KR20090029824A - 피임용 및 선천성 기형 위험 예방용 제약 제제 - Google Patents

피임용 및 선천성 기형 위험 예방용 제약 제제 Download PDF

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KR20090029824A
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Abstract

본 발명은, 1일 투여량에, 2.0 mg 또는 1.5 mg의 17α-시아노메틸-17-β-히드록시에스트라-4,9-디엔-3-온 (디에노게스트) 및 0.015 mg의 17α-에티닐에스트라디올 (에티닐에스트라디올) 및 (6S)-5-메틸테트라히드로폴레이트 (바람직하게는 (6S)-5-메틸테트라히드로폴산의 칼슘염 (메타폴린))을, 1종 이상의 제약학적으로 허용가능한 보조제/담체와 함께 함유하는 피임용 제약 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 제약 조성물은 경구용 피임제일 뿐만 아니라 선천성 기형의 위험 감소를 위한 제제이다. 본 발명은 또한, 본 발명의 제약 조성물의 1일 투여량 단위 21 단위 및 (6S)-5-메틸테트라히드로폴레이트 (바람직하게는 또한 메타폴린)만을 함유하는 1일 투여량 단위 7 단위를 포함하는 키트에 관한 것이다.
디에노게스트, 에티닐에스트라디올, 메틸테트라히드로폴레이트, 메타폴린, 피임용 제약 제제, 선천성 기형 위험 예방용 제약 제제

Description

피임용 및 선천성 기형 위험 예방용 제약 제제 {PHARMACEUTICAL PREPARATIONS FOR CONTRACEPTION AND FOR PREVENTING THE RISK OF CONGENITAL MALFORMATIONS}
본 발명은, 1일 투여량에,
- 2.0 mg의 17α-시아노메틸-17-β-히드록시에스트라-4,9-디엔-3-온 (디에노게스트) 및 0.015 mg의 17α-에티닐에스트라디올 (에티닐에스트라디올) 및 (6S)-5-메틸테트라히드로폴레이트 ((6S)-5-MTHF), 또는
- 1.5 mg의 디에노게스트 및 0.015 mg의 에티닐에스트라디올 및 (6S)-5-메틸테트라히드로폴레이트 ((6S)-5-MTHF)를,
1종 이상의 제약학적으로 허용가능한 보조제/담체와 함께 포함하는, 피임용 및 선천성 기형의 위험 감소를 위한 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한, 상기한 활성 화합물 조합의 1일 투여량 단위 21 단위 및 (6S)-5-MTHF를 갖는 1일 투여량 단위 7 단위를 포함하는 키트에 관한 것이다.
본 발명은 또한, 상기한 활성 화합물 조합을 갖는 정제, 바람직하게는 필름 정제에 관한 것이다. 정제 코어는 디에노게스트의 일부를 포함하고, (6S)-5-MTHF의 전체 함량 또는 일부를 포함하거나 (6S)-5-MTHF를 포함하지 않고, 필름 코팅은 디에노게스트의 나머지 부분을 포함하고, (6S)-5-MTHF의 전체 함량 또는 일부를 포 함하거나 (6S)-5-MTHF를 포함하지 않고, 또한 에티닐에스트라디올의 전체 함량을 포함한다.
프로게스토겐 성분 및 에스트로겐 성분을 포함하는 경구용 피임제는 1960년대 초반에 처음으로 시판되었다. 3가지 필수적 특성, 즉 피임제 신뢰도, 매우 우수한 주기 조절성 및 최소의 부작용이 "피임약"의 프로파일을 특성화한다.
호르몬성 피임제의 도입 이래로, 동일한 우수한 피임제 신뢰도 및 주기 조절성을 가지면서 바람직하지 않은 부작용, 예를 들어 동맥 및 정맥 혈전증, 및 탄수화물 및 지방 대사에 대한 영향 (피임을 위해 필요한 것보다 높은 함량의 프로게스토겐 및 에스트로겐으로 인한 것임)을 감소시키는 약제의 생성 가능성에 대해 연구가 행해져 왔다.
