului, între orele 07:00 şi 07:28, 5 femei primesc o singură formă de doză sublinguală de estetrol prin administrarea unui comprimat de estetrol (cu greutatea de 80 mg; 10 mg estetrol), iar alte 5 femei primesc o singură formă de doză orală de estetrol prin administrarea unui comprimat de estetrol (cu greutatea de 83 mg; 10 mg estetrol), împreună cu 200 ml apă.

Femeilor li se cere să nu consume alimente cel puţin 10 ore înainte de administrarea tabletei şi cel puţin 4 ore după administrare. Consumul de apă sau băuturi nu este permis în decurs de o oră înainte de administrarea medicamentului. Femeile primesc 200 ml de apă cu 1 oră înainte de administrarea comprimatului şi la 2 ore după administrare. Femeile pot bea apă şi ceai din fructe la 4 ore după administrarea comprimatului. Mâncare obişnuită poate fi consumată cu 10,5 ore înainte de administrare şi la 4, 6, 9 şi 13 ore după administrarea comprimatelor.

Secvenţa evenimentelor ce se produc în prima şi a doua perioadă este prezentată în Tabelul 6:

Tabelul 6

Eveniment Prima perioadă • Ziua 1 Restricţionare consum alimente de la 19:00 • Ziua 2 Dozare, colectare sânge şi urină, restricţionare consum alimente • Ziua 3 Procedura de ieşire, restricţionare consum alimente până la 8 dimineaţa • Zilele 4-8 Vizite ulterioare • Zilele 9-13 Eliminare A doua perioadă • Ziua 14 Restricţionare consum alimente de la 19:00 • Ziua 15 Dozare, colectare sânge şi urină, restricţionare consum alimente • Ziua 16 Procedura de ieşire, restricţionare consum alimente până la 8 dimineaţa • Zilele 17-21 Vizite ulterioare • Zilele 22-26 Eliminare • Ziua 27 Administrarea unui progestin • Ziua 28 Apel telefonic, verificare a simptomelor de întrerupere pentru progestin

Programul de prelevare a sângelui şi a urinei utilizat în acest studiu este prezentat în Tabelul 7.

Tabelul 7

Prelevarea sângelui Colectarea sângelui (4 ml) se efectuează înainte de administrarea comprimatului (0) şi ulterior la 0:10, 0:15, 0:20, 0:25, 0:30, 0:35, 0:40, 0:45, 0:50, 0:55, 1:00, 1:10, 1:20, 1:30, 2, 3, 4, 6, 10, 16, 24, 48, 72, 96, 120, 144 ore după administrare. Numărul total de recoltări de sânge în fiecare perioadă este de 27. Colectarea urinei Colectarea urinei se efectuează înainte de administrarea comprimatului şi la 2, 4, 8, 12, 24, 48, 72, 96, 120 şi 144 ore după administrare. Numărul total de colectări de urină în fiecare perioadă este de 11.

Concentraţia de estetrol în probele de sânge colectate este determinată prin HPLC/MS/MS. Concentraţiile de estetrol glucuronid (inel D) din probele de urină sunt, de asemenea, determinate cu ajutorul HPLC/MS/MS.

Rezultatele acestor analize arată că biodisponibilitatea estetrolului administrat sublingual este comparabilă sau chiar superioară cu estetrolul administrat oral. Mai mult ca atât, datele sugerează că estetrolul administrat sublingual are o biodisponibilitate timpurie în comparaţie cu estetrolul administrat oral. Estetrolul administrat sublingual are un impact mai mic asupra funcţiei hepatice.

REFERINŢE CITATE ÎN DESCRIERE

Această listă de referinţe citate de solicitant este prezentată doar pentru comoditatea cititorului. Aceasta nu face parte din documentul de brevet european. Chiar dacă s-a acordat o atenţie deosebită la compilarea referinţelor, nu pot fi excluse erori sau omisiuni, iar OEB îşi declină orice responsabilitate în acest sens.

