PT1478373E - Composições farmacêuticas compostas por um ou mais esteróides, um ou mais componentes de terra hidrofolatos e vitamina b12 - Google Patents

Description

DESCRIÇÃO COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS COMPOSTAS POR UM OU MAIS ESTERÓIDES, UM OU MAIS COMPONENTES DE TETRA-HIDROFOLATOS E VITAMINA B12

CAMPO TÉCNICO DA INVENÇÃO A presente invenção refere-se a um kit farmacêutico, composto por uma série de unidades de doses orais para serem utilizadas num método contraceptivo hormonal ou num tratamento hormonal de substituição em mamíferos fêmea, dito kit compreende pelo menos dez unidades de doses que contêm: um ou mais esteróides seleccionados do grupo composto pelos estrogénios e pelos progestogénios; um ou mais componentes tetra-hidrofolatos; e vitamina B12.

Noutros aspectos a invenção refere-se a um método contraceptivo hormonal e a um método de tratamento hormonal de substituição em mamíferos fêmea, em que o dito método compreende pelo menos uma administração oral diária a um mamífero fêmea de uma ou mais unidades de dose para prover esteróides numa quantidade eficaz para inibir a ovulação e/ou prevenir ou suprimir os sintomas do hípogonadismo, e por as unidades de dose adicionalmente conterem um ou mais componentes tetra-hidrof olatos e vitamina E-12 .

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO A administração oral repetida de preparações hormonais, em particular no contexto dos contraceptivos hormonais ou cio tratamento hormonal de substituição, tem sido associado com a depleção de folato (Martindale, The Complete Drug Reference, MICROMEDEX®, Healthcare series Vol. 111, expiration date 1 3/2002) . Algumas publicações têm ainda mencionado a diminuição da vitamina B12 nos utilizadores de contraceptivos orais (por exemplo, Martindale).

Kornberg et ai. (Israel Journal of Medicai Sciences (1989), no, 3, 142-145 descrevem o estudo de um caso em que uma mulher de 34 anos desenvolveu uma anemia megaloblástica e polineuropatia periférica depois de durante quatro anos ter utilizado contraceptivos orais. O autor concluiu que tanto a recuperação completa após o tratamento com as vitaminas como a ausência da vitamina B12 e a deficiência de folato, indicam que as deficiências da vitamina foram provocadas pelo contraceptivo oral e resultaram numa rara combinação de anemia megaloblástica e polineuropatia.

Em Pharmacology (1999), pages 332-333, foi observado que para ser activo, o folato deve estar na forma tetrahidro a qual é mantida pela enzima di-hidrofolato redutase. Além de que, foi ainda exposto que o ácido folínico, o ácido tetrahidrofólico sintético, é muito mais convertido à forma poliglutamina do que o ácido fóiico. Foi descrito que possivelmente podem dar-se efeitos indesejados na presença de uma deficiência da vitamina B12, porque se a deficiência da vitamina B12 é tratada com ácido fóiico, o hemograma pode melhorar e pode apresentar um resultado de curado, enquanto que os níveis neurológicos pioraram. O Pedido de Patente WO 99/53910 descreve um folato, que contém composições farmacêuticas compostas por um contraceptivo orai ou uma composição hormonal de substituição. Estas composições estão destinadas a serem utilizadas em métodos para prover folato a indivíduos que sofrem, ou com um risco aumentado de poderem sofrer de um distúrbio de folato tratável. No Pedido de Patente WO 99/53910 é exposto que, nas mulheres grávidas, a correcção dos níveis baixos de folato dura pelo menos dois meses, e que as reservas podem durar apenas algumas semanas. Neste Pedido de patente foi ainda salientadc que o suplemento de folato

O imediatamente antes da interrupção da utilização do contraceptivo oral, ou imediatamente depois dos resultados de um teste de gravidez positivo, pode ser insuficiente para proteger optimamente o feto em desenvo lvimento. Além de que , é salientad que as diminui ções dos níveis de folato entre as u contraceptivos orai s supõe um risco adicional para as que após interrupção c ia u ZÍi-ÍZâÇ30 dos contraceptivos orais fique grávidas no periodo entre três a seis meses. A administração combinada do folato e de um contraceptivo orai ou uma composição hormonal de substituição como é descrita no Pedido de Patente WG 99/53910 tem a vantagem de ajudar a prevenir a deficiência de folato nas utilizadoras de contraceptivos orais e das composições hormonais de substituição,

No entanto, a inclusão de folato nos contra oeptívos orais e nas composições hormonais de substituição supõe um sério risco para a saúde já que eliminará os sintomas da def iciêncía da vitamina B12, assim como da anemia mega loblástica. As anomalias hematológicas observadas com uma deficiência da vitamina B12 responderam ao tratamento com o folato sozinho. No entanto, as anomalias neuropsiquiátricas provocadas pela deficiência da vitamina B12 não foram corrigidas e, de facto podem pioraram. Por exemplo, a administração de folato a um indivíduo, que sofre de uma anemia megaloblástica resultante de uma deficiência de vitamina B12, disfarçará os sintomas precoces, fazendo com que os sintomas neurológicos como a ataxia e a parestesia (doença sistémica combinada), se produzam numa fase posterior. A deficiência da vitamina B12 é uma perturbação muiti-sistémica com uma apresentação clínica extremamente variada, e pensa-se que afecta a 0,4% da população norte-americana. Os sintomas da deficiência da vitamina B12 incluem a anemia significativa, a qual por exemplo é detectada, pela diminuição dos hematócrítos ou da hemoglobina, com glóbulos vermelhos macrocíticos, ou a