WO 98/004269에는, 특히, 피임을 위한 디에노게스트 250 ㎍ 내지 4 mg 및 에티닐에스트라디올 10 ㎍ 내지 20 ㎍의 조합의 경구 투여가 개시되어 있다. 우수한 주기 조절성을 유지하면서 주기 당 투여되는 전체 피임제 스테로이드의 상당한 감소를 달성하기 위해, 낮은 투여량의 프로게스토겐/에스트로겐 조합을 28일의 월경 주기 중 23 내지 25일 동안 투여한다. 그러나, 본 발명의 고안이 또한 성공적임을 입증하는 결과 및 정보와 목적한 스테로이드 방출 유형은 상기 특허 명세서에 개시되어 있지 않다.
폴산 (또한, 프테로일-모노-글루탐산이라고 불림), N-(4-(((2-아미노-1,4-디 히드로-4-옥소-6-테리디닐)메틸)-아미노)벤조일)글루탐산 (실험식: C19H19N7O6), 폴린산은 비타민 B 복합체 (비타민 B9)로부터의 감열 및 감광성의 수용성 비타민이다.
폴레이트는 프테로일폴리글루타메이트로서 식품 중에 주로 존재한다고 공지되어 있다. 식품 섭취 후, 이들은 먼저 점막 세포 내에서 가수분해되어 프테로일모노글루타메이트를 형성하고, 이어서 능동 수송에 의해 장 내에서 주로 흡수된다.
간에서, 주로 비-메틸화된 폴레이트는 메틸화된 폴레이트로 전환되고, 이는 주로 알부민 및 α-마크로글로불린에 결합된 5-메틸테트라히드로폴레이트 (5-MTHF)로서 세포로 추가로 수송되고, 여기에서 흡수되고, 탈메틸화되어 폴리글루타메이트 형태로 전환된다.
보조효소로서 비타민 B12를 필요로 하는 아미노산 호모시스테인 및 효소는 탈메틸화에 관여한다.
또한, 식품의 폴레이트 함량 손실은 제조 (조리) 및 저장으로 인해 발생할 수 있다고 공지되어 있다. 또한, 인간 피부에 영향을 미치는 강한 UV 방사선은 체내에서 폴산을 감소시키는 것으로 공지되어 있다. 창백한 피부색의 인간은 이와 관련하여 특히 영향을 받는다.
폴레이트 및/또는 비타민 B12의 공급이 부적절하면, 호모시스테인 대사가 방해되고, 결과적으로 혈액내 호모시스테인의 농도가 증가할 수 있다. 따라서, 혈액내 호모시스테인의 농도는 폴레이트 함량에 대한 척도로서 이용될 수 있다.
고호모시스테인혈증의 상태는 문헌 [Malinow, MR et al, Homocyst(e)ine, diet, and cardiovascular disease, Statement for healthcare professionals from the Nutrition Committee, American Heart Association. Circulation 99, 178-182, 1999]에 따라 하기와 같이 혈장내 농도에 의해 정의된다: 16 내지 30 μmol/L (중등증); 31 내지 100 μmol/L (중간증); > 100 μmol/L (중증). 10 μmol/L 초과의 농도가 임계 농도로서 간주되고, 12 μmol/L부터는 조치를 필요로 한다.
그러나, 폴레이트 및 비타민 B12의 결핍 이외에, 효소 결함 또한 호모시스테인 농도 증가에 영향을 줄 수 있다. 증가된 혈액내 호모시스테인 농도와 혈관 질병 사이의 관계가 때때로 논의되어 왔고, 예를 들어 이는 또한 심혈관질환에 대한 위험 인자로서 논의되었다.
또한, 폴산/폴레이트는 DNA 메틸화 및 DNA 가닥 안정성에 대한 그의 중요성으로 인해 악성 질환에 대해 보호작용을 할 수 있는지의 여부가 논의된다.
