WO2001068056A1 - Glucocorticoide in einer modified release-formulierung - Google Patents

Glucocorticoide in einer modified release-formulierung Download PDF

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WO2001068056A1
WO2001068056A1 PCT/EP2001/002951 EP0102951W WO0168056A1 WO 2001068056 A1 WO2001068056 A1 WO 2001068056A1 EP 0102951 W EP0102951 W EP 0102951W WO 0168056 A1 WO0168056 A1 WO 0168056A1
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WO
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pharmaceutical preparation
preparation according
active ingredient
core
shell
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PCT/EP2001/002951
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Inventor
Hans-Peter Zobel
Achim Schäffler
Edgar Kraus
Jochen Mattis
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Merck Patent Gmbh
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2886—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating having two or more different drug-free coatings; Tablets of the type inert core-drug layer-inactive layer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0002—Galenical forms characterised by the drug release technique; Application systems commanded by energy
    • A61K9/0007—Effervescent

Definitions

  • the invention relates to a pharmaceutical preparation with a modified release profile.
  • Glucocorticoids have been used to treat rheumatoid arthritis since 1948. With their diverse anti-inflammatory and immunosuppressive effects, they alleviate the typical symptoms of rheumatoid arthritis, such as Morning stiffness and joint pain.
  • the glucocorticoids used usually have a short half-life. They have been used in a circadian manner for 50 years now, which means that the total dose is administered before 8 a.m., as this does not impair the rhythm of the endogenous cortisol secretion from the adrenal glands. For long-term treatment, glucocorticoids are used below their Cushing threshold dose, which for example is 7.5 mg for prednisone.
  • the glucocorticoids prednisone and prednisolone most frequently used for the treatment are rapidly absorbed after oral administration and peak plasma levels are reached on average after two hours.
  • the prodrug prednisone is converted into the active metabolite prednisolone with a transformation half-life of one hour.
  • the plasma half-life of prednisolone is 3.6 ⁇ 0.4 hours.
  • the disadvantage of this therapy is that the patients have to be woken up at around 2 a.m. to take the medication.
  • the object of the invention is to provide a pharmaceutical preparation with which it is avoided that the patient has to be woken up at night to take medication.
  • the object is achieved with a pharmaceutical preparation with a modified release profile, in which an active ingredient or combination of active ingredients is released with a time delay for the patient to take the pharmaceutical preparation, in such a way that initially no or only a small amount for a certain time of the active ingredient or combination of active ingredients is released and then the active ingredient or combination of active ingredients is released in batches with a steep increase in the release rate, the active ingredient or combination of active ingredients being selected from the group formed by
  • Prednisolone methylprednisolone, prednisone and their physiologically harmless esters.
  • Dosage forms suitable for the pharmaceutical preparation according to the invention are known to the person skilled in the art, for example, from EP 0 274 734 or FR-21 00 858.
  • a pharmaceutical preparation consisting of a core and a multilayer coating for releasing the active substance in the lower part of the gastrointestinal tract (colon) is known, for example, from EP 0 366 621.
  • EP 0 463 877 describes a pharmaceutical preparation for controlled release, which comprises a core and a coating layer, the layer containing a water-repellent salt and a copolymer.
  • a delayed release pharmaceutical composition is provided.
  • No. 5,464,633 describes a pharmaceutical tablet for the delayed release of an active substance.
  • the tablet consists of a core that contains the active ingredient and a polymer, as well as a polymer-containing coating.
  • EP 0 605 174 describes a microparticle-containing formulation for delayed release, the medicament-containing core being coated with a layer which, inter alia, contains a polymer, is coated.
  • EP 0 122 077 A multilayer formulation for the delayed release of theophylline is described in EP 0 122 077, another which contains diltiazem is known from EP 0 320 097.
  • the pharmaceutical preparation according to the invention when taken before bedtime, could achieve a blood level curve of the active ingredient which was comparable to that of a conventional tablet at night, the patient having to be awakened.
