JP2005523283A - １又は複数のステロイド、１又は複数のテトラヒドロ葉酸成分およびビタミンｂ１２を含む医薬組成物 - Google Patents
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Abstract
哺乳類の女性におけるホルモン性避妊薬法またはホルモン補充療法に使用するためのキットに関するものであって、前記キットは エストロゲンおよびプロゲストゲンからなる群から選ばれる少なくとも1μg の１又は複数のステロイド；(6S)-テトラヒドロ葉酸、5-メチル-(6S)-テトラヒドロ葉酸、5-ホルミル- (6S)-テトラヒドロ葉酸、10-ホルミル-(6R)-テトラヒドロ葉酸、5,10-メチレン- (6R)-テトラヒドロ葉酸、5,10-メテニル-(6R)-テトラヒドロ葉酸、5-ホルムイミノ-(6S)-テトラヒドロ葉酸、これらのテトラヒドロ葉酸の医薬として許容される塩およびこれらのテトラヒドロ葉酸のグルタミル誘導体からなる群から選ばれる少なくとも0.1mg の１又は複数のテトラヒドロ葉酸化合物成分；ならびに少なくとも0.1mgのビタミンB12を含む少なくとも10経口投薬単位を含む。本発明の他の観点は、哺乳類の女性における投薬単位を含む１又は複数のステロイドの少なくとも1日1回の経口投与を含むホルモン性避妊薬法およびホルモン置換療法に関するものであって、その時該投薬単位は少なくとも0.1 mgの１又は複数の上述テトラヒドロ葉酸化合物成分および少なくとも0.1 mgのビタミンB12を追加的に含む。
Description
本発明は、哺乳類の雌性におけるホルモン性避妊薬法またはホルモン補充療法に使用するための複数の経口投薬単位を含む製薬キットに関するものであって、前記キットはエステロゲンおよびプロゲストゲンからなる群から選ばれる１又は複数のステロイド、１又は複数のテトラヒドロ葉酸類、およびビタミンB12を含む少なくとも10投薬単位を含む。
本発明の他の観点は、哺乳類の女性におけるホルモン性避妊薬法およびホルモン補充療法にかかわるものであって、前記方法は排卵を抑制および/または性腺機能低下症の症状を予防または鎮静するために有効量のステロイドを提供するために、哺乳類の女性に対し、１又は複数の投薬単位を少なくとも1日1回経口投与することを含み、その時に該投薬単位は１又は複数のテトラヒドロ葉酸成分およびビタミンB12を追加的に含む。
本発明の他の観点は、哺乳類の女性におけるホルモン性避妊薬法およびホルモン補充療法にかかわるものであって、前記方法は排卵を抑制および/または性腺機能低下症の症状を予防または鎮静するために有効量のステロイドを提供するために、哺乳類の女性に対し、１又は複数の投薬単位を少なくとも1日1回経口投与することを含み、その時に該投薬単位は１又は複数のテトラヒドロ葉酸成分およびビタミンB12を追加的に含む。
ホルモン調製品の反復経口投与は、ことにホルモン避妊法またはホルモン補充療法に関係して、葉酸化合物の消耗と関わっている（Martindale, The Complete Drug Reference, MICROMEDEX（商標） Healthcare Series Vol. III, 有効期限3/2002）。経口避妊薬の使用者におけるビタミンB12の減少に言及した報告もある(例、Martindale)。
WO 99/53910は、経口避妊薬またはホルモン補充療法組成物の何れかを含む製薬組成物を含む葉酸化合物を記述している。これらの組成物は、葉酸化合物で治療可能な疾患で苦しんでいるかまたは苦しむリスクの増加した患者に葉酸化合物を投与する方法における使用を意図している。WO 99/53910は、妊婦における低葉酸化合物レベルの修正には少なくとも2か月かかり、また葉酸化合物の貯えはたった数週間しか持たないと記述している。経口避妊薬の使用を中止する直前または妊娠反応が陽性になった直後の葉酸化合物の補充は、発育する胎児を最適に保護するには不十分であろうとも、同特許は記述している。同特許はさらに、経口避妊薬使用者の間の葉酸塩レベルの減少は、経口避妊薬使用中止後3ないし6ヶ月の間に妊娠したそのような使用者に対してさらなる危険を課しているとも記述している。
WO 99/53910に記載されている如く、葉酸化合物および経口避妊薬またはホルモン補充療法組成物の複合投与は、経口避妊薬およびホルモン補充療法組成物の使用者における葉酸化合物欠乏症の防止を助ける利点がある。
しかしながら、経口避妊薬およびホルモン補充療法組成物への葉酸化合物添加は、巨赤芽球性貧血のようなビタミンB12欠乏症の症状を覆い隠すという重大な健康リスクを課する。ビタミンB12欠乏症で見られる血液異常は、葉酸化合物単独での治療に反応する。しかしながら、ビタミンB12欠乏症でひき起こされる神経精神異常は、矯正されずにむしろ悪化するであろう。たとえば、ビタミンB12欠乏症の結果としての巨赤芽球性貧血に罹っている患者に、葉酸化合物を投与すると、初期の症状を覆い隠し、運動失調症および感覚異常症のような神経症状（脊髄索状変性）が後の段階で起こる。
しかしながら、経口避妊薬およびホルモン補充療法組成物への葉酸化合物添加は、巨赤芽球性貧血のようなビタミンB12欠乏症の症状を覆い隠すという重大な健康リスクを課する。ビタミンB12欠乏症で見られる血液異常は、葉酸化合物単独での治療に反応する。しかしながら、ビタミンB12欠乏症でひき起こされる神経精神異常は、矯正されずにむしろ悪化するであろう。たとえば、ビタミンB12欠乏症の結果としての巨赤芽球性貧血に罹っている患者に、葉酸化合物を投与すると、初期の症状を覆い隠し、運動失調症および感覚異常症のような神経症状（脊髄索状変性）が後の段階で起こる。
ビタミンB12欠乏症は、米国人口の0.4％に起こると考えられている極端に多様な臨床症状を示す多重システム疾患である。ビタミンB12欠乏症の症状は、たとえば大球性赤血球細胞と共に、ヘマクリットまたはヘモグロビンの減少で示される重大な貧血または末梢神経障害および/または運動失調症の神経症状を含む。葉酸化合物はDNAおよびRNA合成に関与する数多くの必須酵素反応に必要であり、また血清中の葉酸化合物型（5-ホルミルテトラ葉酸）は、RNA-およびDNA-関連酵素により利用される前に、まずビタミンB12依存酵素メチオニンシンターゼによりテトラヒドロ葉酸化合物に代謝される必要があるので、観察される血液異常は細胞内葉酸化合物欠乏症によるものである。
葉酸欠乏症の全人口中の発病率は不明であるが、種々の程度のアルコール依存症の個体、吸収不良または栄養不良に苦しむ個体、ホルモン性避妊薬を使用している女性、妊婦および癌患者で通常起こると考えられている。葉酸化合物欠乏症を治療または予防する通常の方法は、葉酸化合物を経口投与することである。葉酸化合物欠乏症の症状を緩和または予防するためには、葉酸化合物が数段階で代謝的に活性な形に代謝されねばならない。吸収後、葉酸化合物は先ずジヒドロ葉酸化合物に、次に葉酸化合物と葉酸化合物リダクターゼによってテトラヒドロ葉酸化合物（THF）に還元される。
