TW200810764A - Pharmaceutical composition for contraception and for reducing the risk of congenital abnormalities - Google Patents

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200810764 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於一種用於避孕及用於降低先天性異常風險 之醫藥組合物，其在一個日劑量中包括： -2.0毫克17α-氰甲基-17β-羥基雌-4,9-二烯-3酮（地諾孕 • 素）和0·015毫克17 α-乙炔基雌二醇（乙快基雌二醇）和（6§)_ 、 5-甲基四氫葉酸鹽（（6S)-5-MTHF)或 -1.5毫克地諾孕素和0.015毫克乙炔基雌二醇及（6S)_5_ 馨 甲基四氫葉酸鹽（(6S)-5_MTHF) 連同一種或多種醫藥上可接受之助劑或載劑。 本發明亦係關於一種套組，其包括21個含有上述活性化 合物組合之日劑量單元和7個含（6S)-5_mthf之日劑量單 元。 本發明亦係關於一種含上述活性化合物組合之錠劑，較 佳為包衣錠劑。該錠劑核心包括部分地諾孕素、不含或含 • 有部分或全部之（6S)-5-MTHF含量，且其薄膜包衣包括其 它部分之地諾孕素、不含或含有部分或全部之（6S)-5-MTHF含量及全部之乙炔基雌二醇含量。 【先前技術】 • >包含孕酮組份及雌二醇組份之π服避㈣劑於二十世紀 十年代早肩日寸首次面市。以下3種基本性質可描述"避孕 特〖生避+可罪性、極佳週期控制及最小的副作 用。 自引入激素類避孕藥物以來，人們已針對製造有同樣良 120900.doc 200810764 好避孕可靠性及週期控制並降低不良副作用（舉例而言， 動脈及靜脈企栓及由於孕酮及雌激素之含量高於避孕所需 之含ϊ所引起之對糖和脂肪代謝之影響）之醫藥形式的可 能性進行了研究。 _ W〇 98/004269主要揭示經口服投予供避孕用之250微克 至4毫克地諾孕素與10微克至2〇微克乙炔基雌二醇之組 a。為在保持一良好週期控制的同時實現每週期所投予避 _ 孕用類固醇總量之顯著減少，在28天月經週期中投予23至 2 5天的低劑1孕|同/雌激素組合。然而，該專利說明書中 並未揭示顯示該創造性觀點之成功性及所針對類固醇釋放 類型之結果和資訊。 葉酸’亦稱為蝶醯基-單-麩胺酸、N-(4-(((2-胺基-1,4-二 氫-4-氧代喋啶基）甲基）_胺基）苯甲醯基）麩胺酸（經驗式： 、曱醯四氫葉酸，係一種熱和光敏感性水溶性 維他命，其源自維他命B複合物（維他命b9)。 _ 人們已瞭解葉酸鹽主要作為蝶醯基多麩胺酸鹽存在於食 物中。食物攝入後，此等葉酸鹽首先於黏膜細胞中被水 解’並隨後主要藉由主動運輸於腸道中吸收。 大部分未甲基化葉酸鹽在肝臟中轉化成曱基化葉酸鹽且 主要被運至細胞作為5_甲基四氫葉酸鹽（5_MTHF)與白蛋白 和α-巨球蛋白結合、於該處吸收、去甲基化並轉化成多麵 胺酸鹽形式。 胺基酸高半胱胺酸及需維他命]^2作為辅酶之酵素參與 去曱基化。 ^ 120900.doc 200810764 人們另外進一步瞭解製作（烹飪）和儲藏會導致食品中葉 酸鹽含量之損失。此外還瞭解到，強紫外線輻射照射在人 類皮膚上可降低體内之葉酸。白膚色的人受此狀況影響較 顯著。 若葉酸鹽及/或維他命3】2之供給不足，則高半胱胺酸代 謝受阻’且其結果係血液中之高半胱胺酸濃度會升高。因 此，血液中高半胱胺酸濃度可作為葉酸含量之指示劑。

尚半胱胺酸血症之程度係根據Malinow，MR等人在 Homocyst(e)ine? diet, and cardiovascular disease, Statement for healthcare professionals from the Nutrition Committee,