  • the uptake takes place in the stomach or in early sections of the small intestine, while in the pharmaceutical preparation according to the invention the uptake takes place in the late small or early colon.
  • Both the maximum concentration at the time of the absorption maximum and the amount of active substance absorbed in the pharmaceutical preparation according to the invention are essentially comparable to pharmaceutical preparations.
  • the pharmaceutical preparation according to the invention enables circadian therapy for a number of further diseases which can be treated with glucocorticoids. For example, it can be used to prevent nocturnal allergy and asthma attacks.
  • the active ingredient released from the pharmaceutical preparation according to the invention does not become present in the stomach or in earlier ones
  • Intestinal sections are resorbed and are therefore fully available at the site of action. Furthermore, the local hypersensitivity reactions in the area of the stomach reported in this indication in the case of corticoid therapy are avoided.
  • a pharmaceutical formulation comprising: a core which contains the active ingredient or combination of active ingredients and at least one hydrophilic, lipophilic or amphiphilic shell which surrounds the core and which is optionally composed of several segments is particularly suitable.
  • a release of the active ingredient is initially avoided by the casing, ie the pharmaceutical preparation travels through the gastrointestinal tract without the active ingredient or combination of active ingredients being able to be released and absorbed.
  • the water in the gastrointestinal tract slowly swells, dissolves, erodes, or changes its structure in such a way that the core or parts of the core become accessible to the liquid.
  • the casing is opened, torn, for example by the intestinal peristalsis, or changes its structure in another way and releases the core or parts of the core.
  • the active ingredient can now be released over a short or long period of time.
  • the release of the active ingredient or combination of active ingredients is therefore delayed for taking the pharmaceutical preparation.
  • a pharmaceutical preparation which is particularly pleasant for the patient with a rheumatic disease is obtained if the shell is designed in such a way that the release of the active substance takes place with a time delay of 3 to 8, preferably 4 to 6 hours.
  • the tablet can then be taken in the evening to eat or before going to bed.
  • the active ingredient is then released at night or early in the morning, for example between 2 and 4 o'clock.
  • the casing is designed as an optionally multilayer film.
  • the casing is designed as a pressed coating.
  • the shell and / or the active substance core are produced in one or more working steps by extrusion or melt extrusion from thermoplastic or plastic polymers. Suitable compounds for forming the shell can be selected, for example, from the group of substances of the polyethylene glycols.
  • the active ingredient is incorporated into pellets or drawn onto these pellets.
  • the casing is provided as a coating around these pellets.
  • the casing is initially swollen, dissolved or eroded by the water present in the gastrointestinal tract over a longer period of time, or its structure is changed in such a way that the core or parts of the core become accessible to the liquid, with no or almost no release of the active ingredient.
  • a delayed release profile can be achieved if the shell contains one or more compounds which are selected from at least one of the groups listed below: i) polymer or copolymer from acrylic acid, methacrylic acid, alkyl acrylate, alkyl methacrylate, ii) hydroxypropylmethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, methylcel - Lulose, carboxymethyl cellulose, croscarmellose, polyvinyl alcohol, polyoxyethylene glycol, polyvinyl pyrrolidone, iii) ethyl cellulose, cellulose acetate, iv) salts of higher fatty acids, esters of mono- or polyhydric alcohols with short, medium or longer chain saturated or unsaturated fatty acids, with or without common esterification with phosphatidylcholine or similar compounds, for example stearic acid triglycerides, glycerol behenate, v) polyethylene glycols vi) polyoxyethylene-polyoxypropylene copolymers
  • Eudragit ® RS, Rl and / or NE are acrylic resins made from copolymeric acrylic and methacrylic acid esters and have a low content of quaternary ammonium groups.
  • Eudragit ® NE is a copolymer based on ethyl acrylate and methyl methacrylate. The Eudragit ® products can be obtained from Röhm, Darmstadt, DE.
