DE102005023301A1 - Pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend Gestagene und/oder Estrogene und 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolat - Google Patents

Pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend Gestagene und/oder Estrogene und 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolat Download PDF

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft eine pharmazeutische Zusammensetzung, die Gestagene, vorzugsweise Drospirenon, Estrogene, vorzugsweise Ethinylestradiol und 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolat, enthält, als orales Kontrazeptivum eingesetzt werden kann und dabei folatmangelbedingten Erkrankungen der Konsumentinnen, insbesondere Herz-/Kreislauferkrankungen und nach Konzeption des Embryos, angeborenen folatmangelbedingten Fehlbildungen wie zum Beispiel Neuralrohrdefekten, Ventrikelklappendefekten, Urogenitaldefekten sowie Lippen-, Kiefer- und Gaumenspalten vorbeugt, ohne die Symptome eines Vitamin-B¶12¶-Mangels zu maskieren, und gleichzeitig auch im Falle eines homo- bzw. heterozygot vorliegenden Polymorphismus der Methylentetrahydrofolatreduktase die uneingeschränkte Verwendbarkeit der Folatkomponente 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolat durch den Organismus und damit deren biologische Aktivität zur Vermeidung von oben genannten angeborenen folatmangelbedingten Fehlbildungen erleichtert. Darüber hinaus wird nach Absetzen des Kontrazeptivums eine längere andauernde Schutzwirkung aufrechterhalten.

Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft eine pharmazeutische Zusammensetzung, die Gestagene, Estrogene und 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolat enthält, als orales Kontrazeptivum eingesetzt werden kann und dabei folatmangelbedingten Erkrankungen und Fehlbildungen vorbeugt, ohne dabei die Symptome eines Vitamin-B12-Mangels zu maskieren.
  • Die auf dem Gebiet der Fertilitätskontrolle tätigen Pharmaunternehmen sind stetig bemüht, die vorhandenen Kontrazeptiva zu verbessern. Dazu gehört nicht nur die Erhöhung der kontrazeptiven Sicherheit durch Entwicklung neuer Substanzen und ein verbesserter Anwendungskomfort. Vielmehr werden auch innovative Ansätze zur Kombination von Kontrazeption und Krankheitsvorbeugung verfolgt.
  • Eine Anzahl von Erkrankungen wird als mit einem Folatmangel in Zusammenhang stehend angesehen. So kann die Verabreichung von Folaten zum Beispiel in Form von Folsäure das Risiko von Herz-/Kreislauferkrankungen sowie bestimmter maligner Erkrankungen (wie zum Beispiel Brust- und Colonkarzinom) minimieren.
  • Entwicklungsstörungen von Ungeborenen sind besonders schwerwiegende Folgen eines Folatmangels bei Frauen im gebärfähigen Alter. So haben Frauen mit niedrigen Folatspiegeln gegenüber solchen mit ausreichend hohen Folatspiegeln ein erhöhtes Risiko, Kinder zu gebären, die an angeborenen Fehlbildungen wie Neuralrohr-, Ventrikelklappen- und Urogenitaldefekten leiden.
  • Neuralrohrdefekte sind die häufigsten angeborenen Fehlbildungen des Zentralnervensystems. Sie entstehen durch einen unvollständigen Verschluss des Neuralrohrs etwa in der dritten bis vierten Woche der embryonalen Entwicklung. Zu den Neuralrohrdefekten gehören die Spina bifida (teilweise mit Meningozele oder Meningomyelozele), die Enzephalozele bzw. Anenzephalien, die durch das teilweise oder vollständige Fehlen von Hirnarealen gekennzeichnet sind. Kinder mit Anenzephalie sind praktisch nicht überlebensfähig.
  • Die Spina bifida zeichnet sich durch einen unvollständigen Wirbelbogenschluss aus. Sie führt je nach Art der Läsion zu lebenslangen Behinderungen in Form von unterschiedlichen sensiblen, aber auch motorischen Ausfällen – so sind zum Beispiel zwei Drittel der Kinder und Erwachsenen durch Muskellähmungen rollstuhlabhängig. Eine Therapie erfolgt durch Deckung des Defekts, der Legung eines Shunts zum Ableiten des Liquors und langwierige orthopädische und neurologische Rehabilitation. Die für die medizinische Behandlung aufzuwendenden Kosten liegen bei durchschnittlich 500.000 EUR pro Kind.
  • Jährlich wird von circa 250.000 Neugeborenen mit Neuralrohrdefekten weltweit ausgegangen. In Deutschland und den USA liegt die Rate bei etwa 1 – 2 geschädigten Neugeborenen je 1.000 Geburten. In Deutschland werden jährlich ca. 500 Säuglinge mit Neuralrohrdefekten lebend geboren, bei weiteren 500 Schwangerschaften erfolgt ein Schwangerschaftsabbruch aufgrund pränataler Ultraschalldiagnose.
  • Ausreichend hohe Folatspiegel zum Zeitpunkt der Empfängnis und in der ersten Schwangerschaftsphase sind entscheidend zur Vermeidung von Neuralrohrdefekten. Allgemein wird ein Erythrozytenfolatspiegel von mindestens 906 nmol/l als erstrebenwert zur Vermeidung von Neuralrohrdefekten angesehen.
  • Es ist bekannt, dass die rechtzeitige perikonzeptionelle Einnahme von Folsäure Neuralrohrdefekte um 50 – 70 % reduzieren kann. In den USA hat die dort praktizierte Anreicherung von Lebensmitteln mit Folsäure die Inzidenz von Neuralrohrdefekten bereits deutlich verringert; in Canada und Chile sogar um mehr als 50 %.
  • Sowohl eine freiwillige Anreicherung von Lebensmitteln wie zum Beispiel in Deutschland als auch die Einnahme von Folsäure-Präparaten erreicht jedoch nicht alle gebärfähigen Frauen in ausreichendem Maße. Zum einen sind sich viele Frauen der Gefahr von Neuralrohrdefekten und der Möglichkeit, ein entsprechendes Risiko durch Einnahme von Folsäure zu minimieren, nicht bewusst. So nehmen in vielen Ländern weit weniger als 10 % von ihnen perikonzeptional Folsäure-Präparate ein. Zum anderen sind trotz moderner und immer einfacher anzuwendender Verhütungsmethoden eine hohe Anzahl von Schwan gerschaften – in den USA schätzungsweise bis zu 50 % (Inst. of Medicine 1998, NEJM 2004) – ungeplant, so dass eine bewusste Einnahme von Folsäurepräparaten vor der Empfängnis von vornherein ebenfalls ausscheidet. Darüber hinaus nehmen zum Beispiel in den USA circa 5 – 8 % der Anwenderinnen orale Kontrazeptiva nicht zuverlässig ein.
  • Dem Patent US 6,190,693 (Kafrissen et al.) lag daher die Aufgabe zugrunde, bestimmte mittels Folsäure behandelbare Erkrankungen von Konsumentinnen oraler Kontrazeptiva vorzubeugen. Kafrissen löste diese Aufgabe durch Zugabe von Folsäure zu einem oralen Kontrazeptivum. Er offenbarte eine Methode zur Folsäureverabreichung unter Verwendung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die sowohl gängige kontrazeptiv wirkende Substanzen als auch Folsäure enthielt.
  • Das Einfügen von Folsäure in orale Kontrazeptiva birgt jedoch ein ernstes Gesundheitsrisiko in sich, da dies die frühen, noch behandelbaren Symptome eines Vitamin-B12-Mangels, wie zum Beispiel eine megaloblastische Anämie maskieren kann. Die durch einen Vitamin-B12-Mangel hervorgerufenen hämatologischen Symptome lassen sich durch eine zusätzlich Folatgabe nämlich so gut behandeln, dass ein Vitamin-B12-Mangel gar nicht, beziehungsweise nur noch sehr schwer diagnostizierbar ist. Die neuropsychiatrischen Symptome, wie zum Beispiel Paresthesie und Ataxie bleiben dann aber unbehandelt und könnten sich irreversibel verschlechtern.
  • Der Patentanmeldung WO 03/070255 (Coelingh Bennink) lag daher die Aufgabe zugrunde, ein Gesundheitsrisiko, welches bei Konsumentinnen Folsäure enthaltender oraler Kontrazeptiva durch die Maskierung der Symptome eines Vitamin-B12-Mangels entsteht, zu vermeiden. Coelingh Bennink löst diese Aufgabe durch die Zugabe von Vitamin B12 zu einem oralen Kontrazeptivum. Er offenbart ein Kit zur oralen, hormonellen Kontrazeption welches Estrogene und/oder Gestagene, Tetrahydrofolate und zwingend Vitamin B12 enthält.
  • Ein weiteres Problem bei der Verabreichung von Folsäure- und Tetrahydrofolatpräparaten – die kein 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolat enthalten – ist der bei ca. 55 % der Bevölkerung mischerbig und bei circa 10 – 15 % der Bevölkerung reinerbig vorkommende Polymorphismus der Methylentetrahydrofolatreduktase (MTHFR C677T). Dieser Polymorphismus führt zu einer reduzierten Aktivität der Methylentetrahydrofolatreduktase, so dass die betroffenen Frauen das angebotene Folat und Tetrahydrofolat nicht in ausreichendem Maße in das im Organismus aktive 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolat metabolisieren können, und damit letztlich zu einer Folat-Unterversorgung. Dieser Polymorphismus ist ein anerkannter Risikofaktor folatmangelbedingter Erkrankungen, insbesondere für Neuralrohrdefekte.
  • Als weiteres Problem kommt erschwerend hinzu, dass Folsäure kein natürlicherweise in Nahrungsmitteln vorkommender Stoff ist. Um biologisch wirksam zu sein, muss er im Stoffwechsel zuerst durch das Enzym Dihydrofolatreduktase in 7,8-Dihydrofolat und (6S)-Tetrahydrofolat umgewandelt werden. Die metabolische Kapazität, insbesondere der erste Aktivierungsschritt, zur Umwandlung des Provitamins Folsäure in seine aktiven reduzierten Formen ist limitiert und variiert zudem stark von Individuum zu Individuum.
  • Um auch Frauen, die unter Methylentetrahydrofolat-Reduktase-Defizienz leiden, ausreichend mit Folat zu versorgen, schlägt EP 0898965 (Müller et al.) die Verwendung von 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolsäure beziehungsweise entsprechender pharmazeutisch verträglicher Salze als Nahrungsmittelergänzung oder als Bestandteil von Arzneimitteln vor. EP 1044975 A1 offenbart unter anderem stabile kristalline Salze der 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolsäure und Verfahren zu deren Herstellung.
  • Es ist bekannt, dass ein großer Teil der Schwangerschaften kurz nach dem Absetzen des Kontrazeptivums eintritt (Farrow et al., Human Reproduction Vol. 17, No, 10, S. 2754 – 2761, 2002). Bei unregelmäßiger und unzuverlässiger Applikation kann es sogar während der Einnahme zur Schwangerschaft kommen. Ebenfalls ist bekannt, dass ein Mensch auch nach Beendigung einer zusätzlichen Folatapplikation noch für weitere etwa 90 Tage hiervon profitieren kann (FDA Advisory Committee for Reproductive Health Drugs (ACRHD): The public health issues, including the safety and potential clinical benefit, associated with combining folic acid and an oral contraceptive into a single combination product. 15. Dezember 2003; Summary Minutes, Frage 4). Voraussetzung dafür ist je doch, dass in einem ausreichend langen vorangegangenen Zeitraum Folsäure in genügend hohem Maße zusätzlich zur normalen Nahrung aufgenommen wurde. Dieser sogenannte Depoteffekt beruht auf erhöhten Folatspiegeln in den Erythrozyten.
  • Weiterhin ist bekannt, dass niedrige Folat-/hohe Homocysteinspiegel mit mehrfachen Spontanaborten assoziiert sind (Merlen et al., Obstet. et Gynecol. 2000, 95: S. 519 – 524).
    •
  • Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zu Grunde, ein orales Kontrazeptivum zu schaffen, welches zwar folatmangelbedingte Krankheiten vorzubeugen in der Lage ist, dabei aber, die Symptome eines Vitamin-B12-Mangels nicht zu maskieren vermag. Weiterhin liegt der Erfindung die Aufgabe zu Grunde, ein Verabreichungsregime zu offenbaren, welches gewährleistet, dass die Konsumentin der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung auch noch eine gewisse Zeit nach dem Absetzen zuverlässig vor folatmangelbedingten Erkrankungen oder Fehlbildungen, insbesondere vor Neuralrohrdefekten geschützt ist. Beides gilt hier auch im Falle eines homo- bzw. heterozygot vorliegenden Polymorphismus der Methylentetrahydrofolatreduktase der Verwenderin, der die Verwendbarkeit von Folsäure durch den Organismus und damit deren biologische Aktivität zur Vermeidung von Neuralrohrdefekten beeinträchtigt.
  • Die Aufgabe wird erfindungsgemäß durch eine pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend ein oder mehrere Gestagene und/oder Estrogene und 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolat, sowie pharmazeutisch verträgliche Hilfs- und Trägerstoffe gelöst.
  • Der Erfindung liegt die, gegenüber WO03/070255 überraschende Erkenntnis zu Grunde, dass eine Behandlung und Vorbeugung folatmangelbedingter Erkrankungen auch ohne Maskierung von Symptomen eines Vitamin-B12-Mangels durch Verabreichung einzig von 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolat möglich ist. Eine Gabe von Vitamin B12 ist daher nicht mehr erforderlich, um das, in WO 03/070255 geschilderte Gesundheitsrisiko zu vermeiden. Trotz der Verabrei chung von 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolat kann ein Arzt einen Vitamin-B12-Mangel diagnostizieren und gegebenenfalls behandeln.
  • Im Falle eines bestehenden Vitamin-B12-Mangels kann Vitamin B12 dann natürlich zusätzlich verabreicht werden. Der Zusatz weiterer Vitamine, wie zum Beispiel Vitamin B6 oder Vitamin B2 ist ebenfalls optional möglich. Der Erfindung liegt darüber hinaus die gegenüber WO 03/070255 überraschende Erkenntnis zu Grunde, dass ungleich der Gabe von Folaten oder anderen Tetrahydrofolaten einzig die Verwendung von 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolat in einem Kontrazeptivum auch im Falle eines homo- bzw. heterozygot vorliegenden Polymorphismus der Methylentetrahydrofolatreduktase die uneingeschränkte und ausreichende Verwendbarkeit der Folatkomponente durch den Organismus und damit deren biologische Aktivität zur Vermeidung von angeborenen folatmangelbedingten Fehlbildungen möglich macht.
  • 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolat wird im Stoffwechsel (siehe 1) aus 5,10-Methylen-(6R)-tetrahydrofolat synthetisiert. Diese biochemische Reaktion wird durch das Enzym Methylentetrahydrofolatreduktase (MTHFR), von dem verschiedene genetische Mutationen, die sich zum Teil in einer eingeschränkten biologischen Aktivität manifestieren (MTHFR C677T Polymorphismus), katalysiert. 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolat wird in einem weiteren Schritt, welcher durch das Enzym Methioninsynthase (MS) katalysiert wird, in Tetrahydrofolat umgewandelt. Dabei erfolgt die Übertragung der 5-Methylgruppe von 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolat auf die Aminosäure Homocystein (Hcy), die dabei in die Aminosäure Methionin (Met) umgewandelt wird. Diese Vitamin-B12-abhängige Reaktion wird im Homocysteinstoffwechsel auch als Homocysteinremethylierung bezeichnet. 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolat nimmt in der Gruppe der reduzierten Folate eine besondere Stellung ein, da 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolat nur durch die Homocysteinremethylierungsreaktion in Tetrahydrofolat umgewandelt werden kann. Tetrahydrofolat ist das eigentliche Trägermolekül für Einkohlenstoffeinheiten unterschiedlicher Oxidationsstufen. Im Stoffwechsel kann 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolat nur aus 5,10-Methylen-(6R)-tetrahydrofolat synthetisiert und nur durch Umwandlung in Tetrahydrofolat weiter metabolisiert werden. Die erste enzymatische Reaktion (MTHFR) ist unter physiologischen Bedingungen nicht reversibel, die zweite enzymatische Reaktion (MS) ist Vitamin-B12 abhängig, das heißt bei Vitamin-B12-Mangel akkumuliert 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolat und kann nicht weiter verstoffwechselt werden. Dieses Phänomen ist auch unter dem Begriff Methylfalle (methyl trap) bekannt. Nur 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolat, nicht aber alle übrigen oxidierten und reduzierten Folate wie Folsäure, 7,8-Dihydrofolat, (6S)-Tetrahydrofolat, 5-Formyl-(6S)-tetrahydrofolat, 10-Formyl-(6R)-tetrahydrofolat, 5,10-Methenyl-(6R)-tetrahydrofolat, 5,10-Methylen-(6R)-tetrahydrofolat, 5-Formimino-(6S)-tetrahydrofolat, weist diese besondere Eigenschaft auf. 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolat ist das einzige natürlich vorkommende Folat, welches einen Vitamin-B12-Mangel nicht maskiert. Dies ist von besonderer Bedeutung bei Verwendung von 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolat in Kombination mit oralen Kontrazeptiva und Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
  • Als Gestagene können in der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung die folgenden Substanzen Verwendung finden: Levonorgestrel, Norgestimat, Norethisteron, Dydrogesteron, Drospirenon, 3-beta-Hydroxydesogestrel, 3-Ketodesogestrel (= Etonogestrel), 17-Deacetylnorgestimat, 19-Norprogesteron, Acetoxypregnenolon, Allylestrenol, Amgeston, Clormadinon, Cyproteron, Demegeston, Desogestrel, Dienogest, Dihydrogesteron, Dimethisteron, Ethisteron, Ethynodioldiacetat, Flurogestonacetate, Gastrinon, Gestoden, Gestrinon, Hydroxymethylprogesteron, Hydroxyprogesteron, Lynestrenol (= Lynoestrenol), Mecirogeston, Medroxyprogesteron, Megestrol, Melengestrol, Nomegestrol, Norethindron (= Norethisteron), Norethynodrel, Norgestrel (einschließlich d-Norgestrel und dl-Norgestrel), Norgestrienon, Normethisteron, Progesteron, Quingestanol, (17alpha)-17-Hydroxy-11-methylen-19-norpregna-4,15-dien-20-yn-3-on, Tibolon, Trimegeston, Algeston, Acetophenid, Nestoron, Promegeston, 17-Hydroxyprogesteronester, 19-Nor-17hydroxyprogesteron, 17alpha-Ethinyl-testosterone, 17alpha-ethinyl-19-nor-testosterone, d-17beta-Acetoxy-13beta-ethyl-17alpha-ethinyl-gon-4-en-3-onoxim oder die in WO 00/66570 offenbarten Verbindungen, insbesondere Tanaprogret. Bevorzugt sind Levonorgestrel, Norgestimat, Norethisteron, Drospirenon, Dydrogesteron. Besonders bevorzugt ist Drospirenon.
  • Als Estrogene kommen Ethinylestradiol, Mestranol, Quinestranol, Estradiol, Estron, Estran, Estriol, Estetrol und konjugierte equine Estrogene in Frage. Bevorzugt sind dabei Ethinylestradiol, Estradiol und Mestranol, besonders bevorzugt ist Ethinylestradiol.
  • Die erfindungsgemäß verwendeten Mengen der jeweiligen Gestagene und/oder Estrogene entsprechen den in Kontrazeptiva üblicherweise bekannten Mengen.
  • Diese betragen normalerweise zum Beispiel für die nachfolgend genannten Gestagene:
    Drospirenon 0,5 – 5 mg
    Levonorgestrel 30 – 250 μg
    Norgestimat 180 – 250 μg
    Norethisteronacetat 0,5 – 1 mg
    Cyproteronacetat 1 – 2 mg
    Desogestrel 20 – 150 μg
    Dienogest 2 – 3 mg
    Gestoden 60 – 75 μg
    Tibolon 2,5 mg
  • Gemäß vorliegender Erfindung beträgt die täglich verabreichte bevorzugte Menge zum Beispiel an Drospirenon 0,5 bis 5 mg, besonders bevorzugt 3 mg.
  • Die erfindungsgemäß verwendete Estrogenmenge beträgt für die nachfolgend genannten Estrogene in etwa:
    Ethinylestradiol 10 – 50 μg
    Estradiol 1 – 4 mg
    Mestranol 50 μg
  • Gemäß der vorliegenden Erfindung beträgt die täglich verabreichte bevorzugte Menge zum Beispiel an Ethinylestradiol 10 bis 50 μg, besonders bevorzugt 10 bis 30 μg, ganz besonders bevorzugt 20 bis 30 μg.
  • Als 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolate in der erfindungsgemäßen Form bezeichnet sind die freie Säureform sowie pharmazeutisch verträgliche Salze und Modifikationen der 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolsäure (N-[4-[[(2-amino-1,4,5,6,7,8-hexahydro-4-oxo-5-methyl-(6S)-pteridinyl)methyl]amino]benzoyl]-L-glutaminsäure).
  • Pharmazeutisch verträgliche Salze sollten sowohl pharmakologisch wie auch pharmazeutisch verträglich sein. Solche pharmakologisch und pharmazeutisch verträgliche Salze können Alkali- oder Erdalkalimetall-Salze sein, vorzugsweise Natrium-, Kalium-, Magnesium oder Kalzium-Salze. Besonders bevorzugt ist das Kalziumsalz.
  • Die verwendete Menge zum Beispiel des erfindungsgemäß besonders bevorzugten Kalziumsalzes der 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolsäure (Metafolin) liegt zwischen 0, 1 und 10 mg, vorzugsweise 0,4 bis 1 mg, besonders bevorzugt 451 μg (entsprechend 400 μg Folsäure bzw. 416 μg 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolsäure).
  • Als Modifikation der 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolate bevorzugt eingesetzt werden kristallinen Modifikationen gemäss EP 1044975 .
  • Optional kann Vitamin B6 oder Vitamin B2 enthalten sein. Zur Ausführung der Erfindung ist ein entsprechender Zusatz jedoch nicht erforderlich. Vitamin B6 kann in einer Dosis zwischen 1 mg und 5 mg, vorzugsweise bei normal dosierter Anwendung zwischen 1 mg und 3 mg pro Tag betragen. Vitamin B2 kann in einer Dosis zwischen 1 mg und 5 mg, vorzugsweise bei normal dosierter Anwendung zwischen 1 mg und 2 mg pro Tag und bei hoch dosierter Anwendung zwischen 2 und 5 mg pro Tag eingesetzt werden.
  • Die Gestagene und/oder Estrogene sind dabei die kontrazeptiv wirksamen Substanzen. 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolat wird als Vitamin zugesetzt, um folatmangelbedingten Erkrankungen und Fehlbildungen vorzubeugen, ohne dabei jedoch die Symtome eines eventuell vorhandenen Vitamin-B12-Mangels zu maskieren.
  • Zusätzlich profitieren auch jene Frauen von 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolat, die aufgrund einer verminderten MTHFR Enzymaktivität (MTHFR C677T Polymorphismus) nur eingeschränkt zur Metabolisierung von Folsäure aber auch von reduzierten Folaten in der Lage sind.
  • In der bevorzugten Variante der vorliegenden Erfindung beträgt die täglich verabreichte Menge an Drospirenon 0,5 bis 5 mg, vorzugsweise 3 mg, die von Ethinylestradiol 10 bis 50 μg, vorzugsweise 10 bis 30 μg, besonders bevorzugt 20 bis 30 μg. Das Kalziumsalz der 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolsäure ist in dieser bevorzugten Variante der vorliegenden Erfindung in einer Menge von 0, 1 bis 10 mg, vorzugsweise 0,4 bis 1 mg, besonders bevorzugt 451 μg (entsprechend 400 μg Folsäure) enthalten.
  • Die Formulierung der pharmazeutischen Präparate auf Basis der neuen pharmazeutischen Zusammensetzung erfolgt in an sich bekannter Weise, indem man die Wirkstoffe mit den in der Galenik gebräuchlichen Trägersubstanzen, Füllstoffen, Zerfallsbeeinflussern, Bindemitteln, Feuchthaltemitteln, Gleitmitteln, Absorptionsmitteln, Verdünnungsmitteln, Geschmackskorrigentien, Färbemitteln und so weiter verarbeitet und in die gewünschten Applikationsformen, die auch Retardformen einschließen, überführt.
  • Sowohl Vitamin B12, als auch 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolat sind gegenüber Luftsauerstoff und Luftfeuchte instabil. Bei dem Versuch Ethinylestradiol und Vitamin B12 miteinander zu formulieren, wurde eine Inkompatibilität dieser beiden Substanzen untereinander festgestellt. Die Messungen der Inkompatibilitäten zwischen den vorgesehenen Formulierungsbestandteilen wurden mittels Thermoanalytischer Methode (DSC, Dynamic Scanning Calorimetry) durchgeführt. Inkompatibilitäten können hierbei durch geringere Schmelzenthalpien und Schmelztemperaturen erkannt werden. Diese werden zum Beispiel durch einen verminderten Anteil an kristalliner Substanz und den Anstieg von Verunreinigungen verursacht. In der Bestimmung wurden binäre Mischungen von Hilfs- oder Wirkstoffen jeweils mit Vitamin B12 untersucht und die Kompatibilität unter dem Einfluss verschiedener Gase und Temperaturen überprüft. Vitamin B12 zeigte bei den beschriebenen Untersuchungen eine starke Interaktion mit Ethi nylestradiol. Die Ergebnisse der Inkompatibilitätsmessungen können der Tabelle 1 entnommen werden.
  • Tabelle 1: Zusammenfassung der Kompatibilitätsuntersuchung
    Figure 00110001
  • Legende:
    • ++ gute Kompatibilität erwartet unterhalb der angegebenen Temperatur
    • + Kompatibilität unterhalb der angegebenen Temperatur
    • ++/– indifferente Kompatibilität, möglicherweise gute Kompatibilität unterhalb der angegebenen Temperatur
    • +/– – indifferente Kompatibilität, scheint unterhalb der angegebenen Temperatur kompatibel zu sein
    • – (– – –) (starke) Interaktion, inkompatibel
  • Polyvinylpyrrolidon (PVP) ist wegen seiner benetzenden Eigenschaften für Hormonformulierungen besonders geeignet (Moneghini et al., Int J Pharm 175, 1998, 177 – 183). Eine Formulierung von 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolat mit PVP beschleunigt jedoch den Abbau des 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolat (vergleiche Tabelle 2 und 3; Prozess 3).
  • Eine weitere Aufgabe die dieser Anmeldung zugrunde lag und die mit der vorliegenden Erfindung gelöst wird, ist daher die Schaltung einer Möglichkeit Ethinylestradiol in Gegenwart von 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolat und optional von Vitamin B12 stabil zu formulieren.
  • Es wurde herausgefunden, dass die Inkompatibilität zwischen Ethinylestradiol und Vitamin B12 überraschenderweise dadurch verhindert werden kann, dass das Ethinylestradiol bei der Formulierung als Ethinylestradiol-beta-Cyclodextrin-Komplex (Ethinylestradiol als β-Cyclodextrin-Clathrat; Herstellung vergleiche WO02/49675) eingesetzt wird.
  • Entsprechende erfindungsgemäße Formulierungen sind in Ausführungsbeispiel 1 (vergleiche Zusammensetzung A, B und D) beschrieben.
  • Sie enthalten unter anderem eine Mischung aus Maisstärke und modifizierter Maisstärke (Starch). Stärke besteht aus Amylose und Amylopectin. Beides sind Polysaccharide basierend auf α-Glucoseeinheiten. Anstelle der Maisstärke können in pharmazeutischen Formulierungen aber auch zum Beispiel Reisstärke, Kartoffelstärke oder Weizenstärke verwendet werden. Die Stärke wird gequollen, suspendiert oder gelöst als Binderflüssigkeit oder als Feststoff eingesetzt. Sie kann unmodifiziert oder teilweise modifiziert sein. Die erfindungsgemäß bevorzugt verwendete Maisstärke hat die empirische Formel (C6H10O5)n mit n = 300 – 1000. Ihr Molekulargewicht beträgt 50,000 – 160,000.
  • Die in pharmazeutischen Formulierungen verwendete Stärke dient nur zu einem Teil als reiner Füllstoff. Zu einem anderen Teil findet sie als Binder Verwendung. Erfindungsgemäß sind 1 – 5 %, bevorzugt –1,8 – 3 % des Tablettengewichts als Binder in Form von Maisstärke zuzusetzen. Neben der Maisstärke können als Binder auch Starch, eine Starchverbindung wie Maltodextrin, oder Zellulosederivate, wie zum Beispiel Carboxylmethylzellulose, Ethylzellulose, Hydroxypropylzellulose, Hydroxypropylmethylzellulose oder Methylzellulose eingesetzt wer den. Erfindungsgemäß bevorzugt werden niedrig substituierte Zellulosederivate verwendet. Diese zeigen in einer 2 prozentigen wässrigen Lösung eine Viskosität von 1 – 20 mPas. Erfindungsgemäß bevorzugt sind Derivate mit einer Viskosität von 2 – 20 mPas, besonders bevorzugt solche mit einer Viskosität von 3 – 6 mPas.
  • In der erfindungsgemäß bevorzugten Formulierung kann ein Teil der verwendeten Maisstärke durch niedrig substituierte Hydroxypropylzellulose (HPC) in einer Konzentration von 0,5 – 5 % (w/w), bevorzugt 1 – 3 % (w/w), besonders bevorzugt 2 % (w/w) ersetzt werden. Niedrig substituiert ist das Hydroxypropylzellulose vorliegend immer dann, wenn nicht weniger als 5 % und nicht mehr als 16 % seiner Hydroxylgruppen verestert oder verethert sind.
  • In Tabelle 2 ist der Gehalt an 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolat je Tablette in % bezogen auf den Sollgehalt von 100% in Abhängigkeit vom verwendeten Binder zeitlich unmittelbar nach der Herstellung dargestellt. Der dargestellte Gehalt an 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolat wurde im Content Uniformity Test (CUT) ermittelt. Die Herstellung der untersuchten Formulierung (Prozess 2) erfolgte durch Mischen der Bestandteile, Granulierung mit dem als Binder verwendetem Teil der Maisstärke, Aufziehen des 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolat nach Abschluss des Granulationsprozesses, erneutem Mischen und Tablettierung. Im Vergleich dazu wurde der Formulierung nach Prozess 3 Polyvinylpyrrolidon anstelle der Maisstärke als Binder zugesetzt. Der Gehalt an 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolat in der nach Prozess 3 hergestellten Formulierung ist geringer.
  • Tabelle 2: Metafolingehalt in Abhängigkeit vom Binder direkt nach Herstellung
    Figure 00130001
  • In Tabelle 3 ist der Gehalt an 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolat in Abhängigkeit vom verwendeten Binder nach einmonatiger Lagerung bei bestimmten Temperaturen und Luftfeuchtigkeiten dargestellt. Der in Tabelle 2 erkennbare Trend, dass mit PVP formuliertes 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolat instabiler ist, bestätigt sich insbesondere unter Lagerbedingungen von 40°C und 75 % relativer Luftfeuchtigkeit (rH).
  • Tabelle 3: Metafolingehalt in Abhängigkeit vom Binder nach Lagerung
    Figure 00140001
  • Die Herstellung einer oralen Formulierung erfolgt normalerweise mittels Granulierung, Tablettierung und Befilmung. 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolat wird aber aufgrund seiner Sauerstoff- und Feuchtigkeitsempfindlichkeit bereits während der Granulation abgebaut. Besonders auffällig ist aber der weitere Abbau von 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolat bei der Lagerung. In einer Formulierung, in der – wie üblich – alle Komponenten des Arzneimittels einschließlich 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolat zuerst gemischt und erst danach granuliert werden, blieb nach einer Lagerzeit von einem Monat bei 40°C und 75 % relativer Luftfeuchtigkeit in geschlossenen Vials nur noch ein Rest von knapp 60 % (vergleiche Tabelle 5) des ursprünglich eingesetzten 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolat erhalten. Die Verluste während des Granulierungsprozesses können verringert werden, indem das 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolat erst nach dem Abschluss des Granulationsprozesses aufgezogen wird. Die trockene Zumischung während der Herstellung führt insoweit zu einer Stabilisierung des 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolat. Überraschenderweise bewirkt dies aber darüber hinaus auch noch eine weitere Stabilisierung während der Lagerung. Der Gehalt an 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolat, in einer durch späteres Aufziehen hergestellten Formulierung, liegt bei gleichen Lagerzeiten unter identischen Bedingungen oberhalb von 90 % (vergleiche Tabelle 5).
  • Tabelle 4 zeigt den Gehalt an 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolat je Tablette in % in Abhängigkeit vom angewandten Herstellungsprozess zeitlich unmittelbar nach der Herstellung. Der Unterschied zwischen Prozess 1 und Prozess 2 besteht im Zeitpunkt in dem das 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolat bei der Herstellung der untersuchten Tablette zugegeben wurde. In Prozess 1 war das 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolat bereits bei der Granulation in der Mischung vorhanden, während es in Prozess 2 erst im Anschluss an die Granulation aufgezogen wurde. Der Gehalt an 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolat in der nach Prozess 1 hergestellten Formulierung ist deutlich geringer.
  • Tabelle 4: Metafolingehalt in Abhängigkeit vom Herstellungsprozess direkt nach der Herstellung
    Figure 00150001
  • Tabelle 5 zeigt Gehalt an 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolat in Abhängigkeit vom verwendeten Herstellungsverfahren nach einmonatiger Lagerung bei bestimmten Temperaturen und Luftfeuchtigkeiten. Der in Tabelle 4 erkennbare Trend, dass bereits vor der Granulation zugesetztes 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolat instabiler ist, bestätigt sich insbesondere unter Lagerbedingungen von 40°C und 75 % relativer Luftfeuchtigkeit (rH).
  • Tabelle 5: Metafolingehalt in Abhängigkeit vom Herstellungsprozess nach Lagerung
    Figure 00160001
  • Es ist bekannt, dass bei einer trockenen Zumischung die Freisetzung langsamer erfolgt als im Falle einer Granulation. Überraschenderweise wurde jedoch festgestellt, dass die trockene Zumischung des 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolats die Freisetzung nicht verzögert, sondern sogar beschleunigt. Hierzu wurden die Tabletten in einem In-vitro-Dissolution-Versuch mittels einer USP-paddle-Apparatur bei 50 rpm und 37°C in einer 0,03 prozentigen wässrigen Ascorbinsäurelösung untersucht. Tabelle 6 zeigt die Ergebnisse der In-vitro-Dissolution-Versuche.
  • Tabelle 6: Dissolution in
    Figure 00160002
  • Figure 00170001
  • Die regelmäßige Einnahme der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung mit der besonders bevorzugten Dosis von 451 μg des Kalziumsalzes der 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolsäure pro Tag führt zu einem Anstieg der Folatkonzentrationen im Serum und Erythrozyten bis zum Erreichen eines Fließgleichgewichtes (steady state). Die entsprechende Erythrozytenfolat-Invasionskinetik wird durch eine Halbwertzeit von 6 bis 10 Wochen beschrieben. Auf Basis dieser Halbwertzeit ist das Erreichen von etwa 97% des Erythrozytenfolat steady state Spiegels nach ungefähr 5 Halbwertzeiten (entsprechend etwa 30 bis 50 Wochen zu erwarten. Bei fortgesetzter, täglicher Einnahme der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung bleiben die Erythrozytenfolatspiegel im Bereich der steady state Konzentrationen. Nach Absetzen der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung sinken die Erythrozytenfolatspiegel langsam mit einer Halbwertzeit von ebenfalls etwa 6 bis 10 Wochen. Dadurch bleiben die Erythrozytenfolatspiegel auch ohne weitere, fortgesetzte Einnahme der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung mehrere Wochen in einem Bereich oberhalb der Grenze von 906 nmol/l, die allgemein als ausreichend zur Vermeidung von Neuralrohrdefekten angesehen wird. Das erfindungsgemäße Präparat gewährleistet deshalb die Verminderung des Risikos folatmangelbedingter Erkrankungen und folatmangelbedingter angeborener Fehlbildungen, auch nach Beendigung einer längerfristigen Einnahme des erfindungsgemäßen Arzneimittels („Pille").
  • Erfindungsgemäß ist auch die Verwendung von 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolat, ein oder mehrerer Estrogene und/oder Gestagene, sowie optional von Vitamin B6 und/oder Vitamin B2, sowie pharmazeutisch verträglicher Hilfs- und Trägerstoffe zur Herstellung eines Arzneimittels zur mindestens 8 Wochen nach der Beendigung einer vorangegangenen längerfristigen und fortgesetzten Einnahme dieses Arzneimittels andauernden Verminderung des Risikos von folatmangelbedingten Erkrankungen und folatmangelbedingten angeborenen Fehlbildungen.
  • Erfindungsgemäß ist ebenfalls ein Kit enthaltend mindestens 20 tägliche Dosiseinheiten enthaltend das erfindungsgemäße Arzneimittel und mindestens eine tägliche Dosiseinheit enthaltend 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolat, sowie optional Vitamin B12, Vitamin B6 und/oder Vitamin B2, wobei die Anzahl aller im Kit enthaltenen Dosiseinheiten mindestens 28 beträgt und die Dosiseinheiten so angeordnet sind, dass zuerst die das erfindungsgemäße Arzneimittel enthaltenden Dosiseinheiten und anschließend die weder Estrogen noch Gestagen enthaltenden Dosiseinheiten einzunehmen sind. Im Falle der zuerst genannten, das erfindungsgemäße Arzneimittel enthaltenden, mindestens 20 täglichen Dosiseinheiten ist es auch möglich, das 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolat getrennt zu formulieren und als zusätzliche Dosiseinheiten räumlich so anzuordnen, dass sich aus dieser Anordnung die gemeinsame Einnahme beider Dosiseinheiten ergibt.
  • Die nachfolgenden Beispiele dienen der näheren Erläuterung des Erfindungsgegenstandes, ohne ihn auf diese beschränken zu wollen.
    •
  • Beispiel 1:
  • Die Zusammensetzung erfindungsgemäßer Tabletten (80 mg) kann Tabelle 7 entnommen werden.
  • Tabelle 7: Zusammensetzung erfindungsgemäßer Tabletten
    Figure 00190001
    • *: optional als Ethinylestradiol-beta-Cyclodextrin-Komplex; Die Mengenangabe bezieht sich dabei auf unkomplexiertes Ethinylestradiol. Im Falle der Verwendung des Ethinylestradiol-beta-Cyclodextrin-Komplex ist etwa die zehnfache Menge einzusetzen. Der Gehalt von Ethinylestradiol im β-Cyclodextrin-Komplex beträgt nämlich etwa 9,5 bis 12,5 % (vergleiche WO02/49675).
    • **: Der mit ** gekennzeichnete Teil der Maisstärke kann durch einen Alternativbinder, wie zum Beispiel 1,6 mg niedrig substituierter Hydroxypropylzellulose ersetzt werden.
    • ***: Die Menge der als Binder eingesetzten Maisstärke** kann zum Beispiel auch 1,8 mg betragen.
  • Die Herstellung der oralen Formulierung erfolgt durch Mischen der oben genannten Bestandteile, Granulierung mit dem als Binder verwendetem Teil der Maisstärke, Aufziehen des Kalziumsalzes der 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolsäure nach Abschluss des Granulationsprozesses, erneutem Mischen, Tablettierung und Befilmung.
  • Beispiel 2:
  • 80 gesunden jungen Frauen im gebärfähigen Alter wird im Abstand von 8 Wochen Blut abgenommen und der Erythrozytenfolatspiegel mit einer validierten mikrobiologischen, immunologischen oder instrumentellen (z. B. HPLC, LC-MS/MS) Methode oder einer geeigneten Kombination dieser Methoden bestimmt.
  • 8 Wochen nach der ersten Blutentnahme (Screeningphase) wird über einen Zeitraum von 40 Wochen:
    täglich 451 μg des Kalziumsalzes von 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolates oder alternativ:
    in den jeweils ersten 21 Tagen des jeweiligen Zyklus gleichzeitig 3 mg Drospirenon, 30 μg Ethinylestradiol und 451 μg des Kalziumsalzes der 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolsäure verabreicht (Tablette gemäß Zusammensetzung A nach Ausführungsbeispiel 1). In einer sich daran unmittelbar anschließenden Phase wird die Gabe von 451 μg des Kalziumsalzes der 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolsäure für 7 Tage fortgesetzt (Zusammensetzung C). Für weitere 21 Tage (zweiter Zyklus) werden erneut 3 mg Drospirenon, 30 μg Ethinylestradiol und 451 μg des Kalziumsalzes der 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolsäure (Zusammensetzung A) und für weitere 7 Tage nur 451 μg des Kalziumsalzes der 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolsäure (Zusammensetzung C) und so weiter (Medikationsphase)
    appliziert.
  • Nach 48 Wochen wird kein 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolat mehr verabreicht. Alternativ können Drospirenon und Ethinylestradiol für weitere 40 Wochen weiter verabreicht oder ebenfalls abgesetzt werden.
  • Die letzte Blutentnahme erfolgt nach 88 Wochen. Die drop out rate kann wegen des Langzeitcharakters der Studie bis zu 50 % betragen.
  • Beispiel 3:
  • 80 gesunden jungen Frauen im gebärfähigen Alter wird im Abstand von 8 Wochen Blut abgenommen und der Erythrozytenfolatspiegel mit einer validierten mikrobiologischen, immunologischen oder instrumentellen (z. B. HPLC, LC-MS/MS) Methode oder einer geeigneten Kombination dieser Methoden bestimmt.
  • 8 Wochen nach der ersten Blutentnahme wird über einen Zeitraum von 40 Wochen in den jeweils ersten 24 Tagen des jeweiligen Zyklus gleichzeitig 3 mg Drospirenon, 20 μg Ethinylestradiol und 451 μg des Kalziumsalzes der 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolsäure verabreicht (Zusammensetzung B). In einer sich daran unmittelbar anschließenden Phase wird die Gabe von 451 μg des Kalziumsalzes der 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolsäure für 7 Tage fortgesetzt (Zusammensetzung C). Für weitere 21 Tage (zweiter Zyklus) werden erneut 3 mg Drospirenon, 20 μg Ethinylestradiol und 451 μg des Kalziumsalzes der 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolsäure (Zusammensetzung B) und für weitere 7 Tage nur 451 μg des Kalziumsalzes der 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolsäure (Zusammensetzung C) und so weiter appliziert.
  • Nach 48 Wochen wird kein 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolat mehr verabreicht, während Drospirenon und Ethinylestradiol für weitere 40 Wochen weiter verabreicht oder ebenfalls abgesetzt wird.
  • Die letzte Blutentnahme erfolgt nach 88 Wochen. Die drop out rate kann wegen des Langzeitcharakters der Studie bis zu 50 % betragen.
  • Der Ausgangswert des Erythrozytenfolatspiegels der Probanden liegt je nach Ernährungsgewohnheiten bei etwa 500 bis 700 nmol/l, in jedem Fall aber unter 906 nmol/l. Dieser Wert steigt bei gleichbleibenden Ernährungsgewohnheiten mit Applikation der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung in den folgenden Tagen an und erreicht bereits nach 6 bis 8 Wochen – also nach dem zweiten Zyklus – einen Wert von etwa 906 nmol/l. Nach andauernder Verabreichung von mindestens 30 Wochen (entsprechend dem fünffachen Wert der unteren Grenze der Halbwertszeit) wird bei gleichbleibenden Ernährungs gewohnheiten ein Erythrozytenfolatspiegel von ungefähr 1200 bis 1600 nmol/l erreicht (steady state). Nach Beendigung der Applikation des 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolats sinkt der Erythrozytenfolatspiegel kontinuierlich ab. Ausgehend von einer mittleren steady state Konzentration von 1400 nmol/l erfolgt bei gleichbleibenden Ernährungsgewohnheiten die Unterschreitung eines Erythrozytenfolatspiegels von 906 nmol/l und damit der allgemein zur Vermeidung von Neuralrohrdefekten ausreichenden Mindestkonzentration in Erythrozyten voraussichtlich in der elften bis dreizehnten Woche nach dem Absetzen der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung.

Claims (42)

  1. Arzneimittel enthaltend – 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolat, – ein oder mehrere Estrogene und/oder Gestagene, – optional Vitamin B6 und/oder Vitamin B2, – sowie pharmazeutisch verträgliche Hilfs-/Trägerstoffe.
  2. Arzneimittel nach Anspruch 1 enthaltend mindestens ein Estrogen, ausgewählt aus der Gruppe von Ethinylestradiol, Mestranol, Quinestranol, Estradiol, Estron, Estran, Estriol, Estetrol und konjugierte equine Estrogene
  3. Arzneimittel nach Anspruch 1 enthaltend mindestens ein Gestagen, ausgewählt aus der Gruppe von Levonorgestrel, Norgestimat, Norethisteron, Dydrogesteron, Drospirenon, 3-beta-Hydroxydesogestrel, 3-Ketodesogestrel (= Etonogestrel), 17-Deacetylnorgestimat, 19-Norprogesteron, Acetoxypregnenolon, Allylestrenol, Amgeston, Clormadinon, Cyproteron, Demegeston, Desogestrel, Dienogest, Dihydrogesteron, Dimethisteron, Ethisteron, Ethynodioldiacetat, Flurogestonacetate, Gastrinon, Gestoden, Gestrinon, Hydroxymethylprogesteron, Hydroxyprogesteron, Lynestrenol (= Lynoestrenol), Mecirogeston, Medroxyprogesteron, Megestrol, Melengestrol, Nomegestrol, Norethindron (= Norethisteron), Norethynodrel, Norgestrel (einschließlich d-Norgestrel und dl-Norgestrel), Norgestrienon, Normethisteron, Progesteron, Quingestanol, (17alpha)-17-Hydroxy-11-methylen-19-norpregna-4,15-dien-20-yn-3-on, Tibolon, Trimegeston, Algeston, Acetophenid, Nestoron, Promegeston, 17-Hydroxyprogesteronester, 19-Nor-17hydroxyprogesteron, 17alpha-Ethinyl-testosterone, 17alpha-ethinyl-19-nortestosterone, d-17beta-Acetoxy-13beta-ethyl-17alpha-ethinyl-gon-4-en-3-onoxim oder die in WO 00/66570 offenbarten Verbindungen, insbesondere Tanaprogret.
  4. Arzneimittel nach Anspruch 1 enthaltend ein kristallines Kalziumsalz der 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolsäure.
  5. Arzneimittel nach Anspruch 1 enthaltend 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolat, Drospirenon und Ethinylestradiol.
  6. Arzneimittel nach Anspruch 5 enthaltend eine tägliche Dosis von 0, 1 bis 10 mg 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolat.
  7. Arzneimittel nach Anspruch 5 enthaltend eine tägliche Dosis von 0,4 bis 1 mg 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolat.
  8. Arzneimittel nach Anspruch 5 enthaltend eine tägliche Dosis von 451 μg des Kalziumsalzes der 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolsäure.
  9. Arzneimittel nach Anspruch 5 enthaltend eine tägliche Dosis von 0,5 bis 5 mg Drospirenon.
  10. Arzneimittel nach Anspruch 5 enthaltend eine tägliche Dosis von 3 mg Drospirenon.
  11. Arzneimittel nach Anspruch 5 enthaltend eine tägliche Dosis von 10 bis 50 μg Ethinylestradiol.
  12. Arzneimittel nach Anspruch 5 enthaltend eine tägliche Dosis von 10 bis 30 μg Ethinylestradiol.
  13. Arzneimittel nach Anspruch 5 enthaltend eine tägliche Dosis von 20 μg Ethinylestradiol.
  14. Arzneimittel nach Anspruch 5 enthaltend eine tägliche Dosis von 30 μg Ethinylestradiol.
  15. Arzneimittel nach Anspruch 5 enthaltend – eine tägliche Dosis von 451 μg des Kalziumsalzes der 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolsäure, – eine tägliche Dosis von 3 mg Drospirenon und – eine tägliche Dosis von 20 μg Ethinylestradiol.
  16. Arzneimittel nach Anspruch 5 enthaltend – eine tägliche Dosis von 451 μg des Kalziumsalzes der 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolsäure, – eine tägliche Dosis von 3 mg Drospirenon und – eine tägliche Dosis von 30 μg Ethinylestradiol.
  17. Kit enthaltend – mindestens 20 tägliche Dosiseinheiten enthaltend ein Arzneimittel nach einem der vorstehenden Ansprüche und – mindestens eine tägliche Dosiseinheit enthaltend 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolat, sowie optional Vitamin B6 und/oder Vitamin B2, – wobei die Anzahl aller im Kit enthaltenen Dosiseinheiten mindestens 28 beträgt und – die Dosiseinheiten so angeordnet sind, dass zuerst die das Arzneimittel nach einem der vorstehenden Ansprüche enthaltenden Dosiseinheiten und anschließend die nur das 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolat enthaltenden Dosiseinheiten einzunehmen sind.
  18. Kit nach Anspruch 17 enthaltend – 20 – 30 tägliche Dosiseinheiten enthaltend ein Arzneimittel nach einem der Ansprüche 1 bis 16 und – 1 – 10 tägliche Dosiseinheiten enthaltend 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolat.
  19. Kit nach Anspruch 17 enthaltend – 21 – 26 tägliche Dosiseinheiten enthaltend ein Arzneimittel nach einem der Ansprüche 1 bis 16 und – 2 – 7 tägliche Dosiseinheiten enthaltend 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolat – wobei die Anzahl aller im Kit enthaltenen Dosiseinheiten 28 beträgt.
  20. Kit nach Anspruch 17 enthaltend – 21 tägliche Dosiseinheiten enthaltend ein Arzneimittel nach einem der Ansprüche 1 bis 16 und – 7 tägliche Dosiseinheiten enthaltend 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolat.
  21. Kit nach Anspruch 17 enthaltend – 24 tägliche Dosiseinheiten enthaltend ein Arzneimittel nach einem der Ansprüche 1 bis 16 und – 4 tägliche Dosiseinheiten enthaltend 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolat.
  22. Kit nach Anspruch 17 enthaltend 451 μg des Kalziumsalzes der 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolsäure in jeder täglichen Dosiseinheit.
  23. Verwendung von – 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolat, – ein oder mehreren Estrogenen und/oder Gestagenen, – optional Vitamin B6 und/oder Vitamin B2, – sowie pharmazeutisch verträglichen Hilfs-/Trägerstoffen zur Herstellung eines Arzneimittels zur mindestens 6 – 10 Wochen nach der Beendigung einer vorangegangenen längerfristigen regelmäßigen Einnahme dieses Arzneimittels andauernden Verminderung des Risikos von folatmangelbedingten Erkrankungen und folatmangelbedingten angeborenen Fehlbildungen.
  24. Verwendung nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, dass die vorausgegangene längerfristige regelmäßige Einnahme mindestens 30 Wochen beträgt.
  25. Verwendung nach einem der Ansprüche 23 oder 24, wobei das Estrogen aus der Gruppe von Ethinylestradiol, Mestranol, Quinestranol, Estradiol, Estron, Estran, Estriol, Estetrol oder konjugiertem equinem Estrogen ausgewählt ist.
  26. Verwendung nach einem der Ansprüche 23 oder 24, wobei das Gestagen aus der Gruppe von Levonorgestrel, Norgestimat, Norethisteron, Dydrogesteron, Drospirenon, 3-beta-Hydroxydesogestrel, 3-Ketodesogestrel (= Etonogestrel), 17-Deacetylnorgestimat, 19-Norprogesteron, Acetoxypregnenolon, Allylestrenol, Amgeston, Clormadinon, Cyproteron, Demegeston, Desogestrel, Dienogest, Dihydrogesteron, Dimethisteron, Ethisteron, Ethynodioldiacetat, Flurogestonacetate, Gastrinon, Gestoden, Gestrinon, Hydroxymethylprogesteron, Hydroxyprogesteron, Lynestrenol (= Lynoestrenol), Mecirogeston, Medroxyprogesteron, Megestrol, Melengestrol, Nomegestrol, Norethindron (= Norethisteron), Norethynodrel, Norgestrel (einschließlich d-Norgestrel und dl-Norgestrel), Norgestrienon, Normethisteron, Progesteron, Quingestanol, (17alpha)-17-Hydroxy-11-methylen-19-norpregna-4,15-dien-20-yn-3-on, Tibolon, Trimegeston, Algeston, Acetophenid, Nestoron, Promegeston, 17-Hydroxyprogesteronester, 19-Nor-17hydroxyprogesteron, 17alpha-Ethinyl-testosterone, 17alpha-ethinyl-19-nor-testosterone, d-17beta-Acetoxy-13beta-ethyl-17alpha-ethinyl-gon-4-en-3-onoxim oder die in WO 00/66570 offenbarten Verbindungen, insbesondere Tanaprogret ausgewählt ist.
  27. Verwendung nach Anspruch 25 oder 26 zur Verminderung des Risikos von Neuralrohrdefekten.
  28. Verwendung nach Anspruch 25 oder 26 zur Verminderung des Risikos von Herzfehlern, insbesondere von Ventrikelklappendefekten.
  29. Verwendung nach Anspruch 25 oder 26 zur Verminderung des Risikos von Fehlbildungen der Harnwege (Urogenitaldefekten).
  30. Verwendung nach Anspruch 25 oder 26 zur Verminderung des Risikos von Lippen-, Kiefer- und Gaumenspalten.
  31. Verwendung nach Anspruch 25 oder 26 zur Verminderung des Risikos von Spontanaborten.
  32. Verwendung nach Anspruch 25 oder 26 zur Verminderung des Risikos von malignen Erkrankungen, insbesondere eines Brust- oder Colonkarzinoms.
  33. Verwendung nach Anspruch 25 oder 26 zur Verminderung des Risikos von Herz-/Kreislauferkrankungen
  34. Verwendung von 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolat, Drospirenon und Ethinylestradiol nach Anspruch 27 bis 33.
  35. Verwendung von 451 μg des Kalziumsalzes der 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolsäure, 3 mg Drospirenon und 20 μg Ethinylestradiol nach Anspruch 27 bis 33.
  36. Verwendung von 451 μg des Kalziumsalzes der 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolsäure, 3 mg Drospirenon und 30 μg Ethinylestradiol nach Anspruch 27 bis 33.
  37. Verwendung nach Anspruch 23 oder 24, dadurch gekennzeichnet, dass die vorausgegangene Einnahme zumindest des 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolates in einer Retardform erfolgt.
  38. Kit nach Anspruch 17 enthaltend – 21 tägliche Dosiseinheiten enthaltend ein Arzneimittel nach Anspruch 15 und – 7 tägliche Dosiseinheiten enthaltend 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolat.
  39. Kit nach Anspruch 17 enthaltend – 24 tägliche Dosiseinheiten enthaltend ein Arzneimittel nach Anspruch 15 und – 4 tägliche Dosiseinheiten enthaltend 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolat.
  40. Kit nach Anspruch 17 enthaltend – 21 tägliche Dosiseinheiten enthaltend ein Arzneimittel nach Anspruch 16 und – 7 tägliche Dosiseinheiten enthaltend 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolat.
  41. Verfahren zur Formulierung des Arzneimittels einem der Ansprüche 1 bis 16, dadurch gekennzeichnet, dass das 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolat erst nach dem Granulieren aufgezogen wird.
  42. Verfahren nach Anspruch 41, dadurch gekennzeichnet, dass niedrig substituierte Hydroxypropylzellulose als Binder verwendet wird.
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UY29527A UY29527A1 (es) 2005-05-13 2006-05-11 Composicinn farmaccutica que contienen gestrgenos y/o estrngenos y 5-metil - (6s) - tetrhidrofolato.
GT200600200A GT200600200A (es) 2005-05-13 2006-05-12 Composicion farmaceutica que contienen gestagenos y/o estrogenos y 5-metil-(6s)-tetrahidrofolato
TW095116905A TWI380820B (zh) 2005-05-13 2006-05-12 包含黃體激素及／或雌激素及５-甲基-（６ｓ）-四氫葉酸鹽之醫藥組合物
DO2006000110A DOP2006000110A (es) 2005-05-13 2006-05-12 Composición farmaceútica que contiene gestágenos y/o estrógenos y 5-metil-(6s)-tetrahidrofolato
ARP060101915A AR054123A1 (es) 2005-05-13 2006-05-12 Composicion farmaceutica que contienen gestagenos y/o estrogenos y 5-metil-(6s)-tetrahidrofolato
PE2006000504A PE20061415A1 (es) 2005-05-13 2006-05-12 Composicion farmaceutica que contiene gestagenos y/o estrogenos y 5-metil-(6s)-tetrahidrofolato
SV2006002527A SV2008002527A (es) 2005-05-13 2006-05-12 Composicion farmaceutica que contiene gestagenos y/o estrogenos y 5-metil-(6s)-tetrahidrofolato ref. p-sv-80.273/ug
JO2006133A JO2561B1 (en) 2005-05-13 2006-05-14 Pharmaceutical composition comprising progestagen and / or estrogen and 5-methyl-6-c-tetrahydrofolate
SG201007499-5A SG169973A1 (en) 2005-05-13 2006-05-15 Pharmaceutical composition containing gestagens and/or estrogens and 5- methyl-(6s)-tetrahydrofolate
RS20120325A RS52651B (en) 2005-05-13 2006-05-15 PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTAINING GESTAGENS AND / OR ESTROGENS AND 5-METHYL- (6S) -TETRAHYDROPHOLATE
JP2008510518A JP2008540482A (ja) 2005-05-13 2006-05-15 プロゲストゲン及び／又はエストロゲン及び５−メチル−（６ｓ）−テトラヒドロフォレートを含んで成る医薬組成物
AU2006245921A AU2006245921A1 (en) 2005-05-13 2006-05-15 Pharmaceutical composition containing gestagens and/or estrogens and 5-methyl-(6S)-tetrahydrofolate
NO20076408A NO345807B1 (no) 2005-05-13 2006-05-15 Fremgangsmåte for formulering av et farmasøytisk preparat som inneholder gestagener og/eller østrogener og 5-metyl-(6S)-tetrahydrofolat
KR1020147010192A KR101598735B1 (ko) 2005-05-13 2006-05-15 게스타겐 및/또는 에스트로겐 및 5-메틸-(6ｓ)-테트라히드로폴레이트를 포함하는 제약 조성물
PCT/EP2006/004858 WO2006120035A2 (de) 2005-05-13 2006-05-15 Pharmazeutische zusammensetzung enthaltend gestagene und/oder estrogene und 5-methyl-(6s)-tetrahydrofolat
AT06753787T ATE429917T1 (de) 2005-05-13 2006-05-15 Pharmazeutische zusammensetzung enthaltend gestagene und/oder estrogene und 5-methyl-(6s)- tetrahydrofolat
ES06753787T ES2325600T3 (es) 2005-05-13 2006-05-15 Composicion farmaceutica que contiene gestagenos y/o estrogenos y un 5-metil-(6s)-tetrahidrofolato.
MYPI20062228A MY147362A (en) 2005-05-13 2006-05-15 Pharmaceutical composition containing gestagens and/or estrogens and 5-methyl- (6s)- tetrahydrofolate
EA200702349A EA014664B1 (ru) 2005-05-13 2006-05-15 Фармацевтическая композиция, содержащая гестагены и/или эстрогены и 5-метил-(6s)-тетрагидрофолат
DK06753787T DK1888077T3 (da) 2005-05-13 2006-05-15 Farmaceutisk sammensætning indeholdende gestagener og/eller estrogener og 5-methyl-(6S)-tetrahydrofolat
SI200631375T SI2116249T1 (sl) 2005-05-13 2006-05-15 Farmacevtski sestavek, ki vsebuje gestagene in/ali estrogene in 5-metil-(6s)-tetrahidrofolat
CN2006800164109A CN101198332B (zh) 2005-05-13 2006-05-15 含有孕激素和/或雌激素和5-甲基-(6s)-四氢叶酸的药物组合物
DE502006003617T DE502006003617D1 (de) 2005-05-13 2006-05-15 Pharmazeutische zusammensetzung enthaltend gestagene und/oder estrogene und 5-methyl-(6s)-tetrahydrofolat
RSP-2009/0327A RS50972B (sr) 2005-05-13 2006-05-15 Farmaceutski sastav koji sadrži gestagene i/ili estrogene i 5-metil-(6s)-tetrahidrofolate
EP09075120.7A EP2116249B2 (de) 2005-05-13 2006-05-15 Pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend Gestagene und/oder Estrogene und 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolat
CN2010101564516A CN101954083A (zh) 2005-05-13 2006-05-15 含有孕激素和/或雌激素和5-甲基-(6s)-四氢叶酸的药物组合物
PT09075120T PT2116249E (pt) 2005-05-13 2006-05-15 Composição farmacêutica contendo gestagénios e/ou estrogénios e 5-metil-(6s)-tetra-hidrofolato
CA2608639A CA2608639C (en) 2005-05-13 2006-05-15 Pharmaceutical composition comprising progestogens and/or estrogens and 5-methyl-(6s)-tetrahydrofolate
EA200901393A EA028530B1 (ru) 2005-05-13 2006-05-15 Способ получения лекарственного средства, используемого в качестве контрацептива и предотвращающего заболевания и пороки развития, вызванные недостатком фолата, при этом не скрывая симтома недостатка витамина в
SI200630360T SI1888077T1 (sl) 2005-05-13 2006-05-15 Farmacevtski sestavek, ki vsebuje gestagene in/ali estrogene in 5-metil-(6S)-tetrahidrofolat
PL06753787T PL1888077T3 (pl) 2005-05-13 2006-05-15 Kompozycja farmaceutyczna zawierająca gestageny, i/lub estrogeny i 5-metylo-(6S)-tetrahydrofolian
KR1020077029090A KR20080028369A (ko) 2005-05-13 2006-05-15 게스타겐 및/또는 에스트로겐 및5-메틸-(6ｓ)-테트라히드로폴레이트를 포함하는 제약조성물
PL09075120T PL2116249T3 (pl) 2005-05-13 2006-05-15 Kompozycja farmaceutyczna zawierająca gestageny, i/lub estrogeny i 5-metylo-(6S)-tetrahydrofolian
DK09075120.7T DK2116249T3 (da) 2005-05-13 2006-05-15 Farmaceutisk sammensætning indeholdende gestagener og/eller estrogener og 5-methyl-(6S)-tetrahydrofolat
ES09075120T ES2387525T3 (es) 2005-05-13 2006-05-15 Composición farmacéutica que contiene gestágenos y/o estrógenos y un 5-metil-(6s)-tetrahidrofolato
AT09075120T ATE555791T1 (de) 2005-05-13 2006-05-15 Pharmazeutische zusammensetzung enthaltend gestagene und/oder estrogene und 5-methyl-(6s)- tetrahydrofolat
BRPI0611443A BRPI0611443B8 (pt) 2005-05-13 2006-05-15 medicamento compreendendo gestágeno e/ou estrógeno e 5-metil-(6s)-tetrahidrofolato, seu uso e seu processo de formulação, e kit
US11/435,198 US20060293295A1 (en) 2005-05-13 2006-05-15 Pharmaceutical composition comprising progestogens and/or estrogens and 5-methyl- (6S)-tetrahydrofolate
EP10185658A EP2298307A1 (de) 2005-05-13 2006-05-15 Pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend Gestagene und/oder Estrogene und 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolat
UAA200713733A UA92491C2 (ru) 2005-05-13 2006-05-15 Фармацевтическая композиция, которая содержит гестагены и/или эстрогены и 5-метил-(6s)-тетрагидрофолат
EP06753787A EP1888077B1 (de) 2005-05-13 2006-05-15 Pharmazeutische zusammensetzung enthaltend gestagene und/oder estrogene und 5-methyl-(6s)-tetrahydrofolat
PT06753787T PT1888077E (pt) 2005-05-13 2006-05-15 Composição farmacêutica contendo gestagénios e/ou estrogénios e 5-metil-(6s)-tetra-hidrofolato¿
US11/938,688 US20080160004A1 (en) 2005-05-13 2007-11-12 Pharmaceutical composition comprising progestogens and/or estrogens and 5-methyl-(6s)-tetrahydrofolate
TNP2007000418A TNSN07418A1 (en) 2005-05-13 2007-11-12 Pharmaceutical composition containing gestagens and/or estrogens and 5-methyl-(6s)-tetrahydrofolate
MA30367A MA29448B1 (fr) 2005-05-13 2007-11-13 Composition pharmaceutique contenant des gestagenes et/ou des oestrogenes et du 5-methyl-(6s)-tetrahydrofolate
IL187340A IL187340A (en) 2005-05-13 2007-11-13 Method of Preparing a Drug Containing 5-Methyl - (s6) - Tetrahydropolyte
CR9531A CR9531A (es) 2005-05-13 2007-11-16 Composicion farmaceutica que contienen gestagenos y/o estrogenos y 5-metil-(6s)-tetrahidrofolato
EC2007008001A ECSP078001A (es) 2005-05-13 2007-12-11 Composición farmacéutica que contienen gestágenos y/o estrógenos y 5-metil-(6s)-tetrahidrofolato
ZA2007/10811A ZA200710811B (en) 2005-05-13 2007-12-12 Pharmaceutical composition containg gestagens and/or estrogens and 5-methyl-(6s)-tetrahydrofolate
HK08112590.1A HK1118729A1 (en) 2005-05-13 2008-11-18 Pharmazeutische zusammensetzung enthaltend gestagene und/oder estrogene und 5-methyl-(6s)-tetrahydrofolat
HR20090418T HRP20090418T1 (en) 2005-05-13 2009-07-27 Pharmaceutical composition containing gestagens and/or estrogens and 5-methyl-(6s)-tetrahydrofolate
CY20091100804T CY1109261T1 (el) 2005-05-13 2009-07-28 Φαρμακευτικη συνθεση, η οποια περιεχει γεσταγονα και / ή οιστρογονα και 5-μεθυλο-(6s)-τετραϋδροφολικο
CL2009002187A CL2009002187A1 (es) 2005-05-13 2009-12-18 Composicion farmaceutica anticonceptiva que comprende 5-metil-(6s)-tetrahidrofolato, estrogenos y/o progestagenos, opcionalmente vitamina b6 y/o vitamina b2 y coadyuvantes/vehiculos; kit; proceso para prepararla; uso para reducir el riesgo de enfermedades y malformaciones congenitas por carencia de folato (div. sol. 1130-06).
JOP/2010/0287A JOP20100287B1 (ar) 2005-05-13 2010-08-12 مركب دوائي يشتمل على بروجستينات واستروجينات، احدهما او كلاهما، و5 - مثيل - (6s)- رابع هايدروفولات
CL2010000989A CL2010000989A1 (es) 2005-05-13 2010-09-21 Uso de 5-metil-(6s)-tetrahidrofolato, drospirenona y etinilestradiol, en ausencia de viatamina b12, para preparar un medicamento util para prolongar la reduccion del riesgo de enfermedades y malformaciones congenitas provocadas por carencias de folato seleccionadas de grupo definido (sol.div. 1130-06).
CY20121100689T CY1114403T1 (el) 2005-05-13 2012-08-02 Φαρμακευτικη συνθεση, η οποια περιεχει γεσταγονα και/ή οιστρογονα και 5-μεθυλο(6s)-τετραϋδροφολικο
JP2013029277A JP5883810B2 (ja) 2005-05-13 2013-02-18 プロゲストゲン及び／又はエストロゲン及び５−メチル−（６ｓ）−テトラヒドロフォレートを含んで成る医薬組成物
US14/965,173 US10463666B2 (en) 2005-05-13 2015-12-10 Pharmaceutical composition comprising progestogens and/or estrogens and 5-methyl-(6S)-tetrahydrofolate

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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10117823B2 (en) 2013-03-12 2018-11-06 Primal Therapies, Inc. Dental composition comprising chelator and base

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6011040A (en) * 1997-06-13 2000-01-04 Eprova Ag Use of tetrahydrofolates in natural stereoisomeric form for the production of a pharmaceutical preparation suitable for influencing the homocysteine level, particularly for assisting the remethylation of homocysteine
DE10022510A1 (de) * 2000-05-10 2001-11-15 Basf Ag Zusammensetzungen enthaltend Folsäure und reduziertes Folat
WO2003070255A1 (en) * 2002-02-21 2003-08-28 Schering Aktiengesellschaft Pharmaceutical compositions comprising one or more steroids one or more tetrahydrofolate components and vitamin b12

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6011040A (en) * 1997-06-13 2000-01-04 Eprova Ag Use of tetrahydrofolates in natural stereoisomeric form for the production of a pharmaceutical preparation suitable for influencing the homocysteine level, particularly for assisting the remethylation of homocysteine
DE10022510A1 (de) * 2000-05-10 2001-11-15 Basf Ag Zusammensetzungen enthaltend Folsäure und reduziertes Folat
WO2003070255A1 (en) * 2002-02-21 2003-08-28 Schering Aktiengesellschaft Pharmaceutical compositions comprising one or more steroids one or more tetrahydrofolate components and vitamin b12

Non-Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
[HCAPLUS-Referat AN 2004:177266, rech. am 10.02.06 bei STN]
[HCAPLUS-Referat AN 2004:177266, rech. am 10.02.06bei STN] *
[HCAPLUS-Referat DN 140:406067, rech. am 10.02.06 bei STN] *
LAMERS, Y. et al.: Supplementation with [6S]-5- methyltetrahydrofolate or folic acid equally reduces plasma total homocysteine concentrations in healthy women, In: American Journal of Clinical Nutrition (2003), Volume Date 2004, 79(3), 473- 478 CODEN: AJCNAC, ISSN: 0002-9165
LAMERS, Y. et al.: Supplementation with [6S]-5- methyltetrahydrofolate or folic acid equally reduces plasma total homocysteine concentrations in healthy women, In: American Journal of ClinicalNutrition (2003), Volume Date 2004, 79(3), 473- 478 CODEN: AJCNAC, ISSN: 0002-9165 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10117823B2 (en) 2013-03-12 2018-11-06 Primal Therapies, Inc. Dental composition comprising chelator and base
US11491100B2 (en) 2013-03-12 2022-11-08 Primal Therapies, Inc. Dermal composition comprising chelator and base

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