BRPI0713999A2

BRPI0713999A2 - produÇço farmacÊutica para contracepÇço e para reduÇço do risco de malformaÇÕes congÊnitas

Info

Publication number: BRPI0713999A2
Application number: BRPI0713999-3A
Authority: BR
Inventors: Claus Claussen
Original assignee: Bayer Schering Pharma Ag
Priority date: 2006-07-06
Filing date: 2007-05-05
Publication date: 2012-11-20
Also published as: RU2009102443A; KR20090029824A; TW200810764A; UY30461A1; MX2009000256A; US20080268048A1; WO2008003363A1; PE20080400A1; AR061959A1; IL196154A0; EP2037935A1; JP2009542588A; CA2665788A1; CL2007001961A1; DE112007001600A5

Abstract

PRODUÇçO FARMACÊUTICA PARA CONTRACEPÇçO E PARA REDUÇçO DO RISCO DE MALFORMAÇÕES CONGÊNITAS. A presente invenção refere-se a uma preparação farmacêutica para contracepção contem em uma dose diária -2,0 mg ou 1,5 mg de 17a-cianometil-17-B-hidroxiestra-4,9-dien-3 ona (dienogest) e 0,015 mg de 17a-etinilestradiol (etinilestradiol) e (6S)-5metil-tetrahidrofolato, de preferência como sal de cálcio de ácido (6S)-5-metil tetrahidrofólico (metafolina) juntamente com um ou mais agentes co-adjuvantes ou veículos farmaceuticamente aceitáveis. A preparação farmacêutica de acordo com a invenção efetua tanto uma contracepção oral quanto um meio para minimização do risco de malformações congênitas. Além disso, um kit contem 21 doses unitárias diárias da preparação farmacêutica, e 7 doses unitárias diárias contendo apenas (6S)-5-metil tetrahidrofolato, também de preferência metafolina.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "PRODUÇÃO FARMACÊUTICA PARA CONTRACEPÇÃO E PARA REDUÇÃO DO RIS- CO DE MALFORMAÇÕES CONGÊNITAS".

DESCRIÇÃO

Campo Técnico

A presente invenção refere-se a uma preparação farmacêutica para contracepção e para redução do risco de malformações congênitas, que contém

- 2,0 mg de 17a- cianometil-17-3-hidroxiestra-4,9-dien-3ona (dienogest) e 0,015 mg de 17a-etinilestradiol (etinilestradiol) e (6S)-5-metil-tetrahidrofolato ((6S)-5-MTHF) ou

- 1,5 mg de dienogest e 0,015 mg de etinilestradiol e (6S)-5-metil- tetrahidrofolato ((6S)-5-MTHF)

juntamente com um ou mais agentes coadjuvantes/ veículos farmaceutica- mente aceitáveis.

Além disso, a invenção refere-se a um kit, o qual contem 21 do- ses unitárias diárias da combinação das substâncias ativas anteriormente descritas e 7 doses unitárias diárias com (6S)-5-MTHF.

A invenção também refere-se a um comprimido, de preferência um comprimido em filme, com a combinação das substâncias ativas anteri- ormente descritas. O núcleo do comprimido contém uma parte de dianogest, e não contém ou contém em parte ou como teor total (6S)-5-MTHF, e a co- bertura em filme contém a outra parte de dianogest, e não contém ou con- tém em parte ou em teor total (6S)-5-MTHF e etinilestradiol como teor total.

Estado da Técnica

Agentes orais para prevenção de gravidez, consistindo em um componente de gestagênio e um componente de estrogênio, apareceram ao mercado pela primeira vez no início dos anos 60. Três características bási- cas caracterizam o perfil da "pílula anticoncepcional": segurança de contra- cepção, um controle muito bom do ciclo menstrual bem como um mínimo de efeitos colaterais.

Desde a introdução de contraceptivos hormonais, a pesquisa está direcionada à possibilidade de obtenção de formas de medicamentos que, mantendo sua boa segurança contraceptiva e controle de ciclo mens- trual, reduzem efeitos colaterais indesejados, tais como, por exemplo, trom- boses arteriais e venosas, e influência do metabolismo de carboidratos e lipídios - causados por um teor mais elevado de gestagênio e estrogênio do que o necessário para a prevenção da gravidez.