これら両酵素は、NADPH（ナイアシン依存性）を補酵素として必要とする。続いて、セリンはピリドキサール5’-ホスフェートと結合して、ヒドロキシメチル基をTHFに変換する。これで、5,10-メチレンテトラ葉酸化合物とグリシンが生じる。この分子はとても重要であり、代謝活性の5-メチルテトラヒドロ葉酸の前駆体であり、またホモシステイン代謝に関与し、およびメチリジンテトラヒドロ葉酸(プリン合成に関与する)、また同様にDNAへの取り込みのためにチミン側鎖の生成においてそれ自身に作用する。葉酸の経口生物学的利用能は、大幅に変化することが示されている。文献報告では、葉酸の筋肉内注射には正常に反応するものの、葉酸の腸管吸収が悪い個体もいる。
請求項経口投与された葉酸化合物の活性代謝物質は、種々の生理学的、栄養的、および医薬的因子により影響されることが知られている。ことに、葉酸化合物のTHFへの還元は、外部要因、たとえばホルモン性避妊薬およびある種の薬（たとえば、メトトレキセート、5-フロロウラシル、スルファサラジン、ジフェニルヒダントイン、トリメトプリム、ピリメタミン、およびスルホンアミド）の使用により、阻害されることが知られている。かくて、ホルモン性避妊薬を使用している女性に対する葉酸または葉酸化合物の補充は、(a)正常な血清葉酸化合物レベルを回復するには非効率的方法であること、(b)より重要なのは、葉酸化合物化合物代謝の個体差のために、そのような補充の効果は個体毎に異なるという欠点がある。
本発明の第一の目的はビタミンB12欠乏症に苦しむ患者に対する上述の否定的結果を生ずることなく、ホルモン性避妊薬およびホルモン補充療法の方法における葉酸塩補充の利益を実現することである。本発明者らは、経口避妊薬法またはホルモン補充療法の文脈でテトラヒドロ葉酸塩およびビタミンB12を組合せて一緒に投与することにより、非常に効果的にかつ信頼性高く、この目的が達成できることを見出した。
加えて本発明の方法において、(6S)-テトラヒドロ葉酸、5-メチル-(6S)-テトラヒドロ葉酸、5-ホルミル-(6S)-テトラヒドロ葉酸、10-ホルミル-(6R)-テトラヒドロ葉酸、5,10-メチレン-(6R)-テトラヒドロ葉酸、5,10-メテニル-(6R)-テトラヒドロ葉酸、5-ホルムイミノ-(6S)-テトラヒドロ葉酸、これらのテトラヒドロ葉酸の製薬的に受容できる塩およびこれらのテトラヒドロ葉酸のグルタミル誘導体からなる群から選ばれるテトラヒドロ葉酸塩の投与を通して、非常に効果的で信頼性の高い方法で葉酸化合物欠乏症の予防が達成される。葉酸化合物と異なり、上述のテトラヒドロ葉酸化合物の生理学的効果は、外部要因、たとえば、ことに経口避妊薬の同時投与、により影響されないので、予測可能であり信頼性が高い。
従って、本発明の一つの観点は、哺乳類の雌性におけるホルモン性避妊薬法またはホルモン補充療法に使用するためのキットに関するものであって、前記キットは、エストロゲンおよびプロゲストゲンからなる群から選ばれる少なくとも1μg の１又は複数のステロイド、(6S)-テトラヒドロ葉酸、5-メチル-(6S)-テトラヒドロ葉酸、5-ホルミル-(6S)-テトラヒドロ葉酸、10-ホルミル-(6R)-テトラヒドロ葉酸、5,10-メチレン-(6R)-テトラヒドロ葉酸、5,10-メテニル-(6R)-テトラヒドロ葉酸、5-ホルムイミノ-(6S)-テトラヒドロ葉酸、これらのテトラヒドロ葉酸の医薬として許容される塩およびこれらのテトラヒドロ葉酸のグルタミル誘導体からなる群から選ばれる少なくとも0.1mg の１又は複数のテトラヒドロ葉酸化合物、ならびに少なくとも0.1mgのビタミンB12を含む少なくとも10経口投薬単位を含む。
本文書を通じて、述語「葉酸化合物」は葉酸と同様に他の葉酸の塩も包含する。同様に、述語「テトラヒドロ葉酸化合物」は、テトラヒドロ葉酸と同様にこれらの酸の塩類にも言及している。本発明の特に好ましい具体例において、１又は複数のテトラヒドロ葉酸成分は5-ホルミル-テトラヒドロ葉酸（フォリン酸）、5-メチル-テトラヒドロ葉酸、同様にこれらの酸の医薬として許容される塩およびグルタミル誘導体からなる群から選ばれる。より好ましくは、１又は複数のテトラヒドロ葉酸成分は、フォリン酸ならびにフォリン酸の医薬として許容される塩およびグルタミル誘導体からなる群から選ばれる。最も好ましくは、テトラヒドロ葉酸成分はフォリン酸である。
フォリン酸（5-ホルミル-テトラヒドロ葉酸またはロイコボリン酸）は、幾つかの病気に対する治療薬に長く使われてきた。例として、メトトレキセート化学療法の毒性からの救出、および種々の癌治療に対するフルオロウラシルとの相乗的組合せを含む。急性貧血の治療にも投与される。高用量（たとえば、50mg/日）の5-メチル-テトラヒドロ葉酸は、鬱病および他の神経疾患の治療に対して特許が与えられている（1990年Le GrazieにEP382019およびEP388827、1992年Le GreoaにEP482493）。
述語ビタミンB12は、コバルトコリノイド系化合物、特にコバラミン群の化合物を記述するのに用いられる。この群の最も良く用いられる化合物は、シアノコバラミンであり、述語ビタミンB12はそのままでシアノコバラミンに言及するために時々使われる。本明細書において、述語ビタミンB12は、コバラミン群の全てのコバルトコリノイドを含むように広義に解すべきである。これらは、特に、シアノコバラミン、ヒドロキソコバラミン、メチルコバラミンおよびニトロコバラミンを含む。本発明は、本質的にビタミンB12と同様に、特にビタミンB12欠乏症の症状を緩和する能力に関して、本発明の方法に従って用いられた時にin vivoでビタミンB12を遊離することの出来るビタミンB12の前駆体およびビタミンB12とin vivoで同機能を示すビタミンB12代謝物（たとえば、ポリペプチドとの抱合体）の使用をも包含する。
ビタミンB12欠乏症は、消化管吸収問題(吸収不良)および幾つかのその他の病状を有する、その他の点では健康な個体で起こるであろう。これはまたある種の投薬の使用により起こる。さらにビタミンB12欠乏症は、完全菜食主義者および菜食主義者では珍しくない。
本発明の投薬単位で適切に使用されるであろうエストロゲンの例は、エチニルエストラジオール、メストラノール、キンストラノール、エストラジオール、エストロン、エストラン、エストリオール、エステトロール、共役した馬のエステロゲンおよび本発明の方法に使用された時にそのようなエストロゲンをin vivoで遊離出来るこれらの前駆体を含む。
