DE69925491T2

DE69925491T2 - Pharmazeutische zusammensetzung enthaltend beclomethason-dipropionat zur behandlung entzündlicher darmerkrankungen

Info

Publication number: DE69925491T2
Application number: DE69925491T
Authority: DE
Inventors: Paolo Chiesi; Rossella Musa; Eva Bernini; Nicola Gian CASTIGLIONE
Original assignee: Chiesi Farmaceutici SpA
Current assignee: Chiesi Farmaceutici SpA
Priority date: 1998-07-28
Filing date: 1999-07-20
Publication date: 2006-02-02
Anticipated expiration: 2019-07-21
Also published as: DE69925491D1; ITMI981741A0; DE69938939D1; WO2000006132A3; PT1100481E; ITMI981741A1; DK1100481T3; IT1301947B1; ES2243068T3; EP1486209A3; ATE296092T1; EP1486209B1; EP1486209A2; AU5411999A; EP1100481A2; EP1100481B1; ATE398454T1; WO2000006132A2

Description

Die Erfindung betrifft pharmazeutische Zusammensetzungen bzw. Formulierungen zur oralen Verabreichung zur Verwendung bei der Behandlung von entzündlicher Darmerkrankung (IBD).
Die Erfindung betrifft insbesondere die Verwendung eines topisch aktiven Corticosteroids, d.h. Beclomethasondipropionat, nachfolgend auch als BDP bezeichnet, zur Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen zur Behandlung von entzündlicher Darmerkrankung, wie eitrige Colitis (UC) und Crohn'sche-Krankheit (CD).
IBD ist eine entzündliche Erkrankung unbekannter Ursache, gekennzeichnet durch einen chronischen rezidivierenden-remittierenden Verlauf, bei dem sich Rückfälle und vorübergehende Besserungen abwechseln. Das Vorkommen von IBD hat zugenommen, insbesondere in den nördlichen Bereichen von westlichen Ländern.
UC ist gekennzeichnet durch einen entzündlichen Prozess, begrenzt auf die äußerste Oberflächenschicht der Darmwand (die Submucosa gerettet) und primär die Colonschleimhaut betreffend. Eine der häufigsten Lokalisationen ist die Rectum-Ampulle, von der aus sich der Entzündungsprozess bis zu dem Colon erstrecken kann, aber nicht über die Ileozökalklappe hinaus.
CD ist ein noch weiterer Typ einer Entzündungserkrankung unbekannter Ätiologie, die hauptsächlich das Distal-Ileum befällt, jedoch in jedem Teil des Darms auftreten kann. Im Gegensatz zu dem, was bei der UC beobachtet wird, ist der Entzündungsprozess vom „segmentalen" Typ (erkrankte Bereiche wechseln mit gesunden Bereichen ab) und er befällt alle Darmschichten.
Die medizinische Behandlung dieser Erkrankungen basiert auf der Verwendung von immunosuppressiven und entzündungshemmenden Arzneimitteln.
Die wirksamste Behandlung vertraut auf die orale Verabreichung von Corticosteroiden, wie Prednisolon, da diese sowohl immunosuppressive als auch entzündungshemmende Eigenschaften aufweisen. Jedoch ist ihre Verwendung eingeschränkt aufgrund möglicher systemischer Nebenwirkungen (wie Ödeme, Bluthochdruck) und hemmender Wirkungen auf das adrenocorticotrope Hormon (ACTH) mit nachfolgender Verringerung der Cortisolproduktion durch die Nebennieren. Um solche Folgen zu vermeiden, wird bei der angerateten Behandlung eine anfänglich hohe Dosis über einige Wochen bereitgestellt, gefolgt von einer schrittweisen Verringerung bis zur Erhaltungsdosis, die jedoch die minimale Dosis darstellen sollte, die in der Lage ist, die klinischen Symptome zu steuern.
Daher wurden Corticosteroide mit hoher topischer Wirksamkeit, jedoch geringer systemischer Bioverfügbarkeit entwickelt. Derartige Arzneimittel halten eine Wirksamkeit aufrecht, die der der systemischen vergleichbar ist, obgleich sie eine verringerte Absorption und daher eine deutliche Verringerung bei den vorstehend genannten schädigenden Wirkungen aufweisen.
Aufgrund ihrer selektiven Wirkung auf die betroffene Darmschleimhaut und dem hohen Grad des Erstdurchlass-Metabolismus in der Leber mit einer resultierenden Verringerung der systemischen Absorption haben diese neuen topischen Corticosteroide eine hohe therapeutische Wirksamkeit mit einem geringen Vorkommen an sowohl systemischen als auch endokrinen Nebenwirkungen.
Die Wirksamkeit von topischen Corticosteroiden, die in Form von Einläufen bzw. als Klistier verabreicht werden, wurde bei distalem UC in größerem Umfang demonstriert und kürzlich wurde für eine solche Behandlung auch gezeigt, dass sie bei Patienten mit CD nützlich ist.
Beclomethasondipropionat ist ein potentes, gut verträgliches, topisches Corticosteroid, das erfolgreich bei der Behandlung von Distal-UC eingesetzt wurde.
Obgleich es sicher und wirksam ist, wurde es nur in Form von galenisch oder frisch zubereiteten Formulierungen verwendet, da keine gebrauchsfertigen Formulierungen mit geeigneten pharmazeutischen Eigenschaften bisher kommerziell erhältlich gemacht wurden.
Die vorliegende Erfindung betrifft gebrauchsfertige pharmazeutische Formulierungen zur Verabreichung von Beclomethasondipropionat (BDP) im Darm zur Verwendung bei der Behandlung von IBD.
Die Erfindung stellt eine Formulierung bereit für die distale Ileum und proximale Darmverabreichung in Form von Tabletten mit modifizierter Freisetzung, gebildet aus einem zentralen Kern, der eine verzögerte Freisetzung des aktiven Inhaltsstoffes (BDP) ermöglicht, beschichtet mit einer polymeren gastroresistenten Beschichtung.
Um die pharmakologischen Erfordernisse einer lokalen entzündungshemmenden Wirkung zu erfüllen, sollte eine Tablette für die Behandlung von entzündlicher Darmerkrankung dazu in der Lage sein, den aktiven Inhaltsstoff so nahe wie möglich an den Wirkort zu liefern.
Der ideale Ansatz ist die spezifische Lieferung des aktiven Inhaltsstoffes zum Colon. Die Formulierungen für die Colon-Verabreichung sollten derart sein, dass sie sowohl niedrigen als auch leicht basischen pH-Werten über mehrere Stunden standhalten. Es wird davon ausgegangen, dass sie während dieser Zeit den Magen und den Dünndarm durchlaufen, um den Dickdarm zu erreichen, wo die Beschichtung zerfällt und der Arzneimittel-Freisetzungsprozess beginnt. Die für diesen Zweck verwendeten Polymere sind herkömmlicherweise Acrylsäurederivate oder Cellulosederivate. Schwieriger vorherzusagen ist der Ort und folglich die Umgebung, in der die Beschichtung beginnt sich zu zersetzen. In Abhängigkeit des gastrointestinalen Mobilitätsmusters kann dies tief in dem Colon erfolgen und auch auf halbem Weg durch den Dünndarm. Des Weiteren verringert die Anwesenheit von kurzkettigen Fettsäuren, Kohlendioxid und anderen Fermentationsprodukten oftmals den pH des aszendierenden Colons und stellt die Verwendung des pH's lediglich zur Auslösung der Arzneimittel-Freisetzung infrage. Daher kann das Problem nicht lediglich durch die Verwendung einer besonderen gastroresistenten polymeren Beschichtung gelöst werden, da in vielen Fällen eine signifikante Menge des aktiven Inhaltsstoffes vor dem Erreichen des Zielortes freigesetzt werden könnte.
Im Stand der Technik werden verschiedene Ansätze berichtet, um soviel wie möglich eines Arzneimittels an den gewünschten Ort (d.h. Colon) zu bringen, wo es seine therapeutische Wirksamkeit ausüben soll.
Die WO 9116881, WO 9200732 und WO 97/27843 beanspruchen alle verschiedene Arten von pharmazeutischen Zusammensetzungen, die dadurch gekennzeichnet sind, dass die Beschichtung und/oder die Matrix eine Substanz ist, z.B. ein Polysaccharid, wie Pectin oder dessen Derivate, die speziell durch intestinale Bakterien angegriffen wird.
Die EP 0521074 beansprucht eine spezielle osmotische Vorrichtung, deren enterische Beschichtung hydrophob ist, um den Fluss des Wassers durch die Beschichtung zu vermeiden. Die entsprechenden Formulierungen weisen ein kompliziertes Design und Herstellungsverfahren auf.
Des Weiteren ist gut bekannt, dass die Ionenstärke des Mediums die Eigenschaften von einigen der hydrophoben Exzipienzien, die für diesen Zweck verwendet werden, beeinflussen kann und folglich die Zerfallsrate der Tabletten. Es wird erwartet, dass die gastrointestinalen Flüssigkeiten des Patienten, auf die sich die Formulierungen richten, arm an Salzen sind und folglich eine geringe Ionenstärke aufweisen. Daher sollte die Auswahl der Exzipienzien und die entsprechenden Verhältnisse im Hinblick auf die potentiellen Nachteile bewertet werden.
Eine einfache Lösung wird durch die erfindungsgemäße Tablette mit modifizierter Freisetzung mit den nachstehenden kennzeichnenden Merkmalen bereitgestellt:

1) eine gastroresistente Beschichtung, hergestellt aus einem Film aus Methacrylsäurecopolymer in wässriger Phase;
2) ein Kern mit verzögerter Freisetzung, erhalten unter Verwendung von Hydroxypropylmethylcellulose, in einer Konzentration im Bereich von 15 bis 35 Gew.-%, bezogen auf das Kerngewicht;
3) ein Verhältnis zwischen wasserlöslichen und -unlöslichen Exzipienzien von 5:3 G/G, wobei die Menge an löslichen Exzipienzien 60 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht der Tablette, nicht übersteigt.

Es wurde überraschenderweise gefunden, dass die Auswahl der Exzipienzien und insbesondere das Verhältnis zwischen den wasserlöslichen und -unlöslichen Exzipienzien von enormer Bedeutung für die Steuerung des Zerfalls der Tabletten und somit für das Auslösen der Freisetzung des Arzneimittels in Flüssigkeiten mit geringer Ionenstärke sind. Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen sind stabil, einfach herzustellen und erlauben es, dass ein Großteil der Dosis an dem Zielort freigesetzt wird (distales Ileum und proximales Colon).
Andere hydrophobe Exzipienzien zur Steuerung der Freisetzung des Arzneimittels, wie Hydroxypropylcellulose und Methylcellulose und andere Polymere, die bis zum pH 5,5 resistent sind, wie Cellulosephthalatderivate, können zur Beschichtung der Tabletten vorteilhafterweise verwendet werden.

Die Herstellung der Formulierungen ist in den nachstehenden Beispielen, die nicht als die Erfindung einschränkend anzusehen sind, genauer beschrieben. Beispiel 1. Herstellung von BDP-Tabletten mit modifizierter Freisetzung Einheitliche Zusammensetzung Inhaltsstoffe:

Mikronisiertes Beclomethasondipropionat	5,0 mg
Sprühgetrocknete Lactose F.U.	48,4 mg
Mikrokristalline Cellulose (Avicel^®PH 102)	8,0 mg
Maisstärke	3,0 mg
Hydroxypropylmethylcellulose 2208	20,0 mg
(Methocel^®K4M)
Magnesiumstearat	0,6 mg
	85,0 mg

Gastroresistente Beschichtung:

Film, hergestellt aus Methacrylsäurecopolymer (Eudragit^®L 30 D).

Zunächst wird der Kern wie folgt hergestellt. BDP wird in der halben Mengen sprühgetrockneter Lactose dispergiert. Die gesamten Komponenten werden durch ein 25-Maschensieb gesiebt, das Vorgemisch aus BDP/Lactose wird mit den anderen Komponenten vermischt und verpresst. Schließlich werden die Kerne beschichtet.
Beispiel 2. Zerfall und Freisetzungscharakteristika der Tabletten
Zerfall.
Zerfallsparameter wurden entsprechend der offiziellen Pharmakopöe (F.U.) bewertet.
Gemäß der F.U. sollten magenresistente Tabletten keine Anzeichen für einen Zerfall oder Bruch zeigen bei einem Eintauchen für 2 Stunden bei pH 1,2 und sollten binnen einer Zeitdauer von maximal 60 Minuten bei pH 6,8 zerfallen.
Die Zerfallsrate der erfindungsgemäßen Tablette wurde auch in Pufferlösungen mit verschiedenen Ionenstärken überprüft.

Insbesondere wurden die nachstehend angegebenen Lösungen bei verschiedenem pH und verschiedener Ionenstärke verwendet:

Lösungen und relevanter pH	Ionenstärke (I)
1 Phosphatpufferlösung F.U. pH 6,8	0,6
2 Phosphatpufferlösung F.U. pH 6,8	0,4
3 Phosphatpufferlösung IDMA pH 6,9	0,1
4 Phosphatpufferlösung pH 6,8	0,1
5 0,1 N HCl-Lösung	0,1
6 0,1 N HCl-Lösung + 0,9% NaCl	0,2
7 0,1N HCl-Lösung + 9% NaCl	1,6

Die entsprechende Zerfallszeit des Kerns mit verzögerter Freisetzung der erfindungsgemäßen Tabletten wird wie folgt angegeben:

Lösung Zeit (min)

Lösung 1 5

Lösung 2 5

Lösung 3 60

Lösung 4 150

Lösung 5 150

Lösung 6 > 60

Lösung 7 6
Ein ähnliches Verhalten wurde für die Tabletten mit gastroresistenter Beschichtung bei einer Untersuchung bei pH 6,8-6,9 beobachtet.
Wie aus den erhaltenen Ergebnissen abgeleitet werden kann, werden die Tabletten durch verschiedene Ionenstärken signifikant beeinflusst. Dieser Test ist von enormer Bedeutung, um die in vivo-Zerfallszeit der Tabletten vorherzusagen, da die Formulierung für Patienten bestimmt ist, deren Salzkonzentration in den intestinalen Flüssigkeiten wahrscheinlich verringert ist.
Die F.U. gibt tatsächlich ein Medium zur Durchführung des Tests vor, dessen Salzkonzentration sehr viel höher ist als die im Körper vorliegende. Daher entspricht das in vivo-Zerfallsverhalten der erfindungsgemäßen Tabletten wahrscheinlich mehr dem, das für die Puffer 3 und 4 beobachtet wurde; in diesen Puffern ist die Ionenstärke geringer, da sie für eine bessere Simulation der Bedingungen der intestinalen Flüssigkeiten eines Patienten mit IBD angepasst wurde.
Das Zerfallsverhalten der Tabletten wurde auch in vivo im Darm in einer Studie mit 8 gesunden Freiwilligen bewertet. Eine szintigraphische Technik wurde angewendet, da diese geeignet ist zur Bestimmung der Position und Unversehrtheit der Tablette in dem gastrointestinalen Trakt (Steed K.P. et al., Int. J. Pharmaceutics 1994; 112: 199-206). Die Ergebnisse bestätigten, dass die Tablette nicht im Magen zerfällt. Die szintigraphischen Bilder zeigten, dass der Beginn der Erosion im Dünndarm und im proximalen Colon erfolgt und allmählich im Darmdurchgang fortschreitet, so dass der größte Teil der Dosis den distalen Darm erreichen kann. Diese Ergebnisse bestätigten, dass die erfindungsgemäßen Tabletten mit modifizierter Freisetzung die Erfordernisse erfüllen, die als notwendig angesehen werden für eine Formulierung, die für eine topische Behandlung von entzündlicher Darmerkrankung ausgestaltet wurde.
Freisetzung
Um die Freisetzungscharakteristika des aktiven Inhaltsstoffes aus den Tabletten zu bewerten, wurde ein Test ausgeführt unter Verwendung der Vorrichtung für die Bestimmung der Zerfallszeit von Tabletten, wie in der F.U. IX. Auflage, Bd. I, Seite 403, angegeben, gemäß den in der USPXX/NFXV, Seite 959 (Apparatur Nr. 3 für den Lösungstest) angegebenen Bedingungen.
Die Tabletten wurden in ein Medium eingetaucht mit einem pH, der fortschreitend variiert von 1,5 bis 7,2. Der Test wurde acht Stunden lang ausgeführt.
Da der aktive Inhaltsstoff in Wasser unlöslich ist, wurde er als „aufgelöst" angesehen, sobald er in Form von dispergierten Teilchen in dem Medium vorlag. Diese Teilchen wurden anschließend in Ethanol für die spektrophotometrische Bestimmung aufgelöst. Um Interferenzen bzw. Störungen zu vermeiden, wurden die Analysen unter Vergleich mit einem Blindwert ausgeführt. Lösungen mit einem zunehmenden pH: 1,5 – 4,5 – 6,9 – 7,2 in einem 900 ml-Volumen wurden verwendet. Vier Tabletten wurden in den Korb der Apparatur gegeben und 900 ml des auf 37°C ± 0,5°C vorerhitzten Mediums bei pH 1,5 wurden zugegeben; der Inhalt des Reaktionsgefäßes wurde eine weitere Stunde gerührt. Die Testflüssigkeit wurde verworfen und durch ein 900 ml-Medium bei pH = 4,5 ersetzt und es wurde unter den gleichen Bedingungen der Test durchgeführt. Der Test wurde anschließend mit dem Medium bei pH = 6,9 fortgeführt, wobei der Gefäßinhalt für zwei Stunden gerührt wurde und schließlich wurde der Test fortgeführt mit dem Medium bei pH = 7,2 unter Rühren für vier Stunden. Proben (10 ml) wurden nach 1, 2, 4, 6 und 8 Stunden entnommen.
Die Ergebnisse sind nachfolgend dargestellt:
Beispiel 3. Bewertung der Absorption
Um zu zeigen, dass keine systemische Absorption erfolgte, wurden BDP und seine hauptaktiven Metaboliten, Beclomethason-l7-monopropionat (B17MP) und Beclomethason (BOH) im Plasma und in Urinproben von Patienten, die mit den erfindungsgemäßen Formulierungen behandelt wurden, bestimmt.
Eine erste Studie wurde mit 9 gesunden männlichen Freiwilligen nach einer einzigen oralen Verabreichung einer gastroresistenten Tablette mit modifizierter Freisetzung durchgeführt. Es wurden keine nachweisbaren Mengen des Arzneimittels oder seiner Metaboliten im Plasma und in Urinproben gefunden, woraus sich ergibt, dass bei oraler Verabreichung die BDP-Aktivität bzw. -Wirksamkeit nur topisch bzw. lokal auftritt.
Eine nachfolgende Studie an 10 ileostomisierten Patienten, von denen 5 mit 5 mg beschichteten BDP-Tabletten mit modifizierter Freisetzung und die anderen 5 mit 5 mg unbeschichteten BDP-Tabletten behandelt wurden, bestätigte die Abwesenheit des aktiven Inhaltsstoffes und seiner Metaboliten sowohl im Plasma als auch in Urinproben, die während der Studie gesammelt wurden. Die Analyse von intestinalen Abflüssen zeigte die Anwesenheit von deutlichen Mengen an BDP und B17MP. Dies zeigt an, dass eine deutliche Freisetzung des aktiven Inhaltsstoffes an dem Wirkort, d.h. dem distalen Teil des Ileums erfolgte. Eine höhere Freisetzung wurde für die gastroresistente Formulierung beobachtet.
Die Abwesenheit von systemischer Absorption von nicht-metabolisiertem BDP und/oder seiner Metaboliten wurde auch in einer pharmakokinetisch-szintigraphischen Studie an gesunden Freiwilligen bestimmt (Beispiel 4, § „Zerfall"), um die topische Wirkung der Verbindung noch weiter zu bestätigen.

Claims

Pharmazeutische Formulierung zur Behandlung von entzündlicher Darmerkrankung in Form einer magenresistenten Tablette mit modifizierter Freisetzung, die aus einer äußeren polymeren Beschichtung, die bis zu pH 5,5 resistent ist, und einem zentralen Kern besteht, wobei die Formulierung enthält: (i) Beclomethasondipropionat als aktives Ingredienz; (ii) ein hydrophobes Exzipienz zur Kontrolle der Freisetzung des aktiven Ingredienz in Konzentrationen im Bereich von 15 bis 35 Gew.-%, bezogen auf das Kerngewicht; dadurch gekennzeichnet, dass das Verhältnis zwischen wasserlöslichen und -unlöslichen Exzipienzien 5:3 G/G ist, wobei die Menge an löslichen Exzipienzien 60 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht der Tablette, nicht übersteigt.
Formulierung nach Anspruch 1, wobei die magensaftresistente Beschichtung aus Methacrylsäure- oder Cellulosephthalatpolymeren, vorzugsweise Eudragit^®L 30 D, besteht.
Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 1, wobei das hydrophobe Exzipienz eine Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylcellulose oder Methylcellulose ist, um die allmähliche und kontrollierte Freisetzung des aktiven Ingredienz in Flüssigkeiten mit basischem pH und niedriger Ionenstärke bereitzustellen.
Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 1, wobei das hydrophobe Exzipienz Hydroxypropylmethylcellulose ist.
Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 4, die außerdem mikrokristalline Cellulose enthält.
Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 4, die außerdem Maisstärke enthält.