A WO 98/004269 descreve entre outros a administração oral de uma combinação de 250 pg -4 mg de dienogest e 10 pg - 20 pg de etiniles- tradiol para a prevenção de gravidez. A fim de atingir uma redução essencial da quantidade total de esteróides contraceptivos administrada por ciclo menstrual, com a manutenção de um bom controle do ciclo menstrual, admi- nistra-se a combinação de gestagênio/estrogênio de baixa dosagem durante 23 a 25 dias de um ciclo menstrual de 28 dias. Entretanto não são divulga- dos nesse pedido de patente nenhum resultado e dados que atestem que a idéia inovadora também é bem-sucedida, e qual forma de liberação de este- róides é perseguida.

Ácido fólico, também ácido pteroil-mono-glutamínico, N-(4-(((2- amino-1,4-dihidro-4-oxo-6-pteridinil) metil) -amino) benzoil) glutamínico (fór- mula geral: Ci9 Hi9 N7) Οβ), denominado ácido folínico, é uma vitamina sen- sível ao calor e à luz, solúvel em água, do complexo vitamina-B (vitamina B9).

É sabido que, na alimentação, folatos se apresentam predomi- nantemente como pteroil poliglutamatos. Estes são, após a ingestão do ali- mento, imediatamente hidrolisados nas células das mucosas para formar pteroil monoglutamatos, e então são principalmente reabsorvidos no intesti- no por transporte ativo.

No fígado, os folatos preponderantemente não metilados são convertidos em folatos metilados e principalmente como 5-metil tetrahidrofo- Iato (5-MTHF) ligados a albumina e α-macroglobulina são transportados ain- da às células, lá são absorvidos, desmetilados e convertidos na forma de poliglutamato.

Tomam parte na desmetilação os aminoácidos homocisteína assim como uma enzima, que necessita de vitamina Bi2 como coenzima.

Além disso, é sabido que perdas no teor de folato de alimentos podem ocorrer na sua produção (cozimento), assim como no armazenamen- to. Além do mais é sabido que a radiação UV intensa que incide sobre a pele humana reduz o ácido fólico no corpo. Homens de pele clara são aqui parti- cularmente atingidos.

Com o fornecimento insuficiente de folato e/ou vitamina Bi2, o metabolismo de homocisteína fica prejudicado, e como conseqüência a con- centração de homocisteína no sangue pode se elevar. A concentração de homocisteína no sangue pode, portanto, ser empregada como um indicador do teor de folato.

O estado da hiper-homocisteinemia, segundo Malinow, MR et al, "Homocyst(e)ine, diet, and cardiovascular disease, Statement for healthcare professionals from the Nutrition Committee, American Heart Association, cir- culation 99, 178-182, 1999", é definido pela seguinte concentração no plas- ma: 16-30 pmol/l (moderada); 31-100 pmol/l (média); > 100 pmol/l (forte). Uma concentração acima de 10 pmol/l é considerada como crítica, e a partir de 12 pmol/l existe a necessidade de tratamento.

Ao lado da carência de folato e de vitamina Bi2, defeitos de en- zima também podem causar a elevação da concentração de homocisteína. Já há algum tempo tem-se discutido a dependência entre elevadas concen- trações de homocisteína no sangue e doenças vasculares, por exemplo, também como fator de risco para doenças cárdiovasculares.

Igualmente tem-se discutido se ácido fólico/folato pode proteger contra doenças malignas, por causa de seu significado para a metilação de DNA e para a estabilidade de filamentos de DNA.