American Heart Association· Circulation 99，178-182，1999 中之描述按如下血漿中之濃度加以定義：l6_3〇微莫耳/公 升（輕度），31-100微莫耳/公升（中度）；>1〇〇微莫耳/公升 (重度）。鬲於10微莫耳/公升之濃度被認為是危險濃度，且 自濃度達到12微莫耳/公升起需要採取措施。 然而，除葉酸鹽和維他命Bu缺乏外，酵素缺乏亦可造 成高半脱胺酸濃度之增加。人們一直在論證高半胱胺酸濃 度之增加與血液和血管疾病間的關聯，乃因其有時亦係 (舉例而言）心血管疾病之一危險因素。 人們亦在論證葉酸/葉酸鹽是否能由於其對d n A甲基化 和DNA鍵穩定性之重要作用而預防惡性疾病。 人們亦瞭解孕期葉酸 例而言，先天性心臟缺 母細胞白血病、唇裂、 鹽不足狀態會導致先天性異常（舉 陷、先天性泌尿管異常、急性淋巴 頜裂及鰐裂）或中樞神經系統異常 120900.doc 200810764 例如骨髓缺陷（脊柱裂或無腦畸形）。 故Deutsche ―祕版以磁酿gev推薦一般含 400微克㈣、對於孕婦為_微克且對於哺乳期母親為 6〇0微克之日❹。㈣-總體說明。維他命Bl2缺乏與葉 酸鹽缺乏顯示相同血細胞計數變化。葉酸鹽缺乏可藉由投 予葉酸鹽/葉酸加以補冑，但不能指明維他命缺乏。 故存在掩蔽維他命缺乏之危險。

