DE60215224T2

DE60215224T2 - Pharmazeutische zusammensetzung, enthaltend ein oder mehrere steroide, eine oder mehrere tetrahydrofolatverbindungen und vitamin b12

Info

Publication number: DE60215224T2
Application number: DE60215224T
Authority: DE
Inventors: Jan Herman COELINGH BENNINK
Original assignee: Schering AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 2002-02-21
Filing date: 2002-11-15
Publication date: 2007-08-23
Anticipated expiration: 2022-11-16
Also published as: HUP0402674A3; HUP0402674A2; CN1620302B; CN1620302A; DK1478373T3; JP5037779B2; IL163579A; ES2274107T3; KR100936827B1; IL163579A0; CA2476940A1; PL209558B1; RS50909B; JP2005523283A; NO20043932L; EA200401014A1; UA80965C2; ECSP045305A; DE60215224D1; EP1478373A1

Description

TECHNISCHES GEBIET DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung betrifft ein pharmazeutisches Set, das eine Vielzahl von oralen Dosiseinheiten zur Verwendung in einem hormonalen Empfängnisverhütungsverfahren oder einer Hormonersatztherapie bei weiblichen Säugern aufweist, wobei das Set mindestens 10 Dosiseinheiten aufweist, die enthalten:
ein oder mehrere Steroide, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Östrogenen und Progestogenen besteht; eine oder mehrere Tetrahydrofolatkomponenten; und Vitamin B12.
Andere Aspekte der Erfindung betreffen ein hormonales Empfängnisverhütungsverfahren und ein Verfahren zur Hormonersatztherapie bei weiblichen Säugern, wobei die Verfahren die mindestens einmal täglich erfolgende orale Verabreichung einer oder mehrerer Dosiseinheiten an einen weiblichen Säuger aufweist, um Steroide in einer wirksamen Menge zur Ovulationshemmung und/oder zur Verhinderung oder Unterdrückung von Symptomen von Hypogonadismus bereitzustellen, und wobei die Dosiseinheiten zusätzlich eine oder mehrere Tetrahydrofolatkomponenten und Vitamin B12 enthalten.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Die wiederholte orale Verabreichung von hormonalen Präparaten, insbesondere im Zusammenhang mit hormonaler Empfängnisverhütung oder Hormonersatztherapie, wird mit einer Folaterschöpfung in Verbindung gebracht (Martindale, The Complete Drug Reference, MICROMEDEX^® Healthcare Series, Vol. 111, expiration date 3/2002). Einige Berichte erwähnen auch eine Abnahme von Vitamin B12 bei Anwenderinnen von oralen Empfängnisverhütungsmitteln (beispielsweise Martindale).
Kornberg et al. (Israel Journal of Medical Science (1989), ed (3), 142-145, beschreiben eine Behandlungsstudie, bei der eine 34jährige Frau nach vierjähriger Einnahme eines oralen Empfängsnisverhütungsmittels megaloblastäre Anämie und periphere Polyneuropathie entwickelte. Die Autoren kommen zu dem Schluss, dass sowohl die vollständige Genesung nach Therapie mit den Vitaminen als auch das Nichtvorhandensein anderer Ursachen für einen Mangel an Vitamin B12 und Folat nahe legen, dass die Vitaminmangelzustände durch das orale Empfängnisverhütungsmittel verursacht wurden und in der seltenen Kombination von megaloblästerer Anämie und Polyneuropathie resultierten.
In Pharmacology (1999), Seiten 332-333, wird berichtet, dass Folat, um wirksam zu sein, in der Tetrahydroform sein muss, in der es durch die Enzym-Dihydrofolat-Reduktase gehalten wird. Ferner ist erwähnt, dass Folinsäure, eine synthetische Tetrahydrofolsäure, viel mehr in die Polyglutamatform umgewandet wird als Folsäure. Es wird berichtet, dass bei Vorhandensein eines B12-Mangels möglicherweise unerwünschte Wirkungen auftreten, da bei Behandlung eines Vitamin-B12-Mangels mit Folsäure sich das Blutbild eventuell verbessert und es nach einer Heilung aussieht, während sich gleichzeitig die neurologischen Schädigungen verschlechtern.
WO 99/53910 beschreibt Folat, das pharmazeutische Zusammensetzungen enthält, die entweder ein orales Empfängnisverhütungsmittel oder eine Hormonersatzzusammensetzung aufweisen. Diese Zusammensetzungen dienen der Verwendung in Verfahren zur Abgabe von Folat an Personen, die an einer mit Folat behandelbaren Krankheit leiden oder ein erhöhtes Risiko haben, daran zu erkranken. WO 99/53910 erwähnt, dass bei Schwangeren die Korrektur niedriger Folatspiegel mindestens 2 Monate dauert und dass es sein kann, dass Reserven nur einige Wochen ausreichen. Es wird ferner darin berichtet, dass die Supplementierung von Folat unmittelbar vor Einstellen der Einnahme eines oralen Empfängnisverhütungsmittels oder unmittelbar nach positiven Schwangerschaftstestergebnissen für einen optimalen Schutz der Entwicklung des Fötus ungenügend sein kann. Ferner wird gesagt, dass ein Sinken von Folatspiegeln bei Anwenderinnen oraler Empfängnisverhütungsmittel ein zusätzliches Risiko für diejenigen Anwenderinnen darstellt, die innerhalb von drei bis sechs Monaten nach Einstellen der Einnahme schwanger werden.
Die kombinierte Verabreichung von Folat und einem oralen Empfängnisverhütungsmittel oder einer Hormonersatzzusammensetzung nach der Beschreibung in WO 99/53910 hat den Vorteil, dass sie dazu beiträgt, einen Folatmangel bei Anwenderinnen von oralen Empfängnisverhütungsmitteln und Hormonersatzzusammensetzungen zu verhindern.
Der Einsatz von Folat in oralen Empfängnisverhütungsmitteln und Hormonersatzzusammensetzungen stellt jedoch insofern ein ernsthaftes Gesundheitsrisiko dar, als dadurch Symptome eines Vitamin-B12-Mangels wie etwa megaloblastäre Anämie unterdrückt werden. Die hämatologischen Abnormalitäten, die bei einem Vitamin-B12-Mangel beobachtet werden, sprechen auf die Behandlung mit Folat allein an. Die durch den Vitamin-B12-Mangel verursachten neuropsychiatrischen Abnormalitäten werden jedoch nicht korrigiert und können in der Tat verschlimmert werden. Beispielsweise verdeckt die Verabreichung von Folat an eine Person, die an megaloblastärer Anämie infolge eines Vitamin-B12-Mangels leidet, die Führsymptome und lässt zu, dass neurologische Symptome wie etwa Ataxie und Parästhesie (Lichtheim-Syndrom) in einem späteren Stadium auftreten.