Documentele de brevet citate în descriere

• WO 2002094275 A • WO 2002094276 A • WO 2002094278 A • WO 2003018026 A • WO 2010033832 A • US 2007286829 A • US 6117446 A • US 20050070488 A • WO 2002094279 A • WO 2003041718 A • WO 2007081206 A • WO 2008156365 A

Claims (34)

1. Formă farmaceutică de dozare solidă orodispersabilă, având o greutate cuprinsă între 30 şi 1000 mg, respectiva unitate de dozare conţinând cel puţin 100 μg component estetrol, selectată din estetrol, esteri de estetrol şi combinaţii ale acestora; forma de dozare solidă putând fi obţinută printr-un proces ce cuprinde următoarele:

• furnizarea de particule purtătoare cu un diametru mediu volumic de la 10 μm la 400 μm;

• furnizarea unui lichid de încărcare cuprinzând cel puţin 50% în greutate solvent organic selectat din metanol, etanol, izopropanol, acetonă şi combinaţii ale acestora, 1-50% în greutate component estetrol şi 0-49% în greutate unul sau mai multe alte ingrediente acceptabile farmaceutic;

• amestecarea a 1 parte greutate lichid de încărcare cu 0,5-20 părţi greutate particule purtătoare pentru a produce particule umede;

• îndepărtarea solventului organic din particulele umede pentru a produce particule încărcate;

• amestecarea opţională a particulelor încărcate cu unul sau mai mulţi excipienţi de tabletare; şi

• formarea particulelor încărcate sau a amestecului de particule încărcate şi a unuia sau a mai multor excipienţi de tabletare într-o formă de dozare solidă.

2. Formă de dozare conform revendicării 1, unde forma de dozare are o greutate cuprinsă între 40 şi 500 mg.

3. Formă de dozare conform revendicării 1 sau 2, unde forma de dozare conţine 0,3-100 mg component estetrol.

4. Forma de dozare conform oricăreia dintre revendicările precedente, unde componentul estetrol este estetrol.

5. Formă de dozare conform oricăreia dintre revendicările precedente, în care forma de dozare conţine 30-99,9% în greutate carbohidraţi solubili în apă, selectaţi dintre maltoză, fructoză, zaharoză, lactoză, glucoză, galactoză, trehaloză, xilitol, sorbitol, eritritol, maltitol, manitol, izomalt şi combinaţii ale acestora.

6. Forma de dozare conform revendicării 5, unde forma de dozare conţine cel puţin 20% în greutate manitol.

7. Formă de dozare conform oricăreia dintre revendicările precedente, unde forma de dozare conţine 0,1-20% în greutate liant selectat dintre derivaţi de celuloză, polietilenglicol şi combinaţii ale acestora.

8. Formă de dozare conform revendicării 7, unde liantul este un derivat de celuloză.

9. Formă de dozare conform revendicării 7 sau 8, unde derivaţii de celuloză sunt selectaţi dintre hidroxipropil celuloză, hidroxietilceluloză, hidroximetilceluloză, hidroxipropilmetilceluloză, metilceluloză, etilceluloză, carboximetilceluloză şi combinaţii ale acestora.

10. Formă de dozare conform revendicării 9, unde derivatul de celuloză este etilceluloza.

11. Formă de dozare conform oricăreia dintre revendicările precedente, unde forma de dozare conţine 0,1-20% în greutate dintr-un agent de dezintegrare, selectat dintre amidon modificat, polivinilpirolidonă reticulată, carmeloză reticulată şi combinaţii ale acestora.

12. Formă de dozare solidă conform oricăreia dintre revendicările precedente pentru utilizare în tratament medical, respectiva utilizare referindu-se la administrarea sublinguală, bucală sau sublabială a formei de dozare solide.

13. Formă de dozare solidă conform oricăreia dintre revendicările 1-11 pentru utilizare în terapia de substituţie hormonală pentru femei, respectiva utilizare referindu-se la administrarea sublinguală, bucală sau sublabială a formei de dozare solide.

14. Formă de dozare solidă pentru utilizare conform revendicărilor 12 sau 13, respectiva utilizare referindu-se la administrare zilnică pentru o perioadă de cel puţin 1 săptămână.

15. Metodă de contracepţie feminină, respectiva metodă referindu-se la administrarea sublinguală, bucală sau sublabială a unei forme de dozare, conform oricăreia dintre revendicările 1-11.

16. Metodă conform revendicării 15, respectiva metodă referindu-se la administrarea o dată pe zi pentru o perioadă de cel puţin 1 săptămână.

