RS50909B - Farmaceutske kompozicije koje se sastoje od jednog ili više steroida, jedne ili više tetrahidrofolatne komponente i vitamina b12 - Google Patents

Abstract

Komplet za primenu u hormonskoj kontraceptivnoj metodi ili terapiji zamene hormona kod ženki sisara naznačen time što se pomenuti komplet sastoji od najmanje 10 oralnih doznih jedinica koje sadrže:(a) najmanje 1 µg jednog ili više steroida odabranih iz grupe koja se sastoji od estrogena i progestogena;(b) najmanje 0,1 mg jedne ili više tetrahidrofolatne komponente odabranih iz grupe koja se sastoji od (6S)-tetrahidrofolne kiseline, 5-metil-(6S)-tetrahidrofolne kiseline, 5-formil-(6S)-tetrahidrofolne kiseline, 10-formil-(6R)-tetrahidrofolne kiseline, 5,10-metilen-(6R)-tetrahidrofolne kiseline, 5,10-metenil-(6R)-tetrahidrofolne kiseline, 5-formimino-(6S)-tetrahidrofolne kiseline, farmaceutski prihvatljivih soli ovih tetrahidrofolnih kiselina i glutamilnih derivata ovih tetrahidrofolnih kiselina; i(c) najmanje 0,1 mg vitamina B12.Prijava sadrži još 16 patentnih zahteva.

Description

OBLAST PRONALASKA

Ovaj pronalazak se odnosi na farmaceutski komplet koji se sastoji od više jedinica za oralno doziranje za upotrebu u hormonskim kontraceptivnim metodama ili terapiji zamene hormona kod ženki sisara, pri čemu se pomenuti komplet sastoji od najmanje 10 doznih jedinica koje sadrže: jedan ili više steroida odabranih iz grupe koju čine estrogeni i progestogeni; jedna ili više tetrahidrofolatne komponente; i vitamina BI2.

Dalji aspekti ovog pronalaska se odnose na hormonski kontraceptivni metod i terapiju zamene hormona kod ženki sisara, pri čemu pomenute metode obuhvataju oralno davanje najmanje jednom na dan jedne ili više doznih jedinica ženki sisara radi obezbeđivanja steroida u efikasnoj količini radi inhibiranja ovulacije i/ili radi sprečavanja ili suzbijanja simptoma hipogonadizma, gde dozna jedinica dodatno sadrži jednu ili više tetrahidrofolatnih komponenti i vitamin BI2.

OSNOVA PRONALASKA

Ponovljeno oralno davanje hormonskih preparata, posebno kod hormonske kontracepcije ili terapije zamene hormona, je vezano za smanjenje sadržaja folata (Martindale, The Complete Drug Reference, MICROMEDEX® Helthcare Series Vol.l 11, expiration date 3/2002). Neki radovi su takođe pomenuli smanjenje količine vitamina B12 kod korisnika oralnih kontraceptivnih sredstava (npr. Martindale).

WO 99/53910 opisuje farmaceutske kompozicije koje sadrže folate podrazumevajući ili oralno kontraceptivno sredstvo ili kompoziciju za zamenu hormona. Ove kompozicije su namenjene za upotrebu u metodama za davanje folata pacijentima koji su već oštećeni, ih' imaju povišeni rizik da budu oštećeni sa izlečivim poremećajem. WO 99/53910 navodi da korekcija niskih nivoa folata kod trudnica traje najmanje 2 meseca i da rezerve mogu da traju i samo nekoliko nedelja. Tu je takođe navedeno da kod suplementacije folata neposredno pre prestanka primene oralnog kontraceptivnog sredstva ili neposredno posle pozitivnog testa na trudnoću rezultati mogu da budu nedovoljni da optimalno zaštite fetus koji se razvija. Dalje, objavljeno je da sniženje nivoa folata kod korisnika oralnih kontraceptivnih sredstava dovodi do dodatnog rizika kod onih korisnika koji ostanu u drugom stanju u okviru tri do šest meseci po prestanku upotrebe istih kontraceptivnih sredstava.

Kombinovano davanje folata i oralnog kontraceptivnog sredstva ili kompozicije za zamenu hormona kao što je opisano u WO 99/53910 daje prednost koja pomaže da se spreći manjak folata kod korisnika oralnih kontraceptivnih sredstava i kompozicija za zamenu hormona.

Ipak, ubacivanje folata u oralna kontraceptivna sredstva i kompozicije za zamenu hormona dovodi do ozbiljnih zdravstvenih rizika u tome što suzbija simptome poremećaja usled nedostatka vitamina B12 kao što je megaloblastična anemija. Hematološke nenormalnosti viđene kod poremećaja usled nedostatka B12 će se poraviti tretmanom samo sa folatom. Ipak, neuropsihijatrijske nenormalnosti izazvane nedostatkom vitamina B12 se neće poraviti i mogu da se pogoršaju. Na primer, davanje folata pacijentu koji boluje od megaloblastične anemije kao rezultata nedostatka vitamina BI2, će sakriti rane simptome, dozvoljavajući da se neurološki simptomi kao antaksija ili parestezija (kombinovana sistemska bolest)

pojave u odmaklom stanju.

Nedostatak vitamina B12 je multi funkcijski poremećaj sa izuzetno različitim kliničkim pojavama za koje se smatra da se događaju kod oko 0,4% populacije SAD. Simptomi nedostatka vitamina B12 uključuju anemiju, koja se pokazuje, na primer, povišenim hematokritom ili hemoglobinom, sa makrocitičnim crvenim krvnim zrncima, ili neurološkim simptomima periferalne neuropatije i/ili ataksije. Viđene hematološke nenormalnosti nastaju usled intraćelijskog nedostatka folata jer je folat neophodan za više osnovnih enzimskih reakcija obuhvatajući i sinteze DNK i RNK jer oblik folata u serumu (5-formiltetrahidrofolat) mora da se metaboliše u tetrahidrofolat pomoću enzima metionin sintaze zavisnog od vitamina B12 pre nego što može da se iskoristi od strane enzima koji se odnose na DNK i RNK.

Pojava nedostatka folata u populaciji je nepoznata, ali se misli da se obično dešava kod jedinki sa različitim stepenom alkoholizma, kod jedinki koje pate od loše absorpcije ili loše ishranjenosti, kod žena koje koriste hormonalna kontraceptivna sredstva, kod trudnica i kod nekih pacijenata obolelih od raka. Uobičajeni način lečenja ili prevencije nedostatka folata je oralno uzimanje folata. U cilju olakšavanja ili prevencije simptoma nedostatka folata, folati moraju da se metabolišu u njihov metabolički aktivan oblik kroz niz koraka. Posle absorpcije, folat se redukuje u dihidrofolat a zatim u tetrahidrofolat (THF) pomoću folat i dihidrofolat reduktaza. Oba ova enzima zahtevaju NADPH (zavistan od niacina) kao kofaktor. Kao posledica serin reaguje sa piridoksal-5'-fosfatom radi prebacivanja hidroksimetil grupe u THF. Ovo rezultuje fomiiranjem 5,10-metilentetrahidrofolatom i glicinom. Ovaj molekul je od centralnog značaja, kao prekursor metabolički aktivnog 5-metiltetrahidrofolata, koji je uključen u metabolizam homocisteina, i metilidintetrahidrofolata (uključen u sintezi furina), kao i samostalno delujući u generisanju bočnih nizova timina radi ugrađivanja u DNK. Oralna bioupotrebljivost folne kiseline se pokazala kao vrlo različita. Literatura sadrži rezultate o jedinkama sa lošim intestinalnim iskorišćenjem folne kiseline a koje reaguju normalno na intramuskularne inekcije folne kiseline. Za metabolizaciju oralno uzetog folata do njegovih aktivnih metabolita je poznato da na nju utiču različiti psihološki, nutricionistički i farmaceutski faktori. Određeno, poznato je daje redukcija folata do THF ometana spoljnim faktorima, kao što je korišćenje hormonskih kontraceptinih sredstava i određenih lekova (npr. metotreksat, 5-florouracil, sulfasalazin, difenilaidantoin, trimetoprim, pirimetamin i sulfonamidi). Tako, suplemencija folne kiseline ili folata kod ženskih korisnika hormonskih kontraceptivnih sredstava, pati od sledećih nedostataka da (a) je to neefikasni način dovođenja u normalu nivoa seruma foiata i (b) efikasnost ovakve suplemencije, usled individualnih razlika u metabolizaciji folata, se razlikuje od jedinke do jedinke.

IZVOD IZ PRONALASKA

Primarni cilj ovog pronalaska je da se uoče koristi suplemencije folata u metodama hormonske kontracepcije i terapije zamene hormona bez gore pomenutih negativnih posledica kod pacijenata koji pate od nedostatka vitamina B12. Pronalazači su pronašli da ovaj cilj može da se ostvari vrlo efikasno i pouzdano pomoću kombinovanog zajedničkog davanja tetrahidrofolata i vitamina B12 u kontekstu oralne kontraceptivne metode ili metode terapije zamene hormona.

Dodatno, u ovom pronalasku, prevencija nedostatka folata je ostvarena na vrlo efikasan i pouzdan način davanjem tetrahidrofolata odabranog iz grupe koja se sastoji od (6S)-tetrahidrofolne kiseline, 5-metil-(6S)-tetrahidrofolne kiseline, 5-formil-(6S)-tetrahidrofolne kiseline, 10-formil-(6R)-tetrahidrofolne kiseline, 5,10-metilen-(6R)-teteahiđrofolne kiseline, 5,10-metenil-(6R)-tetrahidrofolne kiseline, 5-formimino-(6S)-tetrahidrofolne kiseline, farmaceutski prihvatljivih soli ovih tetraMdrofolnih kiselina i glutamilnih derivata ovih tetrahidrofolnih kiselina. Za razliku od folata, fiziološki efekt gore pomenutih jedinjenja tetrahidrofolata je predvidljiv i pouzdan jer na njega ne utiču spoljni faktori, određeno, istovremeno uzimanje oralnog kontraceptivnog sredstva.

DETALJAN OPIS PRONALASKA

Saglasno prethodnom, jedan aspekt iz ovog pronalaska se odnosi komplet za primenu u metodi hormonalne kontracepcije ili terapiji zamene hormona kod ženki sisara, pri čemu se pomenuti komplet sastoji od najmanje 10 doznih jedinica koje

sadrže najmanje l(j.g jednog ili više steroida odabranih iz grupe koju čine estrogeni i progestogeni; najmanje 0,1 mg jedne ili fiše tetrahidrofolatne komponente odabranih iz grupe koja se sastoji od (6S)-tetrahidrofolne kiseline, 5-metil-(6S)-tetrahidrofolne kiseline, 5-formil-(6S)-tetrahidrofolne kiseline, 10-formil-(6R)-tetrahidrofoIne

kiseline, 5,10-metilen-(6R)-tetrahidrofolne kiseline, 5,10-metenil-(6R)-tetrahidrofolne kiseline, 5-formimino-(6S)-tetrahidrofolne kiseline, farmaceutski prihvatljivih soli ovih tetrahidrofolnih kiselina i glutamilnih derivata ovih tetrahidrofolnih kiselina; i najmanje 0,1 mg vitamina B12.

U ćelom ovom dokumentu izraz "folat" označava folnu kiselinu kao i njene soli. Slično ovome, izraz "tetrahidrofolat" označava tetrahidrofolne kiseline kao i soli ovih kiselina. U posebno poželjnom ostvarenju ovog pronalaska jedna ili više tetrahidrofolatnih komponenata je odabrana iz grupe koja se sastoji od 5-formiltetrahidrofolne kiseline (formiltetrahidrofolna kiselina), 5-metil-tetrahidrofoIne kiseline kao i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli i derivata glutamila. Još poželjnije jedna ili više tet^drofolatnih komponenata je odabrana iz grupe koja se sastoji od folinične kiseline i njenih farmaceutski prihvatljivih soli i derivata glutamila. Najpoželjnije tetrahidrofolantna komponenta je formiltetrahidrofolna kiselina.

Formiltetrahidrofolna kiselina (5-formil-tetrabidrofolna kiselina ili leukovorinska kiselina) se dugo primenjuje u terapeutskim dozama kod nekoliko bolesti. Primeri uključuju spašavanje od toksičnosti hemoterapije metotreksatom, i sinergističnu kombinaciju sa fluorouracilom radi tretiranja različitih kancera. Takođe se daje radi tretiranja akutnih anemija. 5-metil-tetrahidrofolna kiselina u velikim dozama (na primer, 50 mg/dan) je patentirana za tretiranje depresije i drugih neuroloških poremećaja (EP382019 i EP388827 prihvaćeno Le Grazie 1990, i EP482493 prihvaćeno Le Greca 1992).

Izraz vitamin B12 je korišćen za označavanje jedinjenja kobalt korinodne familije, određeno ona iz kobalamin grupe. Najčešće upotrebljavano jedinjenje iz ove grupe je cijanokobalamin i kao takav izraz vitamin B12 se ponekad odnosi na cijanokobalamin. U ovoj specifikaciji izrazu vitamin B12 treba dati šire značenje tako da obuhvati sve kobalt kirinoide kobalamin grupe, koja određeno uključuje cijanokobalamin, metilkobalamin i nitrokobalamin. Ovaj pronalazak obuhvata upotrebu vitaminaB12 per sekao i prekurzora vitamina B12 koji su sposobni da oslobode vitamin B12in vivokada se upotrebljavaju u skladu sa ovim pronalaskom kao i metabolita vitamina B12 (npr. konjugat sa polipeptidom) koji pokazuju istuin vivofunkcionalnost kao vitamin BI2, određeno u smislu mogućnosti da ublaži simptome nedostatka vitamina BI2.

Nedostatak vitamina BI2 može da se dogodi kod na drugi način potpuno zdravih jedinki sa intestinalnim absorpcionim problemima (loša absorpcija) ili nekoliko drugih stanja. Takođe može da bude rezultat upotrebe određenih lekova. Dalje nedostatak vitamina BI2 nije neuobičajen kod vegetarijanaca.

Primeri estrogena koji pogodno mogu da se upotrebljavaju u prezentovanim dozama uključuju etinil estradiol, mestranol, kvinestranol, estradiol, estron, estran, estriol, estetrol, njihove konjugovane ekvin estrogene i prekurzore koji su sposobni da oslobode ovakav estrogenin vivokada se upotrebljavaju u prezentovanom metodu.

Progestogeni koji mogu pogodno da se ugrade u prezentovane dozne jedinice uključuju levonorgestrel, norgestimat, noretisteron, didrogesteron, đrospirenon, 3-beta-hidroksidesogestrel, 3-keto desogestrel (=etonogestrel), 17,-deacetil norgestimat, 19,-noprogesteron, acetoksipregnenolon, alilestrenol, anageston, hiormadinon, ciproteron, demegeston, desogestrel, dienogest, dihidrogesteron, dimetisteron, etisteron, etinodiol diacetat, flurogeston acetat, gastrinon, gestoden, gestrinon, hidroksimetilprogesteron, hidroksiprogesteron, linestrenol(=linoestrenol), medTogeston, medroksiprogesteron, megestrol, melengestrol, nomegestrol, noretindron(=noetisteron), noretinodrel, norgestrel (uključuje d- norgestrel i ld-norgestrel), norgestrienon, normetisteron, progesteron, kvingestanol, (17alfa)-17-hidroksi-1 l-metilen-19-norpregna-4,15-dien-20-in-3-one, tibolon, trimegeston, algeston, acetofenid, nestoron, 17-hidroksiprogesteron estre, 19-nor-17hidroksiprogesteron, 17alfa-etiniI-testosteron, 17alfa-etinil-19-nor-testosteron, d-17beta-acetoksi-l3beta-etil-17alfa-etinil-gon-4-en-3-one oksim i prekurzore ovih jedinjenja. Poželjno progestogen upotrebljen u progestogeničnoj fazi je odabran iz grupe koja se sastoji od levonorgestrela, norgestimata, noretisterona, drospirenona, didrogesterona kao njihovih prekurzora koji su sposobni da oslobode ovakav progestogenin vivokada se koriste u prezentovanom metodu.

Prezentovani komplet poželjno se sastoji od najmanje 10 doznih jedinica koje sadrže od 2 p,g do 30 mg jednog ili više steroida; od 0,2 do 15 mg jedne ili više tetrahidrofolatne komponente i od 0,2 do 20 mg vitamina BI2. Primeri pogodnih oralnih doznih jedinica uključuju tablete i kapsule. One mogu da sadrže inertne punioce kao Što su vezivna sredstva (npr. hidroksipropilmetilceluloza, polivinilpirilođon, drugi celulozni materijali i škrob), razređivače (npr. laktoza i ostali šećeri, škrob, dikalcijum fosfat i celulozni materijali), agense za raspadanje (npr. polimeri škroba i celulozni materijali) i podmazujuće agense (npr. stearati i talk).

Prezentovani komplet može pogodno da bude u formi kutije ili trakast podrazumevajući da ima više doznih jedinica. U slučaju trake, dnevne (ili na drugi period) doze mogu biti uređene za pravilno sekvencijalno uzimanje. U poželjnom ostvarenju, ovaj pronalazak podrazumeva farmaceutsko pakovanje koje sadrži više doznih jedinica, prilagođeno dnevnom uzimanju dan za danom.

Prezentovani komplet može pogodno da se koristi u raznim oralnim kontraceptivnim metodama. Dobro poznati oralni kontraceptivni režim koristi takozvanu monofaznu preparaciju koja sadrži konstantu količinu estrogena i progestogena tokom ciklusa uzimanja. Novije preparacije poznate kao dvostruke ili trostruke preparacije imaju različite nivoe estrogena i progestogena; u većini slučajeva se sastoje od relativno konstantnog nivoa estrogena i postepenog povećanja nivoa progestogena tokom ciklusa. Mono-, dvo- i tro- fazna kontraceptivna sredstva se uobičajeno nazivaju kombinovana kontraceptivna sredstva.

Skoro sva kombinovana kontraceptivna sredstva imaju zajedničko to što se baziraju na režimu koji uključuje period neuzimanja od oko 7 dana radi izazivanja krvavljenja simulirajući prirodni mesečni period. Tako se intervali od 21 dana uzimanja hormona smenjuju sa intervalima od 7 dana tokom kojih se hormoni ne uzimaju.

Kao alternativa gore pomenutim kontraceptivnim metodama, predložen je takozvani sekvencijalni metod. Tipično za sekvencijani metod je da on podrazumeva dve faze jednu za drugom, t.j. jednu fazu tokom koje se uzima estrogen bez progestogena i druge faze tokom koje se uzima kombinacija estrogena i pregestogena. Prvi sekvencijalni metodi, kao gore pomenuta kombinovana kontraceptivna sredstva su primenjivali period od 7 dana bez uzimanja. Skorije, predložene su sekvencijalne metode koje ne uključuju takav period bez uzimanja (ili placebo), što znači da se estrogen uzima tokom celog perioda a da se progestogen uzima samo tokom dela ciklusa. WO 95/17895 (Ehrlich et al.) opisuje takav neprekidni sekvencijalni metod.

Drugi primer oralne kontraceptivne metode koja koristi neprekidno kontinualno uzimanje je takozvana kontinualna kombinovana metoda, koja koristi kombinovano uzimanje estrogena i progestogena tokom perioda od više od 28 dana, određenije više od 2 meseca. Još jedan primer oralne kontraceptivne metode koja koristi neprekidno kontinualno uzimanje je metod samo progestogen, koji primenjuje kontinualno uzimanje progestogena bez estrogena tokom perioda više od 28 dana, posebno više od 2 meseca.

U tom slučaju prezentovani komplet se koristi u kontraceptivnom metodu koji primenjuje interval tokom kog se ne uzimaju steroidi; preporučeno je da se nastavi uzimanje tetrahidrofolatne komponente i vitamina B12 (i opciono drugih vitamina, kao što je vitamin B6) tokom pomenutog intervala. Zbog toga, pomenuti komplet poželjno sadrži jednu ili više doznih jedinica, poželjno 3 — 8 doznih jedinica, koje sadrže jednu ili više tetrahidrofolnih komponenata i vitamin B12 u ovde naznačenim količinama, ali koje skoro da ne sadrže progestogena ili estrogena.

Za kontinualno, neprekidno uzimanje jedne ili više tetrahidrofolatnih komponenti i vitamina B12 je otkriveno daje efikasnije u sprečavanju i tretiranju nedostatka jedne ili obe komponente u poređenju sa protokolom u kome se pomenuto uzimanje prekida na nekoliko dana tokom svakog ( četvoro nedeljnog) ciklusa . Usled toga, u poželjnom ostvarenju metod obuhvata u suštini kontinualno uzimanje jedne ili više tetrahidrofolatnih komponenti i vitamina BI2 (i opciono drugih vitamina, kao što je vitamin B6) tokom perioda od najmanje 40 dana, poželjno najmanje 90 dana. U drugom pogodnom ostvarenju metod podrazumeva intervale od 3-8 dana tokom kojih se uzima jedna ili više tetrahidrofolatnih komponenti i vitamin BI2, ali tokom koga se ne uzimaju ni estrogen ni progestogen. Kao što je gore pomenuto, korisno je nastaviti neprekidno uzimanje tetrahidrofolatne komponente i vitamina B12 čak iako kontraceptivni protokol (npr. u slučaju kombinovane kontracepcije) zahteva da se tokom određenog intervala ne uzimaju ni estrogen ni progestogen.

Kontraceptivne metode koje ne prirnenjuju intervale bez uzimanja (ili placebo) verovatnije izazivaju nedostatak folata nego metode koje koriste te intervale. Stoga, prednosti prezentovanog pronalaska su posebno naglašene kod oralnih kontraceptivnih sredstava koja ne uključuju regularne, četvoro nedeljne intervale bez uzimanja. Slično ovome, prezentovani pronalazak nudi značajne koristi metodama terapije zamene hormona, koje prirnenjuju kontinualno neprekidno uzimanje steroida, određeno estrogena u kombinaciji sa progestogenom. Shodno tome, u poželjnom ostvarenju sve dozne jedinice u prezentovanom kompletu se sastoje od jednog ili više steroida, jedne ili više tetrahidrofolatnih komponenata i vitamina BI2 u naznačenim količinama, što znači da komplet ne sadrži nikakav placebo.

Još jedan aspekt ovog pronalaska se donosi na hormonsku kontraceptivnu metodu koja podrazumeva oralno uzimanje najmanje jednom dnevno dozne jedinice koja sadrži jedan ili više steroida od strane ženki sisara da bi se obezbedila efikasna količina steroida radi inhibicije ovulacije, u kojoj dozne jedinice dodatno sadrže najmanje 0,1 mg jedne ili više tetrahidrofolatne komponente i najmanje 0,1 mg vitamina BI2.

Još jedan aspekt ovog pronalaska se odnosi na metodu terapije zamene hormona u peri menopauzi, menopauzi ili post menopauzi ženki sisara, pri čemu pomenuta metoda podrazumeva oralno uzimanje najmanje jednom dnevno dozne jedinice koja sadrži jedan ili više steroida od strane žena da bi se obezbedila efikasna količina steroida radi sprečavanje ili potiskivanja simptoma hipogonadizma, u kojoj dozne jedinice dodatno sadrže najmanje 0,1 mg jedne ili više tetrahidrofolatne komponente i najmanje 0,1 mg vitamina BI2.

Steroidi korišćeni u skladu sa gore opisanom metodom su poželjno odabrani iz grupe koja se sastoji od estrogena i progestogena. Primeri pogodnih estrogena i progestogena su gore navedeni. Poželjno estrogen je odabran iz grupe koja se sastoji od etinil estradiola, 17p-estradiola, estetrola i njihovih prekurzora. Progestogeni su poželjno odabrani iz grupe koja se sastoji od levonorgestrela, norgestimata, noretisterona, drispirenona, didrogesterona, trimegestona i njihovih prekurzora.

Koristi ovog pronalaska su posebno naglašene u slučaju kada se tetrahidrofolatna komponenta i vitamin B12 istovremeno uzimaju sa etinil estradiolom jer etinil estradiol ima posebni efekat smanjenja na koncentraciju seruma folata. Etinil estradiol je estrogen koji se koristi u skoro svim oralnim kontraceptivnim sredstvima koja su danas na tržištu. Kao suprotnost, etinil estradiol se skoro ne koristi u terapiji zamene hormona. Prema određenom poželjnom ostvarenju iz ovog pronalaska dozna jedinica sadrži između 3 i 40 ug, poželjno između 10 i 30 pg etinil estradiola.

Glavni cilj uključenja i tetrahidrofolatne komponente i vitamina B12 je da se spreči ili ublaži nedostatak bilo koje vrste vitamina. Do nedostatka folata tipično može da dođe usled hroničnog uzimanja gore navedinih steroida. Stoga, dozne jedinice se pogodno uzimaju radi postizanja terapeutski efikasne količine jedne ili više tetrahidrofolatne komponente radi sprečavanja ili ublaženja nedostatka. Ovaj pronalazak je posebno efikasan u sprečavanju ili suzbijanju nedostatka folata koji nastaje usled dugotrajnog uzimanja gore pomenutih steroida. Poželjno vitamin B12 se takođe uzima radi postizanja terapeutski efikasne količine vitamina BI 2 a radi sprečavanja ili ublaživanja nedostatka vitamina B12.

Nedostaci vitamina se generalno određuju merenjem nivoa seruma. Normalni nivoi seruma vitamina B12 su 211-911 pg/ml, i za nivoe manje od 100 pg/ml se smatra da pokazuju značajan nedostatak. Ipak, nivoi seruma vitamina B12 su relativno neosetljiv određujući član nedostatka vitamina B12 jer samo 50% pacijenata sa klinički potvrđenim nedostatkom vitamina B12 imaju nivoe manje od 100 pg/ml, 40% imaju 100-200 pg/ml, i najmanje 5-10% imaju vrednosti u opsegu 200-300 pg/ml. Dijagnosticiranje je još otežano činjenicom da 2,5 normalnih subjekata ima niske nivoe seruma vitamina BI2, bez traga nedostatka vitamina BI2.

Normalni nivoi seruma folata su iznad 2,8 ng/ml, pri čemu nivoi manji od 2,8 ng/ml ukazuju na mogućnost klinički značajnog nedostatka. Kao i nivoi seruma vitamina B12, nivoi seruma folata su relativno neosetljiva mera stoga što samo 50-75% pacijenata sa nedostatkom folata imaju nivoe manje od 2,8 ng/ml. Razvoj serum osetljivih metaboličkih ogleda za homocistein (HC), cistationin (CT), metil malonsku kiselinu (MMA), i 2-metil limunsku kiselinu (2-MCA) je omogućilo istraživanje odnosa između nivoa metabolita i nedostatka vitamina (Stabler et al. (1987) Anal.Biochem. 162:185-196; Stabler etal. (1986)J.Clin.Invest. 77:1606-1612; Sabler etal. (1988) J.Clin.Invest. 81:466-44).

Otkriveno je da su povišeni nivoi seruma HC i MMa klinički upotrebljiv test funkcionalnih intraćelijskih nedostataka vitamina BI2 i folata, sa uočenim povišenim nivoima MMA kod nedostatka vitamina B12 (Allen et al. (1990) am. J. Hematol. 34:90-98; Lindenbaum et al. (1990) Am.J.Hematol. 34:99-107; Lindenbaum et al.