Vitamin-B12-Mangel ist eine Multisystemerkrankung mit einer extrem verschiedenartigen klinischen Erscheinungsform, von der man annimmt, dass sie bei 0,4 % der US-Bevölkerung auftritt. Symptome von Vitamin-B12-Mangel umfassen signifikante Anämie, die sich beispielsweise in einem niedrigen Hämatokrit oder Hämoglobin zeigt, mit makrozytischen roten Blutzellen, oder in neurologischen Symptomen einer peripheren Neuropathie und/oder Ataxie. Die beobachteten hämatologischen Abnormalitäten beruhen auf intracellulärem Folatmangel, da Folat für eine Reihe von wesentlichen enzymatischen Reaktionen erforderlich ist, die an der DNA- und RNA-Synthese beteiligt sind, und da die Form von Folat im Serum (5-Formyltetrahydrofolat) von dem Vitamin-B12-abhängigen Enzym Methioninsynthase zu Tetrahydrofolat metabolisiert werden muss, bevor es von den mit RNA und DNA zusammenhängenden Enzymen genutzt werden kann.
Die Häufigkeit von Folatmangel in der Bevölkerung ist unbekannt, man glaubt jedoch, dass er im Allgemeinen bei Personen mit verschiedenen Alkoholismusgraden, bei Personen, die an Malabsorption oder Mangelernährung leiden, bei Frauen, die hormonale Empfängnisverhütungsmittel nehmen, bei Schwangeren und bei manchen Krebspatienten auf tritt. Der übliche Weg, Folatmangel zu behandeln oder zu verhindern, ist die orale Verabreichung von Folat. Um Symptome von Folatmangel zu lindern oder zu verhindern, müssen Folate in einer Reihe von Schritten zu ihrer metabolisch aktiven Form verstoffwechselt werden. Nach der Absorption wird Folat zu Dihydrofolat und dann über die Folat- und Dihydrofolatreduktase zu Tetrahydrofolat (THF) reduziert. Diese beiden Enzyme benötigen NADPH (niacinabhängig) als einen Kofaktor. Anschließend vereinigt sich Serin mit Pyridoxal-5'-phosphat, um eine Hydroxymethylgruppe zu THF umwandeln. Dies resultiert in der Bildung von 5,10-Methylentetrahydrofolat und Glycin. Dieses Molekül ist von größter Bedeutung, da es der Vorläufer des metabolisch aktiven 5-Methyltetrahydrofolats, das beim Homocysteinmetabolismus beteiligt ist, und von Methylidyntetrahydrofolat ist (das bei der Purinsynthese beteiligt ist), sowie von sich aus bei der Erzeugung von Thyminseitenketten zum Einbau in die DNA wirksam ist. Es hat sich gezeigt, dass die orale Bioverfügbarkeit von Folsäure stark variabel ist. Die Literatur enthält Berichte über Personen mit einer schlechten intestinalen Aufnahme von Folsäure, die auf intramuskuläre Injektion von Folsäure normal ansprechen. Man weiß, dass die Metabolisierung von oral verabreichtem Folat zu seinen wirksamen Metaboliten von verschiedenen physiologischen, die Ernährung betreffenden und pharmazeutischen Faktoren beeinflusst wird. Insbesondere weiß man, dass die Reduktion von Folaten zu THF von äußeren Faktoren wie etwa der Verwendung von hormonalen Empfängnisverhütungsmitteln und bestimmten Medikamenten (beispielsweise Methotrexat, 5-Florouracil, Sulfasalazin, Diphenylhydantoin, Trimethoprim, Pyrimethamin und Sulfonamiden) behindert wird. Die Supplementierung von Folsäure oder Folat bei Anwenderinnen von hormonalen Empfängnisverhütungsmitteln hat also die Nachteile, (a) dass sie ein ineffizienter Weg zur Wiederherstellung von normalen Serumfolatspiegeln ist und (b) dass, was noch wichtiger ist, die Wirksamkeit einer solcher Supplementierung aufgrund individueller Unterschiede der Folatmetabolisierung von Person zu Person variiert.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Die Hauptaufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, die Vorteile der Folatsupplementierung in Verfahren zur hormonalen Empfängnisverhütung und zur Hormonersatztherapie zu realisieren, und zwar ohne die vorstehend genannten negativen Folgen für Patientinnen, die an Vitamin-B12-Mangel leiden. Die Erfinder haben gefunden, dass diese Aufgabe durch die kombinierte gleichzeitige Verabreichung von Tetrahydrofolat und Vitamin B12 im Zusammenhang mit einem oralen Empfängnisverhütungsverfahren oder einem Verfahren der Hormonersatztherapie sehr effektiv und zuverlässig gelöst werden kann.
Außerdem wird bei dem vorliegenden Verfahren die Verhinderung von Folatmangel auf eine sehr wirksame und zuverlässige Weise durch die Verabreichung eines Tetrahydrofolats erzielt, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus (6S)-Tetrahydrofolsäure, 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolsäure, 5-Formyl-(6S)-tetrahydrofolsäure, 10-Formyl-(6R)-tetrahydrofolsäure, 5,10-Methylen-(6R)-tetrahydrofolsäure, 5,10-Methenyl-(6R)-tetrahydrofolsäure, 5-Formimino-(6S)-tetrahydrofolsäure, pharmazeutisch akzeptablen Salzen dieser Tetrahydrofolsäuren und Glutamylderivaten dieser Tetrahydrofolsäuren. Im Gegensatz zu Folaten ist der physiologische Effekt der vorstehend genannten Tetrahydrofolate vorhersagbar und zuverlässig, da er nicht von äußeren Faktoren wie etwa insbesondere der gleichzeitigen Verabreichung eines oralen Empfängnisverhütungsmittels beeinflusst wird.
GENAUE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Ein Aspekt der Erfindung betrifft also ein Set zur Verwendung in einem hormonalen Empfängnisverhütungsverfahren oder einer Hormonersatztherapie bei weiblichen Säugern, wobei das Set mindestens 10 orale Dosiseinheiten aufweist, die enthalten: mindestens 1 μg eines oder mehrerer Steroide, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Östrogenen und Progestogenen besteht; mindestens 0,1 mg einer oder mehrerer Tetrahydrofolatkomponenten, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus (6S)-Tetrahydrofolsäure, 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolsäure, 5-Formyl-(6S)-tetrahydrofolsäure, 10-Formyl-(6R)-tetrahydrofolsäure, 5,10-Methylen-(6R)-tetrahydrofolsäure, 5,10-Methenyl-(6R)-tetrahydrofolsäure, 5-Formimino-(6S)-tetrahydrofolsäure, pharmazeutisch akzeptablen Salzen dieser Tetrahydrofolsäuren und Glutamylderivaten dieser Tetrahydrofolsäuren; und mindestens 0,1 mg Vitamin B12.