17. Proces de preparare a unei forme de dozare solide, în conformitate cu oricare dintre revendicările precedente, respectivul procedeu cuprinzând următoarele etape:

• furnizarea de particule purtătoare cu un diametru mediu volumic de la 10 μm la 400 μm;

• furnizarea unui lichid de încărcare cuprinzând cel puţin 50% în greutate solvent organic selectat din metanol, etanol, izopropanol, acetonă şi combinaţii ale acestora, 1-50% în greutate component estetrol şi 0-49% în greutate unul sau mai multe alte ingrediente acceptabile farmaceutic;

• amestecarea a 1 parte greutate lichid de încărcare cu 0,5-20 părţi greutate particule purtătoare pentru a produce particule umede;

• îndepărtarea solventului organic din particulele umede pentru a produce particule încărcate;

• amestecarea opţională a particulelor încărcate cu unul sau mai mulţi excipienţi de tabletare; şi

• formarea particulelor încărcate sau a amestecului de particule încărcate şi a unuia sau a mai multor excipienţi de tabletare într-o formă de dozare solidă.

18. Proces conform revendicării 17, unde particulele purtătoare conţin cel puţin 30% în greutate carbohidraţi solubili în apă, selectaţi dintre monozaharide, dizaharide, trizaharide, alcool glucidic C4-C12 şi combinaţii ale acestora.

19. Proces conform revendicării 18, unde particulele purtătoare conţin cel puţin 50% în greutate carbohidraţi solubili în apă.

20. Proces conform revendicărilor 18 sau 19, unde carbohidraţii solubili în apă sunt selectaţi dintre maltoză, fructoză, zaharoză, lactoză, glucoză, galactoză, trehaloză, xilitol, sorbitol, eritritol, maltitol, manitol şi combinaţii ale acestora.

21. Proces conform oricăreia dintre revendicările 17-20, unde particulele purtătoare conţin cel puţin 20% în greutate manitol.

22. Proces conform oricăreia dintre revendicările 17-21, unde particulele purtătoare conţin cel puţin 10% în greutate lactoză.

23. Proces conform oricăreia dintre revendicările 17-22, unde mai mult de 90% în greutate component estetrol din lichidul de încărcare este dizolvat atunci când lichidul de încărcare este amestecat cu particulele purtătoare.

24. Proces conform oricăreia dintre revendicările 17-23, unde lichidul de încărcare cuprinde 2-40% în greutate component estetrol.

25. Proces conform oricăreia dintre revendicările 17-24, unde lichidul de încărcare conţine 0,5-40% în greutate liant selectat dintre derivaţi de celuloză, polietilenglicol şi combinaţii ale acestora.

26. Proces conform revendicării 25, unde liantul este etilceluloză.

27. Proces conform oricăreia dintre revendicările 17-26, unde particulele umede sunt produse prin combinarea lichidului de încărcare şi a particulelor purtătoare într-un granulator cu forfecare mare, un granulator cu forfecare redusă sau un granulator cu pat fluidizat.

28. Proces conform oricăreia dintre revendicările 17-27, unde solventul organic este îndepărtat din particulele umede într-un granulator cu pat fluidizat.

29. Proces conform oricăreia dintre revendicările 17-28, unde lichidul de încărcare cuprinde cel puţin 60% în greutate etanol.

30. Proces conform oricăreia dintre revendicările 17-29, unde particulele umede sunt produse prin amestecarea lichidului de încărcare cu particule purtătoare într-un raport de greutate cuprins în intervalul 1:0,8 - 1:12.

31. Proces conform oricăreia dintre revendicările 17-30, unde particulele încărcate au un diametru mediu volumic în intervalul de la 100 la 4000 μm.

32. Proces conform oricăreia dintre revendicările 17-31, unde excipienţii de tabletare conţin 0-15% în greutate din forma de dozare a unui agent de dezintegrare selectat dintre amidon modificat, polivinilpirolidonă reticulată, carmeloză reticulată şi combinaţii ale acestora.

33. Proces conform oricăreia dintre revendicările 17-32, unde unul sau mai mulţi excipienţi de tabletare conţin cel puţin 30% în greutate excipienţi de tabletare, selectaţi dintre lactoză, manitol, xilitol, celuloză microcristalină, amidon, croscarmeloză sodică, polivinilpirolidonă şi combinaţii ale acestora.

34. Proces conform oricăreia dintre revendicările 17-33, unde forma de dozare solidă este formată prin comprimare directă sau prin turnare.