本発明の投薬単位で適切に使用されるであろうエストロゲンの例は、エチニルエストラジオール、メストラノール、キンストラノール、エストラジオール、エストロン、エストラン、エストリオール、エステトロール、共役した馬のエステロゲンおよび本発明の方法に使用された時にそのようなエストロゲンをin vivoで遊離出来るこれらの前駆体を含む。
本発明の投薬単位に適切に包含されるであろうプロゲストゲンは、レボノルゲストレル、ノルゲスチメート、ノルエチステロン、ジドロゲステロン、ドロスピレノン、3-ベータ-ヒドロキシデソゲストレル、3-ケトデソゲストレル（＝エトノゲストレル）、17-デアセチルノルゲスチメート、19-ノルプロゲステロン、アセトキシプレグネロン、アリルエステレノール、アナゲストン、クロルマジノン、シプロテロン、デメゲストン、デソゲストレル、ジエノゲスト、ジヒドロゲステロン、ジメチステロン、エチステロン、2酢酸エチノジオール、酢酸フルロゲストン、ガストリノン、ゲストデン、ゲストリノン、ヒドロキシメチルプロゲステロン、ヒドロキシプロゲステロン、リネストレノール（＝リノエストレノール）、メドロゲストン、メドロキシプロゲステロン、メゲストロール、メレンゲストロール、ノメゲストロール、ノルエチンドロン（＝ノルエチステロン）、ノルエチノドレル、
ノルゲストレル（d-ノルゲストレルおよびdl-ノルゲストレルを含む）、ノルゲストリエノン、ノルメチステロン、プロゲステロン、キンゲスタノール、（17アルファ）-17-ヒドロキシ-11-メチレン-19-ノルプレグナ-4,15-ジエン-20-イン-3-オン、チボロン、トリメゲストン、アルゲストンアセトフェニド、ネストロン、プロモゲストン、17−ヒドロキシプロゲステロンエステル、19-ノル-17ヒドロキシプロゲステロン、17−アルファ-エチニル-テストステロン、17-アルファ-エチニル-19-ノル-テストステロン、d-17ベータ-アセトキシ-13ベータ-エチル-17-アルファ-エチニル-ゴン-4-エン-3-オンオキシム
およびこれら化合物の前駆体を含む。
およびこれら化合物の前駆体を含む。
好ましくは、プロゲストゲン相に用いられるプロゲストゲンは、レボノルゲストレル、ノルゲスチメート、ノルエチステロン、ドロポスピレノン、ジドロゲステロン、同様にまた本発明の方法で用いられた時にin vivoでそのようなプロゲストゲンを遊離し得るこれらの前駆体を含む。
本発明のキットは、好ましくは、2μgから30mgの１又は複数のステロイド、0.2から15mgの１又は複数のテトラヒドロ葉酸化合物成分および0.2から20mgのビタミンB12を含む少なくとも10経口投薬単位を含む。適切な経口投薬単位の例は、錠剤およびカプセルを含む。これらは製剤添加物、たとえば結合剤（たとえば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、他のセルロース性物質および澱粉）、希釈剤(たとえば、ラクトースおよび他の砂糖、澱粉、リン酸２カルシウムならびにセルロース性物質)、崩壊剤（たとえば、澱粉ポリマーおよびセルロース性物質）および滑沢剤（たとえば、ステアリン酸塩およびタルク）を含むことが出来る。
本発明のキットは、複数の経口投薬単位を含む容器または帯片型を適切に取り得る。帯片の場合には、１日の(または他の周期的な)用量を、適切な逐次投与のために調整できる。好ましい具体例において、本発明は、連続的な日々の投与のために採用された、複数の投薬単位を含む製薬包装を含むキットを提供する。
本発明のキットは、種々の経口避妊薬法において、適切に使用されるであろう。よく知られた経口避妊薬の処方計画は、投与周期を通じて一定量のエストロゲンとプロゲストゲンを含むいわゆる単相調製品を使用する。2相または3相調製品として知られているより新しい調製品は、変化するレベルのエストロゲンとプロゲストゲンを有し、大抵の場合に周期を通じて、段階的に増加するプロゲストゲンを伴う比較的一定レベルのエストロゲンからなる。単相、2相、および3相避妊薬は、通常複合避妊薬として言及される。
実質的に全ての複合避妊薬は、自然の月経を刺激する離脱出血が起こる約7日間の投与の無い休止期を含む処方計画に基づくのが一般的である。かくてホルモン投与の21日の間隔は、ホルモンを投与しない7日間と交互にくる。
実質的に全ての複合避妊薬は、自然の月経を刺激する離脱出血が起こる約7日間の投与の無い休止期を含む処方計画に基づくのが一般的である。かくてホルモン投与の21日の間隔は、ホルモンを投与しない7日間と交互にくる。
上述の避妊薬法に対する代替として、いわゆる逐次法が提案された。典型的な逐次経口避妊薬法は、2つの連続した相、すなわちエストロゲンを投与するがプロゲストゲンを投与しない一つの相、およびエストロゲンとプロゲストゲンの複合製剤を投与するもう一つの相を含む。上述の複合避妊薬のように、最初の逐次法は、約7日間の投与の無い休止期を利用した。より最近に、そのような投与の無い（または偽薬）期間を含まない逐次法が提案された。すなわち、エストロゲンを全周期を通じて投与し、プロゲストゲンをその周期の一部でのみ一緒に投与する。WO 95/17895(Ehrlichら）は、そのような中断の無い逐次法を記載している。
中断無しの連続投与を採用している経口避妊薬法のもう一つの例は、いわゆる連続複合法で、エストロゲンとプロゲストゲンの複合投与を28日より多く、ことに2ヶ月よりも多い期間続ける。中断無しの連続投与を採用している経口避妊薬法のさらに他の例は、プロゲストゲン単独法で、エストロゲン無しでプロゲストゲン連続投与を28日より多く、ことに2ヶ月よりも多い期間続ける。
ステロイドを投与しない休止期を採用する避妊薬法において本発明のキットを使用する場合には、テトラヒドロ葉酸化合物成分ならびにビタミンB12(および他の任意のビタミン、たとえばビタミンB6)の投与を、前記休止期中継続することが好ましい。従って、前記キットは好ましくは、１又は複数のテトラヒドロ葉酸化合物成分およびビタミンB12をここに示した量で含むが、実質的にプロゲストゲンまたはエストロゲンを含まない、１又は複数の投薬単位、好ましくは3〜8投薬単位を含む。
１又は複数のテトラヒドロ葉酸化合物成分およびビタミンB12の連続的な中断の無い投与は、一方または両成分の欠乏症を予防および治療する際に、各(4週間の)周期中に数日間前記投与を中断するプロトコールよりもより効果的であることが見出されている。従って、好ましい具体例において、本方法は、１又は複数のテトラヒドロ葉酸化合物成分ならびにビタミンB12(および他の任意のビタミン、たとえばビタミンB6)を、少なくとも40日間の、好ましくは少なくとも90日間の時間間隔中、実質的に連続投与することを含む。