Im vorliegenden Dokument umfasst der Begriff "Folat" durchweg Folsäure sowie Salze von Folsäure. Gleichermaßen bezieht sich der Begriff "Tetrahydrofolat" auf Tetrahydrofolsäuren sowie Salze dieser Säuren. Bei einer besonders bevorzugten Ausführungsform der Erfindung sind die eine oder die mehreren Tetrahydrofolatkomponenten aus der Gruppe ausgewählt, die besteht aus 5-Formyl-tetrahydrofolsäure (Folinsäure), 5-Methyl-tetrahydrofolsäure sowie pharmazeutisch akzeptablen Salzen und Glutamylderivaten dieser Säuren. Noch stärker bevorzugt sind die eine oder die mehreren Tetrahydrofolatkomponenten aus der Gruppe ausgewählt, die besteht aus Folinsäure und pharmazeutisch akzeptablen Salzen und Glutamylderivaten von Folinsäure. Am meisten bevorzugt ist die Tetrahydrofolatkomponente Folinsäure.
Folinsäure (5-Formyl-tetrahydrofolsäure oder Leucovorinsäure) wird seit langem in therapeutischen Dosen für verschiedene Krankheiten verwendet. Beispiele umfassen die Rettung vor der Toxizität einer Chemotherapie mit Methotrexat und die synergistische Kombination mit Fluorouracil zur Behandlung verschiedener Krebsarten. Sie wird auch zur Behandlung von akuter Anämie verabreicht. 5-Methyl-tetrahydrofolsäure in hohen Dosen (beispielsweise 50 mg/d) ist für die Behandlung von Depressionen und anderen neurologischen Erkrankungen patentiert ( EP382019 und EP388827 von Le Grazie, 1990, und EP482493 von Le Greca, 1992).
Der Begriff Vitamin B12 wird verwendet, um Verbindungen der Cobaltcorrinoidfamilie, insbesondere diejenigen der Cobalamingruppe zu beschreiben. Die am meisten verwendete Verbindung dieser Gruppe ist Cyanocobalamin, und insofern wird der Begriff Vitamin B12 manchmal verwendet, um Cyanocobalamin zu bezeichnen. In der vorliegenden Beschreibung sollte der Begriff Vitamin B12 in seiner umfassenden Bedeutung gesehen werden, um sämtliche Cobaltcorrinoide der Cobalamingruppe einzuschließen, die insbesondere Cyanocobalamin, Hydroxocobalamin, Methylcobalamin und Nitrocobalamin umfassen. Die vorliegende Erfindung umfasst die Verwendung von Vitamin B12 per se sowie von Vorläufern von Vitamin B12, die Vitamin B12 in vivo freisetzen können, wenn sie gemäß dem vorliegenden Verfahren verwendet werden, und Metaboliten von Vitamin B12 (beispielsweise ein Konjugat mit einem Polypeptid), welche die gleiche in vivo Funktionalität wie Vitamin B12 zeigen, insbesondere was die Fähigkeit angeht, Symptome von Vitamin-B12-Mangel zu mildern.
Vitamin-B12-Mangel kann in ansonsten gesunden Personen mit intestinalen Absorptionsproblemen (Malabsorption) und verschiedenen anderen Zuständen auftreten. Er kann sich auch aus der Verwendung bestimmter Medikamente ergeben. Ferner ist Vitamin-B12-Mangel bei Veganern und Vegetariern nicht ungewöhnlich.
Beispiele von Östrogenen, die in den vorliegenden Dosiseinheiten zweckmäßig verwendet werden können, umfassen Ethinylestradiol, Mestranol, Quinestranol, Estxadiol, Estron, Estran, Estriol, Estetrol, konjugierte Pferdeöstrogene und Vorläufer davon, die ein solches Östrogen in vivo freisetzen können, wenn sie bei dem vorliegenden Verfahren verwendet werden.
Progestogene, die in die vorliegenden Dosiseinheiten zweckmäßig eingebaut werden können, umfassen Levonorgestrel, Norgestimat, Norethisteron, Dydrogesteron, Drospirenon, 3-beta-Hydroxydesogestrel, 3-keto-Desogestrel (= Etonogestrel), 17-Deacetylnorgestimat, 19-Norprogesteron, Acetoxypregnenolon, Allylestrenol, Anageston, Chlormadinon, Cyproteron, Demegeston, Desogestrel, Dienogest, Dihydrogesteron, Dimethisteron, Ethisteron, Ethynodioldiacetat, Flurogestonacetat, Gastrinon, Gestoden, Gestrinon, Hydroxymethylprogesteron, Hydroxyprogesteron, Lynestrenol (= Lynoestrenol), Medrogeston, Medroxyprogesteron, Megestrol, Melengestrol, Nomegestrol, Norethindron (= Norethisteron), Norethynodrel, Norgestrel (weist d-Norgestrel und dl-Norgestrel auf), Norgestrienon, Norethisteron, Progesteron, Quingestanol, (17alpha)-17-Hydroxy-11-methylen-19-norpregna-4,15-dien-20-yn-3-on, Tibolon, Trimegeston, Algestonacetophenid, Nestoron, Promegeston, 17-Hydroxyprogesteronester, 19-nor-l7-Hydroxyprogesteron, 17alpha-Ethinyltestosteron, 17alpha-Ethinyl-19-nor-testosteron, d-17beta-Acetoxy-13-beta-ethyl-17alpha-ethinyl-gon-4-en-3-on-oxim und Vorläufer dieser Verbindungen. Bevorzugt ist das in der Progestogenphase verwendete Progestogen aus der Gruppe ausgewählt, die besteht aus Levonorgestrel, Norgestimat, Norethisteron, Drospirenon, Dydrogesteron sowie Vorläufern davon, die ein solches Progestogen in vivo freisetzen können, wenn sie in dem vorliegenden Verfahren verwendet werden.
Das vorliegende Set weist bevorzugt mindestens 10 orale Dosiseinheiten auf, die enthalten: 2 μg bis 30 mg des einen oder der mehreren Steroide; 0,2 bis 15 mg der einen oder der mehreren Tetrahydrofolatkomponenten und 0,2 bis 20 mg Vitamin B12. Beispiele von geeigneten oralen Dosiseinheiten umfassen Tabletten und Kapseln. Diese können enthalten: Träger wie etwa Bindemittel (beispielsweise Hydroxypropylmethylcellulose, Polyvi nylpyrilodon, andere Cellulosematerialien und Stärke), Verdünnungsmittel (beispielsweise Lactose und andere Zucker, Stärke, Dicalciumphosphat und Cellulosematerialien), Aufschlussmittel (beispielsweise Stärkepolymere und Cellulosematerialien) und Schmiermittel (beispielsweise Stearate und Talkum).
