WO2009015766A1 - Einphasisches pharmazeutisches kombinationspräparat (dienogest und ethinylestradiol) zur oralen therapie der regulierung des blutdruckes - Google Patents

Einphasisches pharmazeutisches kombinationspräparat (dienogest und ethinylestradiol) zur oralen therapie der regulierung des blutdruckes Download PDF

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daily
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Katrin Mittmann
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Definitions

  • the invention relates to a process for the preparation of a monophasic pharmaceutical preparation for the oral regulation of blood pressure, comprising a contraceptive combination of 2.0 mg 17 ⁇ -cyanomethyl-17- ⁇ -hydroxyestra-4,9-diene-3-one (dienogest) and 0.030 mg 17 ⁇ -ethinylestradiol (ethinylestradiol) or 2.0 mg dienogest and 0.020 mg ethinylestradiol or 2.0 mg dienogest and 0.015 mg ethinylestradiol or 1.5 mg dienogest and 0.015 mg ethinylestradiol are used for at least 21 daily dose units.
  • dienogest 2.0 mg 17 ⁇ -cyanomethyl-17- ⁇ -hydroxyestra-4,9-diene-3-one
  • ethinylestradiol 0.030 mg 17 ⁇ -ethinylestradiol
  • ethinylestradiol 2.0 mg dienogest and
  • cardiovascular diseases are a partially underestimated health problem. For example, 35% of potential US patients consider breast cancer and only 7% cardiovascular disease to be at their greatest health risk.
  • hypotension should not be disregarded, as these are manifested in their symptoms, such as tiredness, listlessness,
  • the blood pressure is too low, it can lead to insufficient blood and thus oxygen supply to the heart, brain and other organs.
  • low blood pressure is a risk factor, as there is a causal link between low blood pressure, insufficient uterine blood flow, and developmental and perinatal complications.
  • both the hypertension and the hypotension should be treated primarily by the cardiologist with appropriate means.
  • gynecologists will also be more intensively examining the connection between hypertension / hypotension and contraception, hormone substitution or the treatment of gynecological diseases.
  • Table 1 below lists the blood pressure values categorized according to the European Society of Hypertension, 2003.
  • hypotension (low blood pressure) - initially only a measurement and not a disease - is defined by the World Health Organization WHO in women with a blood pressure of less than 100/60 mg Hg.
  • estrogens especially ethinylestradiol, activate the renin-angiotensin-aldosterone (RAAS) system, which regulates blood pressure, by increasing the formation of renin substrate (angiotensinogen). They can thus support a sodium retention and increase the blood pressure (Oelkers, W .: drospirenone: a new progestin
  • Oelkers also shows that antimineralcorticoid-active genes, such as, for example, the spironolactone compound drospirenone, have an aldosterone-antagonistic and thus natriuretic and rather a hypotensive effect.
  • antimineralcorticoid-active genes such as, for example, the spironolactone compound drospirenone
  • the invention has for its object to provide a suitable agent with contraceptive efficacy without negative impact on blood pressure.
  • This object is achieved according to the invention by a process for the preparation of a single-phase pharmaceutical preparation according to claim 1 for oral therapy of the regulation of blood pressure.
  • a process for the preparation of a single-phase pharmaceutical preparation according to claim 1 for oral therapy of the regulation of blood pressure. containing a contraceptive combination of 2.0 mg dienogest and 0.030 mg ethinylestradiol or 2.0 mg dienogest and 0.020 mg ethinylestradiol or 2.0 mg dienogest and 0.01 mg ethinylestradiol or 1.5 mg dienogest and 0.015 mg ethinyl estradiol to at least 21 daily dose units.
  • Advantageous embodiments of the invention consist in the features of claims 2 and 3.
  • the oral dosage form may be a tablet, a film coated tablet (coated tablet) or a sugar coated tablet (dragee). Also to be counted among the peroral dosage forms according to the invention are: hard gelatin capsule, soft gelatin capsule with oily or aqueous suspensions as filling material or other peroral suspensions.