또한, 임신 중의 부적절한 폴레이트 상태는 선천성 기형, 예를 들어 선천성 심장 결함, 요로의 선천성 기형, 급성 림프모세포성 백혈병, 구순열, 악열 및 구개열 또는 중추 신경계 이상, 예컨대 수질 결함(medullary defect) (이분척추증 또는 무뇌증)을 초래할 수 있다고 공지되어 있다.
따라서, 문헌 [The Deutsche Gesellschaft fuer Ernaehrung e.V.]에서는 원칙적으로 400 ㎍, 임신 중 여성의 경우에는 600 ㎍, 또한 모유수유 여성의 경우에는 600 ㎍의 폴산의 1일 투여량을 권고한다. 이는 전세계적인 보고이다. 비타민 B12의 결핍 및 폴레이트 결핍증은 혈구 계산에서 동일한 변화를 나타낸다. 폴레이 트 결핍증은 폴레이트/폴산의 투여에 의해 보상될 수 있으나, 비타민 B12의 결핍은 나타나지 않는다. 따라서, 현저한 비타민 B12 결핍의 위험이 존재한다.
특허 명세서 US 6,190,693 B1에는, 경구용 피임제로서의 사용을 위한 통상의 경구용 피임제와 동시에 폴산을 투여하는 방법이 개시되어 있다. 특허출원 공개 WO 2003/070255에는, 에스트로겐 및/또는 프로게스토겐, 테트라히드로폴레이트 및 필수적으로 비타민 B12를 또는 임의로 비타민 B6을 포함하는 경구용 피임제, 및 경구용 호르몬성 피임용 키트가 개시되어 있다.
WO 2005/115349에는, 최대 200 ㎍ 이하의 폴산을 포함하는 호르몬-함유 1일 투여 단위 및 200 ㎍ 초과의 폴산을 포함하는 호르몬-비함유 1일 투여 단위를 갖는 호르몬성 피임제에 대한 제시 형태가 개시되어 있다.
특허 명세서 EP 0 898 965에는, 수질 결함 예방을 위한 5-메틸-(6S)-테트라히드로폴산 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염의 용도가 청구되어 있다.
특허 명세서 EP 1 044 975에는, 5-메틸-(6R,S)-, -(6S)- 및 -(6R)-테트라히드로폴산의 결정성 염 및 식품 추가제의 구성성분으로서의 용도가 개시되어 있다.
본 발명은, 스테로이드 투여량을 감소시키고 동시에 임신 개시 후 선천성 기형의 위험을 감소시키는, 디에노게스트 및 에티닐에스트라디올 기재의 제약 조성물을 제공하는 목적을 기초로 한다.
상기 목적은 본 발명에 따라, 1일 투여량에, 2.0 mg의 17α-시아노메틸-17-β-히드록시에스트라-4,9-디엔-3-온 (디에노게스트) 및 0.015 mg의 17α-에티닐에스트라디올 (에티닐에스트라디올) 및 (6S)-5-메틸테트라히드로폴레이트 ((6S)-5-MTHF), 또는 1.5 mg의 디에노게스트 및 0.015 mg의 에티닐에스트라디올 및 (6S)-5-메틸테트라히드로폴레이트 ((6S)-5-MTHF)를, 1종 이상의 제약학적으로 허용가능한 보조제/담체와 함께 포함하는, 피임용 및 선천성 기형의 위험 감소를 위한 제약 조성물에 의해 달성된다.
(6S)-5-MTHF 또는 (6S)-5-메틸테트라히드로폴산은 또한 5-메틸-(6S)-테트라히드로폴레이트 또는 5-메틸-(6S)-테트라히드로폴산이라고 불릴 수 있다.
본 발명에 따른 제약 조성물에서, (6S)-5-메틸테트라히드로폴산 (N-[4-[[(2-아미노-1,4,5,6,7,8-헥사히드로-4-옥소-5-메틸-(6S)-프테리디닐)메틸]아미노]벤조일]-L-글루탐산)의 유리 산 형태 및 제약학적으로 허용가능한 염 및 변형물은 (6S)-5-MTHF라고 불린다. 제약학적으로 허용가능한 염은 약리학적으로 또한 제약학적으로 허용가능하여야 한다. 이러한 약리학적으로 또한 제약학적으로 허용가능한 염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염, 바람직하게는 나트륨, 칼륨, 마그네슘 또는 칼슘염일 수 있다. (6S)-5-메틸테트라히드로폴산의 칼슘염 (메타폴린)은 상이하게 적합한 결정 형태로 혼입될 수도 있다.
(6S)-5-메틸테트라히드로폴산의 결정성 칼슘염 (메타폴린)이 본 발명에 따라 유리하게 (6S)-5-MTHF로서 사용된다.
본 발명에 따라, (6S)-5-메틸테트라히드로폴산의 칼슘염 (메타폴린)은 0.4 내지 1 mg, 바람직하게는 451 ㎍의 투여량으로 사용된다. 유사하게, 상기한 칼슘염은 100 내지 800 ㎍의 투여량으로 라세미체로서 사용되거나 또는 마이크로캡슐화된 형태로 혼입될 수 있다.
별법으로, (6S)-5-MTHF 대신에 (6R)-5-메틸테트라-히드로폴레이트가 약 2배 투여량으로 사용될 수도 있다.
상기 목적은 또한, 본 발명에 따라, 상기한 활성 화합물 조합을 갖는 정제, 바람직하게는 필름 정제에 의해 달성된다. 정제 코어는 디에노게스트의 일부를 포함하고 (6S)-5-MTHF의 전체 함량 또는 일부를 포함하거나 (6S)-5-MTHF를 포함하지 않고, 필름 코팅은 디에노게스트의 나머지 부분을 포함하고 (6S)-5-MTHF의 전체 함량 또는 일부를 포함하거나 (6S)-5-MTHF를 포함하지 않고, 또한 에티닐에스트라디올의 전체 함량을 포함하며, 즉 필름 정제는, 디에노게스트 전체 함량 중 서방형으로 방출되는 일부 함량을 갖는 정제 코어, 및 디에노게스트 전체 함량 중 비-서방형으로 (급속히) 방출되는 일부 함량 및 에티닐에스트라디올의 비-서방형으로 (급속히) 방출되는 전체 함량을 갖는 필름 코팅을 가지며, 또한 정제 코어 중에 (6S)-5-MTHF 전체 함량 중 서방형으로 방출되는 일부 함량을 갖고, 필름 코팅 중에 (6S)-5-MTHF 전체 함량 중 비-서방형으로 (급속히) 방출되는 일부 함량을 갖거나, 또는 정제 코어 중에 (6S)-5-MTHF의 서방형으로 방출되는 전체 함량을 갖거나, 또는 필름 코팅 중에 (6S)-5-MTHF의 비-서방형으로 (급속히) 방출되는 전체 함량을 갖는다. 37℃에서 물을 용해 매질로서 또한 50 rpm을 교반 속도로서 사용하는 용해 테스트에 의해 측정시, 디에노게스트의 일부 및 (6S)-5-MTHF의 일부가 적어도 10%의 정도로, 바람직하게는 30%의 정도로, 또는 임의로는 (6S)-5-MTHF의 전체 함량이 30분 초과 후에 정제 코어로부터 실질적으로 완전히 서방형으로 용해된다.
측정은 "Ph.Eur."에 따라 물 1000 mL를 사용하여 회전 바구니형 장치에 의해 수행된다.
37℃에서 물을 용해 매질로서 또한 50 rpm을 교반 속도로서 사용하는 용해 테스트에 의해 측정시, 디에노게스트의 일부는, 에티닐에스트라디올 전체 함량과 같이, 또한 (6S)-5-MTHF 전체 함량과 같이, 필름 코팅으로부터 45분 이하 내에 적어도 75%의 정도로, 바람직하게는 30분 내에 70%의 정도로 용해된다. 제2 상에서, 디에노게스트의 일부, 에티닐에스트라디올 전체 함량 중 에티닐에스트라디올의 일부가, 바람직하게는 정제 코어로부터, 지연 방식으로 방출된다는 것 또한 고려할 수 있다.
상기 목적은 또한, 본 발명에 따라, 각각의 1일 투여량 단위 내에 2.0 또는 1.5 mg의 디에노게스트 및 각 경우에 0.015 mg의 17α-에티닐에스트라디올 및 (6S)-5-MTHF, 바람직하게는 451 ㎍의 5-메틸-(6S)-테트라히드로폴산의 칼슘염 (메타폴린)을 갖는 1일 투여량 단위 21 단위 및/또는 각각의 1일 투여량 단위 내에 스테로이드 조합 없이 (6S)-5-MTHF 단독, 바람직하게는 451 ㎍의 메타폴린을 갖는 1일 투여량 단위 7 단위를 포함하는 키트에 의해 달성된다.
별법으로, 상기 목적은 또한,
- 각각의 1일 투여량 단위 내에 2.0 또는 1.5 mg의 디에노게스트 및 각 경우에 0.015 mg의 17α-에티닐에스트라디올 및 (6S)-5-MTHF를 갖는 1일 투여량 단위 22 내지 24 단위, 및 스테로이드 조합 없이 (6S)-5-MTHF 단독, 바람직하게는 (6S)-5-MTHF로서 451 ㎍의 5-메틸-(6S)-테트라히드로폴산의 칼슘염 (메타폴린)을 갖는 1일 투여량 단위 4 내지 6 단위를 포함하거나, 또는
- 상기한 활성 화합물 조합의 1일 투여량 단위 21 내지 24 단위, 및 플라시보를 갖는 또는 호르몬이 없는 1일 투여량 단위 4 내지 7 단위를 포함하거나, 또는
- 각각의 1일 투여량 단위 내에 2.0 또는 1.5 mg의 디에노게스트 및 각 경우에 0.015 mg의 17α-에티닐에스트라디올을 갖는 1일 투여량 단위 21 내지 24 단위, 및 스테로이드 조합 없이 (6S)-5-MTHF 단독, 바람직하게는 451 ㎍의 (6S)-5-메틸-(6S)-테트라히드로폴산의 칼슘염 (메타폴린)을 갖는 1일 투여량 단위 4 내지 7 단위를 포함하는 키트에 의해 달성될 수 있다.
상기 목적은 또한, 본 발명에 따라, 1종 이상의 제약학적으로 허용가능한 보조제/담체와 함께 사용되는, 2.0 mg 또는 1.5 mg의 디에노게스트 및 각 경우에 0.015 mg의 에티닐에스트라디올 및 (6S)-5-MTHF의 상기한 활성 화합물 조합의, 폴레이트 결핍증과 관련된 임신 중의 선천성 기형의 위험 감소를 위한 제약 조성물의 제조에서의 용도에 의해 달성된다.
에티닐에스트라디올-베타-시클로덱스트린 복합체가 에티닐에스트라디올로서 사용될 수도 있다. 에티닐에스트라디올-베타-시클로덱스트린 복합체 (1:2)를 사용하는 경우, 10배 이하 또는 대략 10배의 양이 사용되어야 한다.
또한 이와 관련하여, (6S)-5-MTHF, 바람직하게는 각각의 1일 투여량 단위 내에 451 ㎍의 (6S)-5-메틸테트라히드로폴산의 칼슘염 (메타폴린) (여기서, 임의로는 또한 보다 높은 투여량)이, 임의로는 임신 개시시까지, 임신 동안, 또한 모유수유 기간 동안 섭취되는 경우에 유리한 것으로 나타날 수 있다.
실시예 1
하기 조성을 갖는 정제를 제조하였다.
코어:
디에노게스트 2.000 mg 또는 1.500 mg
에티닐에스트라디올 0.015 mg
메타폴린 0.451 mg
락토스 일수화물 28.720 mg
옥수수 전분 15.000 mg
말토덱스트린 3.750 mg
스테아르산마그네슘 0.500 mg
에티닐에스트라디올-베타-시클로덱스트린 복합체가 에티닐에스트라디올로서 사용될 수도 있다. 에티닐에스트라디올-베타-시클로덱스트린 복합체 (1:2)를 사용하는 경우, 10배 이하 또는 대략 10배의 양이 사용되어야 한다.
모든 물질을 혼합하고, 적합한 방식으로 과립화하였다. 과립화 공정 종결 후, 메타폴린의 흡수, 혼합 재개, 정제 제조 및 임의로는 필름 코팅을 수행하였다.
실시예 2:
출산가능 연령의 건강한 젊은 여성으로부터 8주 간격으로 혈액을 채취하고, 인가된 미생물학적, 면역학적 또는 기기적 (예를 들어, HPLC, LC-MS/MS) 방법 또는 이들 방법의 적합한 조합에 의해 적혈구 폴레이트 농도를 측정하였다.
제1 혈액 샘플 채취 후 대략 8주에 (스크리닝 단계), 대략 40주의 기간 동안 매일 5-메틸-(6S)-테트라히드로폴레이트의 칼슘염 451 ㎍을 투여하거나, 또는 별법으로 디에노게스트 2 또는 1.5 mg, 에티닐에스트라디올 15 ㎍ 및 5-메틸-(6S)-테트라히드로폴산의 칼슘염 451 ㎍ (실시예 1에 따른 정제)을 각 경우에 동시에 특정 주기의 첫번째 21일 내에 투여하였다. 그 직후의 단계에서, 정제 형태의 5-메틸-(6S)-테트라히드로폴산의 칼슘염 451 ㎍을 7일 동안 계속 투여하였다. 디에노게스트 2.0 또는 1.5 mg, 에티닐에스트라디올 15 ㎍ 및 메타폴린 451 ㎍을 추가의 21일 동안 다시 투여하고 (제2 주기), 메타폴린 451 ㎍만을 추가의 7일 동안 투여하는 등의 투여를 행하였다.

Claims (14)

1일 투여량에,
- 2.0 mg의 17α-시아노메틸-17-β-히드록시에스트라-4,9-디엔-3-온 (디에노게스트) 및 0.015 mg의 17α-에티닐에스트라디올 (에티닐에스트라디올) 및 (6S)-5-메틸테트라히드로폴레이트, 또는
- 1.5 mg의 디에노게스트 및 0.015 mg의 에티닐에스트라디올 및 (6S)-5-메틸테트라히드로폴레이트를,
1종 이상의 제약학적으로 허용가능한 보조제/담체와 함께 포함하는, 피임용 및 선천성 기형의 위험 감소를 위한 제약 조성물.
제1항에 있어서, 상이하게 적합한 결정 형태의 (6S)-5-메틸테트라히드로폴산의 칼슘염을 포함하는 제약 조성물.
제2항에 있어서, 상이하게 적합한 결정 형태의 (6S)-5-메틸테트라히드로폴산의 결정성 또는 마이크로캡슐화된 칼슘염을 포함하는 제약 조성물.
제1항에 있어서, (6S)-5-메틸테트라히드로폴레이트 0.4 내지 1 mg의 1일 투여량을 포함하는 제약 조성물.
제1항에 있어서, (6S)-5-메틸테트라히드로폴레이트에 대하여 (6S)-5-메틸테트라히드로폴산의 칼슘염 451 ㎍의 1일 투여량을 포함하는 제약 조성물.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 제약 조성물의 1일 투여량 단위 21 단위, 및
- (6S)-5-메틸테트라히드로폴레이트를 포함하는 1일 투여량 단위 7 단위
를 포함하는 키트.
제6항에 있어서, 각각의 1일 투여량 단위 내에 5-메틸-(6S)-테트라히드로폴레이트에 대하여 (6S)-5-메틸테트라히드로폴산의 칼슘염 451 ㎍을 포함하는 키트.
1종 이상의 제약학적으로 허용가능한 보조제/담체와 함께 사용되는,
- 2.0 mg의 디에노게스트 및 0.015 mg의 에티닐에스트라디올 및 (6S)-5-메틸테트라히드로폴레이트, 또는
- 1.5 mg의 디에노게스트 및 0.015 mg의 에티닐에스트라디올 및 (6S)-5-메틸테트라히드로폴레이트의,
폴레이트 결핍증과 관련된 임신 중의 선천성 기형의 위험 감소를 위한 제약 조성물의 제조에서의 용도.
제8항에 있어서, (6S)-5-메틸테트라히드로폴산의 칼슘염 451 ㎍, 디에노게스 트 2.0 또는 1.5 mg 및 에티닐에스트라디올 0.015 mg의 용도.
정제, 바람직하게는
디에노게스트 전체 함량 중 서방형으로 방출되는 일부 함량을 갖는 정제 코어, 및 디에노게스트 전체 함량 중 비-서방형으로 (급속히) 방출되는 일부 함량 및 에티닐에스트라디올의 비-서방형으로 (급속히) 방출되는 전체 함량을 갖는 필름 코팅을 가지며, 또한
- 정제 코어 중에 (6S)-5-메틸테트라히드로폴레이트 전체 함량 중 서방형으로 방출되는 일부 함량을 갖고, 필름 코팅 중에 (6S)-5-메틸테트라히드로폴레이트 전체 함량 중 비-서방형으로 (급속히) 방출되는 일부 함량을 갖거나, 또는
- 정제 코어 중에 (6S)-5-메틸테트라히드로폴레이트의 서방형으로 방출되는 전체 함량을 갖거나, 또는
- 필름 코팅 중에 (6S)-5-메틸테트라히드로폴레이트의 비-서방형으로 (급속히) 방출되는 전체 함량을 갖는
필름 정제인, 2.0 또는 1.5 mg의 디에노게스트 및 0.015 mg의 에티닐에스트라디올 및 (6S)-5-메틸테트라히드로폴레이트의 활성 화합물 조합을 포함하는 제약 조성물.
- 제10항에 따른 제약 조성물의 1일 투여량 단위 21 단위, 및
- (6S)-5-메틸테트라히드로폴레이트를 포함하는 1일 투여량 단위 7 단위
를 포함하는 키트.
제11항에 있어서, 각각의 1일 투여량 단위 내에 (6S)-5-메틸테트라히드로폴레이트에 대하여 5-메틸-(6S)-테트라히드로폴산의 칼슘염 451 ㎍을 포함하는 키트.
1종 이상의 제약학적으로 허용가능한 보조제/담체와 함께 사용되는,
- 2.0 mg의 디에노게스트 및 0.015 mg의 에티닐에스트라디올 및 (6S)-5-메틸테트라히드로폴레이트, 또는
- 1.5 mg의 디에노게스트 및 0.015 mg의 에티닐에스트라디올 및 (6S)-5-메틸테트라히드로폴레이트의,
제9항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 제약 조성물의 앞선 장기적인 규칙적 섭취 후의, 폴레이트 결핍증과 관련된 선천성 기형의 위험 감소를 위한 제약 조성물의 제조에서의 용도.
제13항에 있어서, (6S)-5-메틸테트라히드로폴산의 칼슘염 451 ㎍, 디에노게스트 2.0 또는 1.5 mg 및 에티닐에스트라디올 0.015 mg의 용도.
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