  • Carbopol ® crosslinked homo- or copolymer based on acrylic acid
  • Carbopol ® is a product of BF Goodrich, Neuss, DE.
  • Stearic acid triglyceride is e.g. known as Dynasan.
  • the above-mentioned Eudragit derivatives are suitable as poly (alkyl) acrylates.
  • Pore formers or swelling substances can be added to the film-forming lacquers.
  • polyethylene glycol, polyvinyl pyrrolidone, crocarmellose, cellulose and / or carboxymethyl starch can be used.
  • disintegrant for example a particular polyvinylpyrrolidone, which is known under the name Crospovidone ®, are used. Crospovidon ® can be obtained from BASF AG, Ludwigshafen, DE. Sucrose, for example, can be used as a filler for the coatings.
  • Magnesium stearate for example, can be used as a lubricant.
  • Glycerol monostearate for example, can be used as a dispersing aid.
  • a blood level curve of the active substance which is comparable to the conventional dosage forms can be achieved if the release of the active substance takes place essentially within 30-120, preferably 30 to 60 minutes. The active ingredient then reaches the bloodstream with high concentration within a short period of time.
  • the pharmaceutical preparation according to the invention there is initially no or only a slight release of the active ingredient or combination of active ingredients. After the shell is opened, the active ingredient is released in batches, the rate of release of the active ingredient rising steeply.
  • Such short-term approval can be achieved, for example, if a blowing agent is added to the core.
  • a blowing agent can be formed, for example, from a combination of a weak acid, for example tartaric acid or citric acid, and a carbonate or hydrogen carbonate. The penetration of moisture releases carbon dioxide, which breaks the shell. This enables rapid further water access and thus a rapid dissolution of the core of the pharmaceutical preparation.
  • the release profile can advantageously be influenced if one or more matrix formers and disintegrants are added to the inner core.
  • the matrix formers and disintegrants can, for example, be selected from the group formed by cellulose derivatives, starch derivatives, alginic acid, calcium hydrogen phosphate, polyvinylpyrrolidone.
  • the pharmaceutical preparation can additionally contain one or more plasticizers and / or one or more further auxiliaries.
  • the plasticizer can be selected from the group consisting of polyethylene glycol, dibutyl phthalate, diethyl citrate, triacetin and castor oil.
  • Preservatives, stabilizers and / or wetting agents, emulsifiers, salts for influencing the osmotic pressure, buffer substances, colorants and / or flavorings can be included as auxiliaries. It can also contain other active ingredients, such as vitamins and / or mineral salts, in particular those which promote metabolic processes.
  • the dosages of the active ingredients are preferably between about 0.1 and 100 mg per tablet, in particular between 0.5 and 50 mg, very particularly between 1 mg and 20 mg.
  • the daily dosage is preferably between about 0.5 and 50 mg, in particular between 1 and 20 mg per patient, i.e. between 0.14 and 0.29 mg / kg body weight.
  • the specific dose for each patient depends on a variety of factors, for example on the effectiveness of the particular compound used, on the age, body weight, general health, gender, on the diet, on the time of administration, on the rate of excretion, combination of drugs and the severity of the respective disease to which the therapy applies.
  • the pharmaceutical preparation according to the invention is preferably designed in such a way that 0 to 10% of the
  • Active ingredient are released. After the 4th - 6th hour, the active ingredient is released as a "burst", i.e. at least 80% of the total amount of drug is released in batches within the following 1-2 hours.
  • FIG. 1 a release profile of the pharmaceutical preparation according to the invention
  • Figure 2 Plasma level curves of a prednisone reference tablet
  • FIG 3 Plasma level curves of the pharmaceutical preparation according to the invention.
  • Figure 1 shows the release profile of the pharmaceutical preparation according to the invention.
  • a tablet serving as the core and containing prednisone as the active ingredient was in each case coated with various coating substances, in the form of a film or a pressed coating.
  • the tablets were placed in water and the release of the active substance was measured as a function of time. It can be seen that there is practically no release of the active ingredient during a first phase. After a certain period of time, the shell becomes permeable to the release liquid and the active substance is released in batches within a short period of time. The release rate rises steeply after opening the casing.