Das vorliegende Set kann zweckmäßigerweise die Form eines Behälters oder eines Streifens haben, der eine Vielzahl von oralen Dosiseinheiten aufweist. Im Fall eines Streifens können die täglichen (oder sonstigen periodischen) Dosen zur richtigen sequentiellen Verabreichung angeordnet sein. Bei einer bevorzugten Ausführungsform stellt die Erfindung ein Set bereit, das eine pharmazeutische Packung aufweist, die eine Vielzahl von Dosiseinheiten enthält, die zur aufeinanderfolgenden täglichen Verabreichung geeignet sind.
Das vorliegende Set kann zweckmäßigerweise bei einer Vielfalt von oralen Empfängnisverhütungsverfahren verwendet werden. Ein wohlbekanntes orales Empfängnisverhütungsregime verwendet sogenannte Einphasenpräparate, die eine konstante Menge eines Östrogens und eines Progestogens über den gesamten Verabreichungszyklus enthalten. Neuere Präparate, die als Zwei- oder Dreiphasenpräparate bekannt sind, haben variierende Östrogen- und Progestogengehalte; in den meisten Fällen bestehen sie aus relativ konstanten Östrogengehalten mit einer schrittweisen Zunahme des Progestogens über den gesamten Zyklus. Ein-, Zwei- und Dreiphasen-Empfängnisverhütungsmittel werden allgemein als kombinierte Empfängnisverhütungsmittel bezeichnet.
Praktisch allen kombinierten Empfängnisverhütungsmitteln ist gemeinsam, dass sie auf einem Regime basieren, das einen verabreichungsfreien Zeitraum von ungefähr 7 Tagen umfasst, so dass Entzugsblutungen auftreten, welche die natürlich Menstruation simulieren. Es alternieren also Zeiträume von 21 Tagen Hormonverabreichung mit 7 Tagen ohne Hormonverabreichung.
Als Alternative zu den vorstehend genannten Empfängnisverhütungsverfahren sind die sogenannten sequentiellen Verfahren vorgeschlagen worden. Für das sequentielle Empfängnisverhütungsverfahren ist typisch, dass es zwei konsekutive Phasen, nämlich eine Phase, während der Östrogen und kein Progestogen verabreicht wird, und eine andere Phase, während der eine Kombination aus Östrogen und Progestogen verabreicht wird. Bei den ersten sequentiellen Verfahren wie bei den vorstehend genannten kombinierten Empfängnisverhütungsmethoden war ein verabreichungsfreier Zeitraum von ungefähr 7 Tagen vorgesehen. In letzter Zeit sind sequentielle Verfahren vorgeschlagen worden, die keinen solchen verabreichungsfreien Zeitraum (oder Placebo-Zeitraum) umfassen, was bedeutet, dass Östrogen während des gesamten Zyklus verabreicht wird und dass Progestogen nur während eines Teils des Zyklus mitverabreicht wird. WO 95/17895 (Ehrlich et al.) beschreibt ein solches ununterbrochenes sequentielles Verfahren.
Ein anderes Beispiel eines oralen Empfängnisverhütungsverfahrens, das die ununterbrochene kontinuierliche Verabreichung anwendet, ist das sogenannte kontinuierliche kombinierte Verfahren, das die kombinierte Verabreichung von Östrogen und Progestogen während eines Zeitraums von mehr als 28 Tagen, insbesondere mehr als 2 Monaten, anwendet. Noch ein weiteres Beispiel eines oralen Empfängnisverhütungsverfahrens, das die ununterbrochene kontinuierliche Verabreichung anwendet, ist das Nur-Progestogen-Verfahren, das die kontinuierliche Verabreichung eines Progestogens ohne ein Östrogen während eines Zeitraums von mehr als 28 Tagen, insbesondere mehr als 2 Monaten, anwendet.
Wenn das vorliegende Set bei einem Empfängnisverhütungsverfahren verwendet wird, das einen Zeitraum vorsieht, in dem keine Steroide verabreicht werden, wird bevorzugt, die Verabreichung der Tetrahydrofolatkomponente und von Vitamin B12 (und anderer fakultativer Vitamine wie etwa Vitamin B6) während dieses Zeitraums fortzusetzen. Deshalb weist das Set bevorzugt eine oder mehrere Dosiseinheiten, bevorzugt 3-8 Dosiseinheiten auf, die eine oder mehrere Tetrahydrofolatkomponenten und Vitamin B12 in den hier angegebenen Mengen enthalten, jedoch praktisch kein Progestogen oder Östrogen enthalten.
Man hat gefunden, dass die kontinuierliche, ununterbrochene Verabreichung der einen oder der mehreren Tetrahydrofolatkomponenten und von Vitamin B12 einen Mangel an einer oder beiden Komponenten effektiver verhindert und behandelt als ein Protokoll, bei dem die Verabreichung während jedes (4wöchigen) Zyklus für mehrere Tage unterbrochen wird. Deshalb weist bei einer bevorzugten Ausführungsform das Verfahren die im Wesentlichen kontinuierliche Verabreichung der einen oder der mehreren Tetrahydrofolatkomponenten und von Vitamin B12 (und anderer fakultativer Vitamine wie etwa Vitamin B6) während eines Zeitraums von mindestens 40 Tagen, bevorzugt mindestens 90 Tagen, auf. Bei einer anderen vorteilhaften Ausführungsform weist das Verfahren einen Zeitraum von 3-8 Tagen auf, in dem die eine oder die mehreren Tetrahydrofolatkomponenten und Vitamin B12 verabreicht werden, in dem jedoch kein Östrogen oder Progestogen verabreicht wird. Wie vorstehend erwähnt, ist es vorteilhaft, die ununterbrochene Verabreichung der Tetrahydrofolatkomponente und von Vitamin B12 auch dann fortzusetzen, wenn ein Empfängnisverhütungsprotokoll (beispielsweise im Fall eines kombinierten Empfängnisverhütungsmittels) erfordert, dass während eines bestimmten Zeitraums kein Östrogen oder Progestogen verabreicht wird.
Empfängnisverhütungsverfahren, die keine verabreichungsfreien Zeiträume (oder Placebo-Zeiträume) vorsehen, verursachen eher Folaterschöpfung als Verfahren, die solche Zeiträume vorsehen. Die Vorteile der vorliegenden Erfindung sind also bei oralen Empfängnisverhütungsmitteln, bei denen keine regelmäßigen, beispielsweise 4wöchigen, verabreichungsfreien Zeiträume vorgesehen sind, besonders ausgeprägt. Gleichermaßen bietet die vorliegende Erfindung signifikante Vorteile für Verfahren zur Hormonersatztherapie, bei denen eine kontinuierliche ununterbrochene Verabreichung von Steroiden, insbesondere eines Östrogens in Kombination mit einem Progestogen, vorgesehen ist. Bei einer bevorzugten Ausführungsform weisen also sämtliche Dosiseinheiten in dem vorliegenden Set das eine oder die mehreren Steroide, die eine oder die mehreren Tetrahydrofolatkomponenten und Vitamin B12 in den angegebenen Mengen auf, was bedeutet, dass das Set keine Placebos aufweist.