  • the release of the active ingredients, or the dissolution of these from the tablet mix / tablet core is determined with the dissolution test using strigg of water at 37 0 C as dissolution and 50 U / min as the stirring speed. The determination is made according to Ph.Eur. using Blattrlocherapparatur under
  • the kit of claim 4 may additionally contain 7 or fewer free or placebo-containing daily dosage units. These are intended to be administered after the period of at least 21 consecutive days, so that the total number of daily dose units is 28.
  • the number of daily dosage units according to claims 6 and 7 can be at least nx21 daily dosage units of the contraceptive combination of claim 1 together with one or more pharmaceutically acceptable excipients / carriers with n equal to 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 , 1 1, 12, 13, 14, 15, 16, and 17 and a maximum of 7, but also 3, 4, 5, or 6 daily free or placebo-containing dosage units.
  • the number of daily dose units with the combination of dienogest and ethinyl estradiol may be 84, with the non-captive or plasma-containing Daily dose units 7 so that the total number of cycle days per year is 4x (nx21 plus 7) with n equal to 4.
  • blood pressure regulating (lowering of an elevated blood pressure, elevation of a low blood pressure) oral contraceptives containing ethinyl estradiol and dienogest of a non-aldosterone antagonist type were found.
  • These pharmaceutical combinations are particularly suitable for long-term use without risk of adversely affecting blood pressure.
  • the pharmaceutical combination set forth in claim 1 for the preparation of a pharmaceutical composition for regulating blood pressure is also for women who desire a contraception and who suffer from mild hypertension or in which the intake of oral contraceptives for increasing the blood pressure leads suitable agent provided without negative influence on their blood pressure.
  • Valette is a conventional oral contraceptive tablet containing 0.030 mg ethinylestradiol and 2.0 mg dienogest in a tablet core coated with a sugar-containing casing.
  • Example 2
  • the example describes a film tablet with matrix core.
  • the core of the film-coated tablet contains 1 mg dienogest in a hydrophilic erosion matrix with the basic component metolose.
  • the matrix releases the active ingredient dienogest with a sustained release.
  • the core was coated with a fast-dissolving film containing 1.0 mg dienogest and 0.02 mg ethinyl estradiol.
  • the film tablet was coated with another rapidly soluble, containing iron oxide pigments layer of paint.
  • the film-coated tablet with a total dose of 1 .5 mg and 0.01 mg of ethinyl estradiol consists of a retarding matrix core and a fast-dissolving film coating as well as a color coat.
  • Ethinylestradiol may also be ethinylestradiol-beta-cyclodextrin
  • Metafolin is applied after completion of the granulation process, remixing, tableting and optionally filming.
  • Ethinylestradiol can also be an ethinylestradiol-beta-cyclodextrin complex. If the ethinylestradiol-beta-cyclodextrin complex (1: 2) is used, a maximum of about ten times the amount should be used. All substances are suitably mixed and granulated. The Metafolin is applied after completion of the granulation process, remixing, tableting and optionally filming. Efficacy studies of the claimed formulations Preparation of the figures The invention will be described in more detail with reference to the accompanying drawings.
  • Fig. 1 shows the mean systolic blood pressure as a function of the treatment and the course of the treatments A and B, where S is equal to screening; B equals baseline; 8 same week 8; 12 same week 12; 25 same week 25; 38 same week 38; F equals final visit.
  • Fig. 2i shows the mean diasolic blood pressure as a function of the treatment and the course of the treatments A and B, where S is equal to screening; B equals baseline; 8 same week 8; 12 same week 12; 25 same week 25; 38 same week 38; F equals final visit.
  • Table 2 explicitly defines the subgroups for systolic blood pressure Tab. 2
  • Treatment (A) corresponded to the combination - 2 mg dienogest / 30 ⁇ g ethinyl estradiol - with a continuous intake of 1 tablet over a long cycle of 84 days followed by 7 days rest for a total of 4 long cycles.
  • the second treatment (B) corresponded to the combination - 2 mg dienogest / 30 ⁇ g ethinyl estradiol - with a continuous intake of 1 tablet over a cycle of 21 days followed by a 7-day break (conventional intake) for a total of 13 conventional cycles.