他の有利な具体例において、本方法は、1個以上のテトラヒドロ葉酸化合物成分およびビタミンB12を投与するが、プロゲストゲンまたはエストロゲンを投与しない3〜8日の休止期を含む。たとえ避妊薬プロトコール（たとえば、複合避妊薬の場合）が、特定の休止期中エストロゲンまたはプロゲストゲンを投与しないものであっても、上述の如くテトラヒドロ葉酸化合物成分およびビタミンB12を中断無く投与し続けることが有利である。
投与無しの休止期（または偽薬）を採らない避妊薬法は、そのような休止期を利用する方法よりも葉酸化合物欠乏症を引起し易い。これゆえ、本発明の利点は、規則的な、たとえば4週毎の、投与無し休止期を採用しない経口避妊薬において特に顕著である。同様に、本発明は、ステロイド、特にプロゲストゲンとの組合せでエストロゲンを継続的に中断無く投与する、ホルモン補充療法に対して重要な利益を提供する。従って、好ましい具体例において、本発明のキット内の全ての投薬単位は、指示量で、１又は複数のステロイド、１又は複数のテトラヒドロ葉酸化合物成分およびビタミンB12を含む。すなわち、キットは偽薬を含まない。
本発明のもう一つの観点は、排卵を抑制するために有効量のステロイドを提供するように哺乳類の女性に対する投薬単位を含む1個以上のステロイドの少なくとも1日1回の経口投与を含むホルモン性避妊薬法に関するものであり、そしてその場合に該投薬単位は少なくとも0.1mgの１又は複数のテトラヒドロ葉酸化合物成分および少なくとも0.1mgのビタミンB12を追加的に含む。
本発明のさらにもう一つの観点は、閉経の近い、閉経期の、または閉経後の哺乳類の女性におけるホルモン置換療法の方法に関するものであり、前記方法は性腺機能低下症の症状を予防または抑制するために有効量のステロイドを提供するように女性に対する投薬単位を含む１又は複数のステロイドの少なくとも1日1回の経口投与を含み、そしてその場合に該投薬単位は少なくとも0.1mg の１又は複数のテトラヒドロ葉酸化合物および少なくとも0.1mgのビタミンB12を追加的に含む。
上記方法に従って用いられるステロイドは、好ましくはエストロゲンおよびプロゲストゲンからなる群から選ばれる。適切なエストロゲンおよびプロゲストゲンの例は、上に提示されている。好ましくはエストロゲンは、エチニルエストラジオール、17β-エストラジオール、エステロール、およびこれらの前駆体からなる群から選ばれる。プロゲストゲンは好ましくは、レボノゲストレル、ノルゲスチメート、ノルエチステロン、ドロポスピレノン、ジドロゲステロン、トリメゲストン、およびこれらの前駆体からなる群から選ばれる。
本発明の利益は、エチニルエストラジオールは血清葉酸塩濃度に対して特に低減効果があるので、テトラヒドロ葉酸化合物成分およびビタミンB12をエチニルエストラジオールと一緒に投与する場合に、特に明白である。エチニルエストラジオールは、今日市場にある実質的に全ての経口避妊薬に使用されているエストロゲンである。一方、エチニルエストラジオールは、ホルモン置換療法には殆ど使われていない。本発明の特に好ましい具体例に従って、投薬単位は、3と40μgの間、好ましくは、10と30μgの間のエチニルエストラジオールを含む。
テトラヒドロ葉酸化合物成分およびビタミンB12の両者を含有する主目的は、これらのビタミンのいずれかの欠乏症を予防または治療することである。葉酸欠乏症は、上述のステロイドの長期投与から典型的に生じるであろう。かくて、投薬単位は、葉酸欠乏症の予防または治療目的で、治療的に有効量の1個以上のテトラヒドロ葉酸化合物成分を提供するために好都合に投与される。本発明の方法は、上述のステロイドの長期投与により生じる葉酸欠乏症を予防または治療するのに特に効果的である。好ましくは、ビタミンB12もまたビタミンB12欠乏症の予防または治療目的で、治療的に有効量のビタミンB12を提供するために投与される。
ビタミンB12欠乏症は、通常血清濃度の測定により決定される。正常な血清ビタミンB12レベルは211〜911pg/mlであり、約100pg/mlより低いレベルでは、臨床的に有意な欠乏症を示すと言われる。しかしながら、血清ビタミンB12レベルは、臨床的に確認されたビタミンB12欠乏症患者の50%のみが100pg/mlより低レベルであり、40%が100〜200pg/ml、そうして少なくとも5〜10%が200〜300pg/ml範囲の値を有する、ビタミンB12欠乏症の決定因子として比較的感度が悪い。正常人の2.5%がビタミンB12欠乏症の何の証拠も無い低血清ビタミンB12レベルであるので、診断はさらに複雑となる。
正常な血清葉酸レベルは2.8ng/mlより上であり、2.8ng/mlより低いレベルでは臨床的に有意な欠乏症の可能性を示す。ビタミンB12血清レベルと同様に、血清葉酸レベルは、しかしながら、葉酸欠乏症の50〜75%の患者のみが2.8ng/mlより低いレベルである比較的感度の悪い尺度である。ホモシステイン(HC)、シスタチオニン(CT)、メチルマロン酸(MMA)、2-メチルクエン酸(2-MCA)に対する高感度の血清代謝物分析法の開発により、代謝物レベルとビタミン欠乏症の間の関係が検討可能となった(Stablerら、(1987) Anal. Biochem. 162; 185- 196; Stablerら(1986)J.Clin.Invest.77;1606-1612;Stablerら(1988) J. Clin. Invest. 81;466-474)。
HCおよびMMAの上昇した血清レベルは、ビタミンB12および葉酸欠乏症両者で見られるHCレベルの上昇、ビタミンB12欠乏症で見られるMMAレベルの上昇を伴う、ビタミンB12および葉酸の機能的細胞内欠乏症の臨床的に有益な試験である(Allenら(1990)Am. J. Hematol. 34;90-98; Lindenbaumら(1990) Am.J.Hematol, 34; 99-107; Lindenbaumら(1988) N.Engl.J.Med. 318;1720-1728; Beck(1991) in Neuropsychiatric Consequences of Cobalamin Deficiency, Mosby Year Book36;33-56; Moelbyら,J.Intern Med(1990)228;373-378; Unland and Refsum(1989)J.Lab.Clin.Med.114;473-501; Pennypackerら、J.Am.Geriatr Soc (1992)40; 1197-1204)。両方の欠乏症でCTの血清レベルの上昇が見られ、ビタミンB12欠乏症では2-MCAが上昇する。
本発明の方法の好ましい具体例において、1個以上のテトラヒドロ葉酸化合物成分およびビタミンB12 は、ホモシステイン、シスタチオニン、メチルマロン酸および/または2-メチルクエン酸の上昇した血清レベルを有する女性に、これらの物質の少なくとも一つの血清レベルを有意に減少するための治療的に有効量で投与される。特に好ましい具体例において、本発明の方法は、これらの物質全てのレベルを正規な血清レベルまで戻す。