Ein anderer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft ein hormonales Empfängnisverhütungsverfahren, das die mindestens einmal täglich erfolgende orale Verabreichung einer oder mehrerer steroidhaltigen Dosiseinheiten an einen weiblichen Säuger aufweist, um Steroide in einer wirksamen Menge zur Ovulationshemmung bereitzustellen, und wobei die Dosiseinheiten zusätzlich mindestens 0,1 mg der einen oder der mehreren Tetrahydrofolatkomponenten und mindestens 0,1 mg Vitamin B12 enthalten.
Noch ein weiterer Aspekt der Erfindung betrifft ein Verfahren zur Hormonersatztherapie bei perimenopausalen, menopausalen oder postmenopausalen weiblichen Säugern, wobei das Verfahren die mindestens einmal täglich erfolgende orale Verabreichung einer oder mehrerer steroidhaltigen Dosiseinheiten an den weiblichen Säuger aufweist, um Steroide in einer wirksamen Menge zur Verhinderung oder Unterdrückung von Symptomen von Hypogonadismus bereitzustellen, und wobei die Dosiseinheiten zusätzlich mindestens 0,1 mg der einen oder der mehreren Tetrahydrofolatkomponenten und mindestens 0,1 mg Vitamin B12 enthalten.
Die Steroide, die gemäß den obigen Verfahren verwendet werden, sind bevorzugt aus der Gruppe ausgewählt, die aus Östrogenen und Progestogenen besteht. Beispiele von geeigneten Östrogenen und Progestogenen sind oben angegeben. Bevorzugt ist das Östrogen aus der Gruppe ausgewählt, die aus Ethinylestradiol, 17β-Estradiol, Estetrol und Vorläufern davon besteht. Die Progestogene sind bevorzugt aus der Gruppe ausgewählt, die aus Levonorgestrel, Norgestimat, Norethisteron, Drospirenon, Dydrogesteron, Trimegeston und Vorläufern davon besteht.
Die Vorteile der vorliegenden Erfindung sind in dem Fall besonders ausgeprägt, in dem die Tetrahydrofolatkomponente und Vitamin B12 gemeinsam mit Ethinylestradiol verabreicht werden, da Ethinylestradiol auf die Serum-Folatkonzentration eine besonders herabsetzende Wirkung hat. Ethinylestradiol ist das Östrogen, das in praktisch allen oralen Empfängnisverhütungsmitteln verwendet wird, die heute auf dem Markt sind. Dagegen wird Ethinylestradiol kaum in der Hormonersatztherapie verwendet. Nach einer besonders bevorzugten Ausführungsform der Erfindung enthalten die Dosiseinheiten zwischen 3 und 40 μg, bevorzugt zwischen 10 und 30 μg, Ethinylestradiol.
Das Hauptziel des Einbaus sowohl einer Tetrahydrofolatkomponente als auch von Vitamin B12 ist es, einen Mangel an einem dieser Vitamine zu verhindern oder zu beheben. Folatmangel kann typischerweise aus anhaltender Verabreichung der vorstehend genannten Steroide resultieren. Die Dosiseinheiten werden also vorteilhafterweise so verabreicht, dass eine therapeutisch wirksame Menge der einen oder der mehreren Tetrahydrofolatkomponenten bereitgestellt wird, um einen Folatmangel zu verhindern oder zu beheben. Das vorliegende Verfahren ist zur Verhinderung oder Unterdrückung von Folatmangel, der aus Langzeit-Verabreichung der vorstehend genannten Steroide resultiert, besonders wirksam. Bevorzugt wird das Vitamin B12 ebenfalls so verabreicht, dass eine therapeutisch wirksame Menge an Vitamin B12 bereitgestellt wird, um Vitamin-B12-Mangelzustände zu verhindern oder zu beheben.
Vitaminmangel wird im Allgemein durch Messen von Serumspiegeln bestimmt. Normale Vitamin-B12-Spiegel im Serum sind 211-911 pg/ml, wobei man sagt, dass Spiegel unter ungefähr 100 pg/ml einen klinisch signifikanten Mangel anzeigen. Vitamin-B12-Spiegel im Serum sind jedoch eine relativ unempfindliche Determinante von Vitamin-B12-Mangel insofern, als nur 50 % der Patienten mit klinisch bestätigtem Vitamin-B12-Mangel Spiegel unter 100 pg/ml haben, wobei 40 % Spiegel von 100-200 pg/ml und mindestens 5-10 % Werte im Bereich von 200-300 pg/ml haben. Eine Diagnose wird durch die Tatsache, dass 2,5 % der Normalpersonen ohne ein Anzeichen von Vitamin-B12-Mangel niedrige Vitamin-B12-Spiegel im Serum haben, weiter erschwert.
Normale Serum-Folatspiegel sind über 2,8 ng/ml, wobei Spiegel unter 2,8 ng/ml die Möglichkeit eines klinisch signifikanten Mangels anzeigen. Wie Vitamin-B12-Spiegel im Serum sind jedoch Serum-Folatspiegel ein relativ unempfindliches Maß insofern, als nur 50-75 % der Patienten mit Folatmangel Spiegel unter 2,8 ng/ml haben. Die Entwicklung empfindlicher Serummetabolit-Assays für Homocystein (HC), Cystathionin (CT), Methylmalonsäure (MMA) und 2-Methylcitronensäure (2-MCA) hat eine Untersuchung der Beziehung zwischen Metabolitspiegeln und Vitaminmangelzuständen ermöglicht (Stabler et al. (1987) Anal. Biochm. 162: 185-196; Stabler et al. (1986) J. Clin. Invest. 77: 1606-1612; Stabler et al. (1988) J. Clin. Invest. 81: 466-474).