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Abstract

Einphasische orale Kontrazeptiva, enthaltend eine Kombination von 2.0 mg Dienogest vom Typ eines Nicht-Aldosteron-Antagonisten und 0.030 mg Ethinylestradiol oder 2.0 mg Dienogest und 0.020 mg Ethinylestradiol oder 2.0 mg Dienogest und 0.015 mg Ethinylestradiol oder 1.5 mg Dienogest und 0.015 mg Ethinylestradiol zu mindestens (21) Tagesdosiseinheiten realisieren eine Regulierung des Blutdruckes - Senkung eines erhöhten Blutdruckes, Erhöhung eines niedrigen Blutdruckes - während der Kontrazeption. Sie sind besonders zur kontrazeptiven Langzeitanwendung ohne Risiko der negativen Beeinflussung des Blutdrucks geeignet.

Description

SINPHΆSISCHES PHARMAZEUTISCHES KOMBINATIONSPRÄPARAT (DIENOGEST UND ETHINYLESTRADIOL) ZUR ORALEN THERAPIE DER REGULIERUNG DES BLUTDRUCKES
Technisches Gebiet Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines einphasischen pharmazeutischen Präparates zur oralen Therapie der Regulierung des Blutdruckes, wobei eine kontrazeptive Kombination von 2.0 mg 17α- Cyanomethyl-17-ß-hydroxyestra-4,9-dien-3on (Dienogest) und 0.030 mg 17α-Ethinylestradiol (Ethinylestradiol) oder 2.0 mg Dienogest und 0.020 mg Ethinylestradiol oder 2.0 mg Dienogest und 0.015 mg Ethinylestradiol oder 1.5 mg Dienogest und 0.015 mg Ethinylestradiol zu mindestens 21 Tages- dosiseinheiten verwendet wird. Stand der Technik
Es ist bekannt, dass kardiovaskuläre Erkrankungen ein teilweise unter- schätztes Gesundheitsproblem sind. Beispielsweise halten 35 % potentieller Patientinnen in den USA den Brustkrebs und nur 7 % kardiovaskuläre Erkrankungen für ihr größtes Gesundheitsrisiko.
Einer der entscheidenden Risikofaktoren der kardiovaskulären Erkrankung ist die Hypertonie. Jedoch ist auch die Hypotonie nicht außer Acht zu lassen, da diese in ihren Symptomen, wie Müdigkeit, Antriebslosigkeit,
Schwäche, Schwindel und Ohnmachtsneigung erheblichen Einfluss auf die Lebensqualität der Betroffenen ausüben kann.
Ist der Blutdruck zu niedrig, kann es zu einer ungenügenden Blut- und damit Sauerstoffversorgung von Herz, Gehirn und anderen Organen kommen. Für Schwangere bedeutet niedriger Blutdruck ein Risikofaktor, denn es besteht ursächlich ein Zusammenhang zwischen erniedrigten Blutdruck, ungenügender Uterusdurchblutung sowie Entwicklungsstörungen und perinatalen Komplikationen.
Selbstverständlich soll sowohl die Hypertonie als auch die Hypotonie primär vom Kardiologen mit entsprechenden Mitteln behandelt werden. Aber auch Gynäkologen werden zukünftig noch intensiver den Zusammenhang zwischen Hypertonie/Hypotonie und Kontrazeption, Hormonsubstitution oder die Behandlung gynäkologischer Erkrankungen betrachten.
In nachfolgender Tabelle 1 sind die nach European Society of Hyperten- sion, 2003 - Kategorisierten Blutdruckwerte aufgeführt.
Figure imgf000003_0001
Hypotonie (niedriger Blutdruck) - zunächst nur ein Messwert und keine Erkrankung - wird von der Weltgesundheitsorganisation WHO bei Frauen bei einem Blutdruck von kleiner 100/60 mg Hg definiert.
Es ist bekannt, dass Estrogene, besonders Ethinylestradiol, das Re- nin-Angiotensin-Aldosteron-System (RAAS), welches den Blutdruck reguliert, durch vermehrte Bildung von Renin-Substrat (Angiotensinogen) akti- vieren. Sie können damit eine Natriumretention unterstützen und eine Blutdruckerhöhung bewirken (Oelkers, W.: Drospirenon: ein neues Gestagen
Geburtshilfe und Frauenheilkunde 2001; 61: 851-856).
Auch Leidenberger, F. et al (Hrsg):Klinische Endokrinologie für Frauenärzte, 3. vollst, u. erw. Aufl..Springer Medizin Verlag Heidelberg, 2005, 192 erklärt, dass Ethinylestradiol enthaltende orale Kontrazeptiva Wirkung auf das Renin-Angiotensin-System besitzen und deshalb eine Blutdruckerhöhung bewirken können.
Ketelhut, R. G. et al: „Langfristiges Absetzen oraler Kontrazeptiva ..., J. Hypertonie 2000; 4(2), 18-21, weist darauf hin, dass orale Kontrazeptiva den Blutdruck erhöhen, wobei nach Beendigung der Gabe dieser Kontrazeptiva eine Senkung des Blutdrucks zu verzeichnen ist.
Mueck A. O. et al: „Hormontherapie und Hypertonie", J Hypertonie 2006; 10(1), 14-21 erklärt ebenfalls, dass orale Kontrazeptiva, besonders bei Langzeiteinnahme, häufig einen Anstieg des Blutdrucks, mehr des systoli- sehen als des diastolischen bewirken können . Dabei kann d ie Entwicklung des Bluthochdrucks sehr rasch nach Einnahme des oralen Kontrazeptivums erfolgen, jedoch kann der Blutdruckanstieg sukzessive und langsam verlaufen . Elger, W . et al beschrei bt in DE 30 22 337, dass orale Kontrazeptiva sich negativ auf den Blutdruck auswirken , dass jedoch die Spironolacton- verbindung Drospirenonp (ursprünglich ein Diuretikum vom Typ des Aldosteron-Antagonisten) einen Blutdruckanstieg vermeidet.
Auch Oelkers (s.o. ) zeigt auf, dass antimineralkortikoid wirksame Ge- stagene, wie beispielsweise die Spironolactonverbindung Drospi renon al- dosteronantagonistisch und damit natriuretisch und eher blutdrucksenkend wirken . Darstellung der Erfindung
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein geeignetes Mittel mit kontrazeptiver Wirksamkeit ohne negativen Einfluss auf den Blutdruck bereit zu stellen.
Diese Aufgabe wird erfind ungsgemäß durch ein Verfahren zur Herstellung eines einphasischen pharmazeutischen Präparates nach Anspruch 1 zur oralen Therapie der Regulierung des Blutdruckes gelöst. , welches eine kontrazeptive Kombination von 2.0 mg Dienogest und 0.030 mg Ethinylestradiol oder 2.0 mg Dienogest und 0.020 mg Ethinylestradiol oder 2.0 mg Dienogest und 0.01 5 mg Ethinylestradiol oder 1 .5 mg Dienogest und 0.015 mg Ethinylestradiol zu mindestens 21 Tagesdosiseinheiten enthält. Vorteilhafte Ausgestaltungen der Erfindung bestehen in den Merkmalen der Patentansprüche 2 und 3.
Die orale Arzneiform kann eine Tablette, eine Tablette mit einem Filmüberzug (Filmtablette) oder eine Tablette mit einer zuckerhaltigen Hülle (Dragee) sein . Auch sind unter die erfindungsgemäßen peroralen Arzneiformen zu zählen: Hartgelatinekapsel, Weichgelatinekapsel mit öligen oder wässrigen Suspensionen als Füllmasse oder andere perorale Suspensionen.
Die Freisetzung der Wirkstoffe, bzw. das Herauslösen dieser aus der Tablettenmarix/ Tablettenkern wird mit dem Dissolutionstest unter Verwen- düng von Wasser mit 37 0C als Dissolutionmedium und 50 U/Min als Rührgeschwindigkeit bestimmt. Die Bestimmung erfolgt nach Ph.Eur. mittels Blattrührerapparatur unter
Verwendung von 1000 ml Wasser. Ferner wird die Aufgabe durch ein Kit nach Anspruch 4 gelöst.
Das Kit nach Anspruch 4 kann außerdem zusätzlich 7 oder weniger einnahmefreie oder placebohaltige Tagesdosiseinheiten enthalten. Diese sind zur Gabe im Anschluss an die Dauer von mindestens 21 aufeinander folgenden Tagen bestimmt, so dass die Gesamtzahl an Tagesdosiseinheiten 28 beträgt.