Também é conhecido que um estado de folato insuficiente du- rante a gravidez pode levar a malformações congênitas como, por exemplo, insuficiências cardíacas congênitas, malformações congênitas das vias uri- nárias, uma leucemia aguda linfoblástica, falhas nos lábios, nas mandíbulas e nas gengivas ou malformações do sistema nervoso central, como defeitos de tubos neurais (Spina bifida ou anencefalia). A Associação Alemã para a Alimentação Ltda recomenda por- tanto como dose diária basicamente 400 pg de ácido fólico, para grávidas doses de 600 pg, e para mães Iactantes doses de 600 pg. Isto é uma afir- mação global. A carência de vitamina B12 e a carência de folato apresentam alterações idênticas no quadro sangüíneo. Através da administração de fola- to/ácido fólico a carência de folato pode ser compensada, entretanto a ca- rência de vitamina B12 não é mostrada. Existe portanto o perigo de uma ca- rência mascarada de vitamina Bi2.

O pedido de patente US 6.190.693 B1 descreve um método para administração de ácido fólico juntamente com um contraceptivo convencio- nal oral para emprego como contraceptivo oral. A publicação aberta à inspe- ção pública WO 2003/070255 descreve um contraceptivo oral, ou um kit para contracepção oral hormonal, o qual contem estrogênio e/ou gestagênio, te- trahidrofolatos e obrigatoriamente vitamina Bi2 ou opcionalmente vitamina B6.

A WO 2005/115349 descreve uma forma de administração para contracepção hormonal por meio de unidades diárias contendo hormônio e unidades diárias livres de hormônio, sendo que as unidades diárias contendo hormônio contem no máximo até 200 pg de ácido fólico e as unidades diá- rias livres de hormônio contêm mais do que 200 pg de ácido fólico.

O pedido de patente EP 0 898 965 reivindica o emprego de áci- do 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico ou de seus sais farmaceuticamente compatí- veis para evitar os defeitos de tubos neurais.

O pedido de patente EP 1 044 975 descreve sais cristalinos de ácido 5-metil-(6R,S)- tetrahidrofólico, ácido 5-metil-(6S)- tetrahidrofólico e ácido 5-metil-(6R)- tetrahidrofólico, e seu emprego como parte constituinte de complementos alimentares. Exposição da Invenção

Cabe à invenção a tarefa de apresentar uma preparação farma- cêutica com base em dienogest e etinilestradiol, cuja dosagem esteroidal é reduzida, e que ao mesmo tempo reduz o risco de malformações congênitas após o início de uma gravidez. De acordo com a invenção esta tarefa é realizada por meio de uma preparação farmacêutica para contracepção e para minimização do ris- co de malformações congênitas, contendo uma dose diária de 2,0 mg de 17a- cianometil-17-3-hidroxiestra-4,9-dien-3 ona (dienogest) e 0,015 mg de 17a-etinilestradiol (etinilestradiol) e (6S)-5-metil-tetrahidrofolato ((6S)-5- MTHF), juntamente com um ou mais agentes coadjuvantes ou veículos far- maceuticamente aceitáveis.

(6S)-5-MTHF ou ácido (6S)-5- tetrahidrofólico podem também ser denominados 5-metil-(6S)- tetahidrofolato ou ácido 5-metil-(6S)- tetrahi- drofólico.

Na preparação farmacêutica de acordo com a invenção, são de- nominados (6S)-5-MTHF tanto as formas ácidas livres, bem como seus sais farmaceuticamente compatíveis e modificações do ácido (6S)- 5-metil tetra- hidrofólico (N-[4-[[(2-amino-1,4,5,6,7,8-hexahidro -4-oxo-5- metil- (6S)- pteri- dinil)metil]amino]benzoil]-ácido L- glutamínico. Sais farmaceuticamente com- patíveis deveriam ser compatíveis tanto farmacologicamente quanto farma- ceuticamente. Tais sais compatíveis farmacologicamente e farmaceutica- mente podem ser sais de metal alcalino ou sais de metal alcalino-terroso, de preferência sais de sódio, de potássio, de magnésio ou de cálcio. O sal de cálcio do ácido (6S)-5-metil tetrahidrofólico (metafolina) pode ser empregado em diferentes formas cristalinas apropriadas.