Man hat gefunden, dass erhöhte HC- und MMA-Spiegel im Serum klinisch brauchbare Kriterien von funktionellen intracellulären Vitamin-12- und Folat-Mangelzuständen sind, wobei erhöhte HC-Spiegel in Verbindung mit sowohl Vitamin-B12- als auch Folatmangel auftreten und erhöhte MMA-Spiegel in Verbindung mit einem Vitamin-B12-Mangel auftreten (Allen et al. (1990) Am. J. Hemat. 34: 90-98; Lindenbaum et al. (1990) Am. J. Hematol. 34: 99-107; Lindenbaum et al. (1988) N. Engl. J. Med. 318: 1720-1728; Beck (1991) in Neuropsychiatric Consequences of Cobalamin Deficiency, Mosby Year Book 36: 33-56; Moelby et al. J Intern Med (1990) 228: 373-378; Ueland und Refsum (1989) J. Lab. Clin Med. 114: 473-501; Pennypacker et al. J Am Geriatr Soc (1992) 40: 1197-1204). Erhöhte CT-Spiegel im Serum treten in Verbindung mit beiden Mangelzuständen auf, und 2-MCA ist bei Vitamin-B12-Mangel erhöht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Verfahren werden die eine oder die mehreren Tetrahydrofolatkomponenten und Vitamin B12 einem weiblichen Säuger mit erhöhten Homocystein-, Cystathionin-, Methylmalonsäure- und/oder 2-Methylcitronensäure-Spiegeln im Serum in einer therapeutisch wirksamen Menge verabreicht, um den Serumspiegel mindestens einer dieser Substanzen zu senken. Bei einer besonders bevorzugten Ausführungsform stellt das vorliegende Verfahren die Werte all dieser Substanzen wieder auf normale Serumspiegel her.
Die vorliegenden Verfahren weisen bevorzugt ein Verabreichungsregime auf, das einen weiblichen Säuger mit mindestens 18 aufeinanderfolgenden Tagesdosen versorgt von:
2 μg bis 30 mg des einen oder der mehreren Steroide;
0,2 bis 15 mg der einen oder der mehreren Tetrahydrofolatkomponenten und
0,2 bis 20 mg Vitamin B12.
Bei einer anderen bevorzugten Ausführungsform weisen die Verfahren nach der Erfindung ein Verabreichungsregime auf, das einen weiblichen Säuger versorgt mit mindestens 18 aufeinanderfolgenden Tagesdosen von Östrogen in einer Menge, die 3-40 μg Ethinylestradiol äquivalent ist, und/oder Progestogen in einer Menge, die 30-750 μg Levonorgestrel äquivalent ist.
Wie vorstehend erwähnt, sind die Vorteile der Erfindung bei Hormonersatzverfahren und Verfahren zur oralen Empfängnisverhütung, bei denen die kontinuierliche ununterbrochene Verabreichung eines oder mehrerer Steroide vorgesehen ist, besonders ausgeprägt. Das Verfahren nach der Erfindung umfasst also bevorzugt im Wesentlichen die kontinuierliche Verabreichung der steroidhaltigen Dosiseinheiten während eines Zeitraums von mindestens 40 Tagen, bevorzugt mindestens 90 Tagen.
Der Begriff "kontinuierlich" bedeutet, wenn er im Zusammenhang mit der Verabreichung von einem oder mehreren aktiven Grundbestandteilen verwendet wird, dass der eine oder die mehreren aktiven Grundbestandteile in relativ regelmäßigen Intervallen ohne (therapeutisch) signifikante Unterbrechungen verabreicht werden. Natürlich können kleinere Unterbrechungen vorkommen, welche die Gesamtwirksamkeit des vorliegenden Verfahrens nicht beeinträchtigen, und solche Abweichungen sind in der Tat von der vorliegenden Erfindung umfasst. Bei einer bevorzugten Ausführungsform und eher arithmethisch wird ein Verabreichungsregime als kontinuierlich angesehen, wenn der längste Zeitraum zwischen 2 aufeinanderfolgenden Verabreichungen nicht mehr 3,5mal so lang wie der durchschnittliche Zeitraum ist. Noch stärker bevorzugt ist dieser längste Zeitraum nicht mehr als 2,5mal so lang wie der durchschnittliche Zeitraum.
Ähnlich einem Vitamin-B12-Mangel resultiert ein Vitamin-B6-Mangel (Pyridoxinmangel) ebenfalls in hämatologischen sowie neuropsychiatrischen Abnormalitäten. Vitamin B6 wird für den ersten Schritt bei der Hämsynthese benötigt und spielt eine Hauptrolle in Transaminierungsreaktionen des Aminosäuremetabolismus, in der Decarboxylierung und bei der Synthese der neuroaktiven Amine Histamin, Tyramin, Serotonin und γ-Aminobuttersäure. Klinische Manifestationen umfassen hypochrome mikrozytäre Anämie, charakteristische Hautveränderungen bei Dermatitis und Feer-Krankheit, Muskelschwäche und eine Vielfalt von neuropsychiatrischen Abnormalitäten einschließlich Hyperirritabilität, epileptiforme Krämpfe, Depressionen und Verwirrtheit (Newberne und Conner (1989) in Clinical Biochemistry of Domestic Animals, Academic Press, San Diego, Seiten 796-834).
Der menschliche Körper enthält typischerweise zwischen 40 und 150 mg Vitamin B6. Die benötigte tägliche Aufnahme ist 1-2 mg. Während der Schwangerschaft wird gewöhnlich dazu geraten, höhere Mengen an Vitamin B6 zu sich zu nehmen. Eine normale Ernäherung würde diesen erhöhten Bedarf normalerweise befriedigen, eine Analyse der Ernährung von 26 Schwangeren in den Vereinigten Staaten zeigte jedoch, dass nur eine Frau mehr als 2,5 mg Vitamin B6 pro Tag zu sich nahm. In den USA und in Schweden durchgeführte Studien (Hamfelt und Tuveno Clin Chem Acta (1972) 41: 287 und Lumeng et al. Am J Clin Nutr (1976) 29: 1376-1383) legen nahe, dass für Schwangere eine tägliche Aufnahme von ungefähr 10 mg Vitamin B6 ratsam wäre. Man glaubt, dass der erhöhte Bedarf an Vitamin B6 mit der wichtigen Rolle dieses Vitamins bei der Entwicklung des Fötus erklärt werden kann. Diese wichtige Rolle wird durch die Feststellung gezeigt, dass bei schwangeren Frauen die Vitamin-B6-Konzentration in Blut, das der Nabelschnur entnommen wird, höher ist als im Blut der Mutter. Ferner haben experimentelle Studien (Davies et al. Science (1970) 169:1329) mit Ratten gezeigt, dass Vitamin-B6-Mangel kongenitale Missbildungen verursachen kann.
Es ist ferner berichtet worden (Martindale), dass orale Empfängnisverhütungsmittel bei manchen Anwenderinnen Vitamin-B6-Mangel verursachen können. Es ist also ersichtlich, dass Anwenderinnen von oralen Empfängnisverhütungsmitteln das Risiko haben, einen Vitamin-B6-Mangel zu entwickeln. Insbesondere bei Frauen, die kurz nach Einstellen der Einnahme eines oralen Empfängnisverhütungsmittels schwanger werden, ist das Risiko eines Vitamin-B6-Mangels ausgeprägt, insbesondere weil es gewöhnlich lang dauert, wieder einen Normalwert des Vitamin-B6-Spiegels im Serum herzustellen.
