KR20140069175A - 게스타겐 및/또는 에스트로겐 및 5-메틸-(6ｓ)-테트라히드로폴레이트를 포함하는 제약 조성물 - Google Patents

게스타겐 및/또는 에스트로겐 및 5-메틸-(6ｓ)-테트라히드로폴레이트를 포함하는 제약 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 게스타겐, 바람직하게는 드로스피레논, 에스트로겐, 바람직하게는 에티닐에스트라디올, 및 5-메틸-(6S)-테트라히드로폴레이트를 포함하는 제약 조성물에 관한 것으로, 경구 피임약으로 사용될 수 있고, 또한, 비타민 B12 결핍증의 증상을 가리지 않으면서, 복용자가 배아를 임신한 후, 폴레이트 결핍증에 의해 발생하는 장애, 특히 심혈관계 장애, 및 폴레이트 결핍증에 의해 발생하는 선천적 기형, 예컨대, 신경관 결함, 심실 판막 결함, 비뇨생식적 결함, 및 구순열, 악열 (cleft jaw) 및 구개열을 예방하는 동시에, 메틸렌테트라히드로폴레이트 환원효소의 동형접합 또는 이형접합 다형성의 경우에도, 폴레이트 성분 5-메틸-(6S)-테트라히드로폴레이트의 개체내 이용가능성, 및 폴레이트 결핍증에 의해 발생하는 상기 선천적 기형을 예방하기 위한 그의 생물학적 활성을 촉진한다.

Description

게스타겐 및/또는 에스트로겐 및 5-메틸-(6Ｓ)-테트라히드로폴레이트를 포함하는 제약 조성물{PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTAINING GESTAGENS AND/OR ESTROGENS AND 5-METHYL-(6S)-TETRAHYDROFOLATE}
본 발명은 프로게스토겐, 에스트로겐 및 5-메틸-(6S)-테트라히드로폴레이트를 포함하는 제약 조성물에 관한 것으로, 경구 피임약으로 사용될 수 있고, 또한, 비타민 B12 결핍증의 증상을 가리지 않으면서 폴레이트 결핍증에 의해 발생하는 장애 및 기형을 예방한다.
출산력 조절 분야에 활발한 제약 회사들은 늘 이용가능한 피임약을 개선하려고 노력한다. 거기에 포함되는 것은 신규 물질을 개발하고 사용 편리성을 개선함으로써 피임약 신뢰도를 증가시키는 것뿐만이 아니다. 한편, 피임과 질환 예방을 조합하기 위한 혁신적인 접근법도 시도되고 있다.
다수의 질환들이 폴레이트 결핍증과 연관된 것으로 여겨지고 있다. 따라서, 예를 들어, 폴산의 형태로 폴레이트를 투여하는 것은 심혈관계 장애 및 특정 악성 장애 (예컨대, 유방 또는 결장의 암종)의 위험을 최소화할 수 있다.
태아 발생 결함은 가임연령의 여성에서의 폴레이트 결핍증의 특히 심각한 결과이다. 따라서, 폴레이트 수준이 낮은 여성들은 폴레이트 수준이 충분히 높은 여성들에 비하여, 신경관, 심실 판막 및 비교생식계 결함을 가지는 아기를 낳을 위험이 높다.
신경관 결함은 가장 흔한 중추신경계의 선천적 기형이다. 이는 배아 발달 약 3 내지 4주에 신경관이 불완전하게 닫힘으로써 발생한다. 신경관 결함은 뇌 영역의 부분적 또는 완전 부재를 특징으로 하는 이분 척추 (몇몇 경우 수막류 또는 수막척수류를 수반), 뇌류 및 무뇌증을 포함한다. 무뇌증을 가진 아기는 실질적으로 생존할 수 없다.
이분 척추는 척추뼈 고리의 불완전한 봉입에 의해 구별된다. 병변의 본질에 따라, 그의 결과는 감각 결핍 및 운동 결핍 형태의 평생 장애이고, 따라서 예를 들어, 아동 및 성인의 2/3가 근육 마비 때문에 휠체어에 의존한다. 치료법으로는 CSF를 배출시키기 위한 션트를 끼워 결함을 보완하는 것과, 장기간의 외과적 및 신경학적인 재활을 수반한다. 이러한 의료적 치료의 비용은 아동 당 평균 500,000 유로이다.
전세계적으로 약 250,000명의 신생아가 신경관 결함을 가지는 것으로 추정된다. 독일 및 미국의 신생아 손상률은 1000명 당 약 1 내지 2명이다. 독일에서는 매년 약 500명의 신생아들이 신경관 결함을 가지고 생존하여 출생하지만, 추가적인 500명의 태아들은 태아기 초음파 진단을 바탕으로 중절된다.
임신 시 및 임신 초기의 충분히 높은 폴레이트 수준은 신경관 결함을 피하기 위해 중요하다. 신경관 결함 빈도를 줄이기 위해 일반적으로, 적혈구 폴레이트 수준 906　nmol/l 이상이 바람직하게 여겨진다.
임신 전후 적절한 시기에 폴산을 섭취하면 신경관 결함을 50 내지 70% 감소시킬 수 있다는 것이 알려져 있다. 미국에서 실시된 음식물의 폴산 강화는 이미 신경관 결함 발생률을 현저하게 감소시킨바 있고, 실제로 캐나다 및 칠레에서는 50% 넘게 감소시켰다.
그러나, 예를 들어 독일에서와 같은 음식물의 자발적 강화 및 폴산 제품 섭취 모두는 모든 가임기 여성을 충분한 수준에 닿게 하지 못한다. 첫째, 많은 여성들은 신경관 결함의 위험성 및 폴산 섭취에 의한 상응하는 위험의 최소화 가능성에 대해 인식하고 있지 않다. 따라서, 많은 나라들에서, 10%에 훨씬 못미치는 여성들만이 임신시를 전후하여 폴산 제품을 섭취한다. 둘째, 점점 사용하기 쉬워지는 현대적 피임 방법에도 불구하고, 다수의 임신 - 미국에서 50% 이하로 추산됨 (Inst. of Medicine 1998, NEJM 2004) - 이 계획되지 않은 임신이어서, 임신전 폴산 제품을 계획적으로 섭취하는 것도 마찬가지로 애초에 배재된다. 또한, 예를 들어 미국에서는 복용자의 약 5 내지 8%가 경구 피임약을 신뢰성있게 복용하지 않는다.
따라서, 미국 특허 6,190,693 (카프리센(Kafrissen) 등)이 기반으로 하는 목적은 경구 피임약 복용자들에서 폴산에 의해 치료될 수 있는 특정 장애들을 예방하는 것이다. 카프리센은 경구 피임약에 폴산을 첨가함으로써 이러한 목적을 달성하였다. 그는 피임약 활성을 가지는 통상적인 물질 및 폴산 양자 모두를 포함하는 제약 조성물을 사용하여 폴산을 투여하는 방법을 개시하였다.
그러나, 폴산을 경구 피임약 그 자체에 도입하는 것은 심각한 건강상의 위험을 수반하는데, 이로써 예를 들어, 거대적혈구모세포성 빈혈과 같은 아직 치료가능한 비타민 B12 결핍증의 초기 증상을 차폐할 수 있기 때문이다. 이는 비타민 B12 결핍증에 의해 야기되는 혈액학적 증상들이, 추가적인 폴레이트 투여에 의해 잘 치료될 수 있어서, 비타민 B12 결핍증이 매우 어렵게 감지되거나 또는 전혀 탐지되지 않아, 결과적으로 진단할 수 없기 때문이다. 그러나, 예를 들어, 감각이상 및 조화운동불능과 같은 신경정신병 증상은 치료되지 않은 상태로 남게 되고, 돌이킬 수 없게 악화될 수 있다.
따라서, 국제 특허 공보 WO　03/070255 (쾰링 베닝크(Coelingh Bennink))가 기반으로 하는 목적은 폴산-함유 경구 피임약의 복용자들에서 비타민 B12 결핍증의 증상을 차폐하는 것으로부터 일어나는 건강적 위험을 피하는 것이다. 쾰링 베닝크는 경구 피임약에 비타민 B12를 첨가함으로써 이러한 목적을 달성하였다. 그는 에스트로겐 및/또는 프로게스토겐, 테트라히드로폴레이트, 및 필수적으로 비타민 B12를 포함하는 호르몬성 경구 피임약 키트를 개시하였다.
5-메틸-(6S)-테트라히드로폴레이트를 포함하지 않는 폴산 및 테트라히드로폴레이트 제품의 투여와 연관된 추가적인 문제점은 메틸렌테트라히드로폴레이트 환원효소의 다형성 (MTHFR　C677T)인데, 이는 백인 인구 약 55%에서 이형접합이고, 약 10 내지 15%에서 동형접합이다. 이러한 다형성은 메틸렌테트라히드로폴레이트 환원효소 활성의 감소로 이어져, 영향을 받은 여성들은 공급된 폴레이트 및 테트라히드로폴레이트를 체내에서 활성인 5-메틸-(6S)-테트라히드로폴레이트로 충분히 대사시킬 수 없다. 이러한 다형성은 폴레이트 결핍증에 의해 발생하는 장애, 특히 신경관 결함에 대한 확인된 위험 요소이다.
어려움을 일으키는 추가적인 문제점은 폴산이 식품류에서 천연적으로 생성되지 않는 물질이라는 것이다. 생물학적으로 활성이기 위해서, 폴산은 먼저 디히드로폴레이트 환원효소에 의해 7,8-디히드로폴레이트 및 (6S)-테트라히드로폴레이트로 대사적으로 전환되어야 한다. 특히 제1 활성화 단계에서 프로비타민 폴산을 그의 활성 환원형으로 전환하기 위한 대사 능력은 제한적이고, 또한 개인차가 크다. 디히드로폴레이트 환원효소가 메타폴린 대사에 중요한 역할을 수행하지 않기 때문에, 메토트렉세이트와 같은 디히드로폴레이트 환원효소를 억제하는 의약과 디히드로폴레이트 환원효소 간의 상호작용이 예상되지 않는다.
메틸렌테트라히드로폴레이트 환원효소 결핍증을 앓는 여성들에게도 폴레이트를 충분히 공급하기 위하여, EP　0898965 (뮐러(Mueller) 등)는 5-메틸-(6S)-테트라히드로폴산 또는 적절한 제약학적으로 허용가능한 염을 식이 보충제 또는 의약 성분으로써 사용하는 것을 제안하였다. EP　1044975　A1은 특히, 5-메틸-(6S)-테트라히드로폴산의 안정한 결정 염 및 그의 제조 방법을 개시하였다.
많은 임신이 피임약 복용 중단 직후에 일어난다는 것이 알려져 있다 (Farrow et al., Human Reproduction Vol.　17, No.,　10, pp.　2754-2761, 2002). 투여가 비정기적이고 신뢰할 수 없게 이루어지면, 심지어는 복용 중에도 임신이 일어날 수 있다. 추가적인 폴레이트 투여 중단 후에도 추가로 90여일 동안 그로부터 이로운 영향을 받을 수 있다는 것도 알려져 있다 (FDA 생식 건강 약품 자문 위원회 (ACRHD): 폴산 및 경구 피임약을 단일 조합 제품으로 조합하는 것과 연관된 안전성 및 잠재적인 임상적 유익을 포함하는 보건 문제, 2003년 12월 15일; 세부사항 요약, 문항 4). 그러나, 상기 사실은 폴산이 충분히 긴 선행 기간 동안 정상적인 식단과 함께 충분히 많은 양으로 섭취되어 왔을 것을 예비적 조건으로 한다. 이러한 소위 조직 저장 효과는 적혈구 내의 상승된 폴레이트 수준을 통해 일어날 수 있다.
낮은 폴레이트/높은 호모시스테인 수준이 복수회의 자연 유산과 연관되어 있다는 것도 알려져 있다 (Merlen et al., Obstet. et Gynecol. 2000, 95: pp.　519-524).
본 발명은 폴레이트 결핍증에 의해 발생하는 질환을 예방할 수 있고, 동시에 비타민 B12 결핍증의 증상을 차폐할 수 없는 경구 피임약을 제조하려는 목적을 바탕으로 한다. 또한, 본 발명은 본 발명의 제약 조성물의 복용자가 복용 중단 후에도 폴레이트 결핍증에 의해 발생하는 장애 또는 기형, 특히 신경관 결함으로부터 특정 시간 동안 신뢰성있게 보호되는 것을 보장하는 투여 계획을 개시하려는 목적을 바탕으로 한다. 이러한 두가지 목적 모두, 복용자가, 신체에 의한 폴산의 이용가능성 및 신경관 결함을 예방하기 위한 그의 생물학적 활성에 부정적으로 작용하는 메틸렌테트라히드로폴레이트 환원효소 동형접합 또는 이형접합 다형성인 경우에도 마찬가지로 적용된다.
본 발명에 따라, 상기 목적은 1종 이상의 프로게스토겐 및/또는 에스트로겐, 5-메틸-(6S)-테트라히드로폴레이트, 제약학적으로 허용가능한 부형제 및 담체를 포함하는 제약 조성물에 의해 달성된다.
본 발명은 5-메틸-(6S)-테트라히드로폴레이트만을 투여함으로써, 비타민 B12 결핍증의 증상을 가리지 않고도 폴레이트 결핍증에 의해 발생하는 장애의 치료 및 예방이 가능하다는, WO　03/070255와 관련하여 놀라운 인식에 기초한다. 따라서, WO　03/070255에 기술된 건강상 위험을 피하기 위하여 비타민 B12 투여는 더 이상 필요하지 않다. 5-메틸-(6S)-테트라히드로폴레이트의 투여에도 불구하고, 의사는 비타민 B12 결핍증을 진단하고, 적절한 경우 치료할 수 있다.
도 1은 폴레이트 대사 과정을 보여준다.
비타민 B12 결핍증이 존재하는 경우에는, 물론 추가로 비타민 B12를 투여하는 것이 가능하다. 임의로, 비타민 B6 또는 비타민 B2와 같은 추가의 비타민 첨가도 가능하다. 또한, 본 발명은 폴레이트 또는 다른 테트라히드로폴레이트 투여와 다르게, 피임약에 5-메틸-(6S)-테트라히드로폴레이트만 사용하면 메틸렌테트라히드로폴레이트 환원효소 동형접합 또는 이형접합 다형성의 경우에도 신체에 의한 폴레이트 성분의 비제한적이고 충분한 이용가능성 및 폴레이트 결핍증에 의해 발생하는 선천적 기형을 예방하기 위한 그의 생물학적 활성을 가능하게 한다는, WO　03/070255와 관련하여 놀라운 인식에 기초한다.
5-메틸-(6S)-테트라히드로폴레이트는 5,10-메틸렌-(6R)-테트라히드로폴레이트로부터 대사적으로 합성된다 (도 1 참조). 이러한 생물학적 반응은 메틸렌테트라히드로폴레이트 환원효소 (MTHFR)에 의해 촉매되는데, 그의 다양한 유전적 돌연변이가 알려져 있으며, 이들 중 일부는 제한적인 생물학적 활성을 나타낸다 (MTHFR　C677T 다형성). 5-메틸-(6S)-테트라히드로폴레이트는 메티오닌 합성효소 (MS)에 의해 촉매되는 추가적 단계에서 테트라히드로폴레이트로 전환된다.
이는 5-메틸-(6S)-테트라히드로폴레이트의 5-메틸기가 호모시스테인 (Hcy) 아미노산으로 이동하여, 메티오닌 (Met) 아미노산으로 전환되는 것을 수반한다. 이러한 비타민 B12-의존 반응은 호모시스테인 대사에서 호모시스테인 메틸화로 불리기도 한다. 5-메틸-(6S)-테트라히드로폴레이트는 호모시스테인 메틸화 반응에 의해서만 테트라히드로폴레이트로 전환될 수 있기 때문에, 환원 폴레이트 군에서 특별한 위치를 차지한다. 테트라히드로폴레이트는 다양한 산화 상태의 일탄소 단위체에 대한 실질적인 담체 분자이다. 대사시, 5-메틸-(6S)-테트라히드로폴레이트는 5,10-메틸렌-(6R)-테트라히드로폴레이트에서만 합성될 수 있고, 테트라히드로폴레이트로의 전환에 의해서만 추가로 대사될 수 있다. 제1 효소 반응 (MTHFR)은 생리학적 조건 하에서 비가역적이고, 제2 효소 반응 (MS)은 비타민 B12-의존성이며, 이는 즉, 비타민 B12 결핍증이 존재하는 경우 5-메틸-(6S)-테트라히드로폴레이트가 축적되고 더이상 대사될 수 없다는 의미이다. 이러한 현상은 메틸 트랩 (methyl trap)이라는 이름으로도 알려져 있다. 다른 산화 및 환원 폴레이트, 예컨대, 폴산, 7,8-디히드로폴레이트, (6S)-테트라히드로폴레이트, 5-포르밀-(6S)-테트라히드로폴레이트, 10-포르밀-(6R)-테트라히드로폴레이트, 5,10-메테닐-(6R)-테트라히드로폴레이트, 5,10-메틸렌-(6R)-테트라히드로폴레이트 및 5-포름이미노-(6S)-테트라히드로폴레이트가 아닌, 오직 5-메틸-(6S)-테트라히드로폴레이트만이 이러한 특별한 특성을 나타낸다. 5-메틸-(6S)-테트라히드로폴레이트는 비타민 B12 결핍증을 차폐하지 않는 유일한 천연 발생 폴레이트가다. 이러한 점은 경구 피임약과 조합하여 5-메틸-(6S)-테트라히드로폴레이트를 사용하는 것에 있어서 특히 중요하며, 본 발명의 일면이다.
본 발명의 제약 조성물에 사용될 수 있는 프로게스토겐은 하기 물질이다: 레보노르게스트렐, 노르게스티메이트, 노르에티스테론, 다이드로게스테론, 드로스피레논, 3-베타-히드록시데소게스트렐, 3-케토데소게스트렐 (= 에토노게스트렐), 17-데아세틸노르게스티메이트, 19-노르프로게스테론, 아세톡시프레그네놀론, 알릴에스트레놀, 암제스톤, 클로르마디논, 사이프로테론, 데메게스톤, 데소게스트렐, 디에노게스트, 디히드로게스테론, 디메티스테론, 에티스테론, 에티노디올 디아세테이트, 플루오로게스톤 아세테이트, 가스트리논, 게스토덴, 게스트리논, 히드록시메틸프로게스테론, 히드록시프로게스테론, 리네스트레놀 (=　리노에스트레놀), 메시로게스톤, 메드록시프로게스테론, 메게스트롤, 멜렌게스트롤, 노메게스트롤, 노르에틴드론 (=　노르에티스테론), 노르에티노드렐, 노르게스트렐 (d-노르게스트렐 및 dl-노르게스트렐 포함), 노르게스트리에논, 노르메티스테론, 프로게스테론, 퀸게스타놀, (17알파)-17-히드록시-11-메틸렌-19-노르프레그나-4,15-디엔-20-인-3-온, 티볼론, 트리메게스톤, 알게스톤-아세토페니드, 네스토론, 프로메게스톤, 17-히드록시프로게스테론 에스테르, 19-노르-17히드록시프로게스테론, 17알파-에티닐테스토스테론, 17알파-에티닐-19-노르테스토스테론, d-17베타-아세톡시-13베타-에틸-17알파-에티닐곤-4-엔-3-온 옥심 또는 국제 공개 공보 WO　00/66570에 개시된 화합물, 특히, 타나프로게트. 레보노르게스트렐, 노르게스티메이트, 노르에티스테론, 드로스피레논 및 다이드로게스테론이 바람직하다. 드로스피레논이 특히 바람직하다.
적합한 에스트로겐은 에티닐에스트라디올, 메스트라놀, 퀴네스트라놀, 에스트라디올, 에스트론, 에스트란, 에스트리올, 에스테트롤 및 컨쥬게이트된 말(equine) 에스트로겐이다. 이와 관련하여, 에티닐에스트라디올, 에스트라디올 및 메스트라놀이 바람직하고, 에티닐에스트라디올이 특히 바람직하다.
본 발명에 따른 프로게스토겐 및/또는 에스트로겐의 각 사용량은 피임약에서 통상적으로 알려진 양에 상응한다.
통상적으로, 이러한 양은 예를 들어 하기 언급된 프로게스토겐 양이다:
드로스피레논 0.5 내지 5　mg
레보노르게스트렐 30 내지 250　㎍
노르게스티메이트 180 내지 250　㎍
노르에티스테론 아세테이트 0.5 내지 1　mg
사이프로테론 아세테이트 1 내지 2　mg
데소게스트렐 20 내지 150　㎍
디에노게스트 2 내지 3　mg
게스토덴 60 내지 75　㎍
티볼론 2.5　mg
본 발명에 따라 매일 투여되는 드로스피레논의 바람직한 양은 예를 들어, 0.5 내지 5　mg, 특히 바람직하게는 3　mg이다.
본 발명에 따라 사용되는 에스트로겐의 양은 예를 들어 하기 언급된 에스트로겐 양이다:
에티닐에스트라디올 10 내지 50　㎍
에스트라디올 1 내지 4　mg
메스트라놀 50　㎍
본 발명에 따라 매일 투여되는 에티닐에스트라디올의 바람직한 양은 예를 들어 10 내지 50　㎍, 특히 바람직하게는 10 내지 30　㎍, 매우 특히 바람직하게는 20 내지 30 ㎍이다.
본 발명에 따른 형태의 5-메틸-(6S)-테트라히드로폴레이트에 대한 언급은 5-메틸-(6S)-테트라히드로폴산 (N-[4-[[(2-아미노-1,4,5,6,7,8-헥사히드로-4-옥소-5-메틸-(6S)-프테리디닐)메틸]아미노]벤조일]-L-글루탐산)의 유리 산 형태 및 제약학적으로 허용가능한 염 및 변형을 의미한다.
제약학적으로 허용가능한 염이란 약리학적으로 허용가능한 것과 제약학적으로 허용가능한 것 양자 모두를 의도한다. 이러한 약리학적 및 제약학적으로 허용가능한 염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염, 바람직하게는 나트륨, 칼륨, 마그네슘 또는 칼슘염일 수 있다. 칼슘염이 특히 바람직하다.
예를 들어 본 발명에 따라 특히 바람직한 5-메틸-(6S)-테트라히드로폴산의 칼슘염 (메타폴린)의 사용량은 0.1 내지 10　mg, 바람직하게는 0.4 내지 1　mg, 특히 바람직하게는 451 ㎍ (폴산 400　㎍ 또는 5-메틸-(6S)-테트라히드로폴산 416　㎍의 동등량)이다.
바람직하게, 5-메틸-(6S)-테트라히드로폴레이트의 변형으로는 EP　1044975에 개시된 결정 변형이 사용된다.
임의로, 비타민 B6 또는 비타민 B2가 존재할 수 있다. 그러나, 이들의 첨가는 본 발명을 실시하는 데 불필요하다. 비타민 B6는 정상적인 투여량 사용으로써 일일 1　mg 내지 5　mg, 바람직하게는 1　mg 내지 3　mg의 투여량으로 사용될 수 있다. 비타민 B2는 정상적인 투여량 사용으로써 일일 1　mg 내지 5　mg, 바람직하게는 1　mg 내지 2　mg의 투여량으로, 고용량 사용으로써 일일 2 내지 5 mg으로 사용될 수 있다.
프로게스토겐 및/또는 에스트로겐은 이 경우 피임약 효능을 가지는 물질이다. 5-메틸-(6S)-테트라히드로폴레이트는 존재할 수 있는 비타민 B12 결핍증의 증상을 가리지 않으면서 폴레이트 결핍증에 의해 발생하는 장애 및 기형을 예방하기 위한 비타민으로써 첨가된다. 또한, MTHFR의 감소된 효소 활성 (MTHFR　C677T 다형성)으로 인해 제한적으로만 폴산을 대사시킬 수 있고 폴레이트가 감소된 여성들은 5-메틸-(6S)-테트라히드로폴레이트로부터 유익을 얻는다.
본 발명의 바람직한 변형에서, 매일 투여되는 드로스피레논 양은 0.5 내지 5　mg, 바람직하게는 3　mg이고, 매일 투여되는 에티닐에스트라디올 양은 10 내지 50 ㎍, 바람직하게는 10 내지 30　㎍, 특히 바람직하게는 20 내지 30　㎍이다. 이러한 본 발명의 바람직한 변형에서, 5-메틸-(6S)-테트라히드로폴산 칼슘염은 0.1 내지 10　mg, 바람직하게는 0.4 내지 1　mg, 특히 바람직하게는 451 ㎍ (폴산 400 ㎍과 동등량)의 양으로 존재한다.
신규 제약 조성물을 기초로 한 제약학적 제품의 제제화는 활성 성분을 제약 기술에서 사용되는 담체 물질, 충전제, 붕해에 영향을 주는 물질, 결합제, 습윤제, 윤활제, 흡수제, 희석제, 맛 차폐제, 발색제 등과 함께 처리하고, 서방형을 포함하는 원하는 투여형으로 전환하는 그 자체로 알려진 방법으로 실시한다.
본 발명의 의약에서, 에스트로겐 및 프로게스토겐, 및 5-메틸-(6S)-테트라히드로폴레이트는 결합된 (joint) 투여형으로 존재할 수 있다. 그러나, 프로게스토겐과 에스트로겐을 한쪽으로, 5-메틸-(6S)-테트라히드로폴레이트를 다른 쪽으로 하여, 별도의 투여 단위로 제제화할 수도 있다.
비타민 B12 및 5-메틸-(6S)-테트라히드로폴레이트 양자 모두는 대기 중 산소 및 습기 존재하에서 불안정하다. 에티닐에스트라디올 및 비타민 B12를 함께 제제화하기 위해 시도하던 중, 이들 두 물질이 서로 비상용성이라는 것이 밝혀졌다. 목적하는 제제화 성분 간의 비상용성의 측정은 열분석법 (DSC, 시차 주사 열량측정)에 의해 실시하였다. 이로써, 낮은 융합 엔탈피 및 융점을 통해 비상용성을 인식할 수 있게 된다. 이는 예를 들어, 결정 성분 비율이 감소하고 불순물이 증가함으로써 일어난다. 측정에 있어, 각 경우 부형제 또는 활성 성분과 비타민 B12의 2종 혼합물을 조사하고, 다양한 기체 및 온도의 영향 하에서 상용성을 조사한다. 비타민 B12는 상술한 조사에서 에티닐에스트라디올과 강한 상호작용을 나타냈다. 비상용성 측정 결과를 표 1에서 확인할 수 있다.
Figure pat00001
폴리비닐피롤리돈 (PVP)은 호르몬 제제에 대한 그의 습윤 특성 때문에 특히 적합하다 (Moneghini et al., Int J Pharm 175, 1998, 177-183). 그러나, PVP를 포함하는 5-메틸-(6S)-테트라히드로폴레이트 제제는 5-메틸-(6S)-테트라히드로폴레이트 분해율이 증가된다 (표 2 및 3 참조; 프로세스 3).
따라서, 본 출원의 기초로 하고 본 발명에 의해 달성된 추가의 목적은 5-메틸-(6S)-테트라히드로폴레이트 및 임의로 비타민 B12의 존재 하에서 에티닐에스트라디올의 안정한 제제의 제조를 가능하게 하는 것이다.
제제 중에서 에티닐에스트라디올을 에티닐에스트라디올-베타-시클로덱스트린 복합체 (β-시클로덱스트린 포접화합물로써의 에티닐에스트라디올; 제조에 대해서는 WO 02/49675 참조)로 사용함으로써, 놀랍게도 에티닐에스트라디올과 비타민 B12 간의 비상용성이 방지될 수 있다는 사실이 밝혀졌다.
상응하는 본 발명의 제제를 하기 실시예 1에 기술한다 (조성 A, B 및 D 참조).
이들은 특히, 옥수수 전분과 개질 옥수수 전분의 혼합물을 포함한다. 전분은 아밀로스 및 아밀로펙틴으로 이루어진다. 양자 모두 α-글루코스 단위체를 기초로 하는 다당류이다. 그러나, 옥수수 전분 대신, 예를 들어, 쌀 전분, 감자 전분 또는 밀 전분을 제약 제제에 사용할 수도 있다. 전분은 결합액 또는 고체로써 불리거나(swollen), 현탁하거나 용해하여 사용할 수 있다. 전분은 비변형 또는 부분 변형될 수 있다. 본 발명에 따라 바람직하게 사용되는 옥수수 전분은 실험식 (C6H10O5)n (여기서, n은 300 내지 1000)을 가진다. 그의 분자량은 50,000 내지 160,000이다.
제약 제제에서 사용되는 전분은 부분적으로만 순수한 충전제로 작용한다. 아니면, 결합제로 사용된다. 본 발명에 따라, 결합제로써 옥수수 전분 형태로 정제 중량의 1 내지 5%, 바람직하게는 1.8 내지 3%가 첨가된다. 옥수수 전분 외에, 전분, 말토덱스트린과 같은 전분 화합물, 또는 예를 들어, 카르복시메틸셀룰로스, 에틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스 또는 메틸셀룰로스와 같은 셀룰로스 유도체를 결합제로 사용할 수도 있다. 본 발명에 따르면, 저치환 셀룰로스 유도체를 사용하는 것이 바람직하다. 이들은 2% 수용액에서 1 내지 20 mPas의 점도를 가진다. 본 발명에 따르면, 2 내지 20 mPas의 점도를 가지는 유도체가 바람직하고, 3 내지 6 mPas의 점도를 가지는 유도체가 특히 바람직하다.
본 발명에 따른 바람직한 제제에 사용되는 옥수수 전분 부분은 0.5 내지 5% (w/w), 바람직하게는 1 내지 3% (w/w), 특히 바람직하게는 2% (w/w)의 농도로 저치환 히드록시프로필셀룰로스 (HPC)에 의해 대체될 수 있다. 이 경우, 히드록시프로필셀룰로스는 그의 히드록실기의 5% 이상 16% 이하가 에스테르화되거나 에테르화되는 저도 치환을 갖는다.
표 2는 제조 직후, 사용된 결합제에 대한 함수로써 100% 중 구체적 함량을 바탕으로 %로 나타낸, 정제 당 5-메틸-(6S)-테트라히드로폴레이트 함량을 나타낸다. 나타낸 5-메틸-(6S)-테트라히드로폴레이트 함량은 함량 균일성 시험 (CUT)에서 측정하였다. 조사한 제제는 성분들을 혼합하고, 결합제로 사용한 옥수수 전분 부분과 함께 과립화하고, 과립화 공정 완료 후 5-메틸-(6S)-테트라히드로폴레이트를 흡착시키고, 재혼합 및 정제화함으로써 제조하였다 (프로세스 2). 이에 비하여, 프로세스 3에 의한 제제에는 결합제로서 옥수수 전분 대신 폴리비닐피롤리돈을 첨가하였다. 프로세스 3에 의해 제조된 제제 중 5-메틸-(6S)-테트라히드로폴레이트 함량은 낮았다.
Figure pat00002
표 3은 소정 온도 및 습도에서 1개월간 보관 후, 사용된 결합제의 함수로써의 5-메틸-(6S)-테트라히드로폴레이트 함량을 나타낸다. 표 2로부터 명확한, PVP와 함께 제제화된 5-메틸-(6S)-테트라히드로폴레이트의 덜 안정한 경향은 특히, 40℃ 및 상대 습도 (rH) 75% 조건 하 보관에서 확인되었다.
Figure pat00003
경구용 제제는 통상적으로 과립화, 정제화 및 필름 코팅에 의해 제조된다. 그러나, 5-메틸-(6S)-테트라히드로폴레이트는 그의 산소 및 습기에 대한 민감성 때문에 과립화 중에도 분해된다. 그러나, 보관중 5-메틸-(6S)-테트라히드로폴레이트의 추가적인 분해는 특히 두드러진다. 통상적으로, 5-메틸-(6S)-테트라히드로폴레이트를 포함하는 의약의 모든 성분을 먼저 혼합한 뒤에야 과립화하는 제제에서, 밀봉된 바이알 내 40℃ 및 상대 습도 75%에서 1개월의 보관 기간 후 남은 잔류물은 원래 사용한 5-메틸-(6S)-테트라히드로폴레이트의 60%에 불과했다 (표 5 참조). 과립화 공정 중의 손실은 과립화 공정 완료 직후에 5-메틸-(6S)-테트라히드로폴레이트를 흡착시킴으로써 감소될 수 있다. 따라서, 제조 중 건조 혼합물은 5-메틸-(6S)-테트라히드로폴레이트의 안정화를 가져온다. 그러나, 이는 또한 놀랍게도 보관 중 추가적 안정화 효과도 가진다. 후 흡착에 의해 제조된 제제 중 5-메틸-(6S)-테트라히드로폴레이트 함량은 동일 조건 하 동일한 보관 기간에서 90%를 상회한다 (표 5 참조).
표 4는 제조 직후, 사용된 제조 방법의 함수로써 %로 나타낸 정제 당 5-메틸-(6S)-테트라히드로폴레이트 함량을 나타낸다. 프로세스 1 및 프로세스 2 간의 차이는 조사된 정제 제조 중 5-메틸-(6S)-테트라히드로폴레이트가 첨가되는 시점에서 발생한다. 프로세스 1에서, 5-메틸-(6S)-테트라히드로폴레이트는 과립화 중에도 혼합물에 존재하는 반면, 프로세스 2에서는 과립화 후에만 흡착된다. 프로세스 1에 의해 제조된 제제 중 5-메틸-(6S)-테트라히드로폴레이트 함량은 뚜렷하게 낮았다.
Figure pat00004
표 5는 소정 온도 및 습도에서 1개월간 보관 후, 사용된 제조 방법의 함수로써의 5-메틸-(6S)-테트라히드로폴레이트 함량을 나타낸다. 표 4로부터 명백한, 과립화 전에 첨가된 5-메틸-(6S)-테트라히드로폴레이트의 덜 안정한 경향은 특히, 40℃ 및 상대 습도 75% 조건 하 보관에서 확인되었다.
Figure pat00005
과립화의 경우보다 건조 혼합물에서 방출이 더 천천히 일어난다고 알려져 있다. 그러나 놀랍게도, 5-메틸-(6S)-테트라히드로폴레이트의 건조 혼합물은 방출을 지연시키지 않고, 사실상 가속시킨다는 것을 발견했다. 이러한 목적으로, 37℃, 0.3% 아스코르브산 수용액 중, USP 패들 장치를 50　rpm로 이용하여 시험관내 용출 시험에서 정제를 조사하였다. 표 6은 시험관내 용출 시험 결과를 나타낸다.
Figure pat00006
Figure pat00007
5-메틸-(6S)-테트라히드로폴산 칼슘염의 특히 바람직한 일일 투여량 451 ㎍을 포함하는 본 발명의 제약 조성물의 정기적인 복용은 정상 (steady state)에 도달할 때까지 혈청 및 적혈구 중 폴레이트 농도의 증가를 가져온다. 그의 적혈구 폴레이트 침투 운동학을 6 내지 10주의 반감기로 설명한다. 이러한 반감기를 기준으로, 약 5 반감기 (약 30 내지 50주에 해당) 후에는 약 97%의 정상 적혈구 폴레이트 수준에 도달할 것으로 예상할 수 있다. 본 발명의 제약 조성물의 매일 복용이 계속되면, 적혈구 폴레이트 수준은 정상 농도 부근으로 유지된다. 본 발명의 제약 조성물의 복용 중단 후, 적혈구 폴레이트 수준은 마찬가지로 약 6 내지 10주의 반감기로 천천히 감소한다. 따라서, 적혈구 폴레이트 수준은 본 발명의 제약 조성물의 추가적인 복용 계속 없이도, 일반적으로 신경관 결함을 예방하기에 충분하다고 여겨지는 906 nmol/l의 한계를 넘는 범위로 수주간 유지된다. 따라서, 본 발명의 제품은 본 발명의 의약의 장기 복용 중단 후에도 폴레이트 결핍증에 의해 일어나는 장애 및 폴레이트 결핍증에 의해 일어나는 선천적 기형의 위험 감소를 보장한다.
5-메틸-(6S)-테트라히드로폴레이트, 1종 이상의 에스트로겐 및/또는 프로게스토겐, 임의로 비타민 B6 및/또는 비타민 B2, 제약학적으로 허용가능한 부형제 및 담체의, 장기적이고 연속적인 선행 복용을 중단한 뒤 6 내지 10주 이상 동안 폴레이트 결핍증에 의해 발생하는 장애 및 폴레이트 결핍증에 의해 발생하는 선천적 기형 위험을 감소시키는 의약을 제조하기 위한 용도 역시 본 발명에 따른 것이다.
마찬가지로, 본 발명의 의약을 포함하는 일일 투여 단위 20개 이상, 및 5-메틸-(6S)-테트라히드로폴레이트 및 임의로 비타민 B12, 비타민 B6 및/또는 비타민 B2를 포함하는 일일 투여 단위 하나 이상을 포함하고, 키트에 존재하는 모든 투여 단위의 개수가 28개 이상이고, 먼저 본 발명의 의약을 포함하는 투여 단위, 후속적으로 에스트로겐 및 프로게스토겐 양자 모두를 포함하지 않는 투여 단위를 복용하도록 투여 단위가 사용되는 키트도 본 발명에 따른 것이다. 또한, 먼저 언급된 본 발명의 의약을 포함하는 20개 이상의 일일 투여 단위의 경우, 5-메틸-(6S)-테트라히드로폴레이트를 별도로 제제화하여 추가적인 투여 단위로서 공백을 두고(spatially) 복용할 수도 있으므로, 이러한 배열로부터 두 투여 단위 양자 모두의 공동 복용이 명확하다.
다른 키트에 대한 본 발명의 개발 내용이 청구항 제18항 내지 제22항, 제38항, 제39항 및 제40항에 반영되어 있다.
또한, 특히 청구항 제43항 내지 제50항에 따라, 본 발명의 의약을 소위 "연장된 계획"으로 투여할 수도 있다. 이는 상기 의약을 28일 넘게 연속적으로 투여하고, 연장된 주기는 5-메틸-(6S)-테트라히드로폴레이트만을 포함하는 투여 단위를 1 내지 7일간 투여하거나, 1 내지 7개의 위약 (placebo; 투여 단위 활성제)을 복용하거나, 1 내지 7일의 미복용일 (어떠한 투여 단위도 투여하지 않음)로 이용된다.
하기 실시예는 본 발명을 한정하지 않으면서 본 발명의 대상을 더욱 상세하게 설명하기 위한 것이다.
<실시예>
실시예 1:
본 발명의 정제 (80 mg)의 조성을 하기 표 7에서 확인할 수 있다.
Figure pat00008
*: 임의로는 에티닐에스트라디올-베타-시클로덱스트린 복합체로써; 상기 명시된 양은 복합화되지 않은 에티닐에스트라디올을 의미한다. 에티닐에스트라디올-베타-시클로덱스트린 복합체를 사용하는 경우, 약 10배량이 사용된다. 이는 β-시클로덱스트린 복합체 중 에티닐에스트라디올 함량이 약 9.5 내지 12.5%이기 때문이다 (WO　02/49675 참조).
**: **로 표시한 옥수수 전분 부분은 예를 들어, 저치환 히드록시프로필셀룰로스 1.6 mg과 같은 다른 결합제로 대체될 수 있다.
***: 결합제로 사용된 옥수수 전분 **의 양은 예를 들어 1.8 mg일 수도 있다.
상기 언급된 성분들을 혼합하고, 결합제로 사용한 옥수수 전분 부분과 함께 과립화하고, 과립화 공정 완료 후 5-메틸-(6S)-테트라히드로폴산 칼슘염을 흡착시키고, 재혼합, 정제화 및 필름 코팅하여 경구 제제를 제조하였다.
실시예　2:
80명의 젊고 건강한 가임연령 여성들로부터 8주 간격으로 혈액을 채취하고, 검증된 미생물학적, 면역학적 또는 장치적 (예를 들어, HPLC, LC-MS/MS) 방법 또는 이들 방법들의 적절한 조합을 이용하여 적혈구 폴레이트 수준을 측정하였다.
첫 혈액 샘플 채취 8주후 (선별기),
5-메틸-(6S)-테트라히드로폴산 칼슘염 451 ㎍을 40주의 기간에 걸쳐 매일 투여하거나, 별법으로는:
드로스피레논 3　mg, 에티닐에스트라디올 30　㎍ 및 5-메틸-(6S)-테트라히드로폴산 칼슘염 451 ㎍을 각 주기의 첫 21일 동안 매일 동시투여하였다 (실시예 1의 조성 A의 정제). 그 직후 기간에 7일간 5-메틸-(6S)-테트라히드로폴산 칼슘염 451 ㎍의 투여를 계속하였다 (조성 C). 드로스피레논 3　mg, 에티닐에스트라디올 30　㎍ 및 5-메틸-(6S)-테트라히드로폴산 칼슘염 451 ㎍ (조성 A)을 다시 추가로 21일간 투여하고 (제2 주기), 5-메틸-(6S)-테트라히드로폴산 칼슘염 451 ㎍ (조성 C)만을 추가로 7일간 투여하는 식으로 실시하였다 (투약기).
48주 후 5-메틸-(6S)-테트라히드로폴레이트는 더이상 투여하지 않았다. 대신, 드로스피레논 및 에티닐에스트라디올을 추가로 40주 동안 더 투여하거나, 또는 마찬가지로 중단할 수 있다.
88주 후 최종 혈액 샘플을 채취하였다. 시험의 장기적 특성 때문에 중단률이 50%에 달할 수 있다.
실시예　3:
80명의 젊고 건강한 가임연령 여성들로부터 8주 간격으로 혈액을 채취하고, 검증된 미생물학적, 면역학적 또는 장치적 (예를 들어, HPLC, LC-MS/MS) 방법 또는 이들 방법들의 적절한 조합을 이용하여 적혈구 폴레이트 수준을 측정하였다.
첫 혈액 샘플 채취 8주후, 각 경우에 각 주기의 첫 24일 동안 드로스피레논 3　mg, 에티닐에스트라디올 20　㎍ 및 5-메틸-(6S)-테트라히드로폴산 칼슘염 451 ㎍ (조성 B)를 40주의 기간 동안 동시투여하였다. 그 직후 기간에는, 5-메틸-(6S)-테트라히드로폴산 칼슘염 451 ㎍의 투여를 7일간 계속하였다 (조성 C). 추가로 21일 동안 (제2 주기), 드로스피레논 3　mg, 에티닐에스트라디올 20　㎍ 및 5-메틸-(6S)-테트라히드로폴산 칼슘염 451 ㎍ (조성 B)을 다시 투여하고, 5-메틸-(6S)-테트라히드로폴산 칼슘염 451 ㎍ (조성 C)만을 추가로 7일간 투여하는 식으로 실시하였다.
48주 후 5-메틸-(6S)-테트라히드로폴레이트는 더이상 투여하지 않았지만, 드로스피레논 및 에티닐에스트라디올은 추가로 40주 동안 더 투여하거나, 또는 마찬가지로 중단하였다.
88주 후 최종 혈액 샘플을 채취하였다. 시험의 장기적 특성 때문에 중단률이 50%에 달할 수 있다.
대상들의 초기 적혈구 폴레이트 수준은 식습관에 따라 약 500 내지 700 nmol/l였지만, 모든 경우 906 nmol/l 미만이었다. 이러한 수치는 이후, 식습관은 그대로인 채로 본 발명의 제약 조성물을 투여함에 따라 증가하였고, 겨우 6 내지 8주 후, 즉 제2 주기 후에 약 906　nmol/l의 수치에 도달하였다. 30주 (반감기 하한의 5배에 해당) 이상 계속적 투여한 후에는, 식습관은 그대로인채로 적혈구 폴레이트 수준은 약 1200 내지 1600 nmol/l에 도달하였다 (정상). 5-메틸-(6S)-테트라히드로폴레이트의 투여 중단 후, 적혈구 폴레이트 수준은 계속하여 감소하였다. 평균 정상 농도 1400　nmol/l에서 출발하여, 식습관은 그대로인 채로, 적혈구 폴레이트 수준은 906　nmol/l 미만으로 감소할 것으로 예측되었으며, 따라서, 일반적으로 신경관 결함을 예방하기에 충분한 적혈구의 최저 농도는 본 발명의 제약 조성물 복용 중단 후 11 내지 13주 경에 이를 것으로 예상되었다.
실시예 4: 장기간 폴레이트 연구
180명의 젊고 건강한 가임연령 여성들 (이들 중 절반에게는 폴산으로 강화된 식단을 제공함)로부터 2주 간격으로 혈액을 채취하고, 검증된 미생물학적, 면역학적 또는 장치적 (예를 들어, HPLC, LC-MS/MS) 방법 또는 이들 방법들의 적절한 조합을 이용하여 적혈구 폴레이트 수준을 측정하였다.
첫 혈액 샘플 채취 8주후, 제1 군의 90명의 여성에게 각 경우에 각 주기의 첫 24일 동안 드로스피레논 3　mg, 에티닐에스트라디올 30　㎍ 및 5-메틸-(6S)-테트라히드로폴산 칼슘염 451 ㎍를 24주의 기간에 걸쳐 동시투여하였다. 그 직후 기간에는, 5-메틸-(6S)-테트라히드로폴산 칼슘염 451 ㎍의 투여를 7일간 계속하였다. 추가적인 21일 동안 (제2 주기), 드로스피레논 3　mg, 에티닐에스트라디올 30　㎍ 및 5-메틸-(6S)-테트라히드로폴산 칼슘염 451 ㎍을 다시 투여하고, 5-메틸-(6S)-테트라히드로폴산 칼슘염 451 ㎍만을 추가로 7일간 투여하는 식으로 실시하였다 (투약기).
90명의 여성의 다른 군은 대조군으로써, 동일한 투여 계획에 따라 드로스피레논 3　mg, 에티닐에스트라디올 30　㎍ 및 폴산 400 ㎍를 투여하였다.
최종 혈액은 두 경우 모두 24주 후에 채취하였다. 그후 피임약 제품 야스민(Yasmin)®을 20주 동안 투여했는데, 즉, 각 주기의 첫 21일 동안 드로스피레논 3　mg 및 에티닐에스트라디올 30　㎍을 동시 투여하면서 20주의 관찰 기간을 가졌고; 그 직후, 7일간 활성 성분을 전혀 투여하지 않았다 (위약 또는 비투여). 중단률은 30%에 이를 수 있다.
대상들의 초기 적혈구 폴레이트 수준은 906 nmol/l 미만이었다. 이러한 수치는 이후, 식습관이 그대로인 채로 본 발명의 제약 조성물을 투여함에 따라 증가하였고, 대부분의 여성이 6 내지 8주 후에 약 906　nmol/l의 수치에 도달하였다. 식습관은 그대로이면서 24주간 연속적으로 투여한 후에는, 두 처리군 간 동등성을 나타낸 두 군 모두에서 적혈구 폴레이트 수준에 도달하였다 (생동성 기준 80 내지 125%). 5-메틸-(6S)-테트라히드로폴레이트의 투여 중단 후, 적혈구 폴레이트 수준은 계속하여 감소하였다. 적혈구 폴레이트 수준은 일반적으로 신경관 결함을 피하기에 충분한 것으로 여겨지는 906　nmol/l의 확인된 역치 미만으로 감소할 것으로 예상되었다.
복용 중단 3개월 후에, 제1 군 여성 대부분이 이러한 충분한 적혈구 폴레이트 수준을 나타냈다.

Claims (1)

  1. 5-메틸-(6S)-테트라히드로폴레이트,
    1종 이상의 에스트로겐 및/또는 프로게스토겐,
    임의로 비타민 B6 및/또는 비타민 B2, 및
    제약학적으로 허용가능한 부형제/담체
    의, 장기적이고 연속적인 선행 복용을 중단한 뒤 6 내지 10주 이상 동안 폴레이트 결핍증에 의해 발생하는 장애 및 폴레이트 결핍증에 의해 발생하는 선천적 기형 위험을 감소시키기 위한 의약의 제조하기 위한 용도.
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