  • the tablet was tested in a triple crossover pharmacokinetic study against an immediate-release prednisone tablet.
  • the pharmaceutical preparation according to the invention was taken by the test subjects at 8:00 p.m., while the reference tablet was administered at 2:00 a.m.
  • Figure 2 shows the plasma level curves of the prednisone reference tablet.
  • the concentration of the active substance in the blood plasma rises sharply. The concentration then drops again over several hours due to excretion processes.
  • the active ingredient is absorbed in the stomach or in early sections of the small intestine.
  • FIG. 3 shows the plasma level curve of the pharmaceutical preparation according to the invention.
  • the concentration in the blood plasma remains at a value of close to 0 nanograms / milliliter in the first 4 - 5 hours after ingestion. There follows a sharp increase in the plasma concentration, the curve shape of which approximately corresponds to the increase in a conventional tablet shown in FIG. Subsequently, there is also a slow decrease in the plasma concentration through excretion processes.
  • the active ingredient is absorbed in the late small or early large intestine.
  • Table 1 summarizes patient characteristics for the prednisone reference tablet.
  • AUCtIast Area under the blood level curve up to the last quantifiable concentration.
  • AUCinf extrapolated area under the blood level curve of the terminal segment
  • AUC area under the blood level curve (geometric mean) t ⁇ 2: half-life of excretion (calculated from the descending part of the curve)

Abstract

Die Erfindung betrifft eine pharmazeutische Zubereitung mit einem zeitlich verzögerten Freisetzungsprofil, umfassend einen Kern und mindestens eine, den Kern umschließende, hydrophile oder lipophile Hülle, wobei der Wirkstoff oder die Wirkstoffkombination ausgewählt ist aus der Gruppe, die gebildet wird von Prednisolon, Methylprednisolon, Prednison sowie deren physiologisch unbedenklichen Ester. Die erfindungsgemäße pharmazeutische Zubereitung eignet sich besonders zur Behandlung der Morgensteifigkeit bei rheumatoider Arthritis.

Description

Glucocorticoide in einer Modified Release-Formulierung
Die Erfindung betrifft eine pharmazeutische Zubereitung mit modifiziertem Freisetzungsprofil.
Glucocorticoide werden zur Behandlung der rheumatoiden Arthritis seit 1948 eingesetzt. Durch ihre diversen entzündungshemmenden und im- munsuppressiven Wirkungen lindern sie die typischen Symptome der rheumatoiden Arthritis, wie z.B. Morgensteifigkeit und Gelenkschmerzen. Die eingesetzten Glucocorticoide besitzen meistens eine kurze Halbwertszeit. Sie werden seit nunmehr 50 Jahren zirkadian angewendet, das heißt, die Gesamtdosis wird morgens vor 8 Uhr verabreicht, da hierdurch die Rhythmik durch die endogene Cortisolsekretion aus den Nebennieren nicht beeinträchtigt wird. Für eine Langzeitbehandlung werden Glucocorti- coide unterhalb ihrer Cushing-Schwellendosis eingesetzt, die für Prednison beispielsweise bei 7,5 mg liegt. Die am häufigsten für die Behandlung eingesetzten Glucocorticoide Prednison und Prednisolon werden nach o- raler Gabe rasch resorbiert und Plasmaspiegelspitzen werden im Mittel nach zwei Stunden erreicht. Das Prodrug Prednison wird mit einer Trans- formationshalbwertszeit von einer Stunde in den aktiven Metaboliten Prednisolon umgewandelt. Die Plasmahalbwertzeit von Prednisolon beträgt 3,6±0,4 Stunden.