Vantajosamente de acordo com a invenção como (6S)-5MTHF é empregado o sal de cálcio cristalino do ácido (6S)-5 metil tetrahidrofólico (metafolina). De acordo com a invenção, o sal de cálcio do ácido (6S)-5 metil tetrahidrofólico (metafolina) é empregado em uma dose de 0,4 a 1 mg, de preferênca 451 Mg. O sal de cálcio acima mencionado também pode ser em- pregado como racemato em uma dose de 100 até 800 pg ou em uma forma de microcápsula.

Alternativamente por (6S)-MTHF também pode ser empregado (6R)-5 metil tetrahidrofolato em uma dose aproximadamente dupla.

A tarefa também pode ser solucionada de acordo com a inven- ção com um comprimido, de preferência um comprimido em forma de filme, com a combinação de substâncias ativas anteriormente mencionada. O nú- cleo do comprimido contém dienogest, não contém ou contém em parte ou totalmente (6S)-5-MTHF, e a cobertura em filme contém a outra parte de dienogest, não contém ou contém em parte ou totalmente (6S)-5-MTHF, e contém o teor total de etinilestradiol, isto é, o comprimido em filme contém um núcleo de comprimido com uma parte a ser liberada de forma retardada do total de dienogest, e uma cobertura em filme com uma parte a ser libera- da de forma não-retardada (rápida) do total de dienogest e um teor total a ser liberado de forma imediata (rápida) de etinilestradiol, e um teor parcial a ser liberado de forma retardada do teor total de (6S)-5-MTHF no núcleo do comprimido, e um teor parcial do total de (6S)-5MTHF a ser liberado imedia- tamente (rápido) na cobertura em filme, ou um teor total de (6S)-5-MTHF a ser liberado com retardo no núcleo do comprimido, ou um teor total de (6S)- 5-MTHF a ser liberado sem retardo (rápido) na cobertura em filme. A parte de dienogest e a parte de (6S)-5-MTHF que são liberadas do núcleo do comprimido após mais do que 30 minutos são de pelo menos 10%, de prefe- rência 30%, ou opcionalmente o teor total de (6S)-5-MTHF é quase total- mente retardado, conforme determinado pelo teste de dissolução com em- prego de água a 37°C como meio de dissolução e 50 rpm como velocidade de agitação.

A determinação ocorre segundo Ph.Eur. por meio de um apare- lho de rotação de pequenos recipientes com emprego de 1.000 ml de água.

A parcela de dienogest assim como o teor total de etinilestradiol, assim como o teor total de (6S)-5-MTHF da cobertura em filme são dissolvi- dos pelo menos 75% em no máximo 45 minutos, de preferência 70% em 30 minutos, conforme determinado pelo teste de dissolução com emprego de água a 37°C como meio de dissolução e 50 rpm como velocidade de agita- ção. É também imaginável que na segunda fase, juntamente com a parcela de dienogest, uma parte de etinilestradiol, do teor total de estradiol, é Iibera- da de forma retardada, de preferência do núcleo do comprimido. De acordo com a invenção a tarefa é solucionada por meio de um kit, o qual contém 21 doses unitárias diárias de 2,0 ou 1,5 mg de dienogest, e respectivamente 0,015 mg de 17a-etinilestradiol e (6S)-5-MTHF, de preferência 451 pg do sal de cálcio do ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico (metafolina) em cada dose unitária diária, e 7 doses unitárias diárias com (6S)-5-MTHF sozinho sem combinação com esteróides, de preferência 451 pg de metafolina em cada dose unitária diária. Alternativamente a tarefa também pode ser solucionada por um kit, o qual contém de 22 a 24 doses unitárias diárias de 2,0 ou 1,5 mg de dienogest e respectivamente 0,015 mg de 17a-etinilestradiol e (6S)-5- MTHF, e 4 até 6 doses unitárias diárias com (6S)-5-MTHF sozinho sem combinação com esteróides, de preferência 451 pg do sal de cálcio de ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico (metafolina), como (6S)-5-MTHF em cada dose unitária diária, ou que contem 21 a 24 doses unitárias diárias das combina- ções de substâncias ativas acima mencionadas e 4 a 7 doses unitárias diá- rias de placebo ou livre de hormônio, ou contem 21 a 24 doses unitárias diá- rias de 2,0 ou 1,5 mg de dienogest e respectivamente 0,015 mg de 17a- etinilestradiol e 4 a 7 doses unitárias diárias de (6S)-5-MTHF sozinho sem combinação com esteróides, de preferência 451 pg do sal de cálcio de ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico (metafolina) em cada dose unitária diária. A tare- fa também é solucionada de acordo com a invenção através do emprego da combinação de substâncias ativas acima demonstrada de 2,0 mg ou 1,5 mg de dienogest e respectivamente 0,015 mg de etinilestradiol e (6S)-5-MTHF juntamente com um ou vários agentes coadjuvantes/ veículos farmaceutica- mente aceitáveis para a produção de uma preparação farmacêutica para a minimização do risco, durante a gravidez, de malformações congênitas cau- sadas por carência de folatos.