LaXla. As 5 f 1 c i ê n cia para ei ΓΤ1 d cie foi -d LC 5 1 Π t race lular , porque o f o sé ríe de re âC ções 0 π z i máticas essenc cl o A D N 0 O ARN o t porque -f a. u fo rmí 1 tet ra hí olato ) de v e ser hi drof ola to 0 eia vitamina B12 d â ipc ri, sintomas neurológicos da neuropatia periférica e/ou a anomalias hematológicas observadas são devidas a uma deficiêi to intracelular, porque o folato é necessário iais envolvidas na sintt :ma sérica do folato metabolizado em tet: enzima dependente para 1 Π. Z ' metionina antes de que ela possa sej -acionadas com o ARN e o ADN. ;i - 'âCla Não se sabe qual é a incidência da deficiência de folato na população, mas tem sido considerada que esta habitualmente se dá nos indivíduos com vários níveis de alcoolismo, nos indivíduos que sofrera de má absorção ou de desnutrição, nas mui :es que utilizam contraceptivos hormonais, nas mulheres grávidas e nalguns doentes de cancro. A maneira habituai de tratar ou de prevenir a deficiência de folato é com a administração oral de folato. Para aliviar ou prevenir os sintomas da deficiência de folato, os folatos devem ser metabolizados em várias fases na sua forma metabolícamente activa. Após a absorção, o folato é reduzido a di-hidrofolato e, seguidamente, a tetra-hidrofolato (THF) via folato e di-hidrofolato redutase. Estas duas enzimas requerem como co-factor a NADPH (dependente da níacina).

Subsequentemente, a serína é combinada com piridoxal-51-fosfato para transferir um grupo hidroximetil para THF. Esta resulta na formação de 5,10-metilenotetrahidrofolato e de glicina. Esta molécula é de uma importância capital, porque é a precursora do metabolícamente activo 5-metiltetrahidrofolato, o qual está envolvido no metabolismo da homocisteína, e do metilidinetetrahídrofolato (envolvido na síntese da purina), p°j uncxor por sx mesma na geraçao o.e caae: latera S cg ,H pq timina para serem incorporadas no ADN. Foi mostra q u θ a biodis poníbi1ídade oral do ácido fólico é muito variáve A lite raluis contém rela tórios de indivíduos c :om baixa absorç intest inal c ie ácido fólico, os quais devem responder a u intramuscular de ácido fólico. E sabido que a 4 administrado oralmente seus com rnetaboli zação do foiato metabólitos activos são influenciados por diversos factores fisiológicos, nutricionais e farmacêuticos. Em particular, é sabido que a redução dos folatos ao THE é impedida por factores externos, como por exemplo a utilização de contraceptivos hormonais e por algumas drogas (por exemplo, o metotrexato, o 5-florouracilo, a suifasalazina, a difeníIhidantoína, a trimetopríma, a pirimetamina e as suifonamidas}. Assim, a administração de um suplemento de ácido fólico ou foiato às utilizadoras fêmeas de contraceptívos hormonais tem as seguintes desvantagens: (a) é um modo ineficaz de restabelecer os níveis séricos normais de foiato, e (b) mais importante, que a eficácia deste suplemento, devido às diferenças individuais na rnetabolização do foiato, varra de indivíduo para indivíduo.

RESUMO DA INVENÇÃO 0 objectivo principal da presente invenção é a consecução dos benefícios do suplemento de foiato nos métodos contraceptivos hormonais e no tratamento hormonal de substituição sem as OD SΘ quênci a s negativas anteriormente mencionadas para os ndí v í duos que padecem de uma deficiência de vitamina B12 . 0 s nven tores desc rrobríram que este objectivo pode ser c bt ido de .aneí r a mu Ato θ f" í c a z θ fiável através da co-admi: mo combinada do tetra-hídrofolato com a vitamina B12 no contexto de um método contraceptívo oral ou de um método de tratamento hormonal de substituição.

Adicionalmente, com o método da presente invenção, foi obtida a prevenção da deficiência de foiato de maneira muito eficaz e fiável através da administração de um tetra-hídrofolato seleccionado do grupo composto pelo ácido (6S)-tetrahidrofólico, 5 o ácido 5-metíl-(6 S)-tetrabidrofólico, o ácido 5-formil-(6S)-tetrahidrofólico, o ácido 10-formil-(6R)-tetrahidrofólico, o ácido 5,10-metileno- (6R)-tetrahidrofólico, o ácido 5,10-metenil-(6R)-tetrahidrofólico, o ácido 5-formimino-(6S) - tetrahídrofólico, os sais destes ácidos tetrahidrofólícos aceites na Indústria Farmacêutica e os glutamilos derivados destes ácidos tetrahidrofólicos. Ao contrário dos folatos, o efeito fisiológico dos tetra-hidrofolatos anteriormente mencionados é previsível e fiável, desde que não estejam influenciados por factores externos como por exemplo, em particular, a administração simultânea de um contraceptivo oral.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

Consequentemente, um aspecto da presente invenção refere-se a um kit para ser utilizado num método contraceptivo hormonal ou num tratamento hormonal de substituição em mamíferos fêmea, o dito kit compreende pelo menos dez unidades de doses orais, as quais pelo menos contêm 1 μg de um ou mais esteróídes seleccionados do grupo composto pelos estrogénios e pelos progestogénios; pelo menos 0,1 mq de um ou mais componentes tetra-hidrofolatos seleccionados do grupo composto pelo ácido (6 S) — tetrahidrofólico, o ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico, o ácido 5-formil-(6 S)-tetrahidrofólico, o ácido 10-formil-(6R)-tetrahidrofólico, o ácido 5,10-metileno-(6R)-tetrahidrofólico, o ácido 5,10-metenil-(6R)-tetrahidrofólico, o ácido 5-formímino-(6 S)-tetrahidrofólico, os sais destes ácidos tetrahídrofólicos aceites na Indústria Farmacêutica e os glutamilos derivados destes ácidos tetrahidrofólicos; e pelo menos 0,1 mg de vitamina τγΐ tOClO GSt0 Pedido de I nvenção, a exp res são "folato" 3t) jT â nge c C i do fólico, assim como os saís cio ác ido f ól _L O O · x 0” d c Imen u Θ ^ a xp ΙΓ Θ s são H p. ç_ ^ U 0 L· J_ O. -hidr ofoiâlo" re fer e-se d O S 3. C10 O S p jç 2Γ ci ti idrofól ícos, a ssim como aos sa is des tes ácidos. K uma -P ^ . 6 particularmente preferida de realizar a invenção, um ou mais componentes tetra-hidrofolatos são seleccionados do grupo composto peio ácido 5-formil-tetrahidrofólico (ácido foiínico), o ácido 5-metil-tetrahidrofólico, assim como os seus sais aceites na Indústria Farmacêutica e os glutamílos derivados desses ácidos. Ainda mais preferencialmente, um ou mais componentes dos tetra-hidrofolatos são seleccionados do grupo composto pelo ácido folinico e os seus sais aceites na Indústria Farmacêutica e os glutamílos derivados do ácido folinico. Mais preferencialmente, o componente tetra-hidrofoiato é o ácido folinico. Há já bastante tempo que o ácido folinico (ácido 5-formil-tetrahidrof ólico ou o ácido ieucovorina) tem sido utilizado em doses terapêuticas para tratar várias doenças. Como por exemplo para evitar a toxicidade da quimioterapia do metotrexato, e a combinação sinergética com o fluorouracilo para o tratamento de vários cancros. É ainda administrado para tratar a anemia aguda. O ácido 5-metil-tetrahidrofólico em doses altas (por exemplo, 50 mg/dia) foi patenteado para o tratamento da depressão e outras doenças neurológicas (Pedidos de Patente EP382019 e EP388827 de Le Grazie 1990, e EP482493 de Le Greca 1992) . A expressão vitamina B12 é utilizada para descrever compostos da família corrínóide do cobalto, em particular os que formam parte do grupo da cobalamina. 0 composto mais utilizado deste grupo é a cianocobalamí na e, como tal, a designação vitamina B12 é ás vezes utilizada para referír-se à cianocobalamina. Nesta descrição, à expressão vitamina B12 deve ser atribuído o seu significado mais lato para abarcar todos os corrinóídes de

cobalto do grupo da cobaiamí na, o qual específicamente incl Ur. d cianocobalamina, a hidroxoc obalamina, a metilcobalamina Θ 3 nítrocob alamina. A presente invenção abrange a utilrzaçãc ) CÍ d. vitamina BI2 per se , assim c :omo os pre cursores da vitamina B12 que são capazes de libertar a vitamina B12 ííj vivo quando S â O os metabólitos ízados de acordo com o presente método, 7 vitamina B12 (por exemplo, um conjugado com um polipéptido), os quais exibem a mesma funcionalidade in vivo que a vitamina B12, em particular no que se γθιθγθ a capacidaoe para axiviar os sintomas da deficiência da vitamina B12. A deficiência da vitamina B12 pode dar-se em pessoas saudáveis com problemas de absorção intestinal (má absorção) e em muitas outras situações. Esta deficiência pode também ser resultante da utilização de determinadas medicamentações. Além de que, a deficiência da vitamina B12 é roais habitual nos veganos e nos vegetarianos.

Exemplos de estrogénios que podem ser utilizados de maneira adequada com as unidades de dose da presente invenção incluem o etinii estradiol, o mestranol, o quinestranol, o estradiol, a estrona, o estrano, o estriol, o estetrol, os estrogénios equinos conjugados e os precursores dos mesmos que sejam capazes de libertar o dito estrogénio in vivío quando utilizados no método da presente invenção.

Os progestogénios que podem ser adequadamente incorporados nas unidades de dose da presente invenção incluem o levonorgestrel, o norgestimato, a noretísterona, a didrogesterona, a drospirenona, o 3-beta-hidroxidesogestrel, o 3-ceto-desogestrel (=etonogestrel), o 17-deacetil-norgestímato, o 19-norprogesterona, a acetoxípregnenolona, o alílestrenol, a anagestona, a clormadinona, a ciproterona, a demegestona, o desogestrel, o dienogest, a dihidrogesterona, a dímetísterona, a etisterona, o diacetato de etinodiol, o acetato de flurogestona, a gastnnona, o gesuodeno, a gestrinona, a hidroximetilprogesterona, a hidroxiprogesterona, o linestrenol (=linoestrenol), a medrogestona, a medroxiprogesterona, o megestrol, o melengestrol, o nomegestrol, a noretíndrona (=noretisterona), o noretinodrel, o norgestrel (inclui o d-norgestrel e o dl-norgestrel), a norgestrienona, a normetísterona, a progesterona, o quíngestanol, o (17alfa)-17- 8 hidroxí-11-metíleno-19-norpregna-4,15-dieno-20-ín-3-ona, a tíbolona, a trimegestona, o acetofenido de algestona, a nestorona, a promegestona, os ésteres da 17-hídroxiprogesterona, o 19-nor-17-hidroxiprogesterona, o 17-alfa-etinil-testosterona, o 17-alfa-etini1-19-nortestosterona, o d-17beta-acetoxi-13beta-etíl-17alfa-etinil-gon-4-en-3-ona oxima e os precursores de estes compostos. Preferencialmente, o progestogénio utilizado na fase progestogénica é seleccionado do grupo composto pelo ievonorqestrel, o norgestimato, a noretisterona, a drospirenona, a didrogesterona, assim como os precursores dos mesmos que sejam capazes de libertar ín vivo um destes progestogénios quando são utilizados no método da presente invenção. 0 kit da presente invenção preferencialmente compreende pelo menos dez ui sídades de doses ora is, as quais contêm de 2 pg a 30 mg de um o u ma is est ;eróides; de 0,2 a 15 mg de um ou ma i s compor i en t e s tetra- h i d r ofolat os, e de 0,2 a 2 0 mg de vi t a mina B12 . Exempl os de uni dades de doses orais adequadas xn c j_ u em comprimidos e cápsulas. Estes podem conter excipientes como aglutinantes (por exemplo, a hidroxipropilmetiicelulose, a pirrolidona polivinilica, outros materiais celulosos e amido), diluentes (por exemplo, a lactose e outros açúcares, amido, fosfato dicálcico e materiais celulosos), agentes solúveis (por exemplo, polímeros de amido e materiais celulosos) e agentes ub r í f icantes (p or exemplo, estearatos e tale o) . y da pre S e Pi te invenção pode adoptar de manei ra adequada a or de uma c a ixa ou uma tablete que comp reenda uma série Q Θ dad es de doses orais. No caso de uma table 1“ £5 w, W f â S d O S e s rá na S ( ou OU L y- ps cg pen odi cas) podem estar dispo sta s para u dm ini s t r a ç ã o s c squ encial a propriada. Numa forma pref e r ida Γ'ί ét real X Z 3 U a invençãc d, esta provê um kit, que co: mpreende f arm acêut contém uma série d e un; Idades adap tadas ρ u Σ 3. ume administração diária suce ssi va . 9 O kit da presente invenção pode ser utilizado adequadamente numa variedade de métodos contracepticvos orais Um regime contraceptivo oral mui to conhecido utiliza as denominadas preparações monofási cas que contêm uma quantidade constante de um estrogénio e de um progestogénio durante todo o ciclo de admxnistração. As preparações mais recentes conhecidas como preparações bifásicas ou trifásicas têm níveis variáveis de estrogénio e de progestogénio; na maioria dos casos, estas estão compostas com níveis de estrogénio relativamente constantes com um aumento gradual de progestogénio ao longo de todo o ciclo. Habitualmente, os contraceptivos monofásicos, bifásícos e trífásicos são referidos como contraceptivos combinados.

Pratícamente todos os contraceptivos combinados têm em comum que são baseados num regime com um período de descanso, de sete dias aproxímadamente durante o qual se dá a hemorragia de privação, que simula as menstruações naturais. Assim, os períodos de vinte e um dias de administração hormonal alternam com sete dias de descanso durante os quais não são administradas hormonas.

Como alternativa aos métodos contraceptivos anteriormente mencionados, foi proposto o denominado método sequencial. Habitualmente um método contraceptivo sequencial é o que compreende duas fases consecutivas, isto é, uma fase durante a qual se administra estrogénio, mas não progestogénio, e outra fase durante a qual se administra uma combinação de estrogénio e progestogénio. Os primeiros métodos sequenciais, como os contraceptivos combinados anteriormente mencionados, têm um periodo de descanso de sete dias aproxímadamente. Ma is recentemente, foram propostos métodos sequenciais que não incluem o dito período de descanso (ou placebo), o que significa que o estrogénio é administrado ao longo da totalidade do ciclo, e que o progestogénio é co-adminístrado apenas durante uma parte do ciclo. 0 Pedido de Patente WO 95/17895 (Ehriich et ai.) descreve um destes métodos sequenciais sem um período de descanso. 10 utro exemplo de um método dmí ni st IdÇdO cont ínua sem é todo combir .ado contínuo, ombin a d a de estr agénio e ais d e vinte e oi to dias, e mda ou tro exempl o de um m ima que emprega o qual emprega a administração aao contraceptivo orar que emprega a administração continua sem um período de descanso é o método em que apenas é administrado o progestogénio, o qual emprega a administração contínua de um progestogénio sem um estrogénxo durante um período de maís de vinte e oito dias, específicamente, maís de dois meses.

No caso de que o kit da presente invenção seja utilizado num método contraceptivo que empregue um período durante o qual não são administrados esteróides, é preferível continuar a administração do componente tetra-hídrofolato e da vitamina B12 (e outras vitaminas opcionais, como por exemplo a vitamina B6) durante o dito período de descanso. Consequentemente, o dito kxt preferencialmente compreende uma ou mais unidades de dose, preferencialmente entre três e oito unidades de dose, que contêm um ou maís componentes tetra-hidrofolatos e vitamina B12 nas quantidades aqui indicadas, mas que praticamente não contêm progestogénio nem estrogénio. roi descoberto que a administração contínua sem período de descanso de um vitâmind B12 é defxcíênc ias de per rodo cte tempo de mte de pe lo menos real í zar α invenção, >u maís componentes tetra-hidrofolatos e da B12 é mais efectiva na prevenção e no tratamento das i ou dois dos componentes do que um protoc no qual a dita administração em cada ciclo (quatro semanas; interrompida durante vários dias. Consequentemente, numa fo preferida de realizar, o método compreende fundamentalmente administração contínua de um ou mais componentes tet hídrofolatos e da vitamina B12 (e de outras vitaminas opcion como por exemplo a vitamina B6) durante pelo menos quarenta dias, pref erenci almeru noventa dias. Noutra forma de vantajosa de realizar o método compreende um período de descanso entre três e oito dias durante os quais são administrados um ou maís componentes tetra-hidrof olatos e vitamina B12, mas durante o qual não são administrados estroqénios nem progestogéníos. Como foi mencionado acima, é vantajoso continuar a administração sem ;rrupcões do componente tetra-h :olato e dí VI L 3 ITQ_ Π ct mesmo quando um protocolo contraceptivo (por exemplo, no caso de um contraceptivo combinado) requer que, durante um intervalo concreto, não se tenha que administrar estrogénio nem progestogénío.

Os métodos contraceptivos que não empregam períodos de descanso administração (ou de placebo) têm mais probabilidades de provocar a depleção do folato de que os métodos que utilizam os ditos períodos de descanso. Portanto, as vantagens da presente invenção são especialmente acentuadas nos contraceptivos orais que não empregam intervalos regulares, por exemplo quatro semanas, sem períodos de descanso. Igualmente, a presente invenção oferece vantagens significativas para métodos de tratamento hormonal de substituição que utilizam uma administração contínua sem um período de descanso de esteróídes, em particular, de um estrogénio combinado com um progestogénío. Consequentemente, numa forma preferida de realizar a invenção, todas as unidades de dose no kit da presente invenção compreendem um ou maís esteróídes, um ou maís componentes tetra-hídrofolatos e vitamina B12 nas quantidades indicadas, o que significa que o kit não inclui placebo.

Out r O 3 S pectc j c a presente invenção IGf ΘΓ0"5Θ 3 um rru 5 3 odo cont rac ep ti vo hor monal que compreende a administração oral a urr mamí fer O f otqq —. —1 d Q e pelo menos uma vez ao dia de uma ou rr ais umd 3 d θ s de dose que contêm esteróídes para prover estere íi des numa q de eficaz para inibir a ovulação, e em qu 0 3 S uni d ade 3 de d ose adieionalmente contêm peio menos 0,1 mg c 1 0 um O u r ia is componentes tetra-hidrofolatos e peio menos 0,1 rr g g pu V ICâ min 3 B12 . 12 um método de

Ainda outro aspecto da invenção esta refere-se a tratamento hormonal de substituição em mamíferos fêmea perimenopáusicas, menopáusicas ou pós-menopáusícas, compreendendo o dito método a administração oral, de pelo menos uma vez ao dia, de uma ou mais unidades de dose que contêm esteróides a uma fêmea, para prover os esteróides numa quantidade efectiva para prevenir ou suprimir os sintomas do hipogonadísmo, e onde as unidades de dose adieionalmente contêm pelo menos 0,1 mq de um ou mais componentes tetra-hidrofolatos e pelo menos 0,1 mq de vitamina B12.

