KR20040094711A - 하나 이상의 스테로이드, 하나 이상의테트라히드로폴레이트 성분 및 비타민 ｂ12를 포함하는제약 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 에스트로겐 및 프로게스토겐으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 스테로이드 1㎍ 이상; (6S)-테트라히드로폴릭산, 5-메틸- (6S)-테트라히드로폴릭산, 5-포르밀-(6S)-테트라히드로폴릭산, 10-포르밀-(6R)-테트라히드로폴릭산, 5,10-메틸렌-(6R)-테트라히드로폴릭산, 5,10-메테닐-(6R)-테트라히드로폴릭산, 5-포름이미노-(6S)-테트라히드로폴릭산, 이들 테트라히드로폴릭산의 제약적으로 허용되는 염, 및 이들 테트라히드로폴릭산의 글루타밀 유도체로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 테트라히드로폴레이트 성분 0.1mg 이상; 및 비타민 B12 0.1mg 이상 함유하는, 10 경구 투여 단위를 포함하는, 포유류 여성에게 호르몬 피임법 또는 호르몬 대체 요법에 사용되는 키트에 관련된 것이다.
본 발명의 다른 태양으로 포유류 여성에게 하나 이상의 투여 단위를 하루 한번 이상 일일 경구 투여하여 배란을 억제하는 유효량으로 스테로이드를 제공하는 것을 포함하며, 상기 투여 단위는 하나 이상의 전술한 테트라히드로폴레이트 0.1mg 이상; 및 비타민 B12 0.1mg 이상을 추가로 함유하는, 포유류 여성에서 호르몬 피임법 또는 호르몬 대체 요법의 사용을 위한 다수의 스테로이드 함유 경구 투여 단위를 포함하는 키트에 관한 것이다.
Description
호르몬 조제, 특히 본문에서는 호르몬 피임제 또는 호르몬 대체 요법의 반복적인 경구 투여는 폴레이트(엽산염)의 고갈과 관련이 있다 (Martindale, The Complete Drug Reference, MICROMEDEX® Healthcare Series Vol. 111, expirationdate 3/2002). 일부 보고에서도 경구 피임 사용자에서 비타민 B12의 감소에 대해 언급하고 있다 (예를 들어 Martindale).
WO 99/53910에서, 폴레이트를 함유하는, 경구 피임제 또는 호르몬 대체 조성물의 어느 하나를 포함하는 제약 조성물에 대하여 개시하고 있다. 이들 조성물의 용도는 폴레이트로 치료할 수 있는 질환을 겪고 있거나 그 질환으로 고생할 위험이 큰 대상에게 폴레이트를 전달하기 위한 방법에서 사용하고자 하는 의도이다. WO 99/53910에서 임산부 여성에 있어서 저폴레이트양을 고치기에 적어도 2달이 걸리고, 몇 주만큼 조금밖에 지속되지 않음을 보여주고 있다. 상기 문헌에서 또한 경구 피임 사용 중단 전 즉시, 또는 양성 임신 시험 후 바로 폴레이트를 보충하면 발육하는 태아를 최적으로 보호하는 데에 부족한 결과를 낳을 수 있다. 나아가, 경구 피임 사용자 중에서의 폴레이트 양의 감소의 경우 사용 중지 후 3달 내지 6달 이내에 임신하게 된 사용자로 하여금 추가의 위험에 놓이게 된다.
폴레이트와 경구 피임제 또는 WO 99/53910에서 개시된 호르몬 대체 조성물의 함께 투여하면 경구 피임제 및 호르몬 대체 조성물을 사용자에게 폴레이트 결핍을 방지하는 데 도움을 주는 이점을 제공한다.
그러나, 경구 피임제 및 호르몬 대체 조성물 내에 폴레이트를 혼입하면 거대적혈모구빈혈과 같은 비타민 B12 결핍 증상을 억제할 수 있는 점에서 중대한 건강상 위험을 놓이게 한다. 비타민 B12 결핍과 함께 나타나는 혈액 이상이 폴레이트 단일 투여에 반응할 것이다. 그러나, 비타민 B12 결핍으로 인한 신경정신 이상은 고쳐지지 않을 것이고, 실로 악화될 수 있다. 예를 들어, 비타민 B12 결핍의 결과로서 거대적혈모구빈혈을 겪는 대상에게 폴레이트를 투여하면 초기 증상은 가릴 수 있어, 이후 단계에서 운동실조 및 감각이상과 같은 신경 증상(복합 체계 질환)을 허용할 수 있다.
비타민 B12 결핍은 매우 다양한 표현을 나타내는, 미국 인구의 0.4%에서 발병한다고 생각되는 다체계 질병이다. 비타민 B12 결핍의 증상으로 예를 들어 대적혈구 세포에서 적색구용적율 또는 헤모글로빈의 감소로 나타나는 뚜렷한 빈혈, 또는 말초신경병증 및(또는) 운동실조의 신경 증상을 포함한다. 보여지는 혈액 이상은 세포간 폴레이트 결핍에 기인하는데, 이는 폴레이트는 DNA 및 RNA 합성에 연루한 다수의 필수 효소 반응에 필요하고, 혈청 내의 폴레이트의 형태(5-포르밀테트라히드로폴레이트)는 비타민 B12 의존 효소 메티오닌 신타아제에 의해 RNA- 및 DNA- 관련 효소에 의해 이용될 수 있기 전에 테트라히드로폴레이트로 대사되기 때문이다.
집단 내에서 폴레이트 결핍의 빈도는 알려지지 않았다. 그러나, 다양한 정도의 알콜중독의 개인, 흡수장애 또는 영양실조에 걸린 개인, 호르몬 피임제를 사용하는 여성, 임신한 여성, 및 몇몇 암 환자에게서 보통 발생된다고 생각되어 왔다. 폴레이트 결핍을 치료 또는 방지하는 통상 방법은 폴레이트를 경구 투여하는 것이다. 폴레이트 결핍을 완화 또는 방지하기 위하여, 폴레이트를 다수 단계를 거쳐 대사적으로 활성 형태로 대사시켜야 한다. 흡수 다음에, 폴레이트는 폴레이트 및 디히드로폴레이트 리덕타아제를 통하여 디히드로폴레이트로 환원되고 그후 테트라히드로폴레이트(THF)로 된다. 이들 효소 모두 보조인자로서 NADPH(나이아신 의존)를 필요로 한다. 다음으로, 세린이 피리독살-5'-포스페이트와 결합하여 히드록시메틸기를 THF로 운반한다. 이 결과 5,10-메틸렌테트라히드로폴레이트 및 글리신이 형성된다. 이 분자는 호모시스테인 대사와 관련있는 대사 활성 5-메틸테트라히드로폴레이트 및 메틸리딘테트라히드로폴레이트 (푸린 합성에 관련있슴)의 전구체일 뿐만 아니라 티민 측쇄를 발생하여 DNA와 결합하는 데에 스스로 작용하기 때문에 핵심적으로 중요하다. 폴릭산(엽산)의 경구 생체이용성은 광범위하게 다양하다고 나타나 있다. 상기 문헌은 폴릭산의 근육내 주입에 보통 반응하며 폴릭산의 장 흡수가 나쁜 개인에 대한 보고도 포함하고 있다. 경구 투여된 폴레이트의 활성 대사물로의 대사화가 다양한 생리적, 영양 및 제약 인자에 영향받는다고 알려져 있다. 특히, 폴레이트의 THF로의 환원은 외부 인자, 예컨대 호르몬 피임제 및 특정 약품(예를 들어 메토트렉세이트, 5-플루오로우라실, 술파살라진, 디페닐하이단토인, 트리메토프림, 피리메타민 및 술폰아미드)의 사용에 의하여 방해받음이 알려져 있다. 따라서, 폴릭산 또는 폴레이트를 호르몬 피임제를 사용하는 여성에게 보충하면, (a) 보통 혈청 폴레이트 양을 회복하는 비효과적 방법이고 (b) 더 중요하게는, 이러한 보충의 효능은 폴레이트 대사화의 개인적 차이로 개인마다 다양하다는 결점을 겪게 된다.