Como etinilestradiol pode ser empregado também complexo de etinilestradiol-beta-ciclodextrina. No caso de emprego do complexo de etini- lestradiol-beta-ciclodextrina (1:2) deve ser empregado no máximo respecti- vamente aproximadamente uma quantidade dez vezes maior.

Mostra-se também vantajoso que a ingestão de (6S)-5-MTHF, de preferência 451 pg de sal de cálcio do ácido (6S)-5 metil- tetrahidrofólico (metafolina) em cada dose unitária diária ocorra opcionalmente até o início da gravidez, durante a gravidez, e durante o tempo de amamentação (aqui talvez também em maior dosagem).

Exemplos de Execução

Exemplo 1

São preparados comprimidos com a seguinte preparação: ou 1,500 mg

<table>table see original document page 9</column></row><table>

Todas as substâncias são misturadas de uma maneira apropria- da e granuladas. A fixação da metafolina ocorre após o término do processo de granulação, nova misturação, formação de comprimidos, e opcionalmente revestimento com filme.

Exemplo 2

Retira-se sangue de mulheres jovens e saudáveis em idade de ter filhos em espaçamentos de 8 semanas, e determina-se o nível de eritroci- tofolatos por meio de um método validado microbiológico, imunológico ou instrumental (por exemplo HPLC, LC-MS/MS) ou uma combinação apropria- da desses métodos.

Aproximadamente 8 semanas após a primeira extração de san- gue (fase de varredura) fornece-se ao longo de um período de 40 semanas diariamente 451 pg de sal de cálcio de 5-metil- (6S)- tetrahidrofolato ou al- ternativamente nos respectivos primeiros 21 dias do ciclo menstrual respec- tivo simultaneamente 2 ou 1,5 mg de dienogest, 15 pg de etinilestradiol, e 451 pg de ácido 5-metil-(6S)- tetrahidrofólico (metafolina) (comprimido de acordo com o exemplo de realização 1). Em uma fase imediatamente sub- sequente, continua-se durante 7 dias o fornecimento de 451 µg de sal de cálcio de ácido 5-metil-(6S)- tetrahidrofólico na forma de comprimido. Duran- te outros 21 dias (segundo ciclo menstrual) novamente são aplicados 2,0 ou 1,5 mg de dienogest, 15 µg de etinilestradiol, e 451 µg de metafolina, e por mais 7 dias apenas 451 µg de metafolina, e assim por diante.

Claims

1. Preparação farmacêutica para contracepção e para minimiza- ção do risco de malformações congênitas, caracterizado pelo fato de conter uma dose diária de - 2,0 mg de 17a- cianometil-17-P-hidroxiestra-4,9-dien-3 ona (di- enogest) e 0,015 mg de 17a-etinilestradiol (EtiniIestradioI) e (6S)-5-metil- tetrahidrofolato ou - 1,5 mg de dienogest e 0,015 mg de etinilestradiol e (6S)-5- metil-tetrahidrofolato juntamente com um ou mais agentes coadjuvantes ou veículos ausentes de vitamina B12 farmaceuticamente aceitáveis.

2. Preparação farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, contendo um sal de cálcio de ácido (6S)-5-metiltetrahidrofólico em diferentes formas cristalinas apropriadas.