Os esteróides utilizados de acordo com os métodos referidos anteriormente são preferencialmente seleccionados do grupo composto pelos estrogénios e pelos progestogénios. Exemplos de estrogénios e progestogénios adequados foram acima referidos. Preferencialmente, o estrogénio é seleccionado do grupo composto pelo etinil estradiol, o lip-estradiol, o estetrol e os seus precursores. Os progestogénios são preferencialmente seleccionados do grupo composto p θ X o levonorgestrel, o norgestimato, a noretísterona, a drospirenona, a didrogesterona, a trimegestona e os seus precursores.

As vantagens da presente invenção são especialmente significativas no caso de que o componente tetra-hidrofolato e a vitamina B12, sejam co-admínístrados em conjunto com o etinil estradiol, porque o etinil estradiol tem um efeito especiaimente depressor na concentração do folato sérico. O etinil estradiol é o estrogénio utilizado em pratícamente todos os contraceptivos orais actualmente disponíveis no mercado. Inversamente, o etinil estradiol quase nunca é utilizado no tratamento hormonal de substituição. De acordo com uma forma particularmente preferida de realizar a invenção, as unidades de dose contêm entre 3 e 40 pg, preferencialmente entre 10 e 30 pg de etinil estradiol. oiato poae ser dos estere ide s de dose são 0 objeczivo principal de incluir um componente tetra-hidrofolato e a vitamina B12 é o de prevenir ou de remediar a deficiência de quaisquer destas vitaminas. A deficiência de f tipicamente resultante da administração crónica mencionados anteriormente. Assim, as unidades de vantajosamente administradas para prover uma quantidade terapêutica eficaz de um ou ma is componentes tetra-hidrofolatos para prevenir ou remediar a deficiência de folato. 0 método da presente invenção é particularmente eficaz na prevenção ou na supressão da deficiência de folato produzida pela administração prolonqada dos esteróides mencionados anteriormente.

Preferenciaimente, a prover uma quantidade prevenir ou remediar a; vitamina BI 2 também administrada Dâ P d serapêutica eficaz de vitamina deficiências da vitamina B12. para

Habítualmenle, as deficiências das vitaminas são determinadas com a medição dos níveis séricos. Os níveis séricos normais da vitamina B12 são de 211 a 911 pg/ ml, em que foi considerado que níveis inferiores a aproximadamente 100 pg/ml indicam uma dei iciênc .ínica sícrníf ícatíva. Nc entanto, os níveis séricos da vitamina B12 são uma determinante relativamente insensível a uma deficiência de vitamina B12, em que apenas 50% dos doentes confirmada de vitamina B12 têm co m urr lei deficiência clí ní ca ment< ní ve •j Q i .ní eriores a 100 pg/ml, "} 0 0 a 2 00 pg/ml, e pelo menos m te r v al o de 2 00 a 300 pg/ml co iílp il Câ do peio f acto de que ; ní ve 1 cf qr - zicos baíx os de : vi ta: rn pa fl ci ên d J_ - a de vít θ mi .na BI 2 . Os n ei .s séricos no rmaí s de f o em qi 10% têm valores num lo, o diagnóstico é do: mdivíduos normais sem evidencia] um ri a veis inferiores a 2,8 ng/ml indicam a possibilidade de :iêncía clínica significativa. Igualmente os níveis ~ ' 2, no entanto, os níveis séricos de folato ivamente insensível, em que apenas 50 a 75% :os da vitamina B ima medíi re. :om deficienc ie tolat 14 sem nivei: .nteriori 2, 8 i9 /ml . 0 desenv olvimento de ensaios séricos sen SÍ ve is a O s Γρ (Cs t abói itos para a homociste í na (HC), a cistatí onin 3 (CT ( 0 3. C í do meti Imalónico (MMA), e o ácido 2- -metilcítric 20 (2- MC A) pe r mi ti ram que fosse ínvestig ada a relação entre os ní veis d OS ΓΡΘ t abói itos e as def iciências da vitamina { Stabler Θ t al í 1 98 n \

Anal. Biochem. 162: 185-196; Stabler et al. (1986) J. Clin.

Invest. 77: 1606-1612; Stabler et al. (1988) J. Clin. Invest. 81: 466-474) .

Foi descoberto que os níveis séricos elevados de HC e ΜΜΆ são testes clínicos úteis das deficiências funcionais intracelulares da vitamina B12 e do folato, com níveis elevados de HC detestados com as deficiências da vitamina B12 assim como das de folato, e níveis elevados de MMA detectados com uma deficiência de vitamina B12 (Allen et al. (1990) Am. J. Hematol. 34: 90-98; Lindenbaum et al. (1990) Am. J. Hematol. 34: 99-107; Lindenbaum et al. (1988) N. Engl. J. Med. 318: 1/20-172 8; Beck (191 )1) ifi Neuropsychiatric Consequences of Cobalamin Deficienc A, Mosby Year Book 36: 33 -56; Moelby et al. J. Intern. Med. (1 990) 228 : 373-378; Ueland and Refsum (1989) J. Lab. Clin. Med. 114 : 473- 501; Pennypacker et a1. u . Am. Ge riatr . Soc. (1992) 40 : 1197- 1204). Níveis séricos aumentados de CT foram detectados nas duas deficiências, e o 2-MCA era elevado na deficiência da vitamina

Numa forma preferida de realizar os métodos da presente invenção, um ou mais componentes tetra-hídrofolatos e a vitamina B12 são administrados a uma fêmea com níveis séricos elevados de homocísteína, cistatíonína, ácido metiImalónico e/ou ácido 2-metilcítríco, numa quantidade terapêutica eficaz para reduzir de maneira acentuada o nível sérico de pelo menos uma dessas substâncias. Numa forma particularmente preferida de realizar a invenção, o método restabelece os níveis de todas estas substâncias a níveis séricos normais. 15

Os métodos da presente invenção compreendem preferencíalmente um regime de administração que proporcione à fêmea pelo menos dezoito doses diárias consecutivas de: 2 pg a 30 mg de um ou mais esteróides; de 0,2 a 15 mg de um ou mais componentes tetra-hidrofolatos e de 0,2 a 20 mg de vitamina B12.