本発明の方法は好ましくは、女性に対し下記の1日用量を少なくとも連続18日間提供する投与処方計画を含む：
２μg〜30mgの１又は複数のステロイド、
0.2〜15mgの１又は複数のテトラヒドロ葉酸化合物成分、および
0.2〜20mgのビタミンB12。
２μg〜30mgの１又は複数のステロイド、
0.2〜15mgの１又は複数のテトラヒドロ葉酸化合物成分、および
0.2〜20mgのビタミンB12。
もう一つの好ましい具体例において、本発明に従う方法は、女性に対して少なくとも18日間連続で3〜40μgのエチニルエストラジオールに当量のエストロゲンおよび/または30〜750μgのレボノルゲストレルに当量のプロゲストゲンの1日用量を提供する投与処方計画を含む。
先述の如く、本発明の利点は、１又は複数のステロイドの連続的な中断の無い投与を採用するホルモン置換療法および経口避妊薬法においてことに顕著である。従って、本発明に従う方法は、少なくとも40日間、好ましくは90日間の時間間隔中、投薬単位を含むステロイドの本質的に連続的な投与を好ましくは含む。
先述の如く、本発明の利点は、１又は複数のステロイドの連続的な中断の無い投与を採用するホルモン置換療法および経口避妊薬法においてことに顕著である。従って、本発明に従う方法は、少なくとも40日間、好ましくは90日間の時間間隔中、投薬単位を含むステロイドの本質的に連続的な投与を好ましくは含む。
述語「連続的」は、１又は複数の有効成分の投与に関連して使用される時に、前記１又は複数の有効成分が比較的規則的な間隔で、（治療的に）有意の中断無しに、投与されることを意味している。当然、本発明の方法の全体的効果には影響しない重要でない中断は起こるかもしれないし、そのような変型は本発明に包含される。好ましい具体例において、およびもっと算数的に、もし2つの引き続く投与の間の最も長い休止期が平均休止期の3.5倍より短ければ、投与処方計画は連続的であると考えられる。より好ましくは、前記の最も長い休止期は、平均休止期の2.5倍より短い。
ビタミンB12欠乏症と同様に、ビタミンB6（ピリドキシン）欠乏症もまた血液異常と同様に神経精神異常も引き起こす。ビタミンB6は、ヘム合成の第1段階において必要であり、ならびにアミノ酸代謝のアミノ基転移反応、脱炭酸、神経刺激性アミンであるヒスタミン、チラミン、セロトニン、およびγ-アミノ酪酸の合成において主要な役割を演じる。臨床的症状発現には、小赤血球性淡色性貧血、皮膚炎および先端疼痛症の特徴的皮膚変化、筋脱力、ならびに過剰興奮性、てんかん型痙攣、鬱病および錯乱を含む種々の神経精神異常が含まれる(Newberne and Conner (1989) 、家畜の臨床生化学、 Academic Press, San Diego, pp. 796-834)。
ヒトの身体は、典型的に40〜150mgのビタミンB6を含む。必要な1日摂取量は1〜2mgである。妊娠中にはより多くのビタミンB6を摂取することが通常勧められる。正常な食事は通常この増加した要求量を満たすが、米国での26人の妊婦の食事分析によれば、ただ1人の婦人だけが1日当たり2.5mgより多いビタミンB6を摂っていた。米国およびスウェーデンで実施された研究は（Hamfelt and Tuveno Clin Chem Acta (1972) 41:287および Lumengら, Am J Clin Nutur (1976) 29; 1376-1383）、妊婦は毎日約10mgのビタミンB6を摂ることが望ましいことを示唆している。
ビタミンB6の要求量が増えたのは、胎児の発育における本ビタミンの重要な役割で説明されるであろうと信じられている。この重要な役割は、妊婦において臍帯血中のビタミンB6濃度は母体血液中より高いという事実で説明される。さらに、ラットにおける実験的研究は（Davisら、Science (1970) 169;1329）、ビタミンB6欠乏症は先天性奇形を引き起こし得ることを示した。
経口避妊薬の使用者には、ビタミンB6欠乏症を引き起こす人もいるであろうことも報告されている（Martindale）。かくて、経口避妊薬の使用者はビタミンB6欠乏症を引き起こす危険があることは明白である。ことにビタミンB6血清レベルを正常に戻すには通常長時間を要するので、特に経口避妊薬の使用を中断した直後に妊娠した女性において、ビタミンB6欠乏症のリスクは明白である。
従って、本発明のことに好ましい具体例において、投薬単位は少なくとも3mgのビタミンB6を、さらに好ましくは5〜250mgのビタミンB6を追加的に含む。本文書を通じて使用されている如く述語「ビタミンB6」は、in vivoでピリドキサール、ピリドキサールリン酸、またはピリドキサール塩に転換される如何なる成分をも包含する。ことに有用なのは、投与後24時間以内に少なくとも10モル%がピリドキサール、ピリドキサールリン酸、またはピリドキサール塩にin vivoで転換されるビタミンB6成分である。生きている人間および動物の細胞内で、ピリドキサールリン酸およびピリドキサミンリン酸は、100を超える生物学的反応で補酵素として働くビタミンB6の生物学的活性型である。
葉酸化合物、ビタミンB12およびビタミンB6の欠乏症に関して、そのような欠乏症は血清/血漿濃度に基づいて通常診断される。もし血清濃度が2.8ng/mlよりも低ければ、その成人は葉酸塩欠乏症であると一般に認められる。同様に、もしビタミンB12の血清濃度が211pg/mlより低く、およびビタミンB6の血漿濃度（ピリドキサール5-リン酸として測定して）が5ng/mlより低ければ、ビタミンB12欠乏症およびビタミンB6欠乏症と診断される。
これらの参照値は、サンディエゴのカルホルニア大学の臨床研究所により公表されている。葉酸化合物、ビタミンB12およびビタミンB6レベルの測定のために、これらの臨床研究所により提唱されている方法は：
葉酸塩：化学発光拮抗法、CPT Code 82746
ビタミンB12：化学発光拮抗法、CPT Code 82607
ビタミンB6：放射性免疫分析法、CPT Code 84207
葉酸塩：化学発光拮抗法、CPT Code 82746
ビタミンB12：化学発光拮抗法、CPT Code 82607
ビタミンB6：放射性免疫分析法、CPT Code 84207
本発明は、下記の例によりさらに説明されている。
例１.
避妊薬キットを、夫々0.25gの丸剤を28丸剤含む帯片型で調製する。28丸剤中、21個は組成物Aを、7個は組成物Bを下に示した如く含む：
例１.
避妊薬キットを、夫々0.25gの丸剤を28丸剤含む帯片型で調製する。28丸剤中、21個は組成物Aを、7個は組成物Bを下に示した如く含む：
例２.