Basierend auf der Beobachtung, daß die lnterleukin-6-Spiegel im Serum von Patienten mit chronischer Polyarthritis in den frühen Morgenstunden einen Gipfel aufweisen, wurde von einer schwedischen Forschergruppe die Hypothese aufgestellt, daß der Rhythmus der Zytokinproduktion als eine Klasse der Entzündungsmediatoren mit der bekannten verstärkten Schmerz- und Entzündungssymptomatik des Polyarthritikers am Morgen assoziiert ist (Arvidson N.G., Gudbjoernsson, B., Elfman L, Ryden, A.-O, Töttermann, T.H., und Haellgren, R. „Circadian rhythm of serum interleu- kin-6 in rheumatoid arthritis", Annais Of The Rheumatic Diseases 1994; 53, 521-524). Desweiteren stellten sie fest, daß die Spitze des Interleukin- spiegels bei Polyarthritikern gegenüber gesunden Personen um ca. 2-3 Stunden auf ca. 4-5 Uhr morgens verschoben ist. Abweichend von dem klassischen Therapieprinzip wurden Patienten über mehrere Tage um 2 Uhr morgens mit Prednisolondosen unterhalb der Schwellendosis behandelt. Durch die dem lnterleukin-6-Gipfel vorausgehende Glucocortikoi- dapplikation wurde in dieser Studie eine signifikant bessere Wirksamkeit des Prednisolons bezüglich der Dauer der Morgensteifigkeit, der Gelenk- schmerzen und bestimmter klinischer Laborparameter erzielt (Arvidson,
N.G., Gudbjoernsson, B., Larsson, A. und Haellgren, R. "The timing of glu- cocorticoid administration in rheumatoid arthritis", Annais Of The Rheuma- tic Diseases 1997; 56, 27-31).
Nachteilig an dieser Therapie ist, daß die Patienten für die Aufnahme des Medikaments gegen 2 Uhr nachts geweckt werden müssen.
Aufgabe der Erfindung ist es, eine pharmazeutische Zubereitung zur Verfügung zu stellen, mit der vermieden wird, daß der Patient zur Arzneimit- telaufnahme in der Nacht geweckt werden muß.
Die Aufgabe wird gelöst mit einer pharmazeutischen Zubereitung mit modifiziertem Freisetzungsprofil, bei der ein Wirkstoff oder eine Wirkstoffkombination zeitlich verzögert zur Einnahme der pharmazeutischen Zube- reitung durch einen Patienten freigesetzt wird, in der Weise, daß zunächst für eine bestimmte Zeit keine oder nur eine geringe Menge des Wirkstoffs oder der Wirkstoffkombination freigesetzt wird und anschließend der Wirkstoff oder die Wirkstoffkombination schubartig mit einem steilen Anstieg der Freisetzungsrate freigesetzt wird, wobei der Wirkstoff oder die Wirk- Stoffkombination ausgewählt ist aus der Gruppe, die gebildet wird von
Prednisolon, Methylprednisolon, Prednison sowie deren physiologisch unbedenklichen Estern.
Für die erfindungsgemäße pharmazeutische Zubereitung geeignete Darreichungsformen sind dem Fachmann beispielsweise aus der EP 0 274 734 oder der FR-21 00 858 bekannt.
Eine pharmazeutische Zubereitung, bestehend aus einem Kern und einem Mehrschichtenüberzug zur Freisetzung des Wirkstoffs im unteren Teil des Gastrointestinaltrakts (Colon) ist z.B. aus der EP 0 366 621 bekannt. ln der EP 0 463 877 ist eine pharmazeutische Präparation zur kontrollierten Freigabe beschrieben, die einen Kern und eine Hüllschicht umfaßt, wobei die Schicht ein wasserabweisendes Salz und ein Copolymer enthält.
Eine pharmazeutische Zusammensetzung mit verzögerter Abgabe von
Propranolol in Form einer harten Gelatinekapsel ist in der DE 27 40 286 beschrieben.
In der US 5,464,633 wird eine pharmazeutische Tablette zur verzögerten Freisetzung einer aktiven Substanz beschrieben. Die Tablette besteht aus einem Kern, der den Wirkstoff und ein Polymer enthält sowie einen poly- merhaltigen Überzug.
In der EP 0 605 174 wird eine mikropartikelhaltige Formulierung zur verzö- geilen Freisetzung beschrieben, wobei der arzneimittelhaltige Kern mit einer Schicht, die u.a. ein Polymer enthält, überzogen ist.
Eine Mehrschichtenformulierung zur verzögerten Freisetzung von The- ophyllin ist in der EP 0 122 077 beschrieben, eine andere, die Diltiazem enthält, kennt man aus der EP 0 320 097.
In einer Pharmakokinetikstudie konnte überraschenderweise festgestellt werden, daß mit der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitung bei einer Einnahme vor dem Zubettgehen eine vergleichbare Blutspiegel- kurve des Wirkstoffs erreicht werden konnte, wie bei einer Gabe einer herkömmlichen Tablette in der Nacht, wobei der Patient geweckt werden muß. Dies ist überraschend, da die Resorption des Wirkstoffs in unterschiedlichen Regionen des Gastrointestinaltraktes erfolgt. Bei einer herkömmlichen Tablette erfolgt die Aufnahme im Magen bzw. in frühen Dünn- darmabschnitten, während bei der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitung eine Aufnahme im späten Dünndarm bzw. frühen Dickdarm erfolgt. Sowohl die maximale Konzentration zum Zeitpunkt des Absorptionsmaximums als auch die Menge des resorbierten Wirkstoffs ist bei der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitung im Wesentlichen ver- gleichbar zu pharmazeutischen Zubereitungen. Die erfindungsgemäße pharmazeutische Zubereitung ermöglicht eine cir- cadiane Therapie einer Reihe von weiteren Erkrankungen, die mit Gluco- corticoiden behandelt werden können. Beispielsweise läßt sie sich zur Vorbeugung nächtlicher Allergie- und Asthmaanfälle einsetzen.
Durch die Freisetzung in den unteren Gastrointestinalabschnitten ist weiterhin eine lokale Behandlung entzündlicher Erkrankungen in diesem Bereich auch z.B. Morbus Crohn möglich. Im Gegensatz zu herkömmlichen Tabletten wird der aus der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zube- reitung freigesetzte Wirkstoff nicht bereits im Magen und in früheren
Darmabschnitten resorbiert und steht damit im vollen Umfang am Wirkort zur Verfügung. Weiterhin werden die im Falle einer Corticoidtherapie in dieser Indikation berichteten lokalen Überempfindlichkeitsreaktionen im Bereich des Magens vermieden.
Besonders geeignet ist eine pharmazeutische Formulierung, umfassend: einen Kern, der den Wirkstoff oder die Wirkstoffkombination enthält, und mindestens eine den Kern umschließende hydrophile, lipophile oder am- biphile Hülle, die gegebenenfalls aus mehreren Segmenten aufgebaut ist.
Durch die Hülle wird zunächst eine Freisetzung des Wirkstoffs vermieden, d.h. die pharmazeutische Zubereitung wandert durch den Gastrointesti- naltrakt, ohne daß der Wirkstoff oder die Wirkstoffkombination freigesetzt und resorbiert werden können. Durch das im Gastrointestinaltrakt vorhan- dene Wasser wird die Hülle langsam gequollen, aufgelöst, erodiert, oder ihre Struktur in der Art verändert, daß der Kern oder Teile des Kernes der Flüssigkeit zugänglich werden. Nach einer durch die Stärke der Hülle und ihrer Zusammensetzung beeinflußbaren Zeit wird die Hülle z.B. durch die Darmperistaltik geöffnet, zerrissen, oder verändert auf andere Weise ihre Struktur und gibt den Kern oder Teile des Kernes frei. Je nach Zusammensetzung des Kerns kann die Freisetzung des Wirkstoffs nun über einen kurzen oder längeren Zeitraum erfolgen. Die Freisetzung des Wirkstoffs oder der Wirkstoffkombination erfolgt also zