ES2274107T3

ES2274107T3 - Composiciones farmaceuticas comprendiendo uno o mas esterioides, uno o mas componentes de tetrahidrofolato vitamina b12.

Info

Publication number: ES2274107T3
Application number: ES02780174T
Authority: ES
Inventors: Herman Jan Tijmen Coelingh Bennink
Original assignee: Bayer Schering Pharma AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 2002-02-21
Filing date: 2002-11-15
Publication date: 2007-05-16
Anticipated expiration: 2022-11-15
Also published as: KR100936827B1; AU2002343249B2; PT1478373E; MEP37208A; KR20040094711A; HK1078780A1; DK1478373T3; EA007599B1; PL209558B1; RS73304A; CA2476940A1; DE60215224T2; CY1106273T1; EP1478373A1; BR0215613A; ATE341333T1; RS50909B; DE60215224D1; CN1620302B; US20050164977A1

Abstract

Kit para uso en un método anticonceptivo hormonal o terapia de sustitución hormonal en mamíferos hembra, comprendiendo dicho kit al menos diez unidades de dosis oral que contienen: a) al menos 1 µg de uno o más esteroides seleccionados del grupo compuesto por los estrógenos y los progestógenos; b) al menos 0, 1 mg de uno o más componentes tetrahidrofolatos seleccionados del grupo compuesto por el ácido (6S)-tetrahidrofólico, el ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico, el ácido 5-formil-(6S)-tetrahidrofólico, el ácido 10-formil-(6R)-tetrahidrofólico, el ácido 5, 10-metileno-(6R)-tetrahidrofólico, el ácido 5, 10-metenil(6R)-tetrahidrofólico, el ácido 5-formimino-(6S)-tetrahidrofólico, las sales aceptables farmacéuticamente de estos ácidos tetrahidrofólicos y los derivados glutamil de estos ácidos tetrahidrofólicos; y

Description

Composiciones farmacéuticas comprendiendo uno o más esteroides, uno o más componentes de tetrahidrofolato y vitamina B12.

Campo técnico de la invención

La presente invención se refiere a un kit farmacéutico, el cual comprende una pluralidad de unidades de dosis oral para uso en un método anticonceptivo hormonal o una terapia de sustitución hormonal en mamíferos hembra, comprendiendo dicho kit al menos diez unidades de dosis que contienen: uno o más esteroides seleccionados del grupo compuesto por los estrógenos y los progestógenos; uno o más componentes tetrahidrofolatos; y vitamina B12.

Otros aspectos de la invención se refieren a un método anticonceptivo hormonal y a un método de terapia de sustitución hormonal en mamíferos hembra, comprendiendo dichos métodos la administración oral al menos una vez diariamente de una o más de las unidades de dosis a un mamífero hembra para proveer esteroides en una cantidad eficaz para inhibir la ovulación y/o prevenir o suprimir los síntomas del hipogonadismo, y donde las unidades de dosis contienen adicionalmente uno o más componentes tetrahidrofolatos y vitamina B12.

Antecedentes de la invención

La administración oral repetida de preparaciones hormonales, en particular en el contexto de la anticoncepción hormonal o de la terapia de sustitución hormonal, ha sido asociada a una depleción de folato (Martindale, The Complete Drug Reference, MICROMEDEX® Healthcare Series Vol. 111, fecha de caducidad 3/2002). Algunos informes también han mencionado una disminución de la vitamina B12 en usuarios de anticonceptivos orales (por ejemplo, Martindale).

Kornberg et al. (Israel Journal of Medical Sciences (1989), n° 3,142-145 describen el estudio de un caso en el que una mujer de 34 años desarrolló anemia megaloblástica y polineuropatía periférica tras el uso de anticonceptivos orales durante cuatro años. El autor concluye que tanto la recuperación completa después de la terapia con las vitaminas como la ausencia de vitamina B12 y la carencia de folato, indican que las carencias de vitamina fueron provocadas por el anticonceptivo oral y tuvieron como resultado la extraña combinación de anemia megaloblástica y polineuropatía.

En Pharmacology (1999), páginas 332-333, se observa que para su actividad, el folato debe estar en la forma tetrahidro en la cual es mantenido por la enzima dihidrofolato reductasa. Asimismo, se expone que el ácido folínico, un ácido tetrahidrofólico sintético, es convertido mucho más a la forma poliglutamina que el ácido fólico. Se informa de que pueden producirse efectos no deseados en la presencia de una carencia de B12, porque si la carencia de vitamina B12 es tratada con ácido fólico, la imagen de la sangre puede mejorar y aparentar curación, mientras que los niveles neurológicos empeoran.

WO 99/53910 describe un folato, el cual contiene composiciones farmacéuticas que comprenden un anticonceptivo oral o una composición de sustitución hormonal. Estas composiciones están destinadas al uso en métodos para la entrega de folato a sujetos que padecen, o con un riesgo aumentado de padecer un trastorno de folato tratable. WO 99/53910 afirma que, en mujeres embarazadas, la corrección de los niveles bajos de folato dura al menos dos meses, y que las reservas pueden durar tan poco como unas semanas. También se señala en el mismo que el suplemento de folato inmediatamente antes del cese del uso del anticonceptivo oral, o inmediatamente después de resultados positivos de una prueba de embarazo, puede ser insuficiente para proteger de manera óptima el feto en desarrollo. Además, se señala que las disminuciones de los niveles de folato entre usuarios de anticonceptivos orales supone un riesgo adicional para tales usuarios que entran en estado de gestación entre tres y seis meses después del cese
del uso.

La administración combinada de folato y de un anticonceptivo oral o una composición de sustitución hormonal tal y como se describe en WO 99/53910 ofrece la ventaja de ayudar a prevenir la carencia de folato en usuarios de anticonceptivos orales y composiciones de sustitución hormonal.

No obstante, la inclusión de folato en anticonceptivos orales y composiciones de sustitución hormonal supone un serio riesgo para la salud ya que suprimirá los síntomas de la carencia de la vitamina B12, tales como la anemia megaloblástica. Las anomalías hematológicas observadas con una carencia de vitamina B12 responderán al tratamiento con folato solo. No obstante, las anomalías neuropsiquiátricas causadas por la carencia de vitamina B12 no será corregida y, de hecho, pueden empeorar. Por ejemplo, la administración de folato a un sujeto, que padezca anemia megaloblástica como resultado de una carencia de vitamina B12, ocultará los síntomas tempranos, permitiendo síntomas neurológicos como la ataxia y la parestesia (enfermedad sistémica combinada), que se producirán en una fase posterior.

La carencia de vitamina B12 es un trastorno multisistémico con una presentación clínica extremadamente variada, la cual se ha considerado que afecta al 0,4% de la población estadounidense. Los síntomas de la carencia de la vitamina B12 incluyen anemia importante, la cual se exterioriza, por ejemplo, en la disminución de los hematocritos o de la hemoglobina, con glóbulos rojos macrocíticos, o síntomas neurológicos de neuropatía periférica y/o ataxia. Las anomalías hematológicas observadas se deben a un déficit intracelular de folato, ya que se necesita el folato para una cantidad de reacciones enzimáticas esenciales involucradas en la síntesis del ADN y el ARN, y puesto que la forma del folato en suero (5-formiltetrahidrofolato) debe ser metabolizada en tetrahidrofolato por la enzima metionina sintasa dependiente de la vitamina B12 antes de que pueda ser utilizada por las enzimas relacionadas con el ARN y el ADN.

Se desconoce la incidencia de la carencia de folato en la población, pero se ha considerado que se produce comúnmente en personas con diversos niveles de alcoholismo, en personas que padecen malabsorción o malnutrición, en mujeres que usan anticonceptivos hormonales, en mujeres embarazadas y en algunos pacientes de cáncer. La manera común de tratar o prevenir la carencia de folato es la administración oral de folato. Para aliviar o prevenir los síntomas de la carencia de folato, los folatos deben ser metabolizados a su forma activa metabólicamente en varios pasos. Después de la absorción, el folato es reducido a dihidrofolato y, entonces, a tetrahidrofolato (THF) por medio del folato y la dihidrofolato reductasa. Estas dos enzimas requieren NADPH (dependiente de la niacina) como cofactor. Posteriormente, la serina se combina con piridoxal-5'-fosfato para transferir un grupo hidroximetil al THF. Esto tiene como resultado la formación de 5,10-metilenetetrahidrofolato y glicina. Esta molécula tiene una importancia esencial, al ser la precursora del 5-metiltetrahidrofolato activo metabólicamente, el cual está involucrado en el metabolismo de la homocisteína, y del metilidinetetrahidrofolato (involucrado en la síntesis de la purina), así como al funcionar por sí misma en la generación de cadenas laterales de timina para la incorporación al ADN. Se ha mostrado que la biodisponibilidad oral del ácido fólico es muy variable. La bibliografía contiene informes de personas con escasa absorción intestinal de ácido fólico, los cuales suelen reaccionar a una inyección intramuscular de ácido fólico. Se sabe que en la metabolización del folato administrado oralmente en sus metabolitos activos influyen diversos factores fisiológicos, nutricionales y farmacéuticos. En particular, se sabe que la reducción de los folatos al THF es impedida por factores externos, tales como el uso de anticonceptivos hormonales y de ciertos fármacos (por ejemplo, el metotrexato, el 5-florouracil, la sulfasalazina, la difenilhidantoína, la trimetoprima, la pirimetamina y las sulfonamidas). Así, el suplemento de ácido fólico o folato a usuarias de anticonceptivos hormonales presenta como inconvenientes que (a) es un modo ineficaz de restablecer los niveles normales de folato en suero, y (b) de forma más importante, que la eficacia de tal suplemento, debido a las diferencias individuales en la metabolización del folato, varía de una persona a otra.

Resumen de la invención

El objetivo principal de la presente invención es la consecución de los beneficios del suplemento de folato en métodos de anticoncepción hormonal y terapia de sustitución hormonal sin las consecuencias negativas mencionadas anteriormente para sujetos que padecen una carencia de vitamina B12. Los inventores han descubierto que se puede conseguir este objetivo de manera muy eficaz y fiable a través de la coadministración combinada de tetrahidrofolato y vitamina B12 en el contexto de un método anticonceptivo oral o un método de terapia de sustitución hormonal.

Asimismo, en el presente método, se consigue la prevención de la carencia de folato de manera muy eficaz y fiable a través de la administración de un tetrahidrofolato seleccionado del grupo compuesto por el ácido (6S)-tetrahidrofólico, el ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico, el ácido 5,-formil-(6S)-tetrahidrofólico, el ácido 10-formil-(6R)-tetrahidrofólico, el ácido 5,10-metileno-(6R)-tetrahidrofólico, el ácido 5,10-metenil-(6R)-tetrahidrofólico, el ácido 5-formimino-(6S)-tetrahidrofólico, las sales aceptables farmacéuticamente de estos ácidos tetrahidrofólicos y los derivados glutamil de estos ácidos tetrahidrofólicos. A diferencia de los folatos, el efecto fisiológico de los tetrahidrofolatos mencionados anteriormente es previsible y fiable, ya que no está influenciado por factores externos tales como, en particular, la administración simultánea de un anticonceptivo oral.

Descripción detallada de la invención

Por consiguiente, un aspecto de la invención se refiere a un kit para uso en un método anticonceptivo hormonal o terapia de sustitución hormonal en mamíferos hembra, comprendiendo dicho kit al menos diez unidades de dosis oral, las cuales contienen al menos 1 \mug de uno o más esteroides seleccionados del grupo compuesto por los estrógenos y los progestógenos; al menos 0,1 mg. de uno o más componentes tetrahidrofolatos seleccionados del grupo compuesto por el ácido (6S)-tetrahidrofólico, el ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico, el ácido 5-formil-(6S)-tetrahidrofólico, el ácido 10-formil-(6R)-tetrahidrofólico, el ácido 5,10-metileno-(6R)-tetrahidrofólico, el ácido 5,10-metenil-(6R)-tetrahidrofólico, el ácido 5-formimino-(6S)-tetrahidrofólico, las sales aceptables farmacéuticamente de estos ácidos tetrahidrofólicos y los derivados glutamil de estos ácidos tetrahidrofólicos; y al menos 0,1 mg. de vitamina B12.

A lo largo de este documento, el término "folato" comprende el ácido fólico, así como las sales del ácido fólico. De manera similar, el término "tetrahidrofolato" se refiere a los ácidos tetrahidrofólicos, así como a las sales de estos ácidos. En una forma de realización especialmente preferida de la invención, los uno o más componentes tetrahidrofolatos son seleccionados del grupo compuesto por el ácido 5-formil-tetrahidrofólico (ácido folínico), el ácido 5-metil-tetrahidrofólico, así como las sales aceptables farmacéuticamente y los derivados glutamil de estos ácidos. De manera aún más preferida, los uno o más componentes tetrahidrofolatos son seleccionados del grupo compuesto por el ácido folínico y las sales aceptables farmacéuticamente y los derivados glutamil del ácido folínico. Más preferiblemente, el componente tetrahidrofolato es el ácido folínico.

El ácido folínico (ácido 5-formil-tetrahidrofólico o ácido leucovorina) ha sido usado durante mucho tiempo en dosis terapéuticas para varias enfermedades. Los ejemplos incluyen la evitación de la toxicidad de la quimioterapia de metotrexato, y la combinación sinergística con fluorouracilo para el tratamiento de cánceres diversos. También se administra para tratar la anemia aguda. El ácido 5-metil-tetrahidrofólico en dosis altas (por ejemplo, 50 mg/día) ha sido patentado para el tratamiento de la depresión y otros trastornos neurológicos (EP382019 y EP388827 de Le Grazie 1990, y EP482493 de Le Greca 1992).

El término vitamina B12 es usado para describir compuestos de la familia corrinoide del cobalto, en particular los que forman parte del grupo de la cobalamina. El compuesto más usado de este grupo es la cianocobalamina y, como tal, el término vitamina B12 es usado a veces para hacer referencia a la cianocobalamina. En esta descripción, se debería atribuir al término vitamina B12 su significado amplio para incluir todos los corrinoides de cobalto del grupo de la cobalamina, el cual incluye, en particular, cianocobalamina, hidroxocobalamina, metilcobalamina y nitrocobalamina. La presente invención comprende el uso de la vitamina B12 per se, así como de los precursores de la vitamina B12 que pueden liberar la vitamina B12 dentro del cuerpo cuando son usados de acuerdo con el presente método, y los metabolitos de la vitamina B12 (por ejemplo, un conjugado con un polipéptido), los cuales muestran la misma funcionalidad dentro del cuerpo que la vitamina B12, en particular con respecto a la capacidad para aliviar los síntomas de la carencia de vitamina B12.

La carencia de vitamina B12 puede tener lugar en personas por lo demás sanas con problemas de absorción intestinal (malabsorción) y otras varias condiciones. También puede producirse a partir del uso de ciertas medicaciones. Asimismo, la carencia de vitamina B12 no es poco común en vegetarianos estrictos y vegetarianos.

Los ejemplos de los estrógenos que pueden ser usados de manera adecuada en las unidades de dosis presentes incluyen el etinil estradiol, el mestranol, el quinestranol, el estradiol, la estrona, el estrano, el estriol, el estetrol, los estrógenos equinos conjugados y los precursores de los mismos que puedan liberar dicho estrógeno dentro del cuerpo cuando son usados en el presente método.

Los progestógenos que pueden ser incorporados de manera adecuada en las unidades de dosis presentes incluyen el levonorgestrel, el norgestimato, la noretisterona, la didrogesterona, la drospirenona, el 3-beta-hidroxidesogestrel, el 3-ceto-desogestrel(=etonogestrel), el 17-deacetil-norgestimato, la 19-norprogesterona, la acetoxipregnenolona, el alilestrenol, la anagestona, la clormadinona, la ciproterona, la demegestona, el desogestrel, el dienogesto, la dihidrogesterona, la dimetisterona, la etisterona, el etinodiol diacetato, el acetato de flurogestona, la gastrinona, el gestodeno, la gestrinona, la hidroximetilprogesterona, la hidroxiprogesterona, el linestrenol (=linoestrenol), la medrogestona, la medroxiprogesterona, el megestrol, el melengestrol, el nomegestrol, la noretindrona (=noretisterona), el noretinodrel, el norgestrel (incluye el d-norgestrel y el dl-norgestrel), la norgestrienona, la normetisterona, la progesterona, el quingestanol, la (17alfa)-17-hidroxi-11-metileno-19-norpregna-4,15-dieno-20-in-3-ona, la tibolona, la trimegestona, el acetofenido de algestona, la nestorona, la promegestona, los ésteres de la 17-hidroxiprogesterona, la 19-nor-17-hidroxiprogesterona, la 17-alfa-etinil- testosterona, la 17-alfa-etinil-19-nortestosterona, la d-17beta-acetoxi-13beta-etil-17alfa-etinil-gon-4-ene-3-ona oxima y los precursores de estos compuestos. Preferiblemente, el progestógeno usado en la fase progestogénica es seleccionado del grupo compuesto por el levonorgestrel, el norgestimato, la noretisterona, la drospirenona, la didrogesterona, así como los precursores de los mismos que puedan liberar uno de tales progestógenos dentro del cuerpo cuando son usados en el presente método.

El presente kit comprende preferiblemente al menos diez unidades de dosis oral, las cuales contienen entre 2 \mug y 30 mg. del uno o más esteroides; entre 0,2 y 15 mg. del uno o más componentes tetrahidrofolatos, y entre 0,2 y 20 mg. de vitamina B12. Los ejemplos de unidades de dosis oral adecuadas incluyen comprimidos y cápsulas. Éstos pueden contener excipientes tales como aglutinantes (por ejemplo, la hidroxipropilmetilcelulosa, la polivinil pirrolidona, otros materiales celulósicos y almidón), diluyentes (por ejemplo, la lactosa y otros azúcares, almidón, fosfato dicálcico y materiales celulósicos), agentes desintegrantes (por ejemplo, polímeros de almidón y materiales celulósicos) y agentes lubricantes (por ejemplo, estearatos y talco).

El presente kit puede adoptar de manera adecuada la forma de un envase o una tableta que comprenda la pluralidad de unidades de dosis oral. En el caso de una tableta, las dosis diarias (u otras periódicas) pueden estar dispuestas para una administración secuencial apropiada. En una forma de realización preferida, la invención provee un kit, el cual comprende un envase farmacéutico que contiene una pluralidad de unidades de dosis, adaptadas para una administración diaria sucesiva.

El presente kit puede ser usado de manera adecuada en una variedad de métodos anticonceptivos orales. Un régimen anticonceptivo oral muy conocido usa las llamadas preparaciones monofásicas que contienen una cantidad constante de un estrógeno y un progestógeno durante todo el ciclo de administración. Preparaciones más nuevas conocidas como preparaciones bifásicas o trifásicas tienen niveles variables de estrógeno y progestógeno; en la mayor parte de los casos, están compuestas de niveles de estrógeno relativamente constantes con un aumento gradual de progestógeno a lo largo de todo el ciclo. Normalmente, se hace referencia a los anticonceptivos monofásicos, bifásicos y trifásicos como anticonceptivos combinados.

Prácticamente todos los anticonceptivos combinados tienen en común que se basan en un régimen con un intervalo sin administración de aproximadamente siete días, con lo que se produce el sangrado por deprivación, que simula las menstruaciones naturales. Así, se alternan intervalos de veintiún días de administración hormonal con siete días durante los cuales no se administran hormonas.

Como alternativa a los métodos anticonceptivos anteriormente mencionados, se ha propuesto el llamado método secuencial. Lo común del método anticonceptivo secuencial es que comprende dos fases consecutivas, es decir, una fase durante la cual se administra estrógeno, pero no progestógeno, y otra fase durante la cual se administra una combinación de estrógeno y progestógeno. Los primeros métodos secuenciales, al igual que los anticonceptivos combinados anteriormente mencionados, hacen uso de un intervalo sin administración de aproximadamente siete días. Más recientemente, han sido propuestos métodos secuenciales que no incluyen dicho periodo sin administración (o placebo), lo que significa que el estrógeno es administrado a lo largo del ciclo completo, y que el progestógeno es coadministrado durante sólo una parte de este ciclo. WO 95/17895 (Ehrlich et al.) describe un método secuencial ininterrumpido de estas características.

Otro ejemplo de un método anticonceptivo oral que emplea una administración continua ininterrumpida es el llamado método combinado continuo, el cual emplea la administración combinada de estrógeno y progestógeno durante un periodo de más de veintiocho días, en particular, de más de dos meses. Otro ejemplo de un método anticonceptivo oral que emplea la administración continua ininterrumpida es el método de progestógeno solo, el cual emplea la administración continua de un progestógeno sin un estrógeno durante un periodo de más de veintiocho días, en especial, más de dos meses.

En caso de que el presente kit sea usado en un método anticonceptivo que emplee un intervalo durante el cual no se administren esteroides, se prefiere continuar la administración del componente tetrahidrofolato y de vitamina B12 (y otras vitaminas opcionales, tales como la vitamina B6) durante dicho intervalo. En consecuencia, dicho kit comprende preferiblemente una o más unidades de dosis, preferiblemente entre tres y ocho unidades de dosis, las cuales contengan uno o más componentes tetrahidrofolatos y vitamina B12 en las cantidades aquí indicadas, pero que prácticamente no contenga progestógeno ni estrógeno.

Se considera que la administración ininterrumpida continua del uno o más componentes tetrahidrofolatos y vitamina B12 es más efectiva en la prevención y el tratamiento de carencias de uno o de ambos componentes que un protocolo en el cual dicha administración sea interrumpida durante varios días durante cada ciclo (cuatro semanales). En consecuencia, en una forma de realización preferida, el método comprende la administración esencialmente continua del uno o más componentes tetrahidrofolatos y vitamina B12 (y de otras vitaminas opcionales tales como la vitamina B6) durante un intervalo de tiempo de al menos cuarenta días, preferiblemente de al menos noventa días. En otra forma de realización ventajosa, el método comprende un intervalo de entre tres y ocho días durante los cuales son administrados uno o más componentes tetrahidrofolatos y vitamina B12, pero durante el cual no se administra estrógeno ni progestógeno. Como se ha mencionado arriba, es ventajoso continuar la administración ininterrumpida del componente tetrahidrofolato y de la vitamina B12, incluso si un protocolo anticonceptivo (por ejemplo, en el caso de un anticonceptivo combinado) requiere que, durante un intervalo concreto, no haya de administrarse estrógeno ni progestógeno.

Los métodos anticonceptivos que no emplean intervalos sin administración (o de placebo) tienen más probabilidades de causar depleción de folato que los métodos que hacen uso de dichos intervalos. Por lo tanto, las ventajas de la presente invención son especialmente acentuadas en anticonceptivos orales que no emplean intervalos regulares, por ejemplo cuatro semanalmente, sin administración. De manera similar, la presente invención ofrece beneficios importantes para métodos de terapia de sustitución hormonal que hagan uso de una administración continua ininterrumpida de esteroides, en particular, de un estrógeno combinado con un progestógeno. En consecuencia, en una forma de realización preferida, todas las unidades de dosis en el presente kit comprenden el uno o más esteroides, el uno o más componentes tetrahidrofolatos y vitamina B12 en las cantidades indicadas, lo que significa que el kit no incluye placebo.

Otro aspecto de la presente invención se refiere a un método anticonceptivo hormonal que comprende la administración oral al menos una vez diariamente de una o más unidades de dosis que contengan esteroides a un mamífero hembra para proporcionar esteroides en una cantidad eficaz para inhibir la ovulación, y donde las unidades de dosis contengan adicionalmente al menos 0,1 mg. del uno o más componentes tetrahidrofolatos y al menos 0,1 mg. de vitamina B12.

Otro aspecto más de la invención se refiere a un método de terapia de sustitución hormonal en mamíferos hembra perimenopáusicos, menopáusicos o postmenopáusicos, comprendiendo dicho método la administración oral, al menos una vez diariamente, de una o más unidades de dosis que contengan esteroides a la hembra, para proporcionar esteroides en una cantidad efectiva para prevenir o suprimir los síntomas del hipogonadismo, y donde las unidades de dosis contengan adicionalmente al menos 0,1 mg del uno o más componentes tetrahidrofolatos y al menos 0,1 mg de vitamina B12.

Los esteroides usados de acuerdo con los métodos de arriba son seleccionados preferiblemente del grupo compuesto por los estrógenos y los progestógenos. Arriba se han presentado ejemplos adecuados de estrógenos y progestógenos. Preferiblemente, el estrógeno es seleccionado del grupo compuesto por el etinil estradiol, el 17\beta-estradiol, el estetrol y los precursores de los mismos. Los progestógenos son seleccionados preferiblemente del grupo compuesto por el levonorgestrel, el norgestimato, la noretisterona, la drospirenona, la didrogesterona, la trimegestona y los precursores de los mismos.

Los beneficios de la presente invención son especialmente notorios en el caso de que el componente tetrahidrofolato y la vitamina B12 sean coadministrados junto con el etinil estradiol, ya que el etinil estradiol tiene un efecto especialmente depresor sobre la concentración de folato en suero. El etinil estradiol es el estrógeno usado en prácticamente todos los anticonceptivos orales que existen actualmente en el mercado. Por el contrario, el etinil estradiol casi nunca es usado en la terapia de sustitución hormonal. Según una forma de realización especialmente preferida de la invención, las unidades de dosis contienen entre 3 y 40 \mug, preferiblemente entre 10 y 30 \mug de etinil estradiol.

El objetivo principal de la inclusión de un componente tetrahidrofolato y de la vitamina B12 es prevenir o remediar la carencia de cualquiera de estas vitaminas. La carencia de folato puede resultar típicamente de la administración crónica de los esteroides mencionados anteriormente. Así, las unidades de dosis son administradas de manera ventajosa para proporcionar una cantidad efectiva terapéuticamente de uno o más componentes tetrahidrofolatos con el fin de prevenir o remediar la carencia de folato. El presente método es particularmente efectivo en la prevención o en la supresión de la carencia de folato producida por la administración prolongada de los esteroides mencionados anteriormente. Preferiblemente, la vitamina B12 también es administrada para proporcionar una cantidad efectiva terapéuticamente de vitamina B12 para prevenir o remediar carencias de vitamina B12.

Por lo general, las carencias de vitaminas son determinadas por una medición de los niveles en suero. Los niveles normales de vitamina B12 en suero son de entre 211 y 911 pg/ml, considerándose que niveles de menos de aproximadamente 100 pg/ml indican una carencia importante clínicamente. No obstante, los niveles de vitamina B12 en suero son un determinante relativamente insensible a una carencia de vitamina B12, ya que sólo el 50% de los pacientes con una carencia de vitamina B12 confirmada clínicamente tienen niveles de menos de 100 pg/ml, el 40% de entre 100 y 200 pg/ml, y al menos entre el 5 y el 10% tienen valores en el intervalo de entre 200 y 300 pg/ml. Asimismo, el diagnóstico es complicado por el hecho de que el 2,5% de los sujetos normales tienen niveles bajos de vitamina B12 en suero, sin la evidencia de una carencia de vitamina B12.

Los niveles normales de folato en suero son superiores a 2,8 ng/ml, indicando los niveles de menos de 2,8 ng/ml la posibilidad de una carencia importante clínicamente. Al igual que los niveles de vitamina B12 en suero, no obstante, los niveles de folato en suero son una medida relativamente insensible, ya que sólo entre el 50 y el 75% de los pacientes con carencia de folato tienen niveles inferiores a 2,8 ng/ml. El desarrollo de pruebas sensibles de metabolitos en suero para la homocisteína (HC), la cistationina (CT), el ácido metilmalónico (MMA), y el ácido 2-metilcitrico (2-MCA) ha permitido que se investigue la relación entre los niveles de metabolitos y las carencias de la vitamina (Stabler et al. (1987) Anal. Biochem. 162: 185-196; Stabler et al. (1986) J. Clin. Invest. 77: 1606-1612; Stabler et al. (1988) J. Clin. Invest. 81: 466-474).

Se ha descubierto que los niveles de HC y MMA elevados en suero son pruebas útiles clínicamente de las carencias funcionales intracelulares de vitamina B12 y de folato, habiéndose observado los niveles elevados de HC tanto con carencias de vitamina B12 como de folato, y habiéndose observado los niveles elevados de MMA con una carencia de vitamina B12 (Allen et al. (1990) Am. J. Hematol. 34: 90-98; Lindenbaum et al. (1990) Am. J. Hematol. 34: 99-107; Lindenbaum et al. (1988) N. Engl. J. Med. 318: 1720-1728; Beck (1991) in Neuropsychiatric Consequences of Cobalamin Deficiency, Mosby Year Book 36: 33-56; Moelby et al. J Intern Med (1990) 228: 373-378; Ueland and Refsum (1989) J. Lab. Clin. Med. 114: 473-501; Pennypacker et al. J Am Geriatr Soc (1992) 40: 1197-1204). Se observan los niveles aumentados de CT en suero en ambas carencias, y el 2-MCA es elevado en la carencia de vitamina B12.

En una forma de realización preferida de los presentes métodos, el uno o más componentes tetrahidrofolatos y la vitamina B12 son administrados a una hembra con niveles en suero elevados de homocisteína, cistationina, ácido metilmalónico y/o ácido 2-metilcítrico, en una cantidad efectiva terapéuticamente para reducir de manera importante el nivel en suero de al menos una de esas sustancias. En una forma de realización especialmente preferida, el presente método restablece los niveles de todas estas sustancias a niveles en suero normales.

Los presentes métodos comprenden preferiblemente un régimen de administración que proporcione a la hembra al menos dieciocho dosis diarias consecutivas de:

entre 2 \mug y 30 mg. del uno o más esteroides;

entre 0,2 y 15 mg. del uno o más componentes tetrahidrofolatos y

entre 0,2 y 20 mg. de vitamina B12.

En otra forma de realización preferida, los métodos según la invención comprenden un régimen de administración que proporciona a la hembra al menos dieciocho dosis diarias consecutivas de estrógeno en una cantidad equivalente a entre 3 y 40 \mug de etinil estradiol y/o progestógeno en una cantidad equivalente a entre 30 y 750 \mug de levonor-
gestrel.

Tal y como se ha mencionado aquí anteriormente, las ventajas de la invención son especialmente notorias en los métodos de sustitución hormonal y los métodos de anticoncepción oral que emplean una administración ininterrumpida continua de uno o más esteroides. Por lo tanto, el método según la invención comprende preferiblemente una administración esencialmente continua del esteroide que contiene las unidades de dosis durante un intervalo de tiempo de al menos cuarenta días, preferiblemente de al menos noventa días.

El término "continua", cuando es usado en relación con la administración de uno o más principios activos, significa que dichos uno o más principios activos son administrados en intervalos relativamente regulares, sin interrupciones importantes (terapéuticamente). Naturalmente, pueden tener lugar interrupciones menores, las cuales no afectan la efectividad general del presente método y, de hecho, tales defectos están comprendidos por la presente invención. En una forma de realización preferida, y más aritméticamente, se considera que un régimen de administración es continuo si el intervalo más largo entre dos administraciones seguidas no es más de 3,5 veces la duración del intervalo medio. Aún más preferiblemente, dicho intervalo más largo no es más de 2,5 veces la duración del intervalo medio.

De manera similar a una carencia de vitamina B12, las carencias de vitamina B6 (piridoxina) también producen anomalías tanto hematológicas como neuropsiquiátricas. La vitamina B6 es necesaria para el primer paso en la síntesis del hemo, y tiene un papel esencial en las reacciones de transaminación del metabolismo del aminoácido, en las descarboxilaciones, y en la síntesis de las aminas neuroactivas histamina, tiramina, serotonina, y ácido \gamma-aminobutírico. Las manifestaciones clínicas incluyen la anemia hipocrómica microcítica, los cambios en la piel característicos de la dermatitis y la acrodinia, la debilidad muscular, y una variedad de anomalías neuropsiquiátricas, incluidas la hiperirritabilidad, las convulsiones epileptiformes, la depresión y la confusión (Newberne and Conner (1989) en Clinical Biochemistry of Domestic Animals, Academic Press, San Diego, pág. 796-834).

El cuerpo humano contiene normalmente entre 40 y 150 mg. de vitamina B6. La toma diaria necesaria es de entre 1 y 2 mg. Durante el embarazo, se suele aconsejar tomar cantidades más elevadas de vitamina B6. Normalmente, una dieta normal satisfaría esta necesidad aumentada, pero un análisis de la dieta de veintiséis mujeres embarazadas en Estados Unidos mostró que sólo una mujer consumía más de 2,5 mg de vitamina B6 al día. Estudios realizados en Estados Unidos y en Suecia (Hamfelt and Tuveno Clin Chem Acta (1972) 41: 287 and Lumeng et al. Am J Clin Nutr (1976) 29: 1376-1383) sugieren que para las mujeres embarazadas sería aconsejable una toma diaria de aproximadamente 10 mg. de vitamina B6. Se cree que la necesidad aumentada de vitamina B6 puede explicarse por el papel importante de esta vitamina en el desarrollo fetal. Este papel importante es ilustrado por el descubrimiento que en mujeres embarazadas la concentración de vitamina B6 en la sangre tomada del cordón umbilical es mayor que en la sangre materna. Asimismo, estudios experimentales (Davis et al. Science (1970) 169: 1329) en ratas han demostrado que la carencia de vitamina B6 puede provocar malformaciones congénitas.

También se ha escrito (Martindale) que los anticonceptivos orales pueden producir una carencia de vitamina B6 en algunos usuarios. Así, será obvio que los usuarios de anticonceptivos orales tienen un riesgo de desarrollar una carencia de vitamina B6. En particular, en mujeres que se quedan embarazadas poco tiempo después de dejar de usar un anticonceptivo oral, el riesgo de una carencia de vitamina B6 es importante, en especial porque el restablecimiento de los niveles normales de vitamina B6 en suero suele llevar mucho tiempo.

Por consiguiente, en una forma de realización especialmente preferida de la invención, las unidades de dosis contienen adicionalmente al menos 3 mg. de vitamina B6, más preferiblemente entre 5 y 250 mg. de vitamina B6. El término "vitamina B6", tal y como es usado en este documento, comprende cualquier componente que dentro del cuerpo se conviertan en piridoxal, piridoxal fosfato o en una sal de piridoxal. Los componentes de la vitamina B6 son particularmente útiles, puesto que dentro del cuerpo se convierten para al menos 10 mol% en piridoxal, piridoxal fosfato o una sal de piridoxal en las veinticuatro horas que siguen la administración. En el interior de las células humanas y animales vivas, el piridoxal fosfato y el fosfato de piridoxamina son las formas activas biológicamente de la vitamina B6, actuando como coenzimas en más de cien reacciones biológicas.

En cuanto a las carencias de folato, de vitamina B12 y de vitamina B6, se señala que tales carencias son diagnosticadas normalmente sobre la base de una concentración en el suero/plasma sanguíneo. En general se acepta que un humano adulto tenga una carencia de folato si la concentración en el suero sanguíneo es inferior a 2,8 ng/ml. De manera similar, la carencia de vitamina B12 y la carencia de vitamina B6 son diagnosticadas si las concentraciones en suero de vitamina B12 son inferiores a 211 pg/ml y la concentración en plasma de vitamina B6 (medida como piridoxal-5-fosfato) es inferior a 5 ng/ml. Estos valores de referencia han sido publicados por los Clinical Laboratories de la Universidad de California, San Diego. Los métodos defendidos por estos laboratorios clínicos para la determinación de los niveles de folato, de vitamina B12 y de vitamina B6 son:

Folato:: método competitivo quimiluminiscente, CPT código 82746

Vitamina B12:: método competitivo quimiluminiscente, CPT código 82607

Vitamina B6:: Radioinmunoanálisis, CPT código 84207

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La invención es ilustrada además por medio de los ejemplos siguientes.

Ejemplos Ejemplo 1

Un kit anticonceptivo es preparado en la forma de una tableta que comprende veintiocho comprimidos, cada comprimido con un peso de 0,25 gramos. De los veintiocho comprimidos, veintiuno tienen la composición A y siete tienen la composición B tal y como se indica a continuación:

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	Composición A	Composición B

Etinil estradiol	30 \mug
Levonorgestrel	150 \mug
Acido folínico	0,5 mg		0,5 mg
Vitamina B12	1 mg		1 mg
Vitamina B6	50 mg		50 mg
Excipiente	resto		resto

Ejemplo 2

Un kit farmacéutico para uso en un método anticonceptivo secuencial es preparado en la forma de una tableta que comprende veintiocho comprimidos. El kit comprende catorce comprimidos de la composición A y catorce comprimidos de la composición B tal y como se describe a continuación:

	Composición A	Composición B

Etinil estradiol	30 \mug		30 \mug
Levonorgestrel			150 \mug
Acido folínico	0,5 mg		0,5 mg
Vitamina B12	1 mg		1 mg
Vitamina B6	50 mg		50 mg
Excipiente	resto		resto

Ejemplo 3

Un grupo de cuarenta mujeres es dividido de forma aleatoria en dos grupos de veinte mujeres cada uno. Durante un periodo de cuatro meses, un grupo usa el kit anticonceptivo descrito en el ejemplo 1. Durante el mismo periodo, el otro grupo usa el mismo kit con la única excepción que los comprimidos de dicho kit no contienen acido folínico o vitamina B12 o vitamina B6.

Antes de empezar el estudio así como al terminar el estudio, las concentraciones en suero de folato, vitamina B12 y vitamina B6 son determinadas mediante el uso de los métodos mencionados anteriormente tal y como fueron publicados en 2002 por los Clinical Laboratories de la Universidad de California, San Diego. Se ha comprobado que los niveles en suero de estas sustancias no han cambiado de manera significativa durante el estudio en el grupo de mujeres que recibieron un anticonceptivo oral que no contenía ácido folínico añadido, vitamina B12 o vitamina B6, No obstante, se ha comprobado que una gran parte de las mujeres del otro grupo muestra niveles de folato, vitamina B12 y/o vitamina B6 aumentados de manera significativa.

En el comienzo del estudio, se observó que algunas mujeres tenían una carencia de folato, B12 y/o B6. Se observó que esas mujeres que mostraban una carencia de este tipo y que recibieron un anticonceptivo oral, el cual había sido reforzado con acido folínico, vitamina B12 y vitamina B6, ya no padecían una carencia de ninguna de estas tres sustancias al finalizar el estudio.

Ejemplo 4

Se repite el ejemplo 3, pero usando el kit descrito en el ejemplo 2 en vez del kit descrito en el ejemplo 1.

Se observa que los niveles en suero de folato, vitamina B12 y vitamina B6 no han cambiado de forma significativa durante el estudio en el grupo de mujeres que recibieron un anticonceptivo oral que no contenía acido folínico, vitamina B12 o vitamina B6 añadidos. Se observa que, al final del estudio, una parte importante de las mujeres del otro grupo tiene niveles de folato, vitamina B12 y/o vitamina B6 aumentados de forma significativa.

Las mujeres en las que se observó una carencia de folato, vitamina B12 y/o vitamina B6 al comienzo del estudio, y que recibieron un anticonceptivo oral que había sido reforzado con estas sustancias, ya no tienen una carencia de ninguna de estas tres sustancias al finalizar el estudio.

Claims

1. Kit para uso en un método anticonceptivo hormonal o terapia de sustitución hormonal en mamíferos hembra, comprendiendo dicho kit al menos diez unidades de dosis oral que contienen:

a): al menos 1 \mug de uno o más esteroides seleccionados del grupo compuesto por los estrógenos y los progestógenos;

b): al menos 0,1 mg de uno o más componentes tetrahidrofolatos seleccionados del grupo compuesto por el ácido (6S)-tetrahidrofólico, el ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico, el ácido 5-formil-(6S)-tetrahidrofólico, el ácido 10-formil-(6R)-tetrahidrofólico, el ácido 5,10-metileno-(6R)-tetrahidrofólico, el ácido 5,10-metenil-(6R)-tetrahidrofólico, el ácido 5-formimino-(6S)-tetrahidrofólico, las sales aceptables farmacéuticamente de estos ácidos tetrahidrofólicos y los derivados glutamil de estos ácidos tetrahidrofólicos; y

c): al menos 0,1 mg de vitamina B12.

2. Kit según la reivindicación 1, el cual comprende al menos diez unidades de dosis que contienen:

a): entre 2 pg y 30 mg. del uno o más esteroides;

b): entre 0,2 y 15 mg. del uno o más componentes tetrahidrofolatos y

c): entre 0,2 y 20 mg. de vitamina B12.

3. Kit según la reivindicación 1 ó 2, donde el kit comprende adicionalmente una o más unidades de dosis, preferiblemente entre tres y ocho unidades de dosis que contienen uno o más componentes tetrahidrofolatos y vitamina B12 en las cantidades indicadas, pero no contienen un estrógeno ni un progestógeno.

4. Kit según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde el uno o más componentes tetrahidrofolatos son seleccionados del grupo compuesto por el ácido 5-formil-tetrahidrofólico, el ácido 5-metil-tetrahidrofólico, así como las sales aceptables farmacéuticamente y los derivados glutamil de estos ácidos.

5. Kit que comprende una pluralidad de unidades de dosis oral que contienen esteroides para uso en un método anticonceptivo hormonal en mamíferos hembra, comprendiendo dicho método la administración oral al menos una vez al dia de una o más de las unidades de dosis para un mamífero hembra para proporcionar esteroides en una cantidad efectiva para inhibir una ovulación, y donde las unidades de dosis contienen adicionalmente al menos 0,1 mg. de uno o más componentes tetrahidrofolatos seleccionados del grupo compuesto por el ácido (6S)-tetrahidrofólico, el ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico, el ácido 5-formil-(6S)-tetrahidrofólico, el ácido 10-formil-(6R)-tetrahidrofólico, el ácido 5,10-metileno-(6R)-tetrahidrofólico, el ácido 5,10-metenil-(6R)-tetrahidrofólico, el ácido 5-formimino-(6S)-tetrahidrofólico, las sales aceptables farmacéuticamente de estos ácidos tetrahidrofólicos y los derivados glutamil de estos ácidos tetrahidrofólicos y al menos 0,1 mg de vitamina B12.

6. Kit que comprende una pluralidad de unidades de dosis oral que contienen esteroides para uso en terapia de sustitución hormonal en mamíferos hembra perimenopáusicos, menopáusicos o postmenopáusicos, comprendiendo dicho método la administración oral a la hembra, al menos una vez al dia, de una o más de las unidades de dosis para proporcionar esteroides en una cantidad efectiva para prevenir o suprimir los síntomas del hipogonadismo, y donde las unidades de dosis contienen adicionalmente al menos 0,1 mg de uno o más componentes tetrahidrofolatos seleccionados del grupo compuesto por el ácido (6S)-tetrahidrofólico, el ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico, el ácido 5-formil-(6S)-tetrahidrofólico, el ácido 10-formil-(6R)-tetrahidrofólico, el ácido 5,10-metileno-(6R)-tetrahidrofólico, el ácido 5,10-metenil-(6R)-tetrahidrofólico, el ácido 5-formimino-(6S)-tetrahidrofólico, las sales aceptables farmacéuticamente de estos ácidos tetrahidrofólicos y los derivados glutamil de estos ácidos tetrahidrofólicos; y al menos 0,1 mg de vitamina B12.

7. Kit según la reivindicación 5 ó 6, donde los esteroides son seleccionados del grupo compuesto por los estrógenos y los progestógenos.

8. Kit según cualquiera de las reivindicaciones 5 a 7, donde las unidades de dosis son administradas para proporcionar una cantidad efectiva terapéuticamente del uno o más componentes tetrahidrofolatos para prevenir o remediar carencias de un componente folato.

9. Kit según cualquiera de las reivindicaciones 5 a 8, donde el método comprende un régimen de administración que proporciona a la hembra al menos dieciocho dosis diarias consecutivas de:

a): entre 2 pg y 30 mg. de uno o más esteroides;

b): entre 0,2 y 15 mg. del uno o más componentes tetrahidrofolatos y

c): entre 0,2 y 20 mg. de vitamina B12.

10. Kit según cualquiera de las reivindicaciones 5 a 9, donde el uno o más componentes tetrahidrofolatos son seleccionados del grupo compuesto por el ácido 5-formil-tetrahidrofólico, el ácido 5-metil-tetrahidrofólico, así como las sales aceptables farmacéuticamente y los derivados glutamil de estos ácidos.

11. Kit según cualquiera de las reivindicaciones 5 a 10, donde el método comprende un régimen de administración que proporciona a la hembra al menos dieciocho dosis diarias consecutivas de estrógeno en una cantidad equivalente a entre 3 y 40 \mug de etinil estradiol y/o progestógeno en una cantidad equivalente a entre 30 y 750 \mug de levonorgestrel.

12. Kit según cualquiera de las reivindicaciones 5 a 11, donde el método comprende una administración esencialmente continua de las unidades de dosis que contienen esteroides durante un intervalo de tiempo de al menos cuarenta días, preferiblemente al menos noventa días.

13. Kit según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, donde las unidades de dosis contienen entre 3 y 40 \mug, preferiblemente entre 10 y 30 \mug de etinil estradiol.

14. Kit según cualquiera de las reivindicaciones 5 a 13, donde el método comprende la administración esencialmente continua del uno o más componentes tetrahidrofolatos y de vitamina B12 durante un intervalo de tiempo de al menos cuarenta días, preferiblemente de al menos noventa días.

15. Kit según la reivindicación 14, donde el método comprende un intervalo de entre tres y ocho días durante los cuales son administrados el uno o más componentes tetrahidrofolatos y vitamina B12, pero durante los cuales no es administrado estrógeno ni progestógeno.

16. Kit según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, donde el uno o más componentes tetrahidrofolatos son seleccionados del grupo compuesto por el ácido folínico, las sales aceptables farmacéuticamente del ácido folínico, los derivados glutamil del ácido folínico y los precursores de estas sustancias.

17. Kit según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, donde las unidades de dosis contienen al menos 3 mg. de vitamina B6, más preferiblemente entre 5 y 250 mg. de vitamina B6.