본 발명은 포유류 여성에서 호르몬 피임법 또는 호르몬 대체 요법에 사용되는 다수의 경구 투여 단위 형태를 포함하는 제약 키트에 관한 것으로서, 상기 키트는, 에스트로겐 및 프로게스토겐으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 스테로이드 ; 하나 이상의 테트라히드로폴레이트 성분; 및 비타민 B12를 함유하는 적어도 10 투여 단위를 포함한다.
본 발명의 다른 면으로서 포유류 여성에서 호르몬 피임법 및 호르몬 대체 요법에 관한 것으로서, 상기 방법은 포유류 여성에게 1 투여 단위 이상을 적어도 하루 한 번 경구 투여하여 배란을 억제하고(하거나) 생식샘 저하증 증상을 방지 또는 억제하는 것을 포함하고, 상기 투여 단위는 추가로 하나 이상의 테트라히드로폴레이트 성분 및 비타민 B12를 함유한다.
<발명의 요약>
본 발명의 일차적 목적은 비타민 B12 결핍을 겪는 대상에게 전술한 부정적 결과 없이 호르몬 피임법 및 호르몬 대체 요법에서 폴레이트 보충의 이점을 실현하는 것이다. 본 발명자는 본문에서의 경구 피입법 또는 호르몬 대체 요법에서 테트라히드로폴레이트 및 비타민 B12의 공투여를 함께 함으로써 매우 효과적으로 그리고 신뢰성있게 이 목적을 달성할 수 있음을 발견하였다.
게다가, 본 방법에서는, (6S)-테트라히드로폴릭산, 5-메틸-(6S)-테트라히드로폴릭산, 5-포르밀-(6S)-테트라히드로폴릭산, 10-포르밀-(6R)-테트라히드로폴릭산, 5,10-메틸렌-(6R)-테트라히드로폴릭산, 5,10-메테닐-(6R)-테트라히드로폴릭산, 5-포름이미노-(6S)-테트라히드로폴릭산, 이들 테트라히드로폴릭산의 제약적으로 허용되는 염 및 이들 테트라히드로폴릭산의 글루타밀 유도체로 이루어진 군에서 선택된 테트라히드로폴레이트의 투여를 통하여 매우 효과적이고 신뢰성있게 폴레이트 결핍의 방지를 달성한다. 폴레이트와 달리, 전술한 테트라히드로폴레이트의 생리 효과는, 외부 인자 예컨대 경구 피임제의 동시 투여에 의하여 영향받지 않을 때에 예상가능하고 신뢰성있다.
<발명의 상세한 설명>
따라서, 본 발명의 한 태양은 포유류 여성에서 호르몬 피임법 또는 호르몬 대체 요법의 사용하기 위한 키트와 관련되며, 상기 키트는, 에스트로겐 및 프로게스토겐으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 스테로이드 1㎍ 이상; (6S)-테트라히드로폴릭산, 5-메틸-(6S)-테트라히드로폴릭산, 5-포르밀-(6S)-테트라히드로폴릭산, 10-포르밀-(6R)-테트라히드로폴릭산, 5,10-메틸렌-(6R)-테트라히드로폴릭산, 5,10-메테닐-(6R)-테트라히드로폴릭산, 5-포름이미노-(6S)-테트라히드로폴릭산, 이들 테트라히드로폴릭산의 제약적으로 허용되는 염 및 이들 테트라히드로폴릭산의글루타밀 유도체로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 테트라히드로폴레이트 성분 0.1mg 이상; 및 비타민 B12 0.1mg 이상 함유하는 10 이상 경구 투여 단위를 포함한다.
본 명세서에 걸쳐 사용된 용어 "폴레이트"는 폴릭산 및 폴릭산의 염을 포함한다. 유사하게, 용어 "테트하히드로폴레이트"는 테트라히드로폴릭산 및 이 산의 염을 포함한다. 본 발명의 특히 바람직한 태양으로, 하나 이상의 테트라히드로폴레이트 성분은 5-포르밀-테트라히드로폴릭산 (폴리닉산), 5-메틸-테트라히드로폴릭산, 이 뿐 아니라 이들 산의 제약적으로 허용되는 염 및 글루타밀 유도체로 이루어진 군에서 선택된다. 더욱 더 바람직하게는, 하나 이상의 테트라히드로폴레이트 성분은 폴리닉산 및 폴리닉산의 제약적으로 허용되는 염 및 글루타밀 유도체로 이루어진 군에서부터 선택된다. 가장 바람직하게는 테트라히드로폴레이트 성분은 폴리닉산이다.
폴리닉산 (5-포르밀-테트라히드로폴릭산 또는 류코보린산)은 여러 질병에 대하여 치료 용도에 오랫동안 사용되어 왔다. 예로서 메토트렉세이트 화학치료의 독성으로부터의 구원, 및 다양한 암의 치료를 위한 플루오로우라실과의 상승적 조합을 포함한다. 또한 급성 빈혈을 치료하는 데 제공된다. 높은 용량 (예를 들어 50mg/일)의 5-메틸-테트라히드로폴릭산은 우울증 및 기타 신경 질병의 치료에 대하여 특허되었다 (1990년 Le Grazie에게 허여된 EP382019 및 EP388827, 및 1992년 Le Greca에게 허여된 EP482493).
용어 비타민 B12는 코발트 코리노이드류, 특히 코발라민 군의 화합물을 기술하기 위하여 사용된다. 이 군에서 가장 많이 사용되는 화합물은 시아노코발라민이고, 따라서 용어 비타민 B12은 종종 시아노코발라민을 지칭하는 데에 사용된다. 본 명세서에서, 용어 비타민 B12는 광범위한 의미를 가진다고 생각해야 하며 코발라민 군의 모든 코발트 코리노이드를 포함하고, 이는 특히, 시아노코발라민, 히드록소코발라민, 메틸코발라민 및 니트로코발라민을 포함한다. 본 발명은 비타민 B12 자체의 사용 뿐 아니라, 본 발명에 따라 사용할 때 생체내에서 비타민 B12를 내놓을 수 있는 비타민 B12의 전구체 및 비타민 B12와 같은 생체 내 기능(특히, 비타민 B12 결핍의 증상을 완화하는 능력에 관하여)을 보여주는 비타민 B12의 대사물 (예를 들어 폴리펩타이드와 접합체)을 포함한다.