3. Preparação farmacêutica de acordo com a reivindicação 2, contendo um sal de cálcio, cristalino ou microencapsulado, de ácido (6S)-5- metiltetrahidrofólico em diferentes formas cristalinas apropriadas.

4. Preparação farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, contendo uma dose diária de 0,4 até 1 mg de (6S)- 5- metil tetrahidrofolato.

5. Preparação farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, contendo uma dose diária de 451 pg de sal de cálcio de ácido (6S)-5- metiltetrahidrofólico como o (6S)-5-metiltetrahidrofolato.

6. Kit contendo: - 21 doses unitárias diárias de uma preparação farmacêutica como definida em uma das reivindicações de 1 a 4 - 7 doses unitárias diárias contendo (6S)-5-metil tetrahidrofolato.

7. Kit de acordo com a reivindicação 6, contendo 451 pg de sal de cálcio de ácido (6S)-5-metiltetrahidrofólico como o (6S)-5-metil tetrahidro- folato em cada dose unitária diária.

8. Uso de - 2,0 mg de dienogest e 0,015 mg de Etinilestradiol e (6S)-5- metiltetrahidrofolato ou - 1,5 mg de dienogest e 0,015 mg de etinilestradiol e (6S)-5- metil-tetrahidrofolato juntamente com um ou mais agentes coadjuvantes ou veículos farmaceuticamente aceitáveis, para produção de uma preparação farmacêutica para a minimi- zação do risco de malformações congênitas, durante a gravidez, causadas pela carência de folatos.

9. Uso de 451 pg de sal de cálcio de ácido (6S)- 5- metiltetrahidrofólico, 2,0 ou 1,5 mg de dienogest e 0,015 mg de etinilestradiol de acordo com a reivindicação 8.

10. Preparação farmacêutica contendo, como combinação de substâncias ativas, 2,0 ou 1,5 mg de dienogest e 0,015 mg de etinilestradiol e (6S)-5-metiltetrahidrofolato, sendo que a preparação farmacêutica se apre- senta como um comprimido, de preferência um comprimido revestido por um filme, com um núcleo de comprimido com uma parte, do teor total de dieno- gest, a ser liberada de forma retardada, e um filme de revestimento com a parte restante, do total de dienogest, a ser liberada imediatamente (rápida), e um teor total de etinilestradiol a ser liberado imediatamente (rápido), - e uma parte a ser liberada de forma retardada de (6S)-5- metiltetrahidrofolato no núcleo do comprimido, e a parte restante do (6S)-5- metiltetrahidrofolato a ser liberada imediatamente (rápido) no filme de reves- timento - ou um teor total de (6S)-5-metiltetrahidrofolato a ser liberado de forma retardada, no núcleo do comprimido, - ou um teor total de (6S)-5-metiltetrahidrofolato a ser liberado imediatamente (rápido) no filme de revestimento.

11. Kit contendo: - 21 doses unitárias diárias de uma preparação farmacêutica como definida na reivindicação 10, e - 7 doses unitárias diárias contendo (6S)-5-metil tetrahidrofolato.

12. Kit de acordo com a reivindicação 11, contendo 451 pg de sal de cálcio de ácido (6S)- 5-metil tetrahidrofólico como o (6S)-5-metil tetra- hidrofolato em cada dose unitária diária.

13. Uso de - 2,0 mg de dienogest e 0,015 mg de etinilestradiol e (6S)-5- metil-tetrahidrofolato ou - 1,5 mg de dienogest e 0,015 mg de etinilestradiol e (6S)-5- metil-tetrahidrofolato juntamente com um ou mais agentes adjuvantes ou veículos farmaceuticamente aceitáveis, para produção de uma preparação farmacêutica para a minimi- zação do risco de malformações congênitas, após o decurso de ingestão regular de longo prazo da preparação farmacêutica de acordo com as reivin- dicações 9 até 11.

14. Uso de 451 pg de sal de cálcio de ácido (6S)- 5- metiltetrahidrofólico, 2,0 ou 1,5 mg de dienogest e 0,015 mg de etinilestradiol de acordo com a reivindicação 13.