Bei einer besonders bevorzugten Ausführungsform der Erfindung enthalten also die Dosiseinheiten zusätzlich mindestens 3 mg Vitamin B6, stärker bevorzugt 5 bis 250 mg Vitamin B6. Der Begriff "Vitamin B6", wie er in dem gesamten vorliegenden Dokument verwendet wird, umfasst alle Komponenten, die in vivo zu Pyridoxal, Pyridoxalphosphat oder Pyridoxalsalz umgewandelt werden. Besonders brauchbar sind Vitamin-B6-Komponenten, die in vivo zu mindestens 10 Mol-% innerhalb von 24 h nach Verabreichung zu Pyridoxal, Pyridoxalphosphat oder Pyridoxalsalz umgewandelt werden. In lebenden menschlichen Zellen und tierischen Zellen sind Pyridoxalphosphat und Pyridoxaminphosphat die biologisch aktiven Formen von Vitamin B6, die in mehr als 100 biologischen Reaktionen als Coenzyme wirksam sind.
Was Folat-, Vitamin-B12- und Vitamin-B6-Mangelzustände angeht, wird bemerkt, dass solche Mangelzustände gewöhnlich auf der Basis der Blutserum-/-Plasmakonzentration diagnostiziert werden. Allgemein gilt, dass ein erwachsener Mensch an Folatmangel leidet, wenn die Blutserumkonzentration unter 2,8 ng/ml ist. Gleichermaßen werden Vitamin-B12-Mangel und Vitamin-B6-Mangel diagnostiziert, wenn die Serumkonzentration von Vitamin B12 unter 211 pg/ml und die Plasmakonzentration von Vitamin B6 (gemessen als Pyridoxal-5-phosphat) unter 5 ng/ml. ist. Diese Referenzwerte sind von den Clinical Laboratories of the University of California, San Diego, veröffentlicht worden. Die von diesen Kliniklaboratorien empfohlenen Verfahren zur Bestimmung von Folat-, Vitamin-B12- und Vitamin-B6-Spiegeln sind:

Folat: kompetitives Chemilumineszenzverfahren, CPT Code 82746
Vitamin B12: kompetitives Chemilumineszenzverfahren, CPT Code 82607
Vitamin B6: Radioimmunassay, CPT Code 84207

Die Erfindung wird mit Hilfe der nachstehenden Beispiele weiter erläutert.
BEISPIELE
Beispiel 1
Ein Empfängnisverhütungsset wird in Form eines Streifens bereitgestellt, der 28 Pillen aufweist, wobei jede Pille 0,25 g wiegt. Von den 28 Pillen haben 21 die Zusammensetzung A und 7 die Zusammensetzung B, wie nachstehend angegeben ist:
Beispiel 2
Ein pharmazeutisches Set zur Verwendung in einem sequentiellen Empfängnisverhütungsvefahren wird in Form eines Streifens bereitgestellt, der 28 Pillen aufweist. Das Set weist 14 Pillen der Zusammensetzung A und 14 Pillen der Zusammensetzung B auf, wie nachstehend beschrieben ist:
Beispiel 3
Eine Gruppe von 40 Frauen wird beliebig in 2 Gruppen mit jewils 20 Frauen aufgeteilt. Während eines Zeitraums von 4 Monaten verwendet die eine Gruppe das in Beispiel 1 beschriebene Empfängnisverhütungsset. Während des gleichen Zeitraums verwendet die andere Gruppe das gleiche Set, mit der einzigen Ausnahme, dass die Pillen in dem Set weder Folinsäure noch Vitamin B12 noch Vitamin B6 enthalten.
Vor Beginn der Studie sowie am Ende der Studie werden Serumkonzentrationen von Folat, Vitamin B12 und Vitamin B6 unter Anwendung der vorstehend genannten Verfahren bestimmt, die 2002 von den Clinical Laboratories of the University of California, San Diego, veröffentlicht wurden. Es wird gefunden, dass Serumpiegel dieser Substanzen sich während der Studie in der Gruppe derjenigen Frauen nicht signifikant verändert haben, die ein orales Empfängnisverhütungsmittel erhielten, dem weder Folinsäure noch Vitamin B12 noch Vitamin B6 beigemengt war. Es wird jedoch gefunden, dass ein großer Teil der Frauen in der anderen Gruppe signifikant erhöhte Folat-, Vitamin-B12- und/oder Vitamin-B6-Spiegel zeigen.
Zu Beginn der Studie wird gefunden, dass einige Frauen an Folat-, B12- und/oder B6-Mangel leiden. Es wird gefunden, dass diejenigen Frauen, die einen solchen Mangel zeigen und die ein orales Empfängnisverhütungsmittel erhielten, das mit Folinsäure, Vitamin B12 und Vitamin B6 verstärkt worden war, am Ende der Studie keinen Mangel an diesen 3 Substanzen mehr aufweisen.
Beispiel 4
Beispiel 3 wird wiederholt, jedoch unter Verwendung des in Beispiel 2 beschriebenen Sets anstelle des in Beispiel 1 beschriebenen Sets.
Es wird gefunden, dass Serumspiegel von Folat, Vitamin B12 und Vitamin B6 sich während der Studie in der Gruppe derjenigen Frauen nicht signifikant verändert haben, die ein orales Empfängnisverhütungsmittel erhielten, dem weder Folinsäure noch Vitamin B12 noch Vitamin B6 beigemengt war. Es wird gefunden, dass ein großer Teil der Frauen in der anderen Gruppe am Ende der Studie signifikant erhöhte Folat-, Vitamin-B12- und/oder Vitamin-B6-Spiegel haben.
Die Frauen, von denen zu Beginn der Studie gefunden wird, dass sie an Folat-, Vitamin-B12- und/oder Vitamin-B6-Mangel leiden, und die ein orales Empfängnisverhütungsmittel erhielten, das mit diesen Substanzen verstärkt worden war, weisen am Ende der Studie keinen Mangel an diesen 3 Substanzen mehr auf.

Claims

Set zur Verwendung in einem hormonalen Empfängnisverhütungsverfahren oder einer Hormonersatztherapie bei weiblichen Säugern, wobei das Set mindestens 10 orale Dosiseinheiten aufweist, die enthalten: a) mindestens 1 μg eines oder mehrerer Steroide, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Östrogenen und Progestogenen besteht; b) mindestens 0,1 mg einer oder mehrerer Tetrahydrofolatkomponenten, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus (6S)-Tetrahydrofolsäure, 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolsäure, 5-Formyl-(6S)-tetrahydrofolsäure, 10-Formyl-(6R)-tetrahydrofolsäure, 5,10-Methylen-(6R)-tetrahydrofolsäure, 5,10-Methenyl-(6R)-tetrahydrofolsäure, 5-Formimino-(6S)-tetrahydrofolsäure, pharmazeutisch akzeptablen Salzen dieser Tetrahydrofolsäuren und Glutamylderivaten dieser Tetrahydrofolsäuren; und c) mindestens 0,1 mg Vitamin B12.