장흡수 문제(흡수 장애) 및 일부 다른 장애를 갖고 있는 그 밖에는 건강한 개인에게 비타민 B12 결핍이 생길 수 있다. 또한, 특정 투약의 사용으로 기인할 수 있다. 또한, 비타민 B12 결핍은 채식주의자 및 극단적 채식주의자에게는 드물지 않다.
본원의 투여 단위에서 적합하게 사용될 수 있는 에스트로겐의 예로 에티닐 에스트라디올, 메스트라놀, 퀴네스트라놀, 에스트라디올, 에스트론, 에스트란, 에스트리올, 에스테트롤, 접합 에퀸 에스트로겐 및 본 방법에 사용될 경우 생체 내에서 이러한 에스트로겐을 내놓을 수 있는 이들의 전구체를 포함한다.
본원의 투여 단위에 적합하게 결합될 수 있는 프로게스토겐으로 레보노르게스트렐, 노르게스티메이트, 노르에티스테론, 디드로게스테론, 드로스피레논, 3-베타-히드록시데소게스트렐, 3-케토 데소게스트렐 (=에토노게스트렐), 17-데아세틸노르게스티메이트, 19- 노르프로게스테론, 아세톡시프레그네놀론, 알릴에스트레놀, 아나게스톤, 크로르마디논, 시프로테론, 데메게스톤, 데소게스트렐, 디에노게스트, 디히드로게스테론, 디메티스테론, 에티스테론, 에티노디올 디아세테이트, 플루로게스톤 아세테이트, 가스트리논, 게스토덴, 게스트리논, 히드록시메틸프로게스테론, 히드록시프로게스테론, 리네스트레놀 (=리노에스트레놀), 메드로게스톤, 메드록시프로게스테론, 메게스트롤, 메렌게스트롤, 노메게스트롤, 노르에틴드론 (=노르에티스테론), 노레티노드렐, 노르게스트렐 (d-노르게스트렐 및 dl-노르게스트렐을 포함함), 노르게스트리에논, 노르메티스테론, 프로게스테론, 퀸게스타놀, (17알파)-17-히드록시-11-메틸렌-19-노르프레그나-4,15-디엔-20-인-3-온, 티볼론, 트리메게스톤, 알게스톤 아세토페니드, 네스토론, 프로메게스톤, 17-히드록시프로게스테론 에스테르, 19-노르-17-히드록시프로게스테론, 17알파-에티닐-테스토스테론, 17알파-에티닐-19-노르-테스토스테론, d-17베타-아세톡시-13베타-에틸-17알파-에티닐-곤-4-엔-3-온 옥심 및 이들 화합물의 전구체를 포함한다. 바람직하게는, 프로게스토겐 단계에서 사용되는 프로게스토겐은 레보노르게스트렐, 노르게스티메이트, 노르에티스테론, 드로스피레논, 디드로게스테론 뿐 아니라 본 방법에서 사용될 때 생체 내에서 상기 프로게스테론을 내놓을 수 있는 이들의 전구체로 이루어진 군에서 선택된다.
본원 키트는 바람직하게 하나 이상의 스테로이드 2 ㎍ 내지 30 mg; 하나 이상의 테트라히드로폴레이트 성분 0.2 내지 15 mg 및 비타민 B12 0.2 내지 20 mg를 함유하는 10 이상 경구 투여 단위를 포함한다. 적합하게는, 경구 투여 단위의 예로 정제 및 캡슐을 포함한다. 이들은 결합제(예를 들어 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리비닐 피릴로돈, 기타 셀룰로오스 물질 및 전분), 희석제 (예를 들어 락토오스 및 다른 당류, 전분, 디칼슘 포스페이트 및 셀룰로오스 물질), 붕해제 (예를 들어 전분 고분자 및 셀룰로오스 물질) 및 윤활제 (예를 들어 스테아레이트 및 탈크)를 함유할 수 있다.
본원의 키트는 적합하게 다수의 경구 투여 단위를 포함하는 용기 또는 스트립의 형태를 취할 수 있다. 스트립의 경우, 적당한 순차적 투여에 대하여 일일(또는 다른 주기의) 투여를 배치할 수 있다. 바람직한 태양으로, 본 발명은 연속적 일일 투여에 적합한 다수의 투여 단위를 함유하는 제약 팩키지를 포함하는 키트를 제공한다.
본원의 키트를 다양한 경구 피임법에 적당하게 사용할 수 있다. 잘 알려진 경구 피임 처방은 투여 사이클 내내 일정량의 에스트로겐 및 프로게스토겐을 함유하는 소위 단상성(monophasic) 조제를 사용한다. 이 또는 삼상성 조제로 알려진 더 새로운 조제는 다양한 양의 에스트로겐 및 프로게스토겐을 갖고, 이는 대부분의 경우, 사이클 내내 프로게스토겐의 양이 단계적으로 증가되나 비교적 일정량의 에스트로겐으로 이루어져 있다. 단상, 이상, 및 삼상 피임제는 통상 조합 피임제를 지칭한다.
사실상 모든 조합 피임제는 통상 약 7일의 비투여 간격과 연관되고 이로써 자연 멘스를 의태한 쇠퇴성 출혈이 일어나게 하는 요법을 기초로 한다. 따라서, 호르몬 투여의 21일 간격과 어떠한 호르몬이 투여되지 않는 7일이 교대된다.
전술한 피임법의 별법으로, 소위 순차 방법이 제안된다. 전형적인 순차 피임법은 두 개의 연속 상(phase), 즉 한 상은 에스트로겐은 투여되고 프로게스토겐은 투여되지 않고, 다른 상은 에스트로겐 및 프로게스토겐이 투여된다. 제 1 순차 방법은, 전술한 조합 피임제처럼, 약 7일간의 비투여 간격을 이용한다. 더 최근에는, 이러한 비투여(또는 위약) 기간을 포함하고 있지 않는, 에스트로겐이 전 사이클을 통해 내내 투여되고, 프로게스토겐이 그 사이클의 단지 일부분 동안 공투여되는 순차 방법이 제안되고 있다. WO 95/17895 (Ehrlich 등)에서 이러한 중단되지 않는 순차 방법을 기술하고 있다.
비중단 연속 투여를 사용하는 경구 피임방법의 다른 예는 소위 연속 결합 방법으로서, 이는 28일 초과의 기간 동안, 특히 2달 초과의 기간 동안 에스트로겐 및 프로게스토겐의 조합 투여를 사용한다. 비중단 연속 투여를 사용하는 경구 피임 방법의 또 다른 예로 프로게스토겐 단일 방법으로, 이는 28일 초과의 기간, 특히 2달 초과의 기간 동안 에스트로겐 없이 프로게스토겐의 연속 투여를 사용한다.
본원 키트가 스테로이드를 투여하지 않는 기간 동안 사용하는 피임법에 사용되는 경우, 그 기간 동안 테트라히드로폴레이트 성분 및 비타민 B12 (및 기타 임의의 비타민, 예컨대 비타민 B6)의 투여를 계속하는 것이 바람직하다. 결과적으로, 상기 키트는 바람직하게는, 하나 이상의 테트라히드로폴레이트 성분 및 비타민 B12를 본원에서 지시한 양으로, 그러나 사실상 프로게스토겐 또는 에스트로겐이 함유되지 않는 하나 이상의 투여 단위, 바람직하게는 3-8 투여 단위를 포함한다.
하나 이상의 테트라히드로폴레이트 성분 및 비타민 B12의 연속, 비중단 투여가, 상기 투여가 각 사이클 (4주) 동안에 며칠간 중단되는 프로토콜보다, 두성분 중 하나 또는 모두의 결핍을 방지 및 치료하는 데에 더 효과적이라고 생각되고 있다. 따라서, 바람직한 태양으로, 본원 방법은 적어도 40일, 바람직하게는 90일 이상의 시간 간격 동안에 하나 이상의 테트라히드로폴레이트 성분 및 비타민 B12(및 임의로 비타민 B6과 같은 다른 비타민)의 본질적으로 연속 투여를 포함한다. 다른 유리한 태양으로, 본원 방법은 하나 이상의 테트라히드로폴레이트 성분 및 비타민 B12가 투여되나 그 동안에 에스트로겐 또는 프로게스토겐이 투여되지 않는 3-8일 간격을 포함한다. 앞서 기술한 바와 같이, 피임 프로토콜(예를 들어 조합 피임의 경우)이 특정 기간 동안 에스트로겐 또는 프로게스토겐이 투여될 것을 요구하더라도 테트라히드로폴레이트 성분 및 비타민 B12의 비중단 투여를 계속하는 것이 유리하다.
비투여 간격(또는 위약 간격)을 사용하지 않는 피임 방법이 상기 간격을 사용하는 방법보다 폴레이트 고갈을 더 야기하기 쉽다. 따라서, 본 발명의 이점은 규칙적인, 예를 들어 4주의 비투여 간격을 사용하지 않는 경구 피임에서 특히 두드러진다. 유사하게, 본 발명은 스테로이드의 연속 비중단 투여, 특히 프로게스토겐과 에스트로겐의 조합의 연속 비중단 투여를 이용하는 호르몬 대체 요법의 현저한 이점을 제공한다. 따라서, 바람직한 태양에서는, 본원의 키트 내의 모든 투여 단위가 하나 이상의 스테로이드, 하나 이상의 테트라히드로폴레이트 성분 및 비타민 B12를 지시한 양으로 포함하며, 이는 이 키트는 어떠한 위약도 포함하지 않음을 의미한다.
본 발명의 다른 면으로, 하나 이상의 스테로이드 함유 투여 단위를 포유류 여성에게 하루 한번 이상의 경구 투여를 포함하는 호르몬 피임 방법에 관한 것이고, 그 결과 유효량의 스테로이드를 제공하여 배란을 억제한다. 여기서, 상기 투여 단위는 0.1 mg 이상의 하나 이상의 테트라히드로폴레이트 성분 및 0.1mg 이상의 비타민 B12를 추가로 함유한다.
본 발명의 또 다른 측면으로, 폐경전의, 폐경기의 또는 폐경후의 포유류 여성에 대한 호르몬 대체 요법의 한 방법에 관한 것으로서, 상기 방법은 하나 이상의 스테로이드 포함 투여 단위를 여성에게 하루 한번 이상의 경구 투여하여, 생식샘저하증의 증상을 억제 또는 방지하는 데에 유효량으로 제공하는 것을 포함한다. 여기서 상기 투여 단위는 0.1 mg 이상의 하나 이상의 테트라히드로폴레이트 성분 및 0.1mg 이상의 비타민 B12를 추가로 함유한다.
상기 방법에 따라 사용되는 스테로이드는 바람직하게 에스트로겐 및 프로게스토겐으로 이루어진 군에서 선택된다. 적당한 에스트로겐 및 프로게스토겐의 예를 앞서 나타내었다. 바람직하게는 에스트로겐은 에티닐 에스트라디올, 17β-에스트라디올, 에스테트롤 및 이들의 전구체로 이루어진 군에서 선택된다. 프로게스토겐은 바람직하게는 레보노르게스트렐, 노르게스티메이트, 노르에티스테론, 드로스피레논, 디드로게스테론, 트리메게스톤 및 이들의 전구체로 이루어진 군에서 선택된다.
본 발명의 이점은 테트라히드로폴레이트 화합물 및 비타민 B12가 에티닐 에스트라디올과 함께 공투여되는 경우에서 특히 두드러진다. 이는 에티닐 에스트라디올이 특히 혈청 폴레이트 농도의 저하 효과를 갖고 있기 때문이다. 에티닐 에스트라디올은 오늘날 시판되는 사실상 모든 경구 피임제에서 사용되는 에스트로겐이다. 반면, 에티닐 에스트라디올은 호르몬 대체 요법에서 거의 사용되지 않는다. 본 발명의 특히 바람직한 태양으로는, 투여 단위는 3 내지 40㎍, 바람직하게는 10 내지 30㎍의 에티닐 에스트라디올을 함유한다.
테트라히드로폴레이트 성분 및 비타민 B12 양자를 포함하는 주된 목적은 이들 비타민의 어느 하나를 결핍을 치료 또는 방지하는 것이다. 폴레이트 결핍은 전형적으로 전술한 스테로이드의 만성 투여로부터 기인한다. 따라서, 치료 유효량의 하나 이상의 테트라히드로폴레이트 성분을 제공하여 폴레이트 결핍을 방지 또는 치료하도록 투여 단위를 투여하는 것이 유리하다. 본 발명의 방법은 전술한 스테로이드의 장기간 투여로부터 기인하는 폴레이트 결핍을 방지 또는 억제하는 데에 특히 효과적이다. 또한 바람직하게는, 치료 유효량의 비타민 B12를 제공하여 비타민 B12의 결핍을 치료 또는 방지하도록 비타민 B12가 투여된다.
일반적으로 혈청 내 양의 측정으로써 비타민 결핍을 결정한다. 정상 혈청 비타민 B12 양은 211-911 pg/ml이고, 약 100pg/ml 미만의 양은 임상적으로 현저한 결핍을 의미한다고 알려져 있다. 그러나, 임상적으로 확인된 비타민 B12 결핍이 있는 환자의 단지 50%가 100pg/ml 미만이고, 40%가 100-200 pg/ml이고, 적어도 5-10%가 200-300 pg/ml 범위의 값을 갖는 점에서 보면, 혈청 비타민 B12 양은 비타민 B12 결핍을 알려주는 비교적 둔감한 결정 방법이다. 정상 대상의 2.5%가 낮은 혈청 비타민 B12 양을 갖고 비타민 B12 결핍을 보여주는 증거가 없다는 점에서 진단은 더 복잡하다.