Auch kann nach Anspruch 5 die Anzahl der Tagesdosiseinheiten mit der Kombination von Dienogest und Ethinylestradiol 21 , 22, 23, 24, oder 25 und die einnahmefreie oder placebohaltige Tagesdosiseinheiten 7, 6, 5, 4 oder 3 betragen.
Die Anzahl der Tagesdosiseinheiten kann nach Anspruch 6 und 7 mindestens nx21 tägliche Dosiseinheiten der kontrazeptiven Kombination nach Anspruch 1 gemeinsam mit einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoffen/Trägern mit n gleich 2, 3, 4, 5, 6 ,7, 8, 9, 10, 1 1 , 12, 13, 14, 15, 16, und 17 und maximal 7 , aber auch 3, 4, 5 oder 6 tägliche einnahmefreie oder placebohaltige Dosiseinheiten betragen.
Abhängig vom Wunsch der Frau nach kontinuierlicher Regulierung des Blutdrucks und einer kontinuierlichen Kontrazeption verbunden mit dem Bedürfnis nach Blutungsfreiheit über einen größeren Zeitraum kann nach Anspruch 8 die Anzahl der Tagesdosiseinheiten, mit der Kombination von Dienogest und Ethinylestradiol 84 betragen, wobei die einnahmefreien oder pla- cebohaltigen Tagesdosiseinheiten 7 betragen, so dass die Gesamtzahl an Zyklustagen pro Jahr 4x( nx21 plus 7) mit n gleich 4 ist.
Es wurden überraschenderweise und erfindungsgemäß blutdruckregulierende (Senkung eines erhöhten Blutdruckes, Erhöhung eines niedrigen Blutdruckes) orale Kontrazeptiva gefunden, welche Ethinylestradiol und Dienogest vom Typ eines Nicht-Aldosteron-Antagonisten enthalten. Diese pharma- zeutischen Kombinationen sind besonders zur Langzeitanwendung ohne Risiko der negativen Beeinflussung des Blutdrucks geeignet. Mit der erfindungsgemäßen Verwendung der pharmazeutischen Kombination aufgezeigt in Anspruch 1 zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Blutdruckregulierung wird auch für Frauen, welche eine Kontra- zeption wünschen und die unter leichtem Bluthochdruck leiden bzw. bei denen die Einnahme oraler Kontrazeptiva zur Erhöhung des Blutdrucks führt ein geeignetes Mittel ohne negative Beeinflussung ihres Blutdruckes bereit gestellt.
Ferner wird für Frauen mit erhöhtem bzw. niedrigem Blutdruck, welche vorerst eine Schwangerschaft wünschen und nachfolgend einen Kinder- wünsch realisieren möchten mit der Verwendung der pharmazeutischen Kombination nach Anspruch 1 eine Möglichkeit der Verminderung des Risikos von Entwicklungsstörungen Ungeborener (Föten) und perinatalen Komplikationen bei Eintritt einer Gravidität eröffnet.
Für ebendiese Frauen ist gleichfalls durch Zugabe von Metafolin zur pharmazeutischen Kombination mit der Verwendung der Kombination auch eine Möglichkeit der Verminderung des Risikos folatmangelbedingter angeborener Fehlbildungen bei Eintritt einer Gravidität gegeben, wie beispielsweise wie Neuralrohrdefekten, Lippen-Kiefer-Gaumenspalten, und Schwangerschaftskomplikationen, wie Plazentaablösung und Frühgeburtlichkeit.. Ausführungsbeispiele zur pharmazeutischen Kombination Beispiel 1
Valette ist ein konventionelles Dragee zur oralen Kontrazeption, enthaltend 0.030 mg Ethinylestradiol und 2.0 mg Dienogest in einem Tablettenkern, der mit einer zuckerhaltigen Hülle überzogen ist. Beispiel 2
2 mg Dienogest und 0.02 mg Ethinylestradiol, wobei 1 mg Dienogest verzögert und 1 mg Dienogest und 0.02 mg Ethinylestradiol schnell freigesetzt werden.
Das Beispiel beschreibt eine Filmtablette mit Matrixkern. Der Kern der Filmtablette enthält 1 mg Dienogest in einer hydrophilen Erosionsmatrix mit dem Grundbestandteil Metolose. Die Matrix gibt den Wirkstoff Dienogest retardiert frei. Der Kern wurde mit einem schnell löslichen Film überzogen, der 1.0 mg Dienogest und 0.02 mg Ethinylestradiol enthält. Zum Lichtschutz wurde die Filmtablette mit einer weiteren schnell löslichen, Eisenoxidpigmente enthaltenden Farbschicht überzogen. Zusammensetzung:
Kern Filmhülle
Granulat 1 Film 1 - wirkstoffhaltiq
Dienogest 1.000 mg Dienogest 1.000 mg
Metolose 90 SH-4000 7.500 mg Ethinylestra diol 0.020 mg
Laktose-Monohydrat 21.000 mg Methocel 5 2.250 mg
Maisstärke 14.000 mg Talkum 0.450 mg Povidon K25 (10% in Etha- 1.500 mg Titandioxid 0.280 mg nol)
Granulat 2 Film 2 - Farbschicht
Laktose-Monohydrat 54.000 mg Methocel 5 3.375 mg
Maisstärke 27.100 mg Talkum 0.675 mg
Maltodextrin (25% in Wasser) 6.900 mg Titandioxid 1.875 mg
äußere Phase Eisenoxid, rot 0.075 mg
Carboxymethylstärke-Natrium 1.500 mg
Magnesiumstearat 1.500 mg
Beispiel 3
Die Filmtablette der Gesamtdosis 1 .5 mg und 0.01 5 mg Ethinylestradiol besteht aus einem retardierenden Matrixkern und einer schnell löslichen Filmhülle sowie einer Farbschicht. Zusammensetzung :
Figure imgf000007_0001
Farbschicht
Methocel 5 1.500 mg
PEG=Macrogol 6000 0.300 mg
Talkum 0.300 mg
Titandioxid 0.850 mg
Eisenoxid, rot 0.050 mg
Beispiel 4
Es werden Tabletten mit folgender Zusammensetzung herstellt: Kern:
Dienogest 2.000 mg oder 1 .500 mg
Ethinylestradiol 0.015 mg
Metafolin 0.451 mg
Laktose-Monohydrat 28.720 mg Maisstärke 15.000 mg
Maltodextrin 3.750 mg
Magnesiumstearat 0.500 mg
Als Ethinylestradiol kann auch ein Ethinylestradiol-beta-Cyclodextrin-
Komplex eingesetzt werden. Im Falle der Verwendung des Ethinylestradiol- beta-Cyclodextrin-Komplex (1 :2) ist maximal bzw. in etwa die zehnfache
Menge einzusetzen.
Alle Substanzen werden in geeigneter Weise gemischt und granuliert. Es erfolgt das Aufziehen des Metafolin nach Abschluss des Granulationsprozesses, erneutes Mischen, Tablettierung und gegebenenfalls Befilmung.
Beispiel 5
Es werden Tabletten mit folgender Zusammensetzung herstellt:
Kern:
Dienogest 2.000 mg Ethinylestradiol 0.030 mg
Metafolin 0.451 mg
Laktose-Monohydrat 28.720 mg
Maisstärke 15.000 mg
Maltodextrin 3.750 mg Magnesiumstearat 0.500 mg Als Ethinylestradiol kann auch ein Ethinylestradiol-beta-Cyclodextrin- Komplex eingesetzt werden. Im Falle der Verwendung des Ethinylestradiol- beta-Cyclodextrin-Komplex (1 :2) ist maximal bzw. in etwa die zehnfache Menge einzusetzen. Alle Substanzen werden in geeigneter Weise gemischt und granuliert. Es erfolgt das Aufziehen des Metafolin nach Abschluss des Granulationsprozesses, erneutes Mischen, Tablettierung und gegebenenfalls Befilmung. Untersuchungen zur Wirksamkeit der beanspruchten Formulierungen Darstellung der Abbildungen Die Erfindung wird unter Bezugnahme auf die beigefügten Abbildungen genauer beschrieben.
In Abb. 1 ist der mittlere systolische Blutdruck in Abhängigkeit von der Behandlung und der Visite der Behandlungen A und B aufgezeigt, wobei S gleich Screening; B gleich Baseline; 8 gleich Woche 8; 12 gleich Woche 12; 25 gleich Woche 25; 38 gleich Woche 38; F gleich Abschlussvisite bedeutet.
In Abb. 2i st der mittlere diasolische Blutdruck in Abhängigkeit von der Behandlung und der Visite der Behandlungen A und B aufgezeigt, wobei S gleich Screening; B gleich Baseline; 8 gleich Woche 8; 12 gleich Woche 12; 25 gleich Woche 25; 38 gleich Woche 38; F gleich Abschlussvisite bedeutet.
Es ist zu beachten, dass bei den Untersuchungen zur Wirksamkeit der beanspruchten Formulierungen hauptsächlichst Augenmerk auf die Gruppen ,Hohe Normalwerte1 bis , milde Hypertonie-Grad 1 /"borderline"' nach der Ta- belle 1 gelegt wurde, da Probandinnen der Hypertonie-Gruppen ,Stadium2/3' bzw. ,Grad 2/3' aus Sicherheitsgründen in Wirksamkeitsstudien für Kontrazeptiva nicht eingeschlossen bzw. davon ausgeschlossen wurden.
Tabelle 2 definiert explizit die Untergruppen für den systolischen Blutdruck Tab 2
Systolischer Systolischer
Blutdruck bei Blutdruck bei
Baseline [mmHg] Screening [mmHg] Untergruppe
< 1 10 < 1 10 niedrig
< 1 10 110 - 129 niedrig/normal
1 10 - 129 < 1 10 niedrig/normal
1 10 - 129 1 10 - 129 normal
> 130 1 10 - 129 hoch/normal
1 10 - 129 > 130 hoch/normal
> 130 > 130 hoch
< 1 10 > 130 niedrig/hoch
> 130 <1 10 niedrig/hoch
In einer randomisierten, doppelt-blinden klinischen Studie wurden 1315
Frauen im Alter zwischen 18 und 41 Jahren , die ihr schriftliches Einverständnis zur Studienteilnahme gegeben hatten, mit 2 unterschiedlichen Behandlungen, behandelt.
Die Behandlung (A) entsprach der Kombination - 2 mg Dienogest/ 30 μg Ethinylestradiol - mit einer kontinuierlichen Einnahme von täglich 1 Tablette über einen Langzyklus zu 84 Tagen gefolgt von 7 Tagen Pause zu insgesamt 4 Langzyklen.
Die zweite Behandlung (B) entsprach der Kombination - 2 mg Dienogest/ 30 μg Ethinylestradiol - mit einer kontinuierlichen Einnahme von täglich 1 Tablette über einen Zyklus zu 21 Tagen gefolgt von 7 Tagen Pause (konventionelle Einnahme) zu insgesamt 13 konventionellen Zyklen.
Die Auswertung der Blutdruckwerte erhoben jeweils bei Screening, bei Baseline, in der 6.-8. Behandlungswoche, in der 10.-12. Behandlungswoche, in der 23.-25. Behandlungswoche, in der 36.-38. Behandlungswoche und bei der Abschlussvisite (im Regelfall nach einem Jahr Behandlung) ergab folgendes: Der mittlere systolische Blutdruck und der mittlere diastolische Blutdruck blieben sowohl in Gruppe A als auch in Gruppe B im gesamten Studienverlauf nahezu konstant (siehe Abb. 1 und 2).
Betrachtet man die Entwicklung des mittleren systolischen Blutdrucks in den gemäß Tabelle 2 gebildeten Untergruppen hinsichtlich der Blutdruckwerte bei Baseline und Screening (siehe Abb. 2), so zeigen Frauen mit eingangs niedrignormalen Werten im Mittel einen diskreten Anstieg des systolischen
Blutdrucks.
Frauen mit eingangs hochnormalen Werten bzw. leicht erhöhten Werten erfuhren im Mittel einen diskreten Abfall des systolischen Blutdrucks.
Bei Frauen mit Blutdruckwerten im mittleren Normalbereich wurden diese durch Medikation im Mittel nur unwesentlich beeinflusst.
Mit den gemäß Tabelle 2 gebildeten Untergruppen gilt gleiches für den diastolischen Blutdruck.

Claims

Ansprüche
1. Verfahren zur Herstellung eines einphasischen pharmazeutischen Präparates zur oralen Therapie der Regulierung des Blutdruckes, dadurch gekennzeichnet, dass eine kontrazeptive Kombination mit 2.0 mg Dienogest und 0.030 mg Ethinylestradiol oder 2.0 mg Dienogest und 0.020 mg Ethinylestradiol oder 2.0 mg Dienogest und 0.015 mg Ethinylestradiol oder 1.5 mg Dienogest und 0.015 mg Ethinylestradiol zu mindestens 21 Tagesdosiseinheiten verwendet wird.
2. Verfahren nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass die Arzneiform des einphasischen pharmazeutischen Präparates eine Filmtablette darstellt, bestehend aus einem Tablettenkern mit einem retardierend freizusetzenden anteiligem Gehalt zum Gesamtgehalt an Dienogest und einem Filmüberzug mit einem nicht retardierend (schnell) freizusetzenden anteiligem Gehalt zum Gesamtgehalt an Dienogest und einem nicht retardierend (schnell) freizusetzenden Gesamtgehalt an Ethinylestradiol.
3. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 2, dadurch gekennzeichnet, dass aus der Arzneiform mindestens 10 %, vorzugsweise 30 % an Dienogest retardiert nach größer 30 Minuten aus dem Tablettenkern heraus gelöst werden, wie mit dem Dissolutionstest unter Verwendung von Wasser mit 37 0C als Dissolutionmedium und 50 U/Min als Rührgeschwindigkeit bestimmt.
4. Kit nach den Ansprüchen 1 bis 3, enthaltend mindestens 21 tägliche Dosiseinheiten der kontrazeptiven Kombination gemeinsam mit einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoffen/Trägern und maximal 7 tägliche einnahmefreie oder placebohaltige Dosiseinheiten.
5. Kit nach den Ansprüchen 1 bis 4, wobei die Anzahl der Tagesdosiseinheiten mit der Kombination von Dienogest und Ethinylestradiol 21 , 22, 23, 24 oder 25 beträgt und wobei die einnahmefreien oder placebohaltigen Tagesdosiseinheiten 7, 6, 5, 4 oder 3 , so dass die Gesamtzahl an Zyklustagen 28 beträgt.
6. Kit nach den Ansprüchen 1 bis 5, enthaltend mindestens nx21 tägliche Dosiseinheiten der kontrazeptiven Kombination gemeinsam mit einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoffen/Trägern mit n gleich 2, 3, 4, 5, 6 ,7, 8, 9, 10, 1 1 , 12, 13, 14, 15, 16, und 17 und maximal 7 tägliche einnahmefreie oder placebohaltige Dosiseinheiten.
7. Kit nach den Ansprüchen 1 bis 6, wobei die Anzahl der täglichen einnahmefreien oder placebohaltigen Dosiseinheiten 3, 4, 5, 6 und 7 beträgt.
8. Kit nach den Ansprüchen 1 bis 7, wobei die Anzahl der Tagesdosisein- heiten mit der Kombination von Dienogest und Ethinylestradiol 84 beträgt und wobei die einnahmefreien oder placebohaltigen Tagesdosiseinheiten 7 betragen, so dass die Gesamtzahl an Zyklustagen pro Jahr 4x( nx21 plus 7) mit n gleich 4 ist.
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US20060079491A1 (en) * 2004-10-08 2006-04-13 Andreas Sachse Method of female hormonal contraception using a fixed extended cycle hormonal preparation containing dienogest and ethinyl estradiol
US20060183725A1 (en) * 2005-02-15 2006-08-17 Thomas Graeser Pharmaceutical preparation for oral contraception
WO2006087177A2 (de) * 2005-02-15 2006-08-24 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Feste perorale arzneiform zur kontrazeption, die dienogest und ethinylestradiol enthält

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