Set nach Anspruch 1, das mindestens 10 Dosiseinheiten aufweist, die enthalten: a) 2 μg bis 30 mg des einen oder der mehreren Steroide; b) 0,2 bis 15 mg der einen oder der mehreren Tetrahydrofolatkomponenten und c) 0,2 bis 20 mg Vitamin B12.
Set nach Anspruch 1 oder 2, wobei das Set zusätzlich eine oder mehrere Dosiseinheiten, bevorzugt 3 bis 8 Dosiseinheiten aufweist, welche die eine oder die mehreren Tetrahydrofolatkomponenten und Vitamin B12 in den angegebenen Mengen enthalten, jedoch kein Östrogen oder Progestogen enthalten.
Set nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei die eine oder die mehreren Tetrahydrofolatkomponenten aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus 5-Formyl-tetrahydrofolsäure, 5-Methyl-tetrahydrofolsäure sowie pharmazeutisch akzeptablen Salzen und Glutamylderivaten dieser Säuren.
Set, das eine Vielzahl von Steroid enthaltenden oralen Dosiseinheiten aufweist, zur Verwendung in einem hormonalen Empfängnisverhütungsverfahren bei weiblichen Säugern, wobei das Verfahren die mindestens einmal täglich erfolgende orale Verabreichung einer oder mehrerer der Dosiseinheiten an einen weiblichen Säuger aufweist, um Steroide in einer wirksamen Menge zur Ovulationshemmung bereitzustellen, und wobei die Dosiseinheiten zusätzlich mindestens 0,1 mg einer oder mehrerer Tetrahydrofolatkomponenten enthalten, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus (6S)-Tetrahydrofolsäure, 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolsäure, 5-Formyl-(6S)-tetrahydrofolsäure, 10-Formyl-(6R)-tetrahydrofolsäure, 5,10-Methylen-(6R)-tetrahydrofolsäure, 5,10-Methenyl-(6R)-tetrahydrofolsäure, 5-Formimino-(6S)-tetrahydrofolsäure, pharmazeutisch akzeptablen Salzen dieser Tetrahydrofolsäuren und Glutamylderivaten dieser Tetrahydrofolsäuren und mindestens 0,1 mg Vitamin B12.
Set, das eine Vielzahl von Steroid enthaltenden oralen Dosiseinheiten aufweist, zur Verwendung in der Hormonersatztherapie bei perimenopausalen, menopausalen oder postmenopausalen weiblichen Säugern, wobei das Verfahren die mindestens einmal täglich erfolgende orale Verabreichung einer oder mehrerer der Dosiseinheiten an einen weiblichen Säuger aufweist, um Steroide in einer wirksamen Menge zur Verhinderung oder Unterdrückung von Symptomen von Hypogonadismus bereitzustellen, und wobei die Dosiseinheiten zusätzlich mindestens 0,1 mg einer oder mehrerer Tetrahydrofolatkomponenten enthalten, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus (6S)-Tetrahydrofolsäure, 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolsäure, 5-Formyl-(6S)-tetrahydrofolsäure, 10-Formyl-(6R)-tetrahydrofolsäure, 5,10-Methylen-(6R)-tetrahydrofolsäure, 5,10-Methenyl-(6R)-tetrahydrofolsäure, 5-Formimino-(6S)-tetrahydrofolsäure, pharmazeutisch akzeptablen Salzen dieser Tetrahydrofolsäuren und Glutamylderivaten dieser Tetrahydrofolsäuren; und mindestens 0,1 mg Vitamin B12.
Set nach Anspruch 5 oder 6, wobei die Steroide aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Östrogenen und Progestogenen besteht.
Set nach einem der Ansprüche 5 bis 7, wobei die Dosiseinheiten verabreicht werden, um eine therapeutisch wirksame Menge der einen oder der mehreren Tetrahydrofolatkomponenten bereitzustellen, um einen Mangel an einer Folatkomponente zu verhindern oder zu beheben.
Set nach einem der Ansprüche 5 bis 8, wobei das Verfahren ein Verabreichungsregime aufweist, das den weiblichen Säuger mit mindestens 18 aufeinanderfolgenden Tagesdosen versorgt von: a) 2 μg bis 30 mg des einen oder der mehreren Steroide; b) 0,2 bis 15 mg der einen oder der mehreren Tetrahydrofolatkomponenten und c) 0,2 bis 20 mg Vitamin B12.
Set nach einem der Ansprüche 5 bis 9, wobei die eine oder die mehreren Tetrahydrofolatkomponenten aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus 5-Formyltetrahydrofolsäure, 5-Methyltetrahydrofolsäure sowie pharmazeutisch akzeptablen Salzen und Glutamylderivaten dieser Säuren.
Set nach einem der Ansprüche 5 bis 10, wobei das Verfahren ein Verabreichungsregime umfasst, das den weiblichen Säuger versorgt mit mindestens 18 aufeinanderfolgenden Tagesdosen Östrogen in einer Menge, die 3 bis 40 μg Ethinylöstradiol äquivalent ist, und/oder Progestogen in einer Menge, die 30 bis 750 μg Levonorgestrel äquivalent ist.
Set nach einem der Ansprüche 5 bis 11, wobei das Verfahren die im Wesentlichen kontinuierliche Verabreichung der Steroid enthaltenden Dosiseinheiten während eines Zeitraums von mindestens 40 Tagen, bevorzugt mindestens 90 Tagen umfasst.
Set nach einem der Ansprüche 1 bis 12, wobei die Dosiseinheiten zwischen 3 und 40 μg, bevorzugt zwischen 10 und 30 μg Ethinylöstradiol enthalten.
Set nach einem der Ansprüche 5 bis 13, wobei das Verfahren die im Wesentlichen kontinuierliche Verabreichung der einen oder der mehreren Tetrahydrofolatkom ponenten und von Vitamin B12 während eines Zeitraums von mindestens 40 Tagen, bevorzugt mindestens 90 Tagen umfasst.
Set nach Anspruch 14, wobei das Verfahren einen Zeitraum von 3 bis 8 Tagen umfasst, in dem die eine oder die mehreren Tetrahydrofolatkomponenten und Vitamin B12 verabreicht werden, in dem jedoch kein Östrogen oder Progestogen verabreicht wird.
Set nach einem der Ansprüche 1 bis 15, wobei die eine oder die mehreren Tetrahydrofolatkomponenten aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus Folinsäure, pharmazeutisch akzeptablen Salzen von Folinsäure, Glutamylderivaten von Folinsäure und Vorläufern dieser Substanzen.
Set nach einem der Ansprüche 1 bis 16, wobei die Dosiseinheiten mindestens 3 mg Vitamin B6, stärker bevorzugt 5 bis 250 mg Vitamin B6 enthalten.