逐次服用経口避妊薬法のための製薬キットを、28丸剤を含む帯片型で調製する。キットは、下に示す如く14丸剤の組成物Aおよび14丸剤の組成物Bを含む：
逐次服用経口避妊薬法のための製薬キットを、28丸剤を含む帯片型で調製する。キットは、下に示す如く14丸剤の組成物Aおよび14丸剤の組成物Bを含む：
例３.
40人の女性群を無作為に各20人ずつの2群に分けた。4ヶ月の期間中、1群は例1に記載の避妊薬キットを使用する。同じ期間中他の群は、前記キット内の丸剤が葉酸あるいはビタミンB12またはビタミンB6を含まない以外は同一のキットを使用する。
研究の開始前と終了後に、葉酸化合物、ビタミンB12およびビタミンB6の血清濃度を、サンディエゴのカルホルニア大学の臨床研究所により2002年に公表された前述の方法を使用して測定する。これらの物質の血清濃度は、追加の葉酸化合物、ビタミンB12またはビタミンB6を含まない経口避妊薬を投与された女性群では、研究中著しい変化は見られない。他の群の女性の大部分は、しかしながら、葉酸化合物、ビタミンB12および/またはビタミンB6のレベルに著しい上昇を示すことが見出される。
40人の女性群を無作為に各20人ずつの2群に分けた。4ヶ月の期間中、1群は例1に記載の避妊薬キットを使用する。同じ期間中他の群は、前記キット内の丸剤が葉酸あるいはビタミンB12またはビタミンB6を含まない以外は同一のキットを使用する。
研究の開始前と終了後に、葉酸化合物、ビタミンB12およびビタミンB6の血清濃度を、サンディエゴのカルホルニア大学の臨床研究所により2002年に公表された前述の方法を使用して測定する。これらの物質の血清濃度は、追加の葉酸化合物、ビタミンB12またはビタミンB6を含まない経口避妊薬を投与された女性群では、研究中著しい変化は見られない。他の群の女性の大部分は、しかしながら、葉酸化合物、ビタミンB12および/またはビタミンB6のレベルに著しい上昇を示すことが見出される。
研究開始時に、1部の女性は葉酸塩、ビタミンB12および/またはビタミンB6が欠乏していることが見出されている。そのような欠乏症を呈して、葉酸、ビタミンB12およびビタミンB6を補強された経口避妊薬を投与された女性群は、研究の終了時にこれら3物質の何れも最早欠乏していない。
例４.
例１に記載のキットの代わりに例２に記載のキットを用いて、例3を繰り返す。
葉酸化合物、ビタミンB12およびビタミンB6の血清濃度は、追加の葉酸、ビタミンB12またはビタミンB6を含まない経口避妊薬を投与された女性群では、研究中著しい変化は見られない。他の群の大部分の女性では、研究終了時に葉酸塩、ビタミンB12および/またはビタミンB6のレベルが著しく上昇していたことが見出されている。
研究開始時に、葉酸化合物、ビタミンB12および/またはビタミンB6が欠乏していることが見出され、これらの物質を補強された経口避妊薬を投与された女性は、研究の終了時にこれら3物質の何れも最早欠乏していない。
例１に記載のキットの代わりに例２に記載のキットを用いて、例3を繰り返す。
葉酸化合物、ビタミンB12およびビタミンB6の血清濃度は、追加の葉酸、ビタミンB12またはビタミンB6を含まない経口避妊薬を投与された女性群では、研究中著しい変化は見られない。他の群の大部分の女性では、研究終了時に葉酸塩、ビタミンB12および/またはビタミンB6のレベルが著しく上昇していたことが見出されている。
研究開始時に、葉酸化合物、ビタミンB12および/またはビタミンB6が欠乏していることが見出され、これらの物質を補強された経口避妊薬を投与された女性は、研究の終了時にこれら3物質の何れも最早欠乏していない。
Claims (17)
- 哺乳類の雌性におけるホルモン性避妊薬法またはホルモン補充療法に使用するためのキットであって、前記キットは
a) エストロゲンおよびプロゲストゲンからなる群から選ばれる少なくとも1μg の１又は複数のステロイド、
b)（6S）-テトラヒドロ葉酸、5-メチル-(6S)-テトラヒドロ葉酸、5-ホルミル-(6S)-テトラヒドロ葉酸、10-ホルミル-(6R)-テトラヒドロ葉酸、5,10-メチレン-(6R)-テトラヒドロ葉酸、5,10-メテニル-(6R)-テトラヒドロ葉酸、5-ホルムイミノ- (6S)-テトラヒドロ葉酸、これらのテトラヒドロ葉酸の医薬として許容される塩およびこれらのテトラヒドロ葉酸のグルタミル誘導体からなる群から選ばれる少なくとも0.1mg の１又は複数のテトラヒドロ葉酸塩成分、ならびに
c)少なくとも0.1mgのビタミンB12
を含む少なくとも10経口投薬単位を含むことを特徴とするキット。 - a）２μg〜30mgの１又は複数のステロイド、
b）0.2〜15mgの１又は複数の葉酸成分、および
c）0.2〜20mgのビタミンB12、
を含む少なくとも10投薬単位を含む請求項１に記載のキット。 - １又は複数の葉酸成分およびビタミンB12を指示量で含むが、エストロゲンまたはプロゲストゲンを含まない１又は複数の投薬単位、好ましくは３〜８投薬単位を更に含む請求項１又は２に記載のキット。
- 前記１又は複数の葉酸成分が、5-ホルミル-テトラヒドロ葉酸、5-メチル-テトラヒドロ葉酸、及びこれらの酸の医薬として休養される塩並びにグルタミル誘導体からなる群から選ばれる１又は複数のテトラヒドロ葉酸成分である、請求項１〜３のいずれか１項に記載のキット。
- 哺乳類の雌性におけるホルモン性避妊薬法に使用するための経口投薬単位を含む複数のステロイドを含むキットであって、前記方法は排卵を抑制するために有効量のステロイドを提供するように哺乳類の雌性に対し１又は複数の投薬単位の少なくとも１日１回の経口投与を含んで成り、そしてその際に該投薬単位は（6S）-テトラヒドロ葉酸、5-メチル-（6S）-テトラヒドロ葉酸、5-ホルミル-（6S）-テトラヒドロ葉酸、10-ホルミル-（6R）-テトラヒドロ葉酸、5,10-メチレン-（6R）-テトラヒドロ葉酸、5,10-メテニル-(6R)-テトラヒドロ葉酸、5-ホルムイミノ-(6S)-テトラヒドロ葉酸、これらのテトラヒドロ葉酸の医薬として許容される塩およびこれらのテトラヒドロ葉酸のグルタミル誘導体からなる群から選ばれる少なくとも0.1mg の１〜複数のテトラヒドロ葉酸成分、ならびに少なくとも0.1mgのビタミンB12をさらに含むことを特徴とするキット。
- 閉経の近い、閉経期の、または閉経後の哺乳類の雌性におけるホルモン置換療法に使用するための経口投薬単位を含む複数のステロイドを含むキットであって、前記方法は性腺機能低下症の症状を予防または抑制するために有効量のステロイドを提供するために、女性に対して１又は複数の投薬単位の少なくとも１日１回の経口投与を含むものであり、そしてその際に、該投薬単位は(6S)-テトラヒドロ葉酸、5-メチル-(6S)-テトラヒドロ葉酸、5-ホルミル-(6S）-テトラヒドロ葉酸、10-ホルミル-（6R）-テトラヒドロ葉酸、5,10-メチレン-（6R）-テトラヒドロ葉酸、5,10-メテニル-(6R)-テトラヒドロ葉酸、5-ホルムイミノ- (6S)-テトラヒドロ葉酸、これらのテトラヒドロ葉酸の医薬として許容される塩およびこれらのテトラヒドロ葉酸のグルタミル誘導体からなる群から選ばれる少なくとも0.1mg の１又は複数のテトラヒドロ葉酸塩成分、ならびに少なくとも0.1mgのビタミンB12を更に含むことを特徴とするキット。
- 前記ステロイドがエストロゲンおよびプロゲストゲンからなる群から選ばれる、請求項５又は６に記載のキット。
- 前記投薬単位を、葉酸塩成分の欠乏症を予防または治療するために１又は複数の葉酸塩成分の治療的に有効量を提供するために投与するための、請求項５〜７のいずれか１項に記載のキット。
- 前記方法が、雌性に対して
ａ）2μg〜30mgの１又は複数のステロイド、
ｂ）0.2〜15mgの１又は複数の葉酸塩成分、および
ｃ）0.2〜20mgのビタミンB12、
の1日用量を少なくとも連続18日間提供する投与処方計画を含む、請求項５〜８のいずれか１項に記載のキット。 - 前記１又は複数の葉酸成分が、5-ホルミル-テトラヒドロ葉酸、5-メチル-テトラヒドロ葉酸、及びこれらの酸の医薬として許容される塩並びにこれらのグルタミル誘導体からなる群から選ばれる、請求項５〜９のいずれか１項に記載のキット。
- 前記方法が雌性に対して3〜40μgのエチニルエストラジオール当量のエストロゲンおよび/または30〜750μgのレボノルゲストレル当量のプロゲストゲンの１日用量を少なくとも連続18日間提供する投与処方計画を含む、請求項５〜10のいずれか1項に記載のキット。
- 前記方法が、少なくとも40日間、好ましくは少なくとも90日間の時間間隔中の投薬単位を含むステロイドの本質的に連続的な投与を含む、請求項５〜11のいずれか1項に記載のキット。
- 前記投薬単位が、3〜40μg、好ましくは10〜30μgのエチニルエストラジオールを含む、請求項１〜12のいずれか1項に記載のキット。
- 前記方法が、少なくとも40日間、好ましくは少なくとも90日間の時間間隔中の１又は複数のテトラヒドロ葉酸塩成分およびビタミンB12の本質的に連続的な投与を含む、請求項５〜13のいずれか1項に記載のキット。
- 前記方法が、１又は複数のテトラヒドロ葉酸塩成分およびビタミンB12を投与するが、エストロゲンまたはプロゲストゲンを投与しない3〜8日間の休止期を含む、請求項14に記載のキット。
- 前記１又は複数の葉酸成分が、葉酸類、葉酸の医薬として許容される塩、葉酸のグルタミル誘導体、およびこれらの物質の前駆体からなる群から選ばれる少なくとも１又は複数のテトラヒドロ葉酸成分である、請求項１〜15のいずれか1項に記載のキット。
- 前記投薬単位が、少なくとも3mgのビタミンB6、より好ましくは5〜250mgのビタミンB6を含む、請求項１〜16のいずれか1項に記載のキット。