정상 혈청 폴레이트 양은 2.8 ng/ml이고, 2.8ng/ml 미만의 양이면 임상적으로 현저한 결핍의 가능성을 시사한다. 그러나 비타민 B12 혈청 양처럼, 폴레이트 결핍이 있는 환자의 단지 50-75%가 2.8 ng/ml 미만의 양을 갖는다는 점에서 혈청 폴레이트 양은 비교적 둔감한 측정법이다. 호모시스테인(HC), 시스타티오닌(CT), 메틸말론산(MMA), 및 2-메틸시트르산(2-MCA)에 대한 민감한 혈청 대사물 검정의 개발은 대사물의 양과 비타민 결핍과의 관계를 조사가 가능하게 하였다 (Stabler et al. (1987) Anal. Biochem. 162: 185-196; Stabler et al. (1986) J. Clin. Invest. 77: 1606-1612; Stabler et al. (1988) J. Clin. Invest. 81: 466-474).
HC 및 MMA의 상승된 혈청 양이 비타민 B12 및 폴레이트의 기능성 세포간 결핍에 대하여 임상적으로 유용한 시험인 것이 알려져 있다. 비타민 B12 및 폴레이트 결핍의 경우 상승된 HC 양이 관찰되고, 비타민 B12 결핍의 경우 상승된 MMA 양이 관찰된다 (Allen et al. (1990) Am. J. Hematol. 34 : 90-98 ; Lindenbaum et al. (1990) Am. J. Hemato. 34: 99-107; Lindenbaum et al. (1988) N. Engl. J. Med. 318 : 1720- 1728 ; Beck (1991) in Neuropsychiatric Consequences of COBALAMIN Deficiency, Mosby Year Book 36: 33-56; Moelby et al. J Intern Med (1990) 228 : 373-378 ; Ueland and Refsum (1989) J. Lab. Clin. Med. 114: 473-501; Pennypacker et al. J Am GERIATR Soc (1992) 40: 1197-1204). CT의 증가된 혈청에서의 양은 두가지 모두 결핍의 경우 관찰되고, 2-MCA는 비타민 B12가 결핍인 경우 상승된다.
본 발명의 바람직한 태양으로, 하나 이상의 테트라히드로폴레이트 성분 및 비타민 B12를 혈청 중의 상승된 호모시스테인, 시스타티오닌, 메틸말론산 및(또는) 2-메틸시트르산의 양을 갖는 여성에게 혈청 중 이들 물질의 적어도 하나의 양을 현저히 감소할 수 있는 치료 유효량으로 투여한다. 특히 바람직한 태양으로, 본원 방법은 이들 모든 물질의 양을 정상 혈청 양까지 복원한다.
본원 방법은 바람직하게 하나 이상의 스테로이드 2㎍ 내지 30mg; 하나 이상의 테트라히드로폴레이트 성분 0.2 내지 15mg; 및 비타민 B12 0.2 내지 20 mg의 18일 이상의 연속 일일 투여를 여성에게 제공하는 투여 처방(regimen)을 포함한다.
다른 바람직한 태양으로, 본 발명의 방법은 에티닐 에스트라디올 3-40㎍에 상응하는 양의 에스트로겐 및(또는) 레보노르게스트렐 30-750㎍에 상응하는 양의 프로게스토겐의 18일 이상의 연속 일일 투여를 여성에게 제공하는 투여 처방을 포함한다.
본원에서 이전에 언급하였듯이, 본 발명의 이점은 하나 이상의 스테로이드를 연속 비중단 투여를 사용하는 호르몬 대체 방법 및 경구 피임법에서 특히 두드러진다. 이와 같이, 본 발명의 방법은 바람직하게 40일 이상, 바람직하게는 90일 이상의 시간 간격 동안의 스테로이드 함유 투여 단위의 연속 투여를 주로 포함한다.
용어 "연속"이란 하나 이상의 활성 성분의 투여와 관련하여서는 상기 하나 이상의 활성 성분이 (치료적으로) 현저한 중단없이 비교적 규칙적 간격으로 투여됨을 의미한다. 당연히, 본원 방법의 전체 효과에 영향을 주지 않는 약간의 중단이 일어날 수 있고 그러한 이탈은 본 발명에 포함된다. 바람직한 태양으로, 더 산술적으로, 투여 처방은 평균 간격의 3.5배 이하이다. 더 바람직하게는, 상기 가장 긴 구간이 평균 간격의 2.5배 이하이다.
비타민 B12 결핍과 유사하게, 비타민 B6(피리독신) 결핍은 또한 혈액 및 신경정신 이상을 초래한다. 헴 합성의 첫째 단계에서 비타민 B6이 요구되고, 아미노산 대사의 트랜스아민화 반응에서, 데카르복실화에서, 그리고 신경자극 아민인 히스타민, 티라민, 세로토닌 및 γ-아미노부티르산의 합성에서 주요 역할을 한다. 임상 소견으로 소적혈구 저색소 빈혈, 피부염 및 말단통증 등의 특징적인 피부 변화, 근육 약화 및 과다흥분, 간질성 경련,우울증 및 착란을 비롯한 다양한 신경정신 이상 (Newberne and Conner(1989) in Clinical Biochemistry of Domestic Animals, Academic Press, San Diego, pp.796-834)을 포함한다.
인체는 전형적으로 40 내지 150mg의 비타민 B6를 함유한다. 일일 섭취 요구량은 1-2mg이다. 임신 중에는, 더많은 양의 비타민 B6를 소비하는 것으로 대개 알려졌다. 정상 식사라면 보통 이 증가된 요구를 만족시키나, 미국의 임신 여성 26의 식단을 분석하였더니 단지 한명의 여성이 일일 비타민 B6를 2.5mg 초과하여 소비하였음이 보여졌다. 미국 및 스웨덴에서 행한 연구(Hamfelt and Tuveno Clin Chem Acta (1972) 41: 287 and Lumeng et al. Am J Clin Nutr (1976) 29: 1376-1383)에서 임신 여성에 대하여 10mg 근처의 비타민 B6의 일일 섭취가 권장된다고 제안하고 있다. 비타민 B6의 증가된 요구량은 태아 발육에서 이 비타민의 중요한 역할을 설명하는 것으로 믿어진다. 이러한 중요한 역할은 인간 임신 여성에게서 탯줄로부터 취한 혈중 비타민 B6 농도는 어머니 혈액에서보다 높다는 발견에 의하여 설명된다. 더구나, 래트에서의 실험 연구(Davis et al. Science (1970) 169: 1329)로부터 비타민 B6 결핍은 선천적인 기형을 야기할 수 있음을 알아냈다.
또한 경구 피임이 몇몇 사용자에게서 비타민 B6 결핍을 야기할 수 있음이 보고되었다 (Martindale). 따라서, 경구 피임의 사용자가 비타민 B6 결핍으로 진행할 위험이 있음은 명백할 것이다. 특히, 경구 피임제의 사용 중단 바로 후 임신한 여성에게, 정상으로 비타민 B6 혈청양을 복구하는 데에 대개 오랜 시간이 걸리기 때문에 비타민 B6 결핍의 위험은 두드러진다.
따라서, 본 발명의 특히 바람직한 태양으로서, 투여 단위는 추가로 비타민 B6 3mg 이상, 더 바람직하게는 5 내지 250mg을 함유한다. 본원 명세서 내내 사용되는 용어 "비타민 B6"는 생체 내에서 피리독살, 피리독살 포스페이트 또는 피리독살 염으로 전환되는 모든 성분을 포함한다. 생체 내에서 투여 후 24시간 이내에 10 몰% 이상이 피리독살, 피리독살 포스페이트 또는 피리독살 염으로 전환되는 비타민 B6 성분이 특히 유용하다. 살아있는 인간 및 동물 세포 내에는, 피리독살 포스페이트 및 피리독스아민 포스페이트가 비타민 B6의 생물학적 활성 형태로서, 100개 넘는 생물 반응에서 보조효소로서 작용한다.
폴레이트, 비타민 B12 및 비타민 B6의 결핍에 대하여, 이러한 결핍은 혈액 혈청/혈장 농도를 근거로 통상 진단된다. 혈액 혈청 농도가 2.8 ng/ml 미만인 경우 인간 성인이 폴레이트가 결핍되었다고 일반적으로 인정되고 있다. 마찬가지로, 비타민 B12의 혈청 농도가 211 pg/ml 미달이고 비타민 B6의 혈장 농도(피리독살-5-포스페이트로 측정)가 5ng/ml 미달일 때 비타민 B12 결핍 및 비타민 B6 결핍으로진단된다. 이들 기준값은 기관 [Clinical Laboratories of the University of California, San Diego]에 의해 발표되었다. 폴레이트, 비타민 B12 및 비타민 b6 양의 결정에 대한 이들 임상 연구소에 의해 옹호되는 방법은,
폴레이트 : 경합성 화학발광법, CPT Code 82746
비타민 B12 : 경합성 화학발광법, CPT Code 82607
비타민 B6 : 방사선 면역측정법, CPT Code 84207
본 발명은 하기의 실시예를 통하여 더욱 설명될 것이다.
실시예 1
환제 각각이 0.25 그램인 28개 환제를 포함하는 스트립의 형태로 피임 키트를 제조하였다. 28개 환제 중에, 하기와 같이 21개는 조성 A를 가지고, 7개는 조성 B를 가졌다:
| 조성 A | 조성 B | |
| 에티닐 에스트라디올 | 30㎍ | |
| 레보노르게스트렐 | 150㎍ | |
| 폴리닉산 | 0.5mg | 0.5 mg |
| 비타민 B12 | 1 mg | 1 mg |
| 비타민 B6 | 50 mg | 50mg |
| 부형제 | 나머지 | 나머지 |
실시예 2
순차 피임법에서 사용되는 제약 키트를 28 환제를 포함하는 스트립의 형태로 제조하였다. 키트는 아래 기술한 바와 같이 조성 A의 14 환제 및 조성 B의 14 환제를 포함한다:
| 조성 A | 조성 B | |
| 에티닐 에스트라디올 | 30㎍ | 30㎍ |
| 레보노르게스트렐 | 150㎍ | |
| 폴리닉산 | 0.5mg | 0.5mg |
| 비타민 B12 | 1mg | 1mg |
| 비타민 B6 | 50mg | 50mg |
| 부형제 | 나머지 | 나머지 |
실시예 3
40명의 여성 집단을 각 20명의 2 군으로 무작위로 나누었다. 4달 기간 동안 한 군은 실시예 1에서 기술한 피임 키트를 사용하였다. 동일한 기간 동안, 다른 군은 폴리닉산, 비타민 B12 또는 비타민 B6를 함유하지 않은 키트의 환제라는 점만을 제외하고는 동일한 키트를 사용하였다.
연구 시작 전 및 연구의 종결시에, 폴레이트, 비타민 B12 및 비타민 B6의 혈청 농도를 기관[Clinical Laboratories of the University of California, San Diego]이 2002년 발표한 전술한 방법을 사용하여 결정하였다. 첨가된 폴리닉산, 비타민 B12 또는 비타민 B6을 함유하지 않은 경구 피임제를 받은 여성의 군에 대한 연구 동안에는 이들 물질의 혈청 양은 현저히 변화하지 않음을 관찰하였다. 그러나, 다른 군에서는 현저히 증가된 폴레이트, 비타민 B12 및(또는) 비타민 B6의 양을 나타내는 것을 관찰하였다.
연구 초기에서 일부 여성은 폴레이트, 비타민 B12 및(또는) 비타민 B6가 결핍된 것이 관찰되었다. 그러한 결핍을 나타낸 이들 여성은 폴리닉산, 비타민 B12 및 비타민 B6로 강화된 경구 피임제를 받고 연구의 종결시에 이들 3물질이 더이상 결핍하지 않음을 관찰하였다.
실시예 4
실시예 1에 기술된 키트 대신에 실시예 2에서 기술된 키트를 사용하여 실시예 3을 반복하였다.
첨가된 폴리닉산, 비타민 B12 또는 비타민 B6을 함유하지 않은 경구 피임제를 받은 여성의 군에 대한 연구 동안에는 폴레이트, 비타민 B12 및 비타민 B6의 혈청 양이 현저히 변화하지 않음이 관찰되었다. 그러나, 다른 군에서는 현저히 증가된 폴레이트, 비타민 B12 및(또는) 비타민 B6의 양을 나타내는 것을 관찰하였다.
연구 초기에서 폴레이트, 비타민 B12 및(또는) 비타민 B6가 결핍되고 폴리닉산, 비타민 B12 및 비타민 B6로 강화된 경구 피임제를 받은 여성은 연구의 종결시에 이들 3물질이 더이상 결핍하지 않음을 관찰하였다.
Claims (17)
- (a) 에스트로겐 및 프로게스토겐으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 스테로이드 1㎍ 이상;(b) (6S)-테트라히드로폴릭산, 5-메틸-(6S)-테트라히드로폴릭산, 5-포르밀-(6S)-테트라히드로폴릭산, 10-포르밀-(6R)-테트라히드로폴릭산, 5,10-메틸렌-(6R)-테트라히드로폴릭산, 5,10-메테닐-(6R)-테트라히드로폴릭산, 5-포름이미노-(6S)-테트라히드로폴릭산, 이들 테트라히드로폴릭산의 제약적으로 허용되는 염, 및 이들 테트라히드로폴릭산의 글루타밀 유도체로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 테트라히드로폴레이트 성분 0.1mg 이상; 및(c) 비타민 B12 0.1mg 이상을 함유하는 10 이상의 경구 투여 단위를 포함하는, 포유류 여성의 호르몬 피임법 또는 호르몬 대체 요법에 사용되는 키트.
- 제 1항에 있어서,(a) 하나 이상의 스테로이드 2 ㎍ 내지 30 mg;(b) 하나 이상의 테트라히드로폴레이트 성분 0.2 내지 15 mg, 및(c) 비타민 B12 0.2 내지 20 mg를 함유하는 10 이상의 경구 투여 단위를 포함하는 키트.
- 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 하나 이상의 테트라히드로폴레이트 성분 및 비타민 B12를 상기 지시된 양으로 함유하나, 프로게스토겐 또는 에스트로겐을 함유하지 않는 하나 이상의 투여 단위, 바람직하게는 3-8 투여 단위를 추가로 포함하는 키트.
- 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 테트라히드로폴레이트 성분이 5-포르밀-테트라히드로폴릭산, 5-메틸-테트라히드로폴릭산, 및 이들 산의 제약적으로 허용되는 염 및 글루타밀 유도체로 이루어진 군에서 선택되는 키트.
- 포유류 여성의 호르몬 피임법에 사용하기 위한 다수의 스테로이드 함유 경구 투여 단위를 포함하며, 상기 피임법은 포유류 여성에게 하나 이상의 투여 단위를 하루 한번 이상 일일 경구 투여하여 배란을 억제하는 유효량으로 스테로이드를 제공하는 것을 포함하며, 상기 투여 단위는 (6S)-테트라히드로폴릭산, 5-메틸-(6S)-테트라히드로폴릭산, 5-포르밀-(6S)-테트라히드로폴릭산, 10-포르밀-(6R)-테트라히드로폴릭산, 5,10-메틸렌-(6R)-테트라히드로폴릭산, 5,10-메테닐-(6R)-테트라히드로폴릭산, 5-포름이미노-(6S)-테트라히드로폴릭산, 이들 테트라히드로폴릭산의 제약적으로 허용되는 염 및 이들 테트라히드로폴릭산의 글루타밀 유도체로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 테트라히드로폴레이트 성분 0.1mg 이상, 및 비타민 B12 0.1mg 이상을 추가로 함유하는 것인 키트.
- 폐경전의, 폐경기의 또는 폐경후의 포유류 여성의 호르몬 대체 요법에 사용하기 위한 다수의 스테로이드 함유 투여 단위를 포함하며, 상기 대체 요법이 포유류 여성에게 하나 이상의 투여 단위를 하루 한번 이상 일일 경구 투여하여 생식샘 저하증 증상을 억제하는 유효량으로 스테로이드를 제공하는 것을 포함하며, 상기 투여 단위는 (6S)-테트라히드로폴릭산, 5-메틸-(6S)-테트라히드로폴릭산, 5-포르밀-(6S)-테트라히드로폴릭산, 10-포르밀-(6R)-테트라히드로폴릭산, 5,10-메틸렌-(6R)-테트라히드로폴릭산, 5,10-메테닐-(6R)-테트라히드로폴릭산, 5-포름이미노-(6S)-테트라히드로폴릭산, 이들 테트라히드로폴릭산의 제약적으로 허용되는 염 및 이들 테트라히드로폴릭산의 글루타밀 유도체로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 테트라히드로폴레이트 성분 0.1mg 이상, 및 비타민 B12 0.1mg 이상을 추가로 함유하는 키트.
- 제 5항 또는 제 6항에 있어서, 상기 스테로이드가 에스트로겐 및 프로게스토겐으로 이루어진 군에서 선택되는 것인 키트.
- 제 5항 내지 제 7항 중 어느 한 항에 있어서, 투여 단위를 투여하여 하나 이상의 테트라히드로폴레이트 성분의 치료 유효량을 제공하여 폴레이트 성분의 결핍을 치료 또는 방지하는 키트.
- 제 5항 내지 제 8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법이(a) 하나 이상의 스테로이드 2㎍ 내지 30mg,(b) 하나 이상의 테트라히드로폴레이트 성분 0.2 내지 15mg, 및(c) 비타민 B12 0.2 내지 20 mg을 여성에게 18일 이상 연속 일일 투여하는 투여 처방(regimen)을 포함하는 것인 키트.
- 제 5항 내지 제 9항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 테트라히드로폴레이트 성분이 5-포르밀-테트라히드로폴릭산, 5-메틸-테트라히드로폴릭산, 및 이들 산의 제약적으로 허용되는 염 및 글루타밀 유도체로 이루어진 군에서 선택되는 것인 키트.
- 제 5항 내지 제 10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법이 에티닐 에스트라디올 3-40㎍에 상응하는 양의 에스트로겐 및(또는) 레보노르게스트렐 30-750㎍에 상응하는 양의 프로게스토겐을 18일 이상 여성에게 연속 일일 투여하는 투여 처방을 포함하는 것인 키트.
- 제 5항 내지 제 11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법이 40일 이상, 바람직하게는 90일 이상의 시간 간격 동안에 스테로이드 함유 투여 단위를 본질적으로 연속 투여하는 것인 키트.
- 제 1항 내지 제 12항 중 어느 한 항에 있어서, 투여 단위가 에티닐 에스트라디올을 3 내지 40㎍, 바람직하게는 10 내지 30㎍ 함유하는 키트.
- 제 5항 내지 제 13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법이 40일 이상, 바람직하게는 90일 이상의 시간 간격 동안에 하나 이상의 테트라히드로폴레이트 성분 및 비타민 B12를 본질적으로 연속 투여하는 것인 키트.
- 제 14항에 있어서, 상기 방법이 하나 이상의 테트라히드로폴레이트 성분 및 비타민 B12가 투여되나, 그 동안 에스트로겐 및 프로게스토겐이 투여되지 않는 3-8일 간격을 포함하는 것인 키트.
- 제 1항 내지 제 15항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 테트라히드로폴레이트 성분이 폴리닉산, 폴리닉산의 제약적으로 허용되는 염, 폴리닉산의 글루타밀 유도체 및 이들 물질의 전구체로 이루어진 군에서 선택되는 것인 키트.
- 제 1항 내지 제 16항 중 어느 한 항에 있어서, 투여 단위가 비타민 B6 3mg 이상, 바람직하게는 5 내지 250mg을 함유하는 키트.
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Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20140069175A (ko) * | 2005-05-13 | 2014-06-09 | 바이엘 인텔렉쳐 프로퍼티 게엠베하 | 게스타겐 및/또는 에스트로겐 및 5-메틸-(6ｓ)-테트라히드로폴레이트를 포함하는 제약 조성물 |
| KR20160102212A (ko) * | 2013-12-12 | 2016-08-29 | 도네스타 바이오사이언스 비.브이. | 에스테트롤 성분을 함유하는 경구적으로 분해하는 고체 투여량 단위 |
Families Citing this family (40)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20060293295A1 (en) * | 2005-05-13 | 2006-12-28 | Kai Strothmann | Pharmaceutical composition comprising progestogens and/or estrogens and 5-methyl- (6S)-tetrahydrofolate |
| AU2012227235B2 (en) * | 2005-05-13 | 2015-06-11 | Bayer Intellectual Property Gmbh | Pharmaceutical composition comprising progestogens and/or estrogens and 5-methyl-(6S)-tetrahydrofolate |
| DE102005023301B4 (de) * | 2005-05-13 | 2012-05-31 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend Gestagene und/oder Estrogene und 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolat |
| CN101489563A (zh) | 2006-07-06 | 2009-07-22 | 拜耳先灵医药股份有限公司 | 用于避孕和预防先天性畸形风险的药物制剂 |
| AU2013202756B2 (en) * | 2006-07-06 | 2015-06-04 | Bayer Intellectual Property Gmbh | Pharmaceutical composition containing a tetrahydrofolic acid |
| US8617597B2 (en) | 2006-07-06 | 2013-12-31 | Bayer Intellectual Property Gmbh | Pharmaceutical composition containing a tetrahydrofolic acid |
| MX2009000256A (es) * | 2006-07-06 | 2009-02-18 | Bayer Schering Pharma Ag | Preparaciones farmaceuticas para la anticoncepcion y para prevenir el riesgo de malformaciones congenitas. |
| EP1891959A1 (de) * | 2006-08-14 | 2008-02-27 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Pharmazeutische Zusammensetzung zur Kontrazeption und zur Verminderung des Risikos angeborener Fehlbildungen |
| GB0715502D0 (en) * | 2007-08-08 | 2007-09-19 | Univ Manchester | Methods |
| JP2011511823A (ja) * | 2008-02-13 | 2011-04-14 | バイエル・シエーリング・ファーマ アクチエンゲゼルシャフト | エストラジオール含有薬物の送達システム |
| UY32836A (es) | 2009-08-12 | 2011-03-31 | Bayer Schering Pharma Ag | Partículas estabilizadas que comprenden 5-metil-(6s)-tetrahidrofolato |
| EP2324832B2 (de) * | 2009-11-09 | 2016-11-30 | Biogena Naturprodukte GmbH & Co KG | Nahrungsergänzungsmittel bei Einnahme von hormonellen Kontrazeptiva |
| WO2012164095A1 (en) | 2011-06-01 | 2012-12-06 | Estetra S.A. | Process for the production of estetrol intermediates |
| SG195118A1 (en) | 2011-06-01 | 2013-12-30 | Estetra S A | Process for the production of estetrol intermediates |
| EP2383279A1 (en) | 2011-07-19 | 2011-11-02 | Pantarhei Bioscience B.V. | Process for the preparation of estetrol |
| ES2925534T3 (es) * | 2011-11-05 | 2022-10-18 | South Alabama Medical Science Found | Métodos, formulaciones y kits para reponer rápidamente los niveles de folato en mujeres |
| US9301920B2 (en) | 2012-06-18 | 2016-04-05 | Therapeuticsmd, Inc. | Natural combination hormone replacement formulations and therapies |
| PT2782584T (pt) | 2011-11-23 | 2021-09-02 | Therapeuticsmd Inc | Preparações e terapias de substituição para hormonoterapias naturais combinadas |
| US10806697B2 (en) | 2012-12-21 | 2020-10-20 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| US20150196640A1 (en) | 2012-06-18 | 2015-07-16 | Therapeuticsmd, Inc. | Progesterone formulations having a desirable pk profile |
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| US10806740B2 (en) | 2012-06-18 | 2020-10-20 | Therapeuticsmd, Inc. | Natural combination hormone replacement formulations and therapies |
| US11246875B2 (en) | 2012-12-21 | 2022-02-15 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
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| US9180091B2 (en) | 2012-12-21 | 2015-11-10 | Therapeuticsmd, Inc. | Soluble estradiol capsule for vaginal insertion |
| RU2016143081A (ru) | 2014-05-22 | 2018-06-26 | Терапьютиксмд, Инк. | Натуральные комбинированные гормонозаместительные составы и терапии |
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| CA3178291A1 (en) | 2016-08-05 | 2018-04-12 | Estetra Srl | Method for the management of dysmenorrhea and menstrual pain |
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| US11633405B2 (en) | 2020-02-07 | 2023-04-25 | Therapeuticsmd, Inc. | Steroid hormone pharmaceutical formulations |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1997027764A1 (en) * | 1996-01-31 | 1997-08-07 | South Alabama Medical Science Foundation | Food and vitamin preparations containing the natural isomer of reduced folates |
| CA2261764A1 (en) * | 1996-07-30 | 1998-02-05 | Jeffrey B. Blumberg | Dietary supplements |
| US6274564B1 (en) * | 1996-09-18 | 2001-08-14 | William J. Sarill | Compositions of cobalamin and related corrinoids, and uses thereof |
| US6220453B1 (en) * | 1998-04-07 | 2001-04-24 | Fuji Photo Film Co., Ltd. | Blood filter unit |
| AU3567699A (en) * | 1998-04-17 | 1999-11-08 | Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services, The | Folic acid-containing pharmaceutical compositions, and related methods and delivery systems |
| AU4573899A (en) * | 1998-06-19 | 2000-01-05 | Beth Israel Deaconess Medical Center | Dietary supplement for post-menopausal women |
| US6479545B1 (en) * | 1999-09-30 | 2002-11-12 | Drugtech Corporation | Formulation for menopausal women |
| DE10022510A1 (de) * | 2000-05-10 | 2001-11-15 | Basf Ag | Zusammensetzungen enthaltend Folsäure und reduziertes Folat |
| BG104880A (en) * | 2000-10-24 | 2002-04-30 | Иван ХРИСТОВ | Medicamentous preparation for multiple sclerosis treatment |
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2006
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Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20140069175A (ko) * | 2005-05-13 | 2014-06-09 | 바이엘 인텔렉쳐 프로퍼티 게엠베하 | 게스타겐 및/또는 에스트로겐 및 5-메틸-(6ｓ)-테트라히드로폴레이트를 포함하는 제약 조성물 |
| KR20160102212A (ko) * | 2013-12-12 | 2016-08-29 | 도네스타 바이오사이언스 비.브이. | 에스테트롤 성분을 함유하는 경구적으로 분해하는 고체 투여량 단위 |
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|---|---|---|
| KR100936827B1 (ko) | 하나 이상의 스테로이드, 하나 이상의테트라히드로폴레이트 성분 및 비타민 ｂ12를 포함하는제약 조성물 | |
| CA2522761C (en) | Folic acid-containing pharmaceutical compositions, and related methods and delivery systems | |
| US10463666B2 (en) | Pharmaceutical composition comprising progestogens and/or estrogens and 5-methyl-(6S)-tetrahydrofolate | |
| EP2037935A1 (de) | Pharmazeutische zubereitung zur kontrazeption und zur verminderung des risikos angeborener fehlbildungen | |
| US20060293295A1 (en) | Pharmaceutical composition comprising progestogens and/or estrogens and 5-methyl- (6S)-tetrahydrofolate | |
| AU2012227235B2 (en) | Pharmaceutical composition comprising progestogens and/or estrogens and 5-methyl-(6S)-tetrahydrofolate | |
| WO2021102053A1 (en) | Vitamin b12 compound supplementation methods and compositions |
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| GRNT | Written decision to grant | ||
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