Noutra forma preferida de realização os métodos de acordo com a invenção compreendem um regime de administração que proporciona à fêmea pelo menos dezoito doses diárias consecutivas de estrogénio numa quantidade equivalente a 3 e 40 μα de etinil estradiol e/ou progestogénio numa quantidade equivalente a 30 e 750 pg de levonorgestrel.

Como o mencionado anteriormente, as vantagens da invenção são especialmente significativas nos métodos hormonais de substituição e nos métodos de contracepção oral que empregam uma administração continua sem nenhum período de descanso de um ou mais esteróides. Portanto, o método de acordo com a invenção compreende preferencíalmente uma administração essencialmente contínua do esteróide que contém as unidades de dose durante um, período de tempo de pelo menos quarenta dias, preferencialmente de pelo menos noventa dias. ex pressão "con tínua", quan do é UtllX z a ci a em r Θ1 d ç a o com a ir r istração QS um ou mais princípios act í vos, signifi sa q ue .o um ou mai s prir cípio s activos são a dm inistrad os em ,er valos rela tivarnen Γ+ 0) rei juraresr S € m signifIc atro a s interrupções (terapêuticas), Naturalmente, podem dar-se interrupções menores, as quais não afectam a eficácia geral do presente método e, de facto, estas anomalias estão abrangidas pela presente invenção. Numa forma preferida de realizar a 16 presente invenção, e maxs arítmeticamente, um regime de administração contínuo é calculado se o intervalo maior entre as duas administrações subsequentes não é 3,5 vezes maior que a média do intervalo. Ainda mais preferencialmente, o dito intervalo maior não é 2,5 vezes maior que a média do intervalo. â i_u en te a uma defi ciên cia de vitamina B12 , as de fíciên cias de ami na B6 ( piridoxi na) também produzem anoma lias hemato lógí cas irn co mo Π 0 uropsiqu _l cd L·, 1 icas . .A vitamina B6 é nece ssariâ par C2 Ct mei Γ â ta se da sint ese do hemo , e tem um pap el fu ndamen tal nas reacções de transaminação do metabolismo do aminoácído, nas descarboxilações, e na síntese das aminas neuroactívas histamina, tiramina, serotonina, e ácido γ-aminobutírico. As manifestações clinicas incluem a anemia hipocrómíca e microcítica, as alterações da pele caracteristícas da dermatose e da acrodinia, a debilidade muscular, e uma série de anomalias neuropsiquiãtrícas, incluídas a híperírrítabilídade, as convulsões epíleptíformes, a depressão e a confusão (Newbeme & Conner (1989) in Clinicai Bíochemistry of Domestic Animais, Academia Press, Santo Diego, pp. 796-834).

Habitualmente o corpo humano contém entre 40 e 150 mg de vitamina B6. A toma diária necessária é de 1 a 2 mg. Durante a gravidez, é habitualmente aconselhável tomar quantidades maiores de vitamina B6. Geralmente, uma dieta normal satisfaz esta neces si cia de aumentada, ma s uma an álise da dieta a V inte 0 seis mulhe re s gr ávidas na Amér i Sâ do Norte mo strou C[U Θ apen 3 S u ma rp ; 1 1 Si 0 r cons umia di arí a ment e ma is do que 2, 5 mg de v itam i 1 G. B 6 . os r e a lizados Π 3. Amé. Si ca do Norte e { HâlT fel t & Tu v en o Cl in . Chern . Act a (1 9 7 2) 4 1 : 2 8 7 and Lumeng et a r . 7\ ,-r, u . ,ín. Nutr. (1976) 29: 1376-1383) sugerem que seria aconselhável le as mulheres grávidas tomassem diariamente cerca de 10 mg de iamina B6. Pensa-se aue a necessidade aumentada da vitamina B6 ;r exp- tda peio importanie papei que asi; :senvs 1T.0 0 1

CiC :eto. )ape_ :unaamen' 17 descolou mento que nas mulheres grávida: :oncen' ação dí vitamina B6 na amostra de sangue maior que no sangue materno. Além (Davis et al. Science (1970) demonstraram que a deficiência de formações congénitas. tirada no cordão umbilical é de que, estudos experimentais 169: 1329) em ratazanas vitamina B6 pode provocar más

Também foi referido (Martindale) que nalgumas utilizadoras os contraceptivos orais podem produzir uma deficiência da vitamina B6. Assim, será óbvio que as utilizadoras de contraceptivos orais têm o risco de desenvolver uma deficiência de vitamina B6. Em particular, as mulheres que ficam grávidas pouco tempo depois de deixar de tomar um contraceptivo oral, o risco de uma deficiência de vitamina B6 é elevado, especialmente porque habitualmente o restabelecimento dos níveis séricos da vitamina B6 para os níveis normais costuma a ser demorado.

Consequentemente, numa forma especialmente preferida de realizar a invenção, as unidades de dose adicionalmente contêm pelo menos 3 mg de vitamina B6, mals preferencialmente entre 5 e 250 mg de vitamina B6. A expressão "vitamina B6", como é utilizada neste documento, abrange qualquer componente que in vivo que é sf ato pi rídoxal e o fosfato de pírídoxamma camen te activas da vitamina B6, agindo como convertido em piridoxai, fosfato piridoxal ou num sal de piridoxal. Particuiarmente úteis são os componentes da vitamina B6, que in vivo são convertidos em pelo menos piridoxal 10 mol%, fosfato piridoxal ou um sal de piridoxal nas vinte e quatro toras seguintes à administração. Dentro do fígado humano e nas células animais, o sâo as formas biolc co-enzimas em mais de cem reacções biolóqícaí

No que se refere às deficiências de folato, da vitamina B12 e da vitamina B6, é de salientar que estas deficiências são diagnosticadas habitualmente baseadas na concentração sérica/plasma sanguíneo. Habitualmente é aceite que um humano adulto tem uma deficiência de folato se a concentração sanguínea 18 é .inferior a 2,8 ng/ml. Igualmente, a deficiência da vitamina B12 e a deficiência da vitamina B6 são diagnosticadas se as concentrações séricas da vitamina B12 são inferiores a 211 pg/ml e a concentração em plasma da vitamina B6 (medida como piridoxal-5-fosfato) é inferior a 5 ng/ml. Estes valores de referência foram publicados por The Clinicai Laboratories University of Califórnia, San Diego. Os métodos defendidos por estes laboratórios clínicos para a determinação dos níveis de fofaco, da vitamina Bi2 e da viramina Bb sao: Método químiluminiscente competitivo, CPT código 82746

Vitamina Método químiluminiscente competitivo, CPT B12 : códioo 82607

Vitamina B6 :

Kadioinmunoanáiise, CPT código 84207 A invenção é ainda ilustrada por meio dos seguintes exemplos. EXEMPLOS Exemplo 1

tablete que peso de 0,25 composição A

Um kit contraceptívo é preparado na forma de uma compreende vinte e oito pílulas, cada pílula tem um gramas. Das vinte e oito pílulas, vinte e uma têm a e sete têm a composição B como o abaixo indicado: ^ . η Composição A Composiçã estradiol 3 0 |a g Levonorgestrel 15 0 μα Acido folíníco 0,5 mg 0, 5 mg Vitamina BÍ2 1 rQpr 1 mg Vitamina B6 5 0 mg 5 0 mg Excipiente resto resto 19

Exemplo 2 :i Kit squenc __ n tl 0 impôs: iscrfi T S.Z :mac iêr itico par a s er uti lizado num método cont raceptivo :ial é p: reparado na forma de uma ta olete q u θ c ompreende e c I) X t í pliliidS . Γ\ dx kit compreende catorze pi fulas da .ÇâO A e catorze Ip -A- lulas da composi ção B como o abaixo

Composição A Composição B

Etinil 3 0 pg 30 pg strel 150 pg i nico 0,5 mg 0,5 mg B12 1 mg i mg B 6 5 0 mg 50 mg 0 resto resto estradio.

Levonorge:

Acido foi V 11 eUXlinâ

Vitamina

Excipient

Exemplo_J

Um grupo de quarenta mulheres foi aleatoriamente dividido em dois grupos de vinte mulheres. Durante um período de quatro meses, um grupo utilizou o kit contraceptivo descrito no exemplo 1. Durante o mesmo período, o outro grupo utilizou o mesmo kit com a única excepção de que as pílulas do dito kit não continham ácido folínico ou vitamina B12 ou vitamina B6.

UtlllZaÇaO dos mé licados em 2002 po ;yt of ddi. tudo os ní /eis sé nificati varae p f p HO

Antes de xníciar o estudo assim como antes de final: estudo, as concentrações sérrcas de folato, devítamína Bi vitamina B6 foram determinadas com a utilização dos métodos anteriormente mencionados como foram pu Clinicai Laboratories of the Univers:

Diego. Foi descoberto que durante o e destas substâncias não tinham mudado si _ de mulheres que tinham recebido um contraceptivo oral que nã continha agregado o ácido folínico, a vitamina B12 ou a vitamin 20 Β6. No entanto, foi descoberto que a grande maioria das mulheres do outro grupo exibia niveis signífícativamente aumentados de folato, de vitamina B12 e/ou de vitamina B6.

No inicio do estudo, foi descoberto que algumas mulheres tinham ma deficiência de folato, B12 e/ou B6. Foi descoberto que est as ulheres que exibiam uma deficiência deste tipo e que rec eber am rn contraceptivo oral, o qual tinha sido reforçado com áCl pd ri olíníco, vitamina B12 e vitamina B6, no fim do esto do 1 a n ao inham nenhuma deficiência destas três subst âncías.

Exemplo 4 0 exemplo 3 é repetido, mas com a utilização do kit descrito no exemplo 2 em vez do kit descrito no exemplo 1.

Durante o estudo foi descoberto que os niveis séricos de folato, da vitamina B12 e da vitamina B6 não tinham mudado significativamente no grupo de mulheres que tinham recebido um contracepti vo oral ao qual não tinha sido adicionado o ácido folinico, a vitamina B12 ou a vitamina B6. No fim do estudo foi descoberto que a grande maioria das mulheres do outro grupo tinham niveis significativamente aumentados de folato, de vitamina B12 e/ou de vitamina B6. lo início do estudo, nas mulheres em que foi descoberto uma lefíciência de folato, da vitamina B12 e/ou da vitamina B6, e me receberam um contraceptivo oral que tinha sido reforçado com ião tinham nenhuma o :stas substâncias, no fim do estuao lefíciência destas três substâncias, msboa, 4 de Janeiro de 2007.

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Claims (9)

1. REIVINDICAÇÕES ou uratamento tiormonai caracterízado por o dite unidades de doses orais < zaao num metoao cont de substituição em le contêm: mos a) peio menos i iig de um ou inais esteroides seieccionados grupo composto pelos estrogénios e pelos progestogénios; b) pelo menos 0,1 mg de um ou mais componentes tetra-hidrofolatos seieccionados do grupo composto pelo ácido (6S)-tetrahidrofólico, o ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico, o ácido 5-formil-(6Sj-tetrahidrofólico, o ácido lO-formiI-(6R)-tetrahidrofólico, o ácido 5, 10-metileno-(6R)-tetrahidrofólico, o ácido 5,10-metenil-(6R)-tetrahidrofólico, o ácido 5-formimino-(6S)-tetrahidrofólico, os sais aceites na Indústria Farmacêutica destes ácidos tetrahidrofólicos e os glutamilos derivados destes ácidos tetrahidrofólicos; e c) pelo menos 0,1 mg de vitamina B12. 2. Um Kit de acordo com a reivindicação 1, caracterízado por este compreender pelo menos dez unidades de doses que contêm: tíe Z uc mq de um ou mais esteróídes; b) dí U r <d- CU j~psQ- pg -Qm ou mais componentes tetra — hidrofoiatos de 0,2 a 20 mg de vitamina B12. 1 o- Jm Κι l ae acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado por c Kit adicicnalmente compreender uma ou ma is unidades de dose, preferencialmente entre três e oito unidades de dose que contém um ou mais componentes tetra-hidrofolatos e vitamina B12 nas quantidades indicadas, mas não contêm estrogénio nem progestogénio.
2. 4. Um Kit de acordo com quaisquer das reivindicações 1 a 3, caracterizado por um ou mais componentes tetra-hidrofolatos serem seleccionados do grupo composto pelo ácido 5-formil- tetrahidrofólico, o ácido 3-metí1-teirahidrofólico, assim como os sais aceites na Industria farmacêutica e giutamílos derivados destes ácidos.
3. 5. Um Kit que compreende uma série de unidades de doses orais que contêm esteróides para serem utilizados num método contraceptivo hormonal em mamíferos fêmea, caracterizado por o dito método compreender a administração oral de peio menos uma vez ao dia de uma ou mais das unidades de dose a um mamífero fêmea para prover os esteróides numa quantidade eficaz para inibir a ovulação, e por as unidades de dose conterem adicionalmente pelo menos 0,1 mg de um ou mais componentes tetra-hidrofolatos seleccionados do grupo composto pelo ácido (6S)-tetrahidrofólico, o ácido S-metil-(6S)-tetrahidrofólico, o ácido 5-formil-(6S)-tetrahidrofólico, o ácido 10-formil-(6R)-tetrahidrofólico, o ácido 5,10-metileno-(6R)-tetrahidrofólico, o ácido 5,10-metenil-(6R)-tetrahidrofólico, o ácido 5-formimino-(6S)-tetrahidrofólico, os sais destes ácidos tetrahidrofólicos aceites na Indústria Farmacêutica e os giutamílos derivados destes ácidos tetrahidrofólicos e pelo menos 0,1 mg de vitamina B12 . q
4. 6. Um Kit que compreende uma série de unidades de doses orais que contêm esteróides para serem utilizados num tratamento hormonal de substituição em mamíferos fêmea perimenopáusicas, menopáusicas ou pós-menopáusicas, caracterizado por o dito ? método compreender a administração oral à fêmea, de pelo menos uma vez ao dia, de uma ou mais das unidades de dose para prover os esteróides numa quantidade eficaz para prevenir ou eliminar os sintomas do hipogonadísmo, e por as unidades de dose conterem adicionalmente pelo menos 0,1 mg de um ou mais componentes tetra-hídrofolatos seleccionados do grupo composto pelo ácido í 6S;-tetrahídrofólico, o ácido 5-metíl-(6S)-tetrahidrofólico, o ácido 5-formil-(6S)-tetrahidrofólico, o ácido 10-formii-(6R)-tetrahidrofólico, o ácido 5,10-metileno-í6R)-tetrahidrofólico, c ácido 5,10-metenil- (6R)-tetrahidrofólico, o ácido S-formimino-(6S)-tetrahidrofólico, os sais destes ácidos tetrahidrofólicos aceites na Indústria Farmacêutica e os glutamilos derivados destes ácidos tetrahidrofólicos; e pelo menos 0,1 mg de vitamina B12 . 1 . Um Kit de acordo com a reivindicação 5 ou 6, caracterizado por os esteróides serem seleccionados do grupo composto pelos estrogénios e pelos progestogénios.
5. 8. Um Kit de acordo com quaisquer das reivindicações 5 a 7, caracterizado por as unidades de dose serem administradas para prover uma quantidade terapêutica eficaz de um ou mais componentes tetra-hidrofolatos para prevenir ou remediar as deficiências de um componente folato.
6. 9. Um Kit de acordo com quaisquer das reivindicações 5 a 8, caracterizado por o método compreender um regime de administração que provê a fêmea de pelo menos dezoito doses diárias consecutivas de: a) 2 μα a 30 mg de um ou mais esteróides; b) 0,2 a 15 mg de um ou mais componentes tetra-hidrofolatos e cj 0,2 a 20 mg de vitamina B12. Λ J caracterizado por um ou maís componentes tetra-hicirof o

   Um Kit de acordo com quaisquer das reivindicações 5 a 10, caracterizado por o método compi pender um regime de administração que proporciona à fêmea pelo menos dezoito doses diárias conse outivas de estrogéni o numa quanuídade equivalente a 3 e 4 0 pg de >u prog estogénio m ama CjUantidsde equivalente a 30 e 750 pg de levonorgestrel.
7. 12. Um Kit de acordo com quaisquer das reivindicações de 5 a 11, caracterizado por o método compreender uma administração essencialmente continua das unidades de dose que contêm esteróides durante um período de tempo de pelo menos quarenta dias, preferencialmente de pelo menos noventa dias.
8. 13. Um Kit de acordo com quaisquer das reivindicações 1 a 12, caracterizado por as unidades de dose conterem entre 3 e 40 pg, preferencialmente entre 10 e 30 pg de etínil estradiol.
9. 14. Um Kit de acordo com quaisquer das reivindicações de 5 a 13, caracterizado por o método compreender a administração essencialmente continua de um ou mais componentes tetra-hidrofolatos e de vitamina B12 durante um período de tempo de pelo menos quarenta dias, preferencialmente de pelo menos Kit de acordo com a reivi ndicaçâo P , caracterizado por o método rnrrinrppnri^r nrn ί nlOfvê n fj 0 f f p Q a oito dias dura q t~ P ') p QUdi S são administrados um ou mai c: componentes tetra- 4 OS S I Θ S ooestooeoio caracterizado por um arsquer cias reivinaicaçoe maís componentes cetra- ácído oos ao grupo composuo p« erivados do ácido folíníco e os precursores _ a s acordo com quaisquer das reivindicações de 1 a 16, caracterizado por as unidades de dose conterem pelo menos 3 mg de vitamina B6, mais preferencialmente de 5 a 250 mg de vitamina

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