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Cited By (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2009542588A (ja) * | 2006-07-06 | 2009-12-03 | バイエル・シエーリング・ファーマ アクチエンゲゼルシャフト | 避妊及び先天的異常の危険性の予防のための医薬製剤 |
| JP2009542591A (ja) * | 2006-07-06 | 2009-12-03 | バイエル・シエーリング・ファーマ アクチエンゲゼルシャフト | テトラヒドロ葉酸を含有する医薬組成物 |
| JP2010535752A (ja) * | 2007-08-08 | 2010-11-25 | ザ・ユニバーシティ・オブ・マンチェスター | 水頭症の治療および予防 |
| JP2016540021A (ja) * | 2013-12-12 | 2016-12-22 | ドネスタ バイオサイエンス ビー．ブイ．Ｄｏｎｅｓｔａ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ Ｂ．Ｖ． | エステトロール成分を含有する口腔内崩壊固体単位剤形 |
| US10660903B2 (en) | 2015-06-18 | 2020-05-26 | Estetra Sprl | Orodispersible dosage unit containing an estetrol component |
| US10844088B2 (en) | 2011-07-19 | 2020-11-24 | Estetra Sprl | Process for the preparation of estetrol |
| US10888518B2 (en) | 2015-06-18 | 2021-01-12 | Estetra Sprl | Orodispersible tablet containing estetrol |
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| JP2021098710A (ja) * | 2015-06-18 | 2021-07-01 | エステトラ ソシエテ プリーヴ ア レスポンサビリテ リミテ | エステトロール成分を含有する口腔内崩壊性投与単位 |
| US11053274B2 (en) | 2011-06-01 | 2021-07-06 | Estetra S.P.R.L. | Process for the production of estetrol intermediates |
| US11053273B2 (en) | 2011-06-01 | 2021-07-06 | Estetra S.P.R.L. | Process for the production of estetrol intermediates |
| US11452733B2 (en) | 2018-04-19 | 2022-09-27 | Estetra Sprl | Compounds and their uses for alleviating menopause-associated symptoms |
| US11484539B2 (en) | 2018-04-19 | 2022-11-01 | Estetra Sprl | Compounds and their uses for alleviating menopause-associated symptoms |
| US11896602B2 (en) | 2016-08-05 | 2024-02-13 | Estetra Srl | Method for preventing pregnancy |
Families Citing this family (28)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE102005023301B4 (de) * | 2005-05-13 | 2012-05-31 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend Gestagene und/oder Estrogene und 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolat |
| US20060293295A1 (en) * | 2005-05-13 | 2006-12-28 | Kai Strothmann | Pharmaceutical composition comprising progestogens and/or estrogens and 5-methyl- (6S)-tetrahydrofolate |
| UY29527A1 (es) * | 2005-05-13 | 2006-12-29 | Schering Ag | Composicinn farmaccutica que contienen gestrgenos y/o estrngenos y 5-metil - (6s) - tetrhidrofolato. |
| AU2012227235B2 (en) * | 2005-05-13 | 2015-06-11 | Bayer Intellectual Property Gmbh | Pharmaceutical composition comprising progestogens and/or estrogens and 5-methyl-(6S)-tetrahydrofolate |
| EP1891959A1 (de) * | 2006-08-14 | 2008-02-27 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Pharmazeutische Zusammensetzung zur Kontrazeption und zur Verminderung des Risikos angeborener Fehlbildungen |
| US8617597B2 (en) | 2006-07-06 | 2013-12-31 | Bayer Intellectual Property Gmbh | Pharmaceutical composition containing a tetrahydrofolic acid |
| AU2013202756B2 (en) * | 2006-07-06 | 2015-06-04 | Bayer Intellectual Property Gmbh | Pharmaceutical composition containing a tetrahydrofolic acid |
| WO2009101021A2 (en) * | 2008-02-13 | 2009-08-20 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Estradiol-containing drug delivery system |
| UY32836A (es) | 2009-08-12 | 2011-03-31 | Bayer Schering Pharma Ag | Partículas estabilizadas que comprenden 5-metil-(6s)-tetrahidrofolato |
| PL2324832T5 (pl) * | 2009-11-09 | 2017-10-31 | Biogena Naturprodukte Gmbh & Co Kg | Suplement diety przy przyjmowaniu hormonalnych środków antykoncepcyjnych |
| EP2773355B1 (en) * | 2011-11-05 | 2022-06-08 | South Alabama Medical Science Foundation | Methods, formulations, and kits for rapidly repleting folate levels in women |
| HUE055562T2 (hu) | 2011-11-23 | 2021-11-29 | Therapeuticsmd Inc | Természetes kombinációjú hormon helyettesítõ kiszerelések, és terápiák ezekkel |
| US9301920B2 (en) | 2012-06-18 | 2016-04-05 | Therapeuticsmd, Inc. | Natural combination hormone replacement formulations and therapies |
| US20150196640A1 (en) | 2012-06-18 | 2015-07-16 | Therapeuticsmd, Inc. | Progesterone formulations having a desirable pk profile |
| US20130338122A1 (en) | 2012-06-18 | 2013-12-19 | Therapeuticsmd, Inc. | Transdermal hormone replacement therapies |
| US10806740B2 (en) | 2012-06-18 | 2020-10-20 | Therapeuticsmd, Inc. | Natural combination hormone replacement formulations and therapies |
| US10806697B2 (en) | 2012-12-21 | 2020-10-20 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| US10471072B2 (en) | 2012-12-21 | 2019-11-12 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| US11266661B2 (en) | 2012-12-21 | 2022-03-08 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| US10537581B2 (en) | 2012-12-21 | 2020-01-21 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| US9180091B2 (en) | 2012-12-21 | 2015-11-10 | Therapeuticsmd, Inc. | Soluble estradiol capsule for vaginal insertion |
| US11246875B2 (en) | 2012-12-21 | 2022-02-15 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| US10568891B2 (en) | 2012-12-21 | 2020-02-25 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| RU2016143081A (ru) | 2014-05-22 | 2018-06-26 | Терапьютиксмд, Инк. | Натуральные комбинированные гормонозаместительные составы и терапии |
| US10328087B2 (en) | 2015-07-23 | 2019-06-25 | Therapeuticsmd, Inc. | Formulations for solubilizing hormones |
| KR20180126582A (ko) | 2016-04-01 | 2018-11-27 | 쎄러퓨틱스엠디, 인코퍼레이티드 | 스테로이드 호르몬 약제학적 조성물 |
| US10286077B2 (en) | 2016-04-01 | 2019-05-14 | Therapeuticsmd, Inc. | Steroid hormone compositions in medium chain oils |
| US11633405B2 (en) | 2020-02-07 | 2023-04-25 | Therapeuticsmd, Inc. | Steroid hormone pharmaceutical formulations |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1998004248A1 (en) * | 1996-07-30 | 1998-02-05 | Energetics, Inc. | Dietary supplements |
| WO1999053910A2 (en) * | 1998-04-17 | 1999-10-28 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Folic acid-containing pharmaceutical compositions, and related methods and delivery systems |
| JP2000505286A (ja) * | 1996-01-31 | 2000-05-09 | サウス、アラバマ、メディカル、サイエンス、ファウンデーション | 還元されたフォレートの天然異性体を含む食品およびビタミン製剤 |
| WO2001084962A2 (de) * | 2000-05-10 | 2001-11-15 | Basf Aktiengesellschaft | Zusammensetzungen enthaltend folsäure und reduziertes folat |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1998011900A2 (en) * | 1996-09-18 | 1998-03-26 | Sarill William J | Compositions containing cobalamin and amino acids |
| US6220453B1 (en) * | 1998-04-07 | 2001-04-24 | Fuji Photo Film Co., Ltd. | Blood filter unit |
| AU4573899A (en) * | 1998-06-19 | 2000-01-05 | Beth Israel Deaconess Medical Center | Dietary supplement for post-menopausal women |
| US6479545B1 (en) * | 1999-09-30 | 2002-11-12 | Drugtech Corporation | Formulation for menopausal women |
| BG104880A (en) * | 2000-10-24 | 2002-04-30 | Иван ХРИСТОВ | Medicamentous preparation for multiple sclerosis treatment |
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2004
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2005
- 2005-11-25 HK HK05110751.3A patent/HK1078780A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-11-30 CY CY20061101724T patent/CY1106273T1/el unknown
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2000505286A (ja) * | 1996-01-31 | 2000-05-09 | サウス、アラバマ、メディカル、サイエンス、ファウンデーション | 還元されたフォレートの天然異性体を含む食品およびビタミン製剤 |
| WO1998004248A1 (en) * | 1996-07-30 | 1998-02-05 | Energetics, Inc. | Dietary supplements |
| WO1999053910A2 (en) * | 1998-04-17 | 1999-10-28 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Folic acid-containing pharmaceutical compositions, and related methods and delivery systems |
| WO2001084962A2 (de) * | 2000-05-10 | 2001-11-15 | Basf Aktiengesellschaft | Zusammensetzungen enthaltend folsäure und reduziertes folat |
Cited By (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2009542588A (ja) * | 2006-07-06 | 2009-12-03 | バイエル・シエーリング・ファーマ アクチエンゲゼルシャフト | 避妊及び先天的異常の危険性の予防のための医薬製剤 |
| JP2009542591A (ja) * | 2006-07-06 | 2009-12-03 | バイエル・シエーリング・ファーマ アクチエンゲゼルシャフト | テトラヒドロ葉酸を含有する医薬組成物 |
| JP2010535752A (ja) * | 2007-08-08 | 2010-11-25 | ザ・ユニバーシティ・オブ・マンチェスター | 水頭症の治療および予防 |
| US11053273B2 (en) | 2011-06-01 | 2021-07-06 | Estetra S.P.R.L. | Process for the production of estetrol intermediates |
| US11053274B2 (en) | 2011-06-01 | 2021-07-06 | Estetra S.P.R.L. | Process for the production of estetrol intermediates |
| US10844088B2 (en) | 2011-07-19 | 2020-11-24 | Estetra Sprl | Process for the preparation of estetrol |
| JP2016540021A (ja) * | 2013-12-12 | 2016-12-22 | ドネスタ バイオサイエンス ビー．ブイ．Ｄｏｎｅｓｔａ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ Ｂ．Ｖ． | エステトロール成分を含有する口腔内崩壊固体単位剤形 |
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