BRPI0611443A2 - composição farmacêutica contendo gestágeno e/ou estrógeno e 5-metil-(6s)-tetrahidrofolato - Google Patents

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Abstract

COMPOSIçãO FARMACêUTICA CONTENDO GESTáGENO E/OU ESTRóGENO E 5-METIL-(6S)-TETRAHIDROFOLATO. A presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica que contém gestágenos, de preferência drospirenona, estrógeno, de preferência etinilenoestradiol e 5-metil-(6S)-tetrahidrofoíato, que pode ser usada como contraceptivo oral e como prevenção contra doenças provocadas por deficiência de folato das consumidoras, em particular doenças cardiovasculares e após concepção do embrião, defeitos congênitos provocados por de- ficiência de folato como, por exemplo, defeitos da válvula neural, defeitos das válvulas ventriculares e urogenitais, bem como lábios leporinos, fendas mandibulares e fendas palatinas, sem mascarar sintomas de deficiência de vitamina-B12 e, simultaneamente, também no caso de polimorfismo da redutase de um homo-ou heterocito de redutase metilenotetrahidrofolato de utilização ilimitada dos componentes folato 5-metil-(6S)-tetrahidrofoíato pelo or- ganismo e com isto sua atividade biológica a fim de facilitar evitar os defeitos congênitos provocados pela deficiência de folato. Além disso, é mantido um efeito protetor prolongado após o término da administração do contraceptivo.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOSI-ÇÃO FARMACÊUTICA CONTENDO GESTÁGENO E/OU ESTRÓGENO E5-METIL-(6S)-TETR AHIDRO FO LATO".
A presente invenção refere-se a uma composição farmacêuticacontendo gestágeno, estrógeno e 5-metil-(6S)-tetrahidrofolato que pode serusado como contraceptiVo oral, prevenindo desta forma doenças provocadaspor deficiência em folato e defeitos congênitos, sem com isto mascarar afalta de vitamina B12.
Os empreendimentos farmacêuticos atuantes no campo do con-trole de fertilidade estão constantemente empenhados em aperfeiçoar oscontraceptivos disponíveis. Estes incluem não somente o aumento da segu-rança contraceptiva através do desenvolvimento de novas substâncias e umconforto aperfeiçoado de uso. Pelo contrário, também são procuradas prepa-rações inovadoras para combinação de contraceptivos e preventivos contradoenças.
Várias doenças são constantemente vistas como associadas àdeficiência de folato. Assim, a administração de folatos, por exemplo, naforma de ácido fólico, pode minimizar o risco de doenças cardiovasculares,bem como de determinadas doenças malignas (como por exemplo, carcino-ma do seio e do cólon).
Distúrbios de desenvolvimento de fetos são particularmente gra-ves conseqüências da falta de folato em mulheres em idade fértil. Assim,mulheres com taxa baixa de folato em relação àquelas com taxas de folatosuficientemente elevadas apresentam maior risco de gerar crianças comproblemas congênitos como defeitos da válvula neural, das válvulas ventri-culares e urogenitais.
Defeitos da válvula neural são os mais freqüentes defeitos con-gênitos do sistema nervoso central. Eles resultam de fechamento incompletoda válvula neural aproximadamente na terceira até quarta semana do de-senvolvimento embrionário. Aos defeitos neurais pertencem Spina bifida (emparte com meningocele ou meningomielocele), encefalocele ou anencefalias,que são caracterizadas por ausência parcial ou total de áreas cerebrais. Cri-anças com anencefalia praticamente não sobrevivem.
A Spina bifida distingue-se por um fechamento incompleto doarco vertebral. Dependendo do tipo da lesão, leva a deficiências por toda avida sob forma de diferentes sensibilidades e também déficit motor — sendoque, por exemplo, dois terços das crianças e dos adultos ficam sujeitos aouso de cadeiras de rodas em virtude de paralisia muscular. Uma terapiaconsiste ná cobertura do defeito, na aplicação de um desvio para dreno doIiquor e reabilitação neurológica e ortopédica prolongada. As despesas parao tratamento médico importam, em média, em 500.000 € por criança.
Estima-se em cerca de 250.000 bebês, por ano, no mundo todocom defeitos da válvula neural. Na Alemanha e nos Estados Unidos a taxa éde cerca de 1 - 2 bebês em cada 1.000 nascimentos prejudicados. Na Ale-manha, por ano, nascem com vida cerca de 500 bebês com defeitos da vál-vula neural, e ocorrem outras 500 interrupções de gravidez com base emdiagnósticos de ultra-som pré-natal.
Níveis suficientemente elevados de folato na época da fertiliza-ção e na fase inicial da gravidez são decisivos para evitar defeitos da válvulaneural. Via de regra, uma taxa de folatos eritrócitos de pelo menos 906nmol/l é vista como valor pretendido para redução da freqüência de defeitosda válvula neural.
É conhecido o fato que a ingestão oportuna no período peri-concepcional de ácido fólico pode reduzir em 50 - 70% dos defeitos da vál-vula neural. Nos Estados Unidos, a prática de enriquecer alimentos com áci-do fólico reduziu consideravelmente a incidência de defeitos da válvula neu-ral; no Canadá e no Chile, até em mais de 50%.
Tanto o enriquecimento voluntário de alimentos como, por e-xempio, na Alemanha, como também a ingestão de preparados ae ácidof ótico, nãO^alcança^na medida suficiente todas^as mulheres aptas a conce-ber. Por um lado, muitas mulheres não têm consciência do perigo dos defei-tòs da válvula neural e a possibilidade de reduzir o risco correspondente pelaingestão de ácido fólico. Assim, em muitos países, bem menos que 10% dasmulheres tomam preparados de ácido fólico periconcepcional. Por outro Ia-do, apesar dos métodos anticoncepcionais modernos e cada vez mais fáceisde usar, grande número de gestações - nos Estados Unidos estima-se ematé 50% (Inst. of Medicine 1998, NEJM 2004) não são programadas, de mo-do que uma ingestão consciente de preparados de ácido fólico antes daconcepção é, de saída, igualmente descartada Além disso, nos EstadosUnidos cerca de 5 - 8% das mulheres não tomam anticoncepcionais orais demodo confiável.
Coube à patente US 6.190.693 (Kafrissen et al.) a tarefa de pre-venir determinadas consumidoras de anticoncepcionais orais de certas do-enças tratáveis com ácido fólico. Kafrissen solucionou esta tarefa pela adi-ção de ácido fólico a um anticoncepcional oral. Ele publicou um método paraadministrar ácido fólico utilizando uma composição farmacêutica contendotanto substâncias usuais de efeito contraceptivo quanto ácido fólico.
A inclusão de ácido fólico em contraceptivos orais oferece, po-rém, grave risco à saúde, já que pode mascarar os sintomas iniciais, aindatratáveis, da ausência de Vitamina-B12, como por exemplo, anemia megalo-blástica. Os sintomas hematológicos provocados por deficiência de vitamina-B12 podem ser tão bem tratados por administração adicional de folato queuma deficiência de Vitamina-Bi2 não pode ou dificilmente pode ser detectadae, como conseqüência, não mais diagnosticada. Porém os sintomas neurop-siquiátricos, como por exemplo, parestesia e ataxia permanecem sem trata-mento e poderão piorar de modo irreversível.
Ao pedido de patente WO 03/070255 (Coelingh Bennink) coubea tarefa de evitar o risco à saúde, que surge em consumidoras de contracep-tivos orais contendo ácido fólico tendo em vista o mascaramento dos sinto-mas de deficiência da Vitamina-Bi2. Coelingh Bennink soluciona esta tarefapela adição de Vitamina-B12 a um contraceptivo oral. Ele revela um kit con-traceptivo hormonal, oral, que contêm estrógeno e/ou gestágeno, tetrahidro-folatos e obrigatoriamente Vitamina-B12.
Outro problema na administração de preparados com ácido fóli-co e tetrahidrofolato - que não contêm 5-metil-(6S)-tetrahidrofolato - é o po-Iiformismo da redutase metileno-tetrahidrofolato (MTHFR C677T) de heredi-tariedade mista em cerca de 55% na população caucasiana e de hereditari-edade pura em cerca de 10 - 15%. Este polimorfismo leva a uma atividadereduzida da redutase metilenotetrahidrofolato, de modo que as mulheresatingidas não podem metabolizar de maneira suficiente o folato e tetrahidro-folato oferecidos, no 5-metil-(6S)-tetrahidrofolato ativo no organismo. Estepolimorfismo é um fator de risco reconhecido para doenças causadas porinsuficiência de folato, particularmente para defeitos da válvula neural.
Outro problema agravante é que ó ácido fólico não é uma subs-tância naturalmente presente em alimentos. Para tornar-se biologicamenteeficaz é necessário que no metabolismo ele seja primeiramente transforma-do pela enzima redutase dihidrofolato em 7,8-dihidrofolato e (6S)-tetrahidrofolato. A capacidade metabólica, particularmente a primeira etapade ativação para transformação da provitamina ácido fólico nas suas formasativas reduzidas é limitada e varia fortemente de indivíduo para indivíduo.
Uma vez que a enzima redutase dihidrofolato não é importante no metabo-lismo de metafolina, não são esperadas interações entre medicamentos queinibam a redutase dihidrofolato, como por exemplo, metotrexato e a redutasedihidrofolato.
A fim de prover suficientemente com folato mulheres que sofremcom a deficiência da redutase metilenotetrahidrofolato, a patente EP0898965 (Müller et al.) sugere o uso de ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico ousais farmaceuticamente compatíveis como complemento alimentar ou comocomponente de medicamentos. A EP 1044975 A1 descreve, entre outros,sais cristalinos estáveis do ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico e processo pa-ra sua preparação.
É sabido que grande parte das gestações ocorre logo após inter-rupção do contraceptivo (Farrow et al., Human Reproduction Voi. 17, Ns 10,páginas 2754 - 2761, 2002)~Em casos de aplicaçãO Írregular e aplicaçãonão confiável, a gravidez pode ocorrer até durante ingestão do contracepti-vo. É igualmente sabido que uma pessoa, mesmo após o término de umaaplicação adicional de folato, ainda pode tirar proveito por cerca de outros 90dias (FDA Advisory Committee for Reproductive Health Drugs (ACRHD): Thepublic health issues, including the safety and potential clinicai benefit, asso-ciated with combining folie acid and an oral contraceptive into a single com-bination produet. 15. Dezember 2003; Summary Minutes, Pergunta 4). Noentanto, condição prévia para isto é que ácido fólico tenha sido tomado ante-riormente por longo período, em suficiente grapde quantidade, em comple-mento à alimentação normal. O chamado efeito de depósito em tecidos évisível através de elevadas taxas de folato nos eritrócitos.
Sabe-se, além disso, que taxas baixas de folato e taxas eleva-das de homocisteína estão associadas a repetidos abortos espontâneos(Merlen et al., Obstet. et Ginecol. 2000, 95: páginas 519 - 524).
À presente invenção compete a tarefa de prover um contracepti-vo oral que previna doenças provocadas por insuficiência de folato, mas quenão mascare os sintomas de insuficiência de Vitamina-Bi2. Além disso, cabeà presente invenção oferecer um regime de administração medicamentosaque possibilite a consumidora da composição farmacêutica da presente in-venção ficar protegida contra doenças ou defeitos congênitos, particularmen-te contra defeitos da válvula neural ainda por um certo tempo após a inter-rupção. Isto também vale para o caso de um polimorfismo presente de umhomo- ou heterozigoto da redutase de metilenotetrahidrofolato da consumi-dora, que influencia a utilização do ácido fólico pelo organismo e com istosua atividade biológica para evitar defeitos da válvula neural.
A tarefa é solucionada de acordo com a invenção pela provisãode uma composição farmacêutica contendo um ou mais gestágenos e/ouestrógenos e 5-metil-(6S)-tetrahidrofolato, bem como substâncias auxiliarese veículos farmaceuticamente compatíveis.
A invenção é baseada, em relação à patente W003/070255, noreconhecimento surpreendente de que um tratamento e prevenção de doen-ças provocadas por insuficiência de folato também é possível sem masca-ramento dos sintomas de insuficiência de vitamina-Bi2, unicamente pela ad-ministração de 5-metil-(6S)-tetrahidrofolato. Uma administração de vitamina-B12 não é mais necessária para evitar o risco de saúde, como descrito napatente WO 03/070255. Mesmo com a administração de 5-metil-(6S)-tetrahidrofolato, um médico é capaz de diagnosticar um quadro de deficiên-cia de Vitamina-Bi2 e, se for o caso, tratar.
Em caso de deficiência de Vitamina-B12, é naturalmente possívelministrar adicionalmente Vitamina-B12. A adição opcional de outras vitaminascomo, pôr exemplo, Vitamina-B6 ou Vitamina-B2 é igualmente possível. A in-— venção é baseada, além disso, em relação à patente WO 03/070255, no re-conhecimento surpreendente de que, diferente da administração de folatosou outros tetrahidrofolatos, somente o uso de 5-metil-(6S)-tetrahidrofolatoem um contraceptivo também no caso de polimorfismo presente de um ho-mo- ou heterozigoto da redutase de metilenotetrahidrofolato possibilita o usoabsoluto e suficiente dos componentes folato pelo organismo e, assim, pos-sibilita sua atividade biológica para impedir um defeito congênito provocadopela deficiência de folato.
5-metil-(6S)-tetrahidrofolato é sintetizado no metabolismo (videfigura 1) a partir de 5,10-metileno-(6R)-tetrahidrofolato. Esta reação bioquí-mica é catalisada pela enzima redutase metilenotetrahidrofolato (MTHFR),da qual são conhecidas diversas mutações genéticas que, em parte, mani-festam-se em uma atividade biológica restrita (polimorfismo MTHFR C677T).Em uma outra etapa 5-metil-(6S)-tetrahidrofolato, que é catalizado pela en-zima metioninasintase (MS), é transformado em tetrahidrofolato. Com istoocorre a transferência do grupo 5-metila de 5-metil-(6S)-tetrahidrofolato parao aminoácido homocisteína (Hcy) que com isto é transformado no aminoáci-do metionina (Met). Esta reação dependente da Vitamina-B12, no metabolis-mo da homocisteína, é denominada também remetilação homocisteínica. 5-metil-(6S)-tetrahidrofolato ocupa uma posição especial no grupo dos folatosreduzidos, já que 5-metil-(6S)-tetrahidrofolato só pode ser transformado pelareação da remetilação homocisteínica em ietrahidrofoiato. Teiranidrofoiato éa própria molécula-veículo para unidades únicas de-carbono-de diferentesetapas de oxidação. No metabolismo, 5-metil-(6S)-tetrahidrofolato só podeser sintetizado a partir de 5,10-metileno-(6R)-tetrahidrofolato e somente po-de ser posteriormente metabolizado pela transformação em tetrahidrofolato.A primeira reação enzimática (MTHFR) não é reversível sob condições fisio-lógicas, a segunda reação enzimática (MS) é dependente de Vitamina-B12,isto é, com deficiência de Vitamina-Bi2 acumula 5-metil-(6S)-tetrahidrofolatoe não pode ser mais metabolizada. Este fenômeno também é conhecidocomo armadilha de metila ("methyl trap"), Somente 5-metil-(6S)-tetrahidrofolato, mas não todos os demais folatps oxidados como ácido fóli-co, 7,8-dihidrofolato, (6S)-tetrahidro.folatõ, 5-formil-(6S)-tetrahidrofoiato, 10-formil-(6R)-tetrahidrofolato, 5,10-metenil-(6R)-tetrahidrofolato, 5,10-metileno-(6R)-tetrahidrofolato, 5-formimino-(6S)-tetrahidrofolato, apresenta esta pro-priedade particular. 5-metil-(6S)-tetrahidrofolato é o único folato natural quenão mascara uma deficiência de Vitamina-B12. Isto é de grande relevância nouso de 5-metil-(6S)-tetrahidrofolato em combinação com contraceptivos oraise é objeto da presente invenção.
Como gestágenos, na composição farmacêutica da presenteinvenção, podem ser empregadas as seguintes substâncias: levonorgestrel,norgestimato, noretisteron, didrogesterona, drospirenona, 3-beta-hidroxidesogestrel, 3-cetodesogestrel (= etonogestrel), 17-deacetilnorgestimato, 19-norprogesterona, acetoxipregnenolona, alilestrenol,amgestona, clormadinona, ciproterona, demegestona, desogestrel, dieno-gest, dihidrogesterona, dimetisterona, etisterona, etinodioldiacetato, fluroges-tonacetato, gastrinona, gestodena, gestrinona, hidroximetilprogesterona, hi-droxiprogesterona, Iinestrenol (= linoestrenol), mecirogestona, medroxipro-gesterona, megestrol, melengestrol, nomegestrol, noretindrona (= noretiste-rona), noretinodrel, norgestrel (inclusive d-norgestrel e dl-norgestrel), norges-trienona, normetisterona, progesterona, quingestanol, (17alfa)-17-hidróxi-11-metileno-19-norpregna-4,15-dien-20-in-3-ona, tibolona, trimegestona, alges-tona acetofenida, nestorona, promegestona, éster 17-hidroxiprogesterona,-19-nor-17hidroxiprogesterona, 17alfa-etinil-testosterona, 17alfa-etinil-19-nor-testosterona, d-17beta-acetóxi-13beta-etil-17alfa-etinil-gon-4-en-3-onoximaou as composições publicadas na patente WO 00/66570, particularmentetanaproget. Preferidos são levonorgestrel, norgestimato, noretisterona, dros-pirenona, didrogesterona. Particularmente preferida é a drospirenona.
Como estrógenos são apropriados etinilestradiol, mestranol, qui-nestranol, estradiol, estrona, estrano, estriol, estetrol e estrógenos idênticosconjugados. Preferidos, aqui, são etinilestradiol, estradiol e mestranol, parti-cularmente preferido é etinilestradiol.
As quantidades de gestágenos e/ou estrógenos empregadas deacordo com a invenção, em cada caso, correspondem às quantidades co-nhecidas,-usualmente empregadas em contraceptivos.
Estas quantidades normalmente importam, por exemplo, para osgestágenos mencionados a seguir:
Drospirenona 0,5 - 5 mg
Levonorgestrel 30-250pg
Norgestimato 180 - 250 pg
Noretisteronacetato 0,5 - 1 mg
Ciproteronacetato 1 - 2 mg
Desogestrel 20 - 150 pg
Dienogest 2-3 mg
Gestodeno 60 - 75 pg
Tibolona 2,5 mg
A dose diária ministrada, por exemplo de drospirenona, de acor-do com presente invenção, é de preferência de 0,5 até 5 mg, particularmentepreferido de 3mg.
A quantidade de estrógeno utilizada, de acordo com a invenção,para os estrógenos mencionados a seguir, é de cerca de:
Etinilestradiol 10-50pg
Estradiol 1-4 mg
Mestranol 50 pg
De acordo com a invenção a quantidade diária administrada pre-ferida, é, por exempio, 10 até 50 pg, particularmente preferido 10 até 30 pg,muito particularmente preferido 20 até 30 pg.
São denominados como 5-metil-(6S)-tetrahidrofolatos, na formada presente invenção: a forma ácida livre bem como sais farmaceuticamentecompatíveis e modificações do ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico (N-[4-[[(2-amino-1,4,5,6,7,8-hexahidro-4-oxo-5-metil-(6S)-pteridinil)metil]amin0]ben20il]-L-glutaminíc0).
Sais farmaceuticamente compatíveis devem ser tanto farmaco-Iogicamente quanto farmaceuticamente compatíveis. Tais sais farmacológi-ca- e farmaceuticamente compatíveis podem ser sais de metais alcalinos ousais de metais alcalino-terrosos, de preferência sais de sódio, de potássio,de magnésio ou de cálcio. Particular/nentè preferido é o sal de cálcio.
A quantidade empregada, por exemplo, do sal de cálcio particu-larmente preferido de acordo com a invenção do ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico (metafolina) situa-se entre 0,1 e 10 mg, de preferência 0,4até 1 mg, particularmente preferido 451 pg (correspondente a 400 pg de áci-do fólico ou 416 pg do ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico).
Como modificação dos 5-metil-(6S)-tetrahidrofolatos são empre-gados, de preferência, modificações cristalinas de acordo com a patente EP1044975.
Opcionalmente, pode estar contida vitamina B6 ou vitamina B2.Para a execução da invenção, porém, não é necessária uma correspondenteadição. Vitamina B6 pode ser empregada em dose entre 1 mg e 5 mg, depreferência, tratando-se de uso de dose normal, entre 1 mg e 3 mg por dia.Vitamina B2 pode ser usada em uma dosagem entre 1 mg e 5 mg, de prefe-rência, tratando-se de dosagem normal, entre 1 mg e 2 mg por dia e comemprego de alta dosagem entre 2 e 5 mg por dia.
Os gestágenos e/ou estrógenos são, aqui, as substâncias ativascontraceptivas. 5-metil-(6S)-tetrahidrofolato é adicionado como vitamina afim de prevenir doenças e defeitos congênitos provocados por insuficiênciade folato, sem mascarar uma eventual deficiência de Vitamina-Bi2. Adicio-nalmente também são beneficiadas com 5-metil-(6S)-tetrahidrofolato aquelasmulheres que, em virtude de reduzida atividade enzimática MTHFR (polimor-fismo MTHFR C677T) só têm condições limitadas de metabolizar ácido fólicoou também de folatos reduzidos.
Na variante preferida da presente invenção, a quantidade admi-nistrada diariamente de drospireno é de 0,5 até 5 mg, de preferência 3 mg, ade etinilestradiol de 10 até 50 pg, particularmente preferido 10 até 30 pg,muito particularmente preferido 20 até 30 μς. O sal de cálcio do ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico está contido nesta variante preferida da presenteinvenção em quantidade de 0,1 até 10 mg, de preferência 0,4 até 1 mg, par-ticularmente preferido 451 pg (correspondente a 400 pg de ácido fólico).
A formulação dos preparados farmacêuticos com base nas no-vas composições farmacêuticas é feita de modo em si conhecido, proces-sando as substâncias ativas com as substâncias de suporte galênicas, subs-tâncias de enchimento, influenciadores de desintegração, aglutinantes, a -gentes para manter a umidade, deslizantes, agentes de absorção, diluentes,corretores de sabor, corantes e outros, e transferindo-as para as formas deaplicação desejadas que também podem incluir formas de efeito retardado.
Os medicamentos de acordo com a invenção podem conter oestrógeno e o gestágeno bem como 5-metil-(6S)-tetrahidrofolato em unida-des de dosagem conjunta.
O estrógeno com os gestágenos por um lado bem como o 5-metil-(6S)-tetrahidrofolato de outro lado, também podem ser formulados emunidades de doses separadas.
Tanto Vitamina-Bi2 quanto 5-metil-(6S)-tetrahidrofolato são instá-veis em relação ao oxigênio atmosférico e à umidade atmosférica. Na expe-riência de formular juntos estilenoestradiol e Vitamina-Bi2, foi constatadauma incompatibilidade entre estas duas substâncias. A mensuração dáscompatibilidades entre componentes de formulação previstos foi efetuadasegundo o método termoanalítico (DSC, Differential Scanning Calorimetri).Incompatibilidades podem ser reconhecidas aqui por meio de pequenas en-talpias de fusão e temperaturas de fusão. Estas são provocadas, por exem-plo, por fração diminuída de substância cristalina e aumento de impurezas.Na determinação foram examinadas misturas binárias de agentes auxiliaresou substânciãs~ãtivas de cada vez com vitãminíFB^re a compatibilidade e-xaminada sob influência de diversos gases e temperaturas. Nos examesmencionados a Vitamina-Bi2 mostrou forte interação com etinilestradiol. Osresultados das mensurações de incompatibilidade podem ser vistos na tabela 1.Tabela 1: Resumo das mensuracões de compatibilidade
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Legenda:
++ esperada boa compatibilidade abaixo da temperatura indicada
+ compatibilidade abaixo da temperatura indicada
++/- compatibilidade indiferente, possivelmente boa compatibilidadeabaixo da temperatura indicada+/- - compatibilidade indiferente, parece ser compatível abaixo datemperatura indicada
- (—) (forte) interação, incompatível
Polivinilpirrolidona (PVP), em virtude de suas propriedades u-mectantés, é particularmente adequada para formulação de hormônios (Mo-neghini et al., Int J Pharm 175, 1998, 177 - 183). Uma formulação de 5-metil-(6S)-tetrahidrofolato com PVP acelera, porém, a decomposição do 5-metil-(6S)-tetrahidrofolato (compare tabelas 2 é 3; processo 3).
Outra tarefa deste pedido consistiu - e que foi solucionada como presente pedido - foi a provisão de uma possibilidade de formular de modoestável etinilestradiol em presença de 5-metil-(6S)-tetrahidrofolato e opcio-nalmente Vitamina-Bi2.
Verificou-se, agora, que a incompatibilidade de etinilestradiol eVitamina-B12 pode ser surpreendentemente evitada quando, na formulação,é empregado etinilestradiol como etinilestradiol-beta-complexo de ciclodex-trina (etinilestradiol como β-ciclodextrina-Clathrat; preparação compareW002/49675).
Formulações correspondentes de acordo com a invenção sãodescritas no exemplo de execução 1 (compare composições A, B e D).
Elas contêm, entre outros, uma mistura de amido de milho e a-mido de milho modificado ("Starch"). Amido consiste em amilose e amilopec-tina. Ambas são polissacarídeos com base em unidades α-glucoseína. Emvez de amido de milho, em formulações farmacêuticas, também podem serusados, por exemplo, amido de arroz, fécula de batata ou de trigo. O amidoé intumescido, suspenso ou dissolvido como líquido aglutinante ou usadocomo sólido. O amido pode ser não modificado ou parcialmente modificado.O amido de miiho de preferência empregado na presente invenção apresen-ta a fórmula empírica (e6H10O5)n corrrn = 300 - tOOO. Seu peso motecular éde 50.000-160.000.
O amido usado em formulações farmacêuticas serve, por umlado, somente como material de enchimento puro. Por outro lado, encontrauso como aglutinante. De acordo com a invenção, são adicionados 1 - 5%,de preferência -1,8 - 3% do peso dos comprimidos sob forma de amido demilho, como aglutinante. Além do amido de milho, como aglutinantes tam-bém podem ser adicionados "starch", uma composição de "starch" comomaltodextrina, ou derivados de celulose, como por exemplo, carboxilmetilce-lulose, etilcelulose, hidroxipropilcelulose, hidro^ipropilmetilcelulose ou metil-celulose. De acordo com a invenção são empregados, de preferência, deri-vados de celulose pouco substituídos. Estes apresentam em uma soluçãoaquosa a 2 % uma viscosidade de 1 - 20 mPas. Preferidos de acordo com ainvenção são derivados com uma viscosidade de 2 - 20 mPas, particular-mente preferidos são aqueles com viscosidade de 3 - 6mPas.
Na formulação preferida de presente invenção, uma parte doamido de milho empregado pode ser substituída com hidroxipropilcelulose(HPC) pouco substituída em uma concentração de 0,5 - 5% (peso/peso), depreferência 1 - 3% (peso/peso), particularmente preferido 2% (peso/peso).Pouco substituída é a hidroxipropilcelulose sempre presente quando nãomenos que 5% e não mais que 16% de seus grupos hidroxila são esterifica-dos ou eterificados.
Na tabela 2 é representado o teor de 5-metil-(6S)-tetrahidrofolatopor comprimido em % em relação ao teor nominal de 100% dependendo doaglutinante empregado no tempo imediatamente após sua preparação. Oteor apresentado de 5-metil-(6S)-tetrahidrofolato foi constatato no "ContentUniformiti Test" (CUT). A preparação da formulação examinada (processo 2)foi feita pela misturação dos componentes, granulação com a parte de amidode milho empregada como aglutinante, aplicação do 5-metil-(6S)-tetrahidrofolato após o término do processo de granulação, nova misturaçãoe formação de comprimidos. Em comparação, na formulação de acordo como processo 3, em lugar do amido de milho foi usado polivinilpirrolidona. Oteor em 5-metil-(6S)-tetrahidrofolato na formulação preparada de acordo como processo 3 é menor.Tabela 2: Teor de metafolina. dependendo do aglutinante, imediatamenteapós preparação
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Na tabela 3 está representado o teor de 5-metil-(6S)-tetrahidrofolato na dependência do aglutinante empregado, após armazena-mento durante um mês a determinadas temperaturas e umidade atmosféri-ca. A tendência perceptível na tabela 2 de que 5-metil-(6S)-tetrahidrofolatoformulado com PVP é mais instável, é confirmada particularmente sob con-dições de armazenamento abaixo de 40°C e 75% de umidade relativa do ar (rH).
Tabela 3: Teor de metafolina. dependendo do aglutinante, após armazenamento
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A preparação de uma formulação oral é feita, normalmente, pormeio de granulação, compressão e revestimento. 5-metil-(6S)-tetrahidrofolato, em virtude de sua sensibilidade iao oxigênio e à umidade, édecomposto já durante a granulação. Chama atenção particularmente o fatode nova decomposição do 5-metil-(6S)-tetrahidrofolato durante o armazena-mento. Em uma formulação, na qual como é usual, todos os componentesdo medicamento inclusive 5-metil-(6S)-tetrahidrofolato são primeiramentemisturados e só depois granulados, após tempo de armazenamento de ummês a 40°C e 75% de umidade relativa do ar em frascos fechados, restousomente um escasso resto de 60% (compare tabeia 5) do 5-metii-(6S)-tetrahidrofolato inicialmente empregado. As perdas durante o processo degranulação podem ser diminuídas, aplicando-se 5-metil-(6S)-tetrahidrofolatosomente após o término do processo de granulação. A adição seca durantea preparação leva a uma estabilização do 5-metil-(6S)-tetrahidrofolato. Sur-preendentemente, isto influencia ainda uma nova estabilização durante oarmazenamento. O teor de 5-metil-(6S)-tetrahidrofolato, em uma formulaçãopreparada com revestimento posterior, com rrçesmo tempo de armazena-mento e sob condições idênticas, é de 90% (compare tabela 5).
A tabela 4 mostra o teor de 5-metil-(6S)-tetrahidrofolato porcomprimido em %, dependendo do processo de preparação utilizado, imedi-atamente após a preparação. A diferença entre o processo 1 e o processo 2consiste no momento em que o 5-metil-(6S)-tetrahidrofolato foi adicionadona preparação do comprimido. No processo 1 o 5-metil-(6S)-tetrahidrofolatojá estava presente na mistura no momento da granulação, enquanto no pro-cesso 2 foi aplicado logo após a granulação. O teor de 5-metil-(6S)-tetrahidrofolato na formulação de acordo com o processe 1 é nitidamenteinferior.
Tabela 4: teor de metafolina, dependendo do processo de preparação, dire-tamente após a preparação
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A tabela 5 mostra o teor de 5-metil-(6S)-tetrahidrofolato, depen-dendo do processo de preparação utilizado, após armazenamento durante 1mês a determinadas temperaturas e umidades atmosféricas. A tendênciaperceptível na tabela 4 de que 5-metil-(6S)-tetrahidrofolato adicionado antesda granulação é mais instável, é confirmada particularmente sob condiçõesde armazenamento abaixo de 40°C e 75% de umidade relativa do ar (rH).Tabela 5: Teor de metafolina. dependendo do processo de preparação, apósarmazenamento
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É sabido que com uma mistura seca a liberação é mais lentaque no caso de uma granulação. No entanto, verificou-se surpreendente-mente que a adição seca de 5-metil-(6S)-tetrahidrofolato não atrasa a libera-ção, ao contrário, até acelera. Para isto, os comprimidos foram examinadosem um teste de dissolução in vitro com equipamento USP-paddle a 50 rpm e37°C, em solução aquosa de ácido ascórbico a 0,03 porcento. A tabela 6mostra os resultados dos testes da dissolução in vitro.
Tabela 6: Dissolução em %
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A Figura 2 demonstra os resultados dos testes de dissolução invitro apresentados na Tabela 6.
O uso regular da composição farmacêutica da presente invençãocom a dose particularmente preferida de 451 pg do sal de cálcio do ácido 5-metil-(6S)-trahidrofólico por dia, leva a um aumento da concentração de fola-to no soro e eritrócitos até alcançar o estado de equilíbrio, A correspondentecinética invasiva de folato de eritrócitos é descrita como tempo de meia-vidade 6 até 10 semanas. Com base nesta meia-vida é de se esperar o alcancede cerca de 97% da taxa de equilíbrio dé escoamento do folato de eritrócitosapós aproximadamente 5 meias-vidas (correspondente a cerca de 30 até 50semanas). Com uso diário regular constante da composição farmacêutica deacordo com a invenção, a taxa de folato de eritrócito permanece na faixa dasconcentrações de equilíbrio. Na interrupção da? composições farmacêuticasda presente invenção, as taxas de ,folato eritrócito baixam lentamente comtempo de meia-vida de igualmente 6 até 10 semanas. Com isto, as taxas defolato eritrócito, mesmo sem uso contínuo da composição farmacêutica dainvenção, permanecem várias semanas em uma faixa acima do limite de 906nmol/l, que, de modo geral são consideradas suficientes para evitar defeitosda válvula neural. O preparado de acordo com a invenção permite, assim, adiminuição do risco de doenças provocadas por deficiência de folato e dosdefeitos congênitos provocados por deficiência de folato, mesmo após inter-rupção de uso prolongado do medicamento da presente invenção ("pílula").
De acordo com a invenção, o uso de 5-metil-(6S)-tetrahidrofolato, um ou mais estrógenos e/ou gestágenos, bem como opcio-nalmente Vitamina-B6 e/ou Vitamina-B2, bem como agentes auxiliares e veí-culos farmaceuticamente compatíveis para a preparação de um medicamen-to, durante pelo menos 8 semanas após o término do uso contínuo desteremédio durante longo período precedente, é uma constante diminuição dorisco de doenças provocadas pela insuficiência de folato e defeitos congêni-tos provocados pela insuficiência de folato.
Objeto da invenção é igualmente um kit contendo pelo menos 20unidades de doses contendo o medicamento de acordo com a invenção epelo menos uma unidade de dose diária contendo 5-metil-(6S)-tetrahidrofolato, bem como opcionalmente Vitamina-Bi2l vitamina-Be e/ouVitamina-B2, sendo que a quantidade de todas unidades contidas no kit é depelo menos 28 e as unidades são dispostas de tal modo que é usada primei-ro a unidade contendo o medicamento de acordo com a invenção e a seguiras unidades que não contêm nem estrógeno nem gestágeno. No caso dasprimeiras mencionadas contendo o medicamento, pelo menos 20 unidadesde dose diária também é possível formular separadamente 5-metil-(6S)-tetrahidrofolato e dispô-las espacialmente como unidades adicionais de mo-do tal que desta disposição resulte o uso conjunto de ambas as unidades.
Outras formas de apresentação de acordo com a presente in-venção para diferentes kits são descritas nas reivindicações 18 até 22, 38,39 e 40.
Também é possível, particularmente de acordo com as reivindi-cações 43 até 50, administrar o medicamento da presente invenção no cha-mado "Extended Regime". Entende-se, aqui, uma administração contínua domedicamento, superior a 28 dias, sendo que o ciclo de uso prolongado écompletado com a administração diária durante 1 até 7 dias unicamente comunidades de doses contendo com 5-metil-(6S)-tetrahidrofolato ou por admi-nistração de 1 até 7 placebos (unidades de doses contendo substância ativa)ou 1 até 7 dias de pílulas cegas (nenhuma administração de qualquer unida-de de dose).
Os exemplos que seguem destinam-se a maiores esclarecimen-tos do objeto da invenção, sem limitá-lo a eles.
Exemplo 1:
A composição dos comprimidos (80 mg) de acordo com a inven-ção pode ser verificada na tabela 7.
Tabela 7: Composição dos comprimidos de acordo cm a invenção
<table>table see original document page 19</column></row><table>opcional como complexo de etinilestradiol-beta-ciclodextrina. A indicaçãode quantidade refere-se aqui a etinilestradiol não complexado. No caso deuso do complexo de etinilestradiol-beta-ciclodextrina deve ser empregadaquantidade 10 vezes maior. O teor de etinilestradiol no complexo de β-ciclodextrina importa em 9,5 até 12,5% (compare W002/49675).
A parte marcada com ** do amido de milho pode ser substituída com umaglutinante alternativo, como por exemplo, 1,6 mg de hidroxipropilcelulosepouco substituída.
***: A quantidade da amido de milho ** utilizada como aglutinante tambémpode ser de 1,8 mg.
A preparação da formulação oral é feita por mistura dos compo-nentes acima mencionados, granulação com a parte de amido de milho utili-zada como aglutinante, incorporação do sal de cálcio do ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico após término do processo de granulação, nova misturação,formação de comprimidos e formação de película.
Exemplo 2
De 80 mulheres jovens em idade fértil, saudáveis, é coletadosangue com intervalo de 8 semanas e determinada a taxa de folatos de eri-trócitos com um método validado microbiológico, imunológico ou instrumen-tal (por exemplo, HPLC, LC-MS/MS) ou uma combinação apropriada destesmétodos.
8 semanas após a primeira coleta ("screening phase"), no decor-rer de 40 semanas:
são administrados diariamente 451 pg do sal de cálcio do ácido5-metil-(6S)-tetrahidrofólico, ou alternativamente:
nos respectivos primeiros 21 dias do ciclo respectivo simultane-amente 3 mg de drospirenona, 30 pg de etinilestradiol e 451 pg do sal decálcio ao ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico (comprimido de acordo comcomposição A segundo exemplo de execução 1). Em uma fase imediata-mente adjacente, segue o uso de 451 pg do sal de cálcio do ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico durante 7 dias (composição C). Para outros 21 dias (se-gundo ciclo) são aplicados novamente 3 mg de drospirenona, 30 pg de etini-lestradiol e 451 pg do sal de cálcio do ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico(composição A) e para outros 7 dias somente 451 pg do sal de cálcio do áci-do 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico (composição C) e assim por diante (fase demedicação).
Após 48 semanas não é mais administrado 5-metil-(6S)-tetrahidrofolato. Alternativamente drospirenona e etinilestradiol podem seradministrados por outras 40 semanas ou sua administração pode ser igual-mente interrompida.
A última coleta de sangue é feita após 88 semanas. A taxa resi-dual, em virtude do caráter de longa duração do estudo, pode ser de até 50%.
Exemplo 3:
De 80 mulheres jovens em idade fértil, saudáveis, é coletadosangue com intervalo de 8 semanas e determinada a taxa de folato de eri-trócitos com um método validado microbiológico, imunológico ou instrumen-tal (por exemplo, HPLC, LC-MS/MS) ou uma combinação apropriada destesmétodos.
8 semanas após a primeira coleta de sangue, no decorrer de 40semanas são administrados nos respectivos primeiros 24 dias do ciclo res-pectivo ciclo simultaneamente 3 mg de drospirenona, 20 pg de etinilestradiole 451 pg do sal de cálcio do ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico (composiçãoB). Em uma fase imediatamente adjacente, segue o uso de 451 pg do sal decálcio do ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico durante 7 dias (composição C).Para outros 21 dias (segundo ciclo) são aplicados novamente 3 mg de dros-pirenona, 20 pg de etinilestradiol e 451 pg do sal de cálcio do ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico (composição B) e para outros 7 dias somente 451 pg dosai de cáicio ao ácido 5-metii-(6S)-tetrahidrofóiico (composição C) e assimpor diante ;
Após 48 semanas não é mais administrado 5-metil-(6S)-tetrahidrofolato, enquanto drospirenona e etinilestradiol são administradospor outras 40 semanas ou sua administração é igualmente interrompida.
A última coleta de sangue é feita após 88 semanas. A taxa resi-dual, em virtude do caráter de longa duração do estudo, pode ser de até50%.
O valor de partida da taxa de folato de eritrócitos dos voluntários,dependendo dos hábitos alimentares, é de cerca de 500 até 700 nmol/l, masem cada caso menor que 906 nmol/l. Este val.or aumenta com hábitos ali-mentares invariáveis com aplicação, da composição farmacêutica de acordocom a invenção nos dias que seguem e, já após 6 até 8 semanas - portanto,depois do segundo ciclo - alcança um valor de cerca de 906 nmol/l. Apósadministração contínua de pelo menos 30 semanas (correspondente aoquíntuplo valor da faixa inferior do tempo de meia-vida), com hábitos alimen-tares invariados é alcançada uma taxa de folatos de eritrócitos de aproxima-damente 1200 até 1600 nmol/l estado de equilíbrio. Terminada a aplicaçãodo 5-metil-(6S)-tetrahidrofolato, a taxa de folato de eritrócito decresce conti-nuamente. Partindo de uma concentração de equilíbrio média de 1400nmol/l, com hábitos alimentares invariados, ocorre o fato de não alcançaruma taxa de folatos de eritrócitos de 906 nmol/l e assim não alcançar aquantidade mínina geral suficiente de eritrócitos capaz de evitar defeitos daválvula neural, supostamente na décima primeira até a décima terceira se-mana após a interrupção do composto farmacêutico da presente invenção.
Exemplo 4: Estudo de longa duração dos folatos
De 180 mulheres jovens em idade fértil (metade delas recebealimentação enriquecida com ácido fólico) é coletado sangue com intervalode 2 semanas e a taxa de folato de eritrócito é determinada com método mi-crobiológico, imunológico ou instrumental (por exemplo HPLC, LC-MS/MS)validado ou uma combinação apropriada destes métodos.
8 semanas após a primeira coleta de sangue, um primeiro grupode 90 mulheres recebeu pelo período de 24 semanas, nas quais, nos primei-ros 21 dias do correspondente ciclo, foi administrado simultaneamente 3 mgde drospirenona, 30 pg de etinilestradiol e 451 pg do sal de cálcio do ácido5-metil-(6S)-tetrahidrofólico. Em uma fase imediatamente posterior é conti-nuada a administração de 451 pg do sal de cálcio do ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico durante 7 dias. Nos outros 21 dias (segundo ciclo) são admi-nistrados novamente 3 mg de drospirenona, 30 pg de etinilestradiol e 451 pgdo sal de cálcio do ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico e por outros 7 dias so-mente 451 pg do sal de cálcio do 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico e assim pordiante (fase medicamentosa).
Como grupo de controle de 90 mulheres, são administradossegundo o mesmo esquema 3 mg de drospirenona, 30 pg etinilestradiol e400 pg de ácido fólico.
A última coleta de sangue é feita, em ambos os casos, após 24horas. Segue um período de observação de 20 semanas, durante estas 20semanas é administrado o contraceptivo lasmin® , isto é, em cada primeirodia 21 do correspondente ciclo são administrados simultaneamente 3 mg dedrospirenona e 30 pg de etinilestradiol; imediatamente a seguir, durante 7dias, não é administrado nenhum substância ativa (Placebos ou nenhumaadministração). A taxa residual pode ser de até 30%.
O valor de partida de taxa de folato de eritrócito dos voluntáriosé inferior a 906 nmol/l. Este valor aumenta com hábitos alimentares invaria-dos com aplicação da composição farmacêutica de acordo com a invençãonos dias que seguem e, na maioria das mulheres já após 6 até 8 semanasalcança um valor de cerca de 906 nmol/l. Após administração contínua depelo menos 24 semanas, com hábitos alimentares invariados, nos dois gru-pos é alcançada uma taxa de folato de eritrócitos que mostra a equivalênciaentre os dois grupos tratados (critério de bioequivalência 80 - 125%). Termi-nada a aplicação do 5-metil-(6S)-tetrahidrofolato, a taxa de folato de eritróci-to decresce continuamente. É verificado quando a taxa de folato de eritrócitonão alcança o patamar reconhecido de 906 nmol/l, que é visto, em geral,suficiente para evitar defeitos da válvula neural.
A maioria das mulheres do primeiro grupo, 3 meses após o tér--mino da administração ainda-apresenta tal taxa suficiente de folato dê eritrócito.

Claims (50)

1. Medicamento contendo- 5-metil-(6S)-tetrahidrofolato- um ou mais estrógenos e/ou gestágenos,- opcionalmente vitamina-B6 e/ou vit^mina-Ba,- bem como agentes au*iliares/veículos.
2. Medicamento de acordo com a reivindicação 1, contendo pelomenos um estrógeno, escolhido do grupo de etinilestradiol, mestranol, qui-nestranol, estradiol, estrona, estrano, estriol, estetrol e estrógenos idênticosconjugados.
3. Medicamento de acordo com a revindicação 1, contendo pelomenos um gestágeno escolhido do grupo de levonorgestrel, norgestimato,noretisterona, didrogesterona, drospirenona, 3-beta-hidroxidesogestrel, 3-cetodesogestrel (= etonogestrel), 17-deacetilnorgestimato, 19-norproges-terona, acetoxipregnenolona, alilestrenol, amgestona, clormadinona, ciprote-rona, demegestona, desogestrel, dienogest, dihidrogesterona, dimetisterona,etisterona, etinodioldiacetato, flurogestonacetato, gastrinona, gestodeno,gestrinona, hidroximetilprogesterona, hidroxiprogesterona, Iinestrenol (= Ii-noestrenol), mecirogestona, medroxiprogesterona, megestrol, melengestrol,nomegestrol, noretindrona (= noretisterona), noretinodrel, norgestrel (inclusi-ve d-norgestrel e dl-norgestrel), norgestrienona, normetisterona, progestero-na, quingestanol, (17alfa)-17-hidróxi-11-metilen-19-norpregna-4,15-dien-20-in-3-ona, tibolona, trimegestona, algeston-acetofenida, nestorona, promeges-tona, 17-hidroxiprogesteronester, 19-nor-17hidroxiprogesterona, 17alfa-etinil-testosterona, 17alfa-etinil-19-nor-testosterona, d-17beta-acetóxi-13beta-etil-17alfa-etinil-gon-4-en-3-onoxima ou o composto descrito na WO 00/66570,particularmente tanaproget.
4. Medicamento de acordo com a reivindicação 1, contendo umsal de cálcio cristalino do ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico.
5. Medicamento de acordo com a reivindicação 1, contendo 5-metil-(6S)-tetrahidrofolato, drospirenona e etinilestradiol.
6. Medicamento de acordo com a reivindicação 5, contendo umadose diária de 0,1 até 10 mg de 5-metil-(6S)-tetrahidrofolato.
7. Medicamento de acordo com a reivindicação 5, contendo umadose diária de 0,4 até 1 mg de 5-metil-(6S)-tetrahidrofolato.
8. Medicamento de acordo com a reivindicação 5, contendo umadose diária de 451 pg do sal de cálcio do ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico.
9. Medicamento de acordo com a reivindicação 5, contendo umadose diária de 0,5 até 5 mg dé drospirenona.
10. Medicamento de acordo com a reivindicação 5, contendouma dose diária de 3 mg de drospirenona.
11. Medicamento de acordo com a reivindicação 5, contendouma dose diária de 10 até 50 pg de etinilestradiol.
12. Medicamento de acordo com a reivindicação 5, contendouma dose diária de 10 até 30 pg de etinilestradiol.
13. Medicamento de acordo com a reivindicação 5, contendouma dose diária de 20 pg de etinilestradiol.
14. Medicamento de acordo com a reivindicação 5, contendouma dose diária de 30 pg de etinilestradiol.
15. Medicamento de acordo com a reivindicação 5, contendo- uma dose diária de 451 pg do sal de cálcio do ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico,- uma dose diária de 3 mg de drospirenona e- uma dose diária de 20 pg de etinilestradiol.
16. Medicamento de acordo com a reivindicação 5, contendo- uma dose diária de 451 pg de sal de cálcio do ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico,- uma dose diária de 3 mg de drospirenona e- urna dose diária de 30 pg de eíiniiestradioi.
17. Kit contendo - pelo menos unidades de 20 doses diárias contendo um medi-camento como definido em uma das reivindicações precedentes e- pelo menos uma unidade de dose diária contendo 5-metil-(6S)-tetrahidrofolato bem como, opcionalmente, vitamina B6 e/ou vitamina B2,- sendo que a quantidade de todas as unidades de doses conti-das no kit é de pelo menos 28 e- as unidades de doses são dispostas de tal modo que as unida-des de dose contendo o medicamento de acordo com a invenção são toma-das primeiro e a seguir são tomadas as unidade,s de dose contendo somenteo 5-metil-(6S)-tetrahidrofolato.
18. Kit de acordo com a reivindicação 17, contendo.- 20 - 30 unidades de doses diárias contendo um medicamentocomo definido em uma das reivindicações 1 a 16 e- 1 - 10 unidades de doses diárias contendo 5-metil-(6S)-tetrahidrofolato.
19. Kit de acordo com a reivindicação 17, contendo- 21 - 26 unidades de doses diárias contendo um medicamentocomo definido em uma das reivindicações 1 a 16 e- 2 - 7 unidades de doses diárias contendo 5-metil-(6S)-tetrahidrofolato- sendo que quantidade de todas as unidades de doses contidasno kit é de 28.
20. Kit de acordo com a reivindicação 17, contendo- 21 unidades de doses diárias contendo um medicamento comodefinido nas reivindicações 1 a 16 e- 7 unidades de doses diárias contendo um 5-metil-(6S)-tetrahidrofolato.
21. Kit de acordo com a reivindicação 17, contendo- 24 unidades de doses diárias contendo um medicamento comodefinido em uma das reivindicações 1 a 16 e- 4 unidades de doses diárias contendo 5-metil-(6S)-tetrahidrofolato.
22. Kit de acordo com a reivindicação 17, contendo 451 pg dosal de cálcio do ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico em cada unidade de dosediária.
23. Uso de- 5-metil-(6S)-tetrahidrofolato,- um ou mais estrógenos e/ou gestágenos,- opcionalmente Vitamina-B6 e/ou vitamina-B2,- bem como substâncias auxiliares e veículos farmaceuticamentecompatíveispara a preparação de um medicamento para pelo menos 6-10semanas após o término de anterior uso regular e tempo mais prolongadodeste medicamento para duradoura diminuição do risco de doenças provo-cadas por deficiência de folato e defeitos congênitos provocados por defici-ência de folato.
24. Uso de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelofato de que a administração regular e por tempo prolongado é de pelo me-nos 30 semanas.
25. Uso de acordo com uma das reivindicações 23 ou 24, sendoque o estrógeno é escolhido do grupo de etinilestradiol, mestranol, quines-tranol, estradiol, estrona, estrano, estriol, estretol ou estrógeno idêntico con-jugado.
26. Uso de acordo com uma das reivindicações 23 ou 24, sendoque o gestágeno é escolhido do grupo de levonorgestrel, norgestimato, nore-tisterona, didrogesterona, drospirenona, 3-beta-hidroxidesogestrel, 3-cetodesogestrel (= etonogestrel), 17-deacetilnorgestimato, 19-norprogesterona, acetoxipregnenolona, alilestrenol, amgestona, clormadino-na, ciproterona, demegestona, desogestrel, dienogest, dihidrogesterona, di-metisterona, etisterona, etinodioldiacetato, flurogestonacetato, gastrinona,gestodeno, gestrinona, hidroximetilprogesterona, hidroxiprogesterona, Iines-trenol (= linoestrenol), mecirogestona, medroxiprogesterona, megestrol, me·iengsstrol, nomegestrol, noretindrona (= noreíisterona), noretinodrei, norges-trel (inclusive d-norgestrel edl-nor§estrel), norgestrieftonaynormetisterona,progesterona, quingestanol, (17alfa)-17-hidróxi-11-metilen-19-norpregna-4,15-dien-20-in-3-ona, tibolona, trimegestona, algeston-acetofenida, nesto-rona, promegestona, 17-hidroxiprogesteronéster, 19-nor-17hidroxiprogesterona, 17alfa-etinil-testosterona, 17alfa-etinil-19-nor-testosterona, d-17beta-acetóxi-13beta-ètil-17alfa-etinil-gon-4-en-3-onoximaou os compostos publicados na patente WO 00/66570, particularmente ta-naprogeto.
27. Uso de acordo com a reivindicação 25 ou 26, para diminuir orisco de defeitos da válvula neural.
28. Uso de acordo com a reivindicação 25 ou 26, para diminuir orisco de defeitos cardíacos, particularmente defeitos da válvula ventricular.
29. Uso de acordo com a reivindicação 25 ou 26, para diminuir orisco de defeitos congênitos nas vias urinárias(defeitos urogenitais).
30. Uso de acordo com a reivindicação 25 ou 26, para diminuir orisco de formação de lábios leporinos, fendas mandibulares e fendas palatinas.
31. Uso de acordo com a reivindicação 25 ou 26, para diminuir orisco de abortos espontâneos.
32. Uso de acordo com a reivindicação 25 ou 26, para diminuir orisco de doenças malignas, particularmente carcinomas de seio e de cólon.
33. Uso de acordo com a reivindicação 25 ou 26, para diminuir orisco doenças cardíacas/circulatórias.
34. Uso de 5-metil-(6S)-tetrahidrofolato, drospirenona e etiniles-tradiol de acordo com as reivindicações 27 a 33.
35. Uso de 451 pg do sal de cálcio do ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico, 3 mg de drospirenona e 20 pg de etinilestradiol de acordocom as reivindicações 27 a 33.
36. Uso de 451 pg do sal de cálcio do ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico, 3 mg de drospirenona e 30 pg de etinilestradiol de acordocom as reivindicações 27 a 33.
37. Uso de acordo com a reivindicação 23 ou 24, caracterizadopelo fato de que a ingestão antecipada, pelo menos do 5-metil-(6S)-tetrahidrofolato é feita em uma forma de retardo.
38. Kit de acordo com a reivindicação 17, contendo- 21 unidades de doses diárias contendo um medicamento comodefinido na reivindicação 15 e- 7 unidades de doses diárias contendo 5-metil-(6S)-tetrahidrofolato.
39. Kit de acordo com a reivindicação 17, contendo- 24 unidades de doses diárias contendo um medicamento comodefinido na reivindicação 15 e- 4 unidades de doses diárias contendo 5-metil-(6S)-tetrahidrofolato.
40. Kit de acordo com a reivindicação 17, contendo- 21 unidades de doses diárias contendo um medicamento comodefindio na reivindicação 16 e- 7 unidades de doses diárias contendo 5-metil-(6S)-tetrahidrofolato.
41. Processo para formulação do medicamento como definidoem uma das reivindicações 1 a 16, caracterizado pelo fato de que o 5-metil-(6S)-tetrahidrofolato é aplicado somente após a granulação.
42. Processo de acordo com a reivindicação 41, caracterizadopelo fato de ser usado hidroxipropilcelulose como aglutinante pouco substituído.
43. Kit de acordo com a reivindicação 17, contendo mais que 28unidades de doses diárias, sendo que pelos 28 unidades de doses diáriascontêm um medicamento como definido em uma das reivindicações 1 a 16 esendo que pelo menos uma unidade de dose diária contém 5-metil-(6S)-tetrahidrofolato e sendo que as unidades de doses são dispostas de modoque primeiro são usadas as unidades de doses contendo o medicamentocomo defindio em uma das reivindicações 1 a 16 e, a seguir, as unidades dedoses contendo somente 5-metil-(6S)-tetrahidrofolato.
44. Kit de acordo com a reivindicação 43, em que a quantidadede unidades de doses contendo um medicamento como definido nas reivin-dicações 1 a 16, é de 28 mais 21, 22, 23, 24, 25, 26 ou 27 ou um múltiplointeiro de 28 mais 21, 22, 23, 24, 25, 26 ou 27 e sendo que o número de uni-dades de doses que contêm somente 5-metil-(6S)-tetrahidrofolato é de 7, 6, 5, 4, 3,2 ou 1.
45. Kit de acordo com a reivindicação 44, em que o múltiplo é 2,-3,4,5,6,7,8,9, 10, 11 ou 12.
46. Kit contendo mais que 28 unidades de doses diárias, sendoque pelo menos 28 unidades de doses diárias contêm um medicamento co-mo definido em uma das reivindicações 1 a 16 φ sendo que pelo menos umaunidade diária contém um placebo pu uma pílula cega, e sendo as unidadesde doses são dispostas de modo que primeiro são tomadas as unidades dedose que contêm o medicamento como definido nas as reivindicações 1 a 16.
47. Kit de acordo com a reivindicação 46, em que a quantidadede unidades de doses que contêm um medicamento como definido em umadas reivindicações 1 a 16, é de 28 mais 21, 22, 23, 24, 25, 26 ou 27 ou ummúltiplo inteiro de 28 mais 21, 22, 23, 24, 25, 26 ou 27 e sendo que o núme-ro de dias de placebos ou de pílulas cegas é 7, 6, 5, 4, 3, 2, ou 1.
48. Kit de acordo com a reivindicação 47, em que o múltiplo é 2,-3,4,5,6,7,8,9, 10, 11 ou 12.
49. Kit de acordo com uma das reivindicações 43 a 48, sendoque as unidades de doses contendo medicamento, contêm um medicamentocomo definido na reivindicação 15.
50. Kit de acordo com uma das reivindicações 43 a 48, em queas unidades de doses contendo medicamento, contêm um medicamentocomo definido na reivindicação 16.
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