(1988) N.Engl. J. Med. 318:1720-1728; Beck (1991) in Neuropsychiatric Consequences of Cobalmin Deficiencv, Mosby Year Book 36:33-56; Moelbv et al. J.Intem.Med. (1990) 228: 373-378; Ueland and Refsum (1989) J.Lab.Clin.Med. 114: 473-501; Pennvpacker et al. J.Amer.Geriat.Soc. (1992) 40:1197-1204). Povišeni nivoi seruma CT su zapaženi kod oba nedostatka a nivo 2-MCA je povišen kod nedostatka vitamina BI2. U poželjnom ostvarenju prezentovanih metoda, jedna ili više tetrahidrofolatnih komponenata i vitamina B12 su uzimane od strane žena sa povišenim nivoima seruma homocisteina, cistationina, metil malonske kiseline i/ili 2-metil limunske kiseline, u terapeutski efikasnoj količini radi značajnog smanjenja nivoa seruma jedne od ovih supstanci. U posebno poželjnom ostvarenju prezentovana metoda vraća nivoe svih ovih supstanci na normalne nivoe seruma. Prezentovane metode poželjno podrazumevaju režim davanja koji obezbeđuje ženama od najmanje 18 dana neprekidno dnevne doze: od 2 p.g do 30 mg jednog ili više steroida; od 0,2 do 15 mg jedne ili više tetrahidrofolatne komponente i od 0,2 do 20 mg vitamina BI2. U sledećem ostvarenju, metoda prema pronalasku podrazumeva režim davanja koji obezbeđuje ženi od najmanje 18 neprekidnih dnevnih doza estrogena u količini ekvivalentnoj 3-40 p.g etinil estradiola i/ili progestogena i količinu ekvivalentnu 30-750 |xg Ievonorgestrela. Kao što je ovde navedeno, prednosti ovog pronalaska su posebno naglašene u metodama terapija zamene hormona i metodama oralne kontracepcije koje prirnenjuju kontualno neprekidno uzimanje jednog ili više steroida. Stoga, metoda prema ovom pronalasku poželjno podrazumeva suštinski kontinualno uzimanje dozne jedinice koja sadrži steroid tokom vremenskog perioda od najmanje 40 dana, poželjno najmanje 90 dana. Izraz kontinualni kada se koristi u vezi sa uzimanjem jedne ili više aktivnih kombinacija, znači da pomenuti jedan ili više aktivnih principa se uzimaju u relativno regularnim intervalima, bez ikakvih (terapeutski) značajnih prekida. Prirodno, manji prekidi se mogu dogoditi koji ne utiču na ukupnu efikasnost prezentovane metode, i stvarno takva odstupanja su obuhvaćena prezentovanim pronalaskom. U poželjnom ostvarenju, i više aritmetički, režim uzimanja je zamišljen da bude kontinualni ako najveći interval između dva sledeća uzimanja nije više od 3,5 puta duži u odnosu na prosečni interval. Još poželjnije je kada pomenuti najduži interval nije više od 2,5 puta duži od prosečnog intervala. Slično kao kod nedostatka vitamina BI2, nedostatak vitamina B6 (piridoksin) rezultuje kao hematološke i neuropsihijatrijske nenormalnosti. Vitamin B6 je potreban za prvi korak u hem sintezi i ima značajnu ulogu u transamino reakcijama metabolizma amino kiselina, u dekarboksilacijama, i u sintezi neuroaktivnih amina histamina, tiramina, serotinina, i y-amino buterne kiseline. Kliničke manifestacije uključuju mikrocitičnu hipohromičnu anemiju, karakteristične promene kože kod dermatitisa i akrodinije, slabost mišića, i veći broj neuropsihijstrijskih nenomalnosti uključujući hiper iritivnost, konvulzije epileptičkog oblika, depresiju i konfuziju (Newbeme and Cormer (1989) u Clinical Biochemistrv of Domestic Animals, Academic Press, San Diego, pp 796-834). Ljudsko telo uobičajeno sadrži između 40 i 150 mg vitamina B6. Neophodan dnevni unos je 1-2 mg. Tokom trudnoće obično se preporučuje da se uzimaju veće količine vitamina B6. Normalna ishrana normalno zadovoljava povećane potrebe, ali analiza ishrane 26 trudnica u SAD je pokazala daje samo jedna trudnica konzumirala više od 2,5 mg na dan vitamina B6. Studije vršene u SAD i Švedskoj (Hamfelt and Tuveno Clin.Chem Acta (1972) 41:287 i Lumeng et al. Am J Clin Nutr (1976) 29: 1376-1383) ukazuju da bi preporučena dnevna količina vitamina B6 koju treba da uzima trudnica trebala da bude 10 ng. Veruje se da povećane potrebe za vitaminom B6 mogu da se objasne važnom ulogom ovog vitamina u razvoju fetusa. Ova važna uloga je ilustrovana otkrivanjem daje kod trudnica koncentracija vitamina B6 u krvi uzetoj iz pupćane vrpce veća nego u krvi uzetoj iz materice. Dalje, eksperimentalne studije (Daviš et al. Science (1970) 169: 1329) kod pacova su pokazale nedostatak vitamina B6 može da dovede do urođenih deformacija. Takođe je prijavljeno (Martindale) da oralna kontraceptivna sredstva mogu da dovedu do nedostatka vitamina B6 kod nekih korisnika. Tako je očigledno da su korisnici oralnih kontraceptivnih sredstava u riziku da razviju nedostatak vitamina B6. Određeno, kod žena koje zatrudne ubrzo posle prestanka uzimanja oralnog kontraceptivnog sredstva naglašen je rizik od nedostatka vitamina B6, posebno usled toga što je obično potreno dugo vreme da se nivoi seruma vitamina B6 vrate u normalu. Shodno tome, u posebno poželjnom ostvarenju ovog pronalaska dozne jedinice dodatno sadrže najmanje 3 mg vitamina B6, poželjnije od 5 do 250 mg vitamina B6. Izraz vitamin B6 koji se koristi u ćelom ovom dokumentu obuhvata bilo koju komponentu koja sein vivopretvara u piridoksal, piridoksal fosfat ili so piridoksala. Posebno upotrebljive su komponente vitamina B6 koje sein vivopretvaraju najmanje1 0%mol u piridoksal, piridoksal fosfat ili so piridoksala u okviru 24 časa od uzimanja. Unutar živih ljudskih i životinjskih ćelija, piridoksal fosfat i piridoksamin fosfat su biološki aktivni oblici vitamina B6, koji deluju kao koenzimi u više od 100 bioloških reakcija. Što se tiče nedostatka folata, vitamina B12 i vitamina B6 zapaženo je da se takvi nedostatci uobičajeno utvrđuju na osnovu koncentracije krvni serum/plazma. Generalno je prihvaćeno da odrastao čovek ima nedostatak folata ako je koncentracija u krvnom serumu manja od 2,8 ng/ml. Slično, nedostatak vitamina BI2 i vitamina B6 se utvrćuju ako je serumska koncentracija vitamina B12 manja od 211 pg/ml, a plazma koncentracija vitamina B6 (merenog kao piridoksal-5-fosfat) manja od 5 ng/ml. Ove referencne vrednosti su objavljene od strane Clinical Laboratories of the Universitv of California, San Diego. Metode preporučene od ovih laboratorija za određivanje nivoa folata, vitamina B12 i vitamina B6 su:

Folat: Hemiluminiscencni kompetitivni metod, CPT Gode 82746

Vitamin BI2: Hemiluminiscencni kompetitivni metod, CPT Code 82607

Vitamin B6: Radio imuni ogled metod, CPT Code 84207

Ovaj pronalazak je dalje ilustrovan pomoću sledećih primera.

PRIMERI

Primer 1

Kontraceptivni komplet je pripremljen u obliku trake koja sadrži 28 pilula, svaka pilula teži 0,25 grama. Od 28 pilula, 21 imaju sastav A a 7 imaju sastav B kao što je dole navedeno:

Primer 2

Kontraceptivni komplet za upotrebu u sekvencijalnoj kontraeeptivnoj metodi je pripremljen u obliku trake koja sadrži 28 pilula. Komplet sadrži 14 pilula sastava A i 14 pilula imaju sastava B kao što je dole navedeno:

Primer 3

Grupa od 40 žena je nasumice podeljena na dve grupe od po 20 žena. Tokom perioda od 4 meseca jedna grupa je uzimala kontraceptivni komplet opisan u primeru 1. Tokom istog perioda druga grupa je uzimala isti komplet sa iznimkom da pilule u pomenutom kompletu ne sadrže formiltetrahidrofolnu kiselinu ni vitamin B12 ni vitamin B6.

Pre početka eksperimenta kao i na njegovom kraju, određene su serum koncentracije folata, vitamina B12 i vitarnina B6 primenom gore pomenutih metoda kao Što je objavljeno 2002. godine od strane Clinical Laboratories of the University of California, San Diego. Kod serum nivoa ovih supstanci nije otkriveno da imaju značajne promene tokom studije u grupi žena koje su uzimale oralno kontraceptivno sredstvo koje nije sadržalo dodate formiltetrahidrofolnu kiselinu, vitamin B12 ili vitamin B6. Sa druge strane, kod velikog dela žena iz druge grupe je nađeno da pokazuju značajno viši nivo folata vitamina B12 i/ili vitamina B6.

Na početku eksperimenta kod nekih od žena je nađeno da imaju nedostatak folata, vitamina B12 i/ili vitamina B6. Kod žena koje su pokazale takav nedostak i koje su uzimale oralno kontraceptivno sredstvo koje je obogaćeno formiltetrahidrofolnom kiselinom, vitaminom BI2 ili vitaminom B6 je na kraju eksperimenta nađeno da više nemaju nedostatak ni jedne od ove tri supsatance.

Primer 4

Primer 3 je ponovljen ali je ovaj put korišćen komplet opisan u primeru 2 umesto onog opisanog u primeru 1.

Nađeno je da serum nivoi folata, vitarnina BI2 i vitamina B6 nemaju značajnih promena tokom eksperimenta u grupi žena koje su uzimale oralno kontraceptivno sredstvo koje nije sadržalo dodate formiltetrahidrofolnu kiselinu, vitamin BI 2 ili vitamin B6. Kod velikog dela žena iz druge grupe je nađeno da pokazuju značajno viši nivo folata vitamina B12 i/ili vitamina B6 na kraju eksperimenta.

Claims (17)

1. Komplet za primenu u hormonskoj kontraceptivnoj metodi ili terapiji zamene hormona kod ženki sisara naznačen time što se pomenuti komplet sastoji od najmanje 10 oralnih doznih jedinica koje sadrže: (a) najmanje 1 u.g jednog ili više steroida odabranih iz grupe koja se sastoji od estrogena i progestogena; (b) najmanje OJ mg jedne ili više tetrahidrofolatne komponente odabranih iz grupe koja se sastoji od (6S)-tetrahidrofolne kiseline, 5-metil-(6S)-tetrahidrofolne kiseline, 5-formil-(6S)-tetrahiđrofolne kiseline, 10-formil-(6R)-tetrahidrofolne kiseline, 5,10-metilen-(6R)-tetrahidrofolne kiseline, 5,10-metenil-(6R)-tetrahidrofolne kiseline, 5-formimino-(6S)-tetrahidrofolne kiseline, farmaceutski prihvatljivih soli ovih tetrahidrofolnih kiselina i glutamilnih derivata ovih tetrahidrofolnih kiselina; i (c) najmanje 0,1 mg vitamina B12.

2. Komplet kao u zahtevu 1 naznačen time što se sastoji od najmanje 10 doznih jedinica koje sadrže: (a) od 2 u.g do 30 mg jednog ili više steroida; (b) od 0,2 do 15 mg jedne ili više tetrahidrofolatne komponente i (c) od 0,2 do 20 mg mg vitamina BI2.

3. Komplet kao u zahtevima 1 i 2 naznačen time što komplet dodamo sadrži jednu ili više doznih jedinica, poželjno 3-8 doznih jedinica koje sadrže jednu ili više tetrahidrofolatnih komponenata i vitamin BI2 u naznačenim količinama, ali koje ne sadrže estrogen ili progestogen.