美國專利說明書第M9M93 B1號揭示_種同時投予葉 酸與習用口服避孕劑以用作π服避孕劑之方法。公開案 WO 2003/070255揭示一種口服避孕劑，及一種經口激 孕套組，㈣雌激素及/或孕酮、四氫葉酸鹽及必需之 維他命Bu或視情況維他命Βό。 WO 2005/1 15349揭示-種具有含激素日單元及不含激素 日單兀之激素避孕呈現形式，含激素日單元包括至多2⑼ 微克之葉酸而不含激素日單元包括大於2〇〇微克之葉酸。 歐洲專利說明書第0 898 965號提及5•甲基_(6S)_四氫葉 酸或其醫藥上可接受之鹽預防骨髓缺陷之用途。 歐洲專利說明書第1 044 075號揭示5_甲基_(6R s)_、 -(6S)·及-(6R)-四氫葉酸之結晶鹽及其作為食品補充組份之 用途。 ,【發明内容】 本發明之目的係提供一種基於地諾孕素和乙炔基雌二醇 之醫藥組合物，該醫藥組合物之類固醇劑量係經降低且同 時亦能降低孕期起始後先天性異常之風險。本發明之此目 120900.doc 200810764 的係藉由用於避孕及用於降低先天性異常風險之醫藥組合 物實現，該醫藥組合物在一日劑量中係包括2 0毫克17α•氰 甲基-17β-羥基雌-4,9-二烯-3酮（地諾孕素）及〇 〇15毫克 17α_乙炔基雌二醇（乙炔基雌二醇）及（6S)_5_甲基四氫葉酸 鹽（（6S)-5-MTHF)或I·5毫克地諾孕素及〇〇15毫克乙炔基雌 二醇及（6S)-5-甲基四氫葉酸鹽（(6S)_5-MTHF)連同一種或 y 多種醫藥上可接受之助劑或載劑。 _ (6S)-5_MTHF或（6S)·5-甲基四氫葉酸亦稱為5-甲基-(6S)- 四氫葉酸鹽或5-曱基-(6S)-四氫葉酸。 在本發明醫藥組合物中，（6S)-5-甲基.四氫葉酸（n_[4_ [[(2_胺基-1，4,5,6,7,8_六氫-4-氧代·5_甲基_(6S)-喋啶基）甲 基]胺基]苯甲醯基]-L-麩胺酸）之游離酸形式和醫藥上可接 受之鹽及修飾物係被稱為（6S)-5-MTHF。醫藥上可接受之 鹽應係藥理上和醫藥上均可接受的。此等藥理上和醫藥上 可接受之鹽可係驗金屬或鹼土金屬鹽，較佳為鈉、鉀、鐫 藝或鈣鹽。（6S)-5-甲基四氫葉酸鈣鹽（L-甲基葉酸鹽）亦可以 不同的適宜晶體形式納入。 ‘ 根據本發明，（6S)-5-甲基四氫葉酸之晶體鈣鹽（L_甲基 葉酸鹽）較佳以（6S)_5-MTHF形式使用。 根據本發明，(6S)-5-甲基四氫葉酸鈣鹽（L_甲基葉酸鹽） 之使用劑量為0.4至1毫克，較佳為451微克。同樣地，上 述舞鹽可以外消旋異構體形式以1 〇〇至8〇〇微克之劑量使用 或以微膠囊形式納入。 ，或者’（6R)-5-甲基-四氫葉酸鹽亦可以（6s)_5-MTHF形式 120900,doc 200810764 以約兩倍之劑量使用。 此目的亦可根據本發明藉由含上述活性化合物組合之旋 劑（較佳為包衣錠劑）來實現。該錠劑核心包括部分地諾孕 素’不含或含有部分或全部之（6S)_5-MTHF含量，且其薄 膜包衣包括另一部分之地諾孕素，不含或含有部分或全部 之（6S)-5-MTHF含量及全部之乙炔基雌二醇含量，即該包 • 衣錠劑具有包含全部地諾孕素含量中之部分含量（其以延 馨遲方式釋放）的錠劑核心及含有全部地諾孕素含量中之部 分含量（以非延遲方式（快速地）釋放）和全部乙炔基雌二醇 含量（以非延遲方式（快速地）釋放）的薄膜包衣_且在錠劑核 心中含有全部（6S)-5-MTHF含量中之部分含量（以延遲方式 釋放）及在薄膜包衣中含有全部（6S)-5-MTHF含量中之部分 含量（以非以延遲方式（快速地）釋放）或在錠劑核心中含有 全部（6S)-5-MTHF含量（以延遲方式釋放）_或在薄膜包衣中 含有全部（6S)-5_MTHF含量（以非延遲方式（快速地）釋放）。 藝 當超過30分鐘後，地諾孕素部分及（6S>5-Mthf^分係以 至少達10%之程度（較佳達30%之程度）或視情況全部含量 . 之（6S)-5_MTHF以實質上完全延遲方式自錠劑核心中溶 出，此係藉由溶解試驗以37°C的水作為溶解介質並以％ rpm為攪拌速度測得。 此測定係根據Pii.Eur藉由轉籃裝置利用1〇〇〇毫升水來實 施。 薄膜包衣甲之地諾孕素部分，如全部含量之乙炔基雌二 醇，如全部含量之（6S)-5-MTHF係以至少達75%之程产在 120900.doc -10· 200810764 不超過45分鐘内溶出，較佳為在3〇分鐘内溶出程度為 70%，此係藉由溶解試驗以37。〇的水作為溶解介質並以π rpm為攪拌速度測得。亦可設想成在第二階段中全部乙炔 基雌二醇含量中之部分乙炔基雌二醇與部分地諾孕素同時 以延遲方式，較佳自核心釋放。本發明之目的亦可藉由一 套組來實現，該套組包括21個在每一單元中含或丄5毫 克地諾孕素及在每一情況下含〇.〇15毫克17α_乙炔基雌二= 及（6S)-5-MTHF(較佳為451微克之5•甲基_(6S)_四氫葉酸舞 鹽（L-甲基葉酸鹽））之日劑量單元，或/及7個僅含（6s)_5_ MTHF而無類固醇組合之日劑量單元，較佳為每個日劑量 單元中含451微克之L_曱基葉酸鹽。或者，該目的亦可藉 由下述套組來達成， -該套組包括22至24個在每一單元中含2〇或15毫克地 諾孕素及在每一情況下含〇 〇15毫克17α乙炔基雌二醇和 (6S)-5-MTHF之曰劑量單元和4至6個只含（6S)_5_mthf而 無類固醇組合之日劑量單元，較佳為每個日劑量單元中含 451微克5-甲基-(6S)-四氫葉酸鈣鹽（L·甲基葉酸鹽）以作為 (6S)-5-MTHF 或者 -忒套組包括21至24個在每一單元中含上述活性化合物 組合之日劑量單元和4至7個含無效對照劑或不含激素之日 劑量單元或者 -該套組包括21至24個在每一單元中含2 〇或15毫克地 諾孕素及在每一情況下含0.015毫克〗7α_乙炔基雌二醇之曰 劑量單元和4至7個只含（6S)-5-MTHF.而無類固醇組合之日 120900.doc -11 - 200810764 劑量單元，較佳為每個日劑量單元中含45丨微克甲基-(6S)-四氫葉酸鈣鹽（L_甲基葉酸鹽）。本發明之目的亦可藉 由使用上述含1 2 3·0毫克或1 ·4毫克地諾孕素及在每一情況下 含0.015毫克乙炔基雌二醇及（6S)_5_MTHF之活性化合物组 合與-種或多種醫藥上可接受之助劑或载劑來製備用於降 酸鹽缺乏相關之孕期先天性異常風險之醫藥組合物 成。乙炔基雌二醇―万·環糊精複合物亦可 -醇形式來使用。在使用乙炔基雌二醇 /、土雌 ⑽)時，應使用不超過或約丨。倍於該量之量;糊精複合物 本文中亦可證明較佳係視情況直至孕期^ 間及甫乳期間攝入（6S)-5-MTHF，較佳為卞在孕期期 中攝入451微克之5_甲基_叫四：日劑量單元 鹽）(此處亦可視情況攝人較高劑量）。…t(L-甲基葉酸 【實施方式】 實例1 製備含如下組成之錠劑·· 核心 或15〇〇毫克 地諾孕素 乙块基雌二醇 L-甲基葉酸鹽 乳糖單水合物 玉米殿粉 麥芽糖糊精 硬脂酸鎂 120900.doc 12- 1 _ 0 〇 〇毫克 2 0·015毫克 3 〇·45 1毫克 2 8 · 7 2 0毫克 4 15·000毫克 3·750毫克 〇·50〇毫克 200810764 十+ 馬乙炔基雌二醇 來使用。在制乙炔基雌二醇_卩_環糊精複合物（1:2)時， 應使用不超過或約1 〇倍於該量之量。 。在製粒過程結束 製備錠劑並視情況 將所有物質混合並藉由適當方式製粒 之後，倂入L-甲基葉酸鹽、重新混合、 包覆包衣。 實例2

每間隔8周從年輕健康之育齡婦女中抽取血液並藉由有 效之微生物學、免疫學或儀器（例如hplc、lc_ms/ms)方 法或此等方法之適當組合來測定紅細胞葉酸水平。 第一血樣抽取後約8周（筛選期），每日投予451微克之5_ 甲基-(6S)·四氫葉酸鈣鹽達約4〇周或者另一選擇為，在此 特定週期之前21天同時投予2或15毫克地諾孕素、15微克 之乙炔基雌二醇及451微克之5-甲基-(6 S)-四氫葉酸鈣鹽（L-甲基葉酸鹽）（如實施實例i之錠劑）。在緊接著之時期中， 繼續以錠劑形式投予45 1微克之5-甲基-(6S)-四氫葉酸之約 鹽達7天。在接下來之21天再次投予2〇或ι·5毫克地諾孕 素、15微克之乙炔基雌二醇及451微克之L-甲基葉酸鹽（第 二週期）且再接下來之7天僅投予451微克之L-甲基葉酸 鹽，如此繼續。 120900.doc -13-

Claims (1)

1. 200810764 十、申請專利範圍· 1· 一種用於避孕及用於降低先天性異常風險之醫藥組合 物，其在日劑量中包括 -2.0毫克•氰甲基-17β-羥基雌-4,9-二烯-3-酮（地諾 孕素）和〇·〇15毫克1 7α-乙炔基雌二醇（乙炔基雌二醇）和 ^ (6S)-5-曱基四氫葉酸鹽或 , -1.5毫克地諾孕素及0.015毫克乙炔基雌二醇及（6S)-5- 甲基四氫葉酸鹽 ⑩ 以及一種或多種醫藥上可接受之助劑/載劑。 2 ·如請求項1之醫藥組合物，其包括呈不同適當晶體形式 之（6S)-5-甲基四氫葉酸鈣鹽。 3.如請求項2之醫藥組合物，其包括呈不同適當晶體形式 之結晶或微膠囊化6 (S) - 5 -甲基四氫葉酸辦鹽。 4·如請求項1之醫藥組合物，其包括含0.4至1毫克6(S)-5-甲 基四氫葉酸鹽之曰劑量。 馨 5·如請求項丨之醫藥組合物，其包括含451微克甲基 四氫葉酸鈣鹽作為6(δ)-5_甲基四氫葉酸鹽之曰劑量。 6. 一種套組，其包括 21個含有如請求項i至4中任一項之醫藥組合物之日 ， 劑量單元， 個包括6(S)-5-甲基四氫葉酸鹽之日劑量單元。 用作^員6之套組，其在每一日劑量單元中包含45 1微克 甲基-6(S)-四氫葉酸鹽之6(s)_5·甲基四氫葉酸 β翁 〇 ^ 120900.doc 200810764 8. 一種 -2.〇毫克地諾孕素及〇.015毫克乙炔基雌二醇及（68)-5- 甲基四氫葉酸鹽 或 -1.5毫克地諾孕素及0·〇ΐ5毫克乙炔基雌二醇及（6S)-5_ 甲基四氫葉酸鹽 連同一種或多種醫藥上可接受之助劑或載劑之用途，其

   係用於製備用於降低與葉酸鹽缺乏相關之孕期先天性異 常之風險。 9.如明求項8之用途，其中該（6S)_5_甲基四氫葉酸鹽係 (6S)-5-甲基四氫葉酸鈣鹽且其用量為451微克。 ίο. 一種醫藥組合物，其包括2.0或丨5毫克地諾孕素及〇 〇15 毫克乙炔基雌二醇及（6S)_5_甲基四氫葉酸鹽作為活性化 合物組合，其中該醫藥組合物係錠劑，較佳為包衣錠 =，其在錠劑核心中含有全部地諾孕素含量中之部分含 量’該部分含量係以延遲方式釋放；及在薄膜包衣中含 有全部地諾孕素含量中之部分含量，該部分含量係以非 延遲方式（快速地）釋放；和全部以非延遲方式（快速地） 釋放之乙炔基雌二醇含量， :及在該錠劑核心中含有全部叫5_甲基四氫葉酸鹽 含量中之部分含量’該部分含量係以延遲方式釋放；及 在該薄膜包衣中含有全部叫5_甲基四氫葉酸鹽含量中 :部分含量’該部分含量係以非延遲方式(快速地)釋 120900.doc 200810764 -或在該錠劑核心中含有全部含量之（6S)_5_甲基四氫 葉酸鹽，其係以延遲方式釋放， -或在該薄膜包衣中含有全部含量之（6S)_5-甲基四氫 葉酸鹽，其係以非延遲延遲方式（快速地）釋放。 11 · 一種套組，其包括 _ 21個含有如請求項10之醫藥組合物之曰劑量單元；及 _ 7個包含（6S)_5·甲基四氫葉酸鹽之日劑量單元。

   12·如請求項11之套組，其在每一曰劑量單元中包含451微 克用作（6S).5·甲基四氫葉酸鹽之甲基_(6外四氫葉酸妈 鹽〇 13· —種 -2.0毫克地諾孕素及〇 〇15毫克乙炔基雌二醇及㈨ 甲基四氫葉酸鹽 或 -1.5毫克地諸孕素及〇〇15毫克乙块基雖二醇及（6外5· 甲基四氫葉酸鹽 連同-種或多種醫藥上可接受之助劑或載劑之用途， 其係用於製備_ ^ Μ Λ Λ u …二合物’在預先長期規律地攝入 …、、且合物後能降低與葉酸鹽缺之相關之先天性異常 之風險。 /、中 14.二=:項13之二途，其中該叫”基四氫葉酸鹽係 甲基四虱葉酸鈣鹽且其用量為451微*。 、 120900.doc 200810764 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： • (無）

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