4. Komplet kao u bilo kom zahtevu 1 do 3 naznačen time što je jedna ili više tetrahidrofolatnih komponenata odabrana iz grupe koja se sastoji od 5-formil-tetrahidro folne kiseline, 5-metil-tetrahidro folne kiseline, kao i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli i derivate glutamila ovih kiselina.

5. Komplet koji sadrži više oralnih doznih jedinica koje sadrže steroide za primenu u hormonskoj kontraceptivnoj metodi kod ženki sisara naznačen time što pomenuta metoda obuhvata najmanje jednom dnevno oralno uzimanje jedne ili više doznih jedinica od strane ženke sisara radi obezbeđivanja dovoljne količine steroida radi inhibicije ovulacije, i pri čemu dozne jedinice dodatno sadrže najmanje 0,1 mg jedne ili više tetrahidrofolatnih komponenti odabranih iz grupe koja se sastoji od (6S)-tetrahidrofolne kiseline, 5-meti]-(6S)-tetrahidrofolne kiseline, 5-formil-(6S)-tetrahidrofolne kiseline, 10-formil-(6R)-tetrahidrofolne kiseline, 5,10-metilen-(6R)-tetrahidrofolne kiseline, 5,10-metenil-(6R)-tetrahidrofolne kiseline, 5-formimino-(6S)-tetrahidrofolne kiseline, farmaceutski prihvatljivih soli ovih tetrahidrofolnih kiselina i glutamilnih derivata ovih tetrahidrofolnih kiselina i najmanje 0,1 mg vitamina B12.

6. Komplet koji sadrži više oralnih doznih jedinica koje sadrže steroide za primenu u terapiji zamene hormona u peri menopauzi, menopauzi ili post menopauzi ženki sisara naznačen time što pomenuta metoda obuhvata oralno uzimanje najmanje jednom dnevno jedne ili više doznih jedinica od strane žena radi obezbeđivanja steroida u efikasnoj količini radi spečavanja ili suzbijanja simptoma hipogonadizma, i gde dozne jedinice dodatno sadrže najmanje 0,1 mg jedne ili više tetrahidrofolatnih komponenata odabranih iz grupe koja se sastoji od (6S)-tetrahidrofolne kiseline, 5-metil-(6S)-tetrahidrofolne kiseline, 5-formil-(6S)-tetrahidrofolne kiseline, 10-formil-(6R)-tetrahidrofolne kiseline, 5,10-metilen-(6R)-tetrahidrofolne kiseline, 5,10-metenil-(6R)-tetrahidrofolne kiseline, 5-formimino-(6S)-tetrahidrofolne kiseline, farmaceutski prihvatljivih soli ovih tetrahidrofolnih kiselina i glutamilnih derivata ovih tetrahidrofolnih kiselina i najmanje 0,1 mg vitamina BI2.

7. Komplet kao u zahtevima 5 ili 6 n a z n a č e n time što su steroidi odabrani iz grupe koja se sastoji od estrogena i progestogena.

8. Komplet kao u bilo kom zahtevu 5-7, naznačen time što se dozne jedinice uzimaju radi obezbeđivanja terapeutski efikasne količine jedne ili više tetrahidrofolatnih komponenata radi sprečavanja ili ublaženja nedostatka folatne komponente.

9. Komplet kao u bilo kom zahtevu 5-8 naznačen time što metoda obuhvata režim uzimanja koji obezbeđuje ženi najmanje 18 konsekutivnih dnevnih doza sa: (a) od 2 u.g do 30 mg jednog ili više steroida; (b) ođ 0,2 do 15 mg jedne ili više tetrahidrofolatnih komponenti i (c) od 0,2 do 20 mg vitamina B12.

10. Komplet kao u bilo kom zahtevu 5-8 naznačen time što je jedna ili više tetrahidrofolatnih komponenata odabrana iz grupe koja se sastoji od 5-formil-tetrahidro folne kiseline, 5-metil-tetrahidro folne kiseline, kao i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli i derivata glutamila ovih kiselina.

11. Komplet kao u bilo kom zahtevu 5-10 naznačen time što metoda obuhvata režim uzimanja koji obezbeđuje ženi najmanje 18 konsekutivnih dnevnih doza estrogena u koločini ekvivalentnoj sa 3-40 ug etinil estradiola i/ili progestogena u količini ekvivalentnoj 30-750 ug levonorgestrela.

12. Komplet kao u bilo kom zahtevu 5-11 naznačen time što metoda obuhvata suštinski kontinualno uzimanje doznih jedinica koje sadrže steroid tokom vremenskog perioda od najmanje 40 dana, poželjno najmanje 90 dana.

13. Komplet kao u bilo kom zahtevu 1-12 naznačen time Što dozna jedinica sadrži između 3 i 40 ug, poželjno između 10 i 30 /ag etinil estradiola.

14. Komplet kao u bilo kom zahtevu 5-13 naznačen time što metoda obuhvata suštinski kontinualno uzimanje jedne ili više tetrahidrofolatnih komponenata i vitamina B12 tokom vremenskog perioda od najmanje 40 dana, poželjno najmanje 90 dana.

15. Komplet kao u zahtevu 14 naznačen time što metoda obuhvata interval od 3-8 dana u kome se uzimaju jedna ili više tetrahidrofolatnih komponenata i vitamin BI2, ali tokom koga se ne uzimaju estrogen i progestogen.

16. Komplet kao u bilo kom zahtevu 1-15 naznačen time što je jedna ili više tetrahidrofolatnih komponenata odabrana iz grupe koja se sastoji od formiltetrahidrofolne kiseline, njenih farmaceutski prihvatljivih soli, derivata glutamila formiltetrahidrofolne kiseline i prekurzora ovih supstanci.

17. Komplet kao u bilo kom zahtevu 1-16 naznačen time što dozna jedinica sadrži najmanje 3 mg vitamina B6, poželjnije od 5 do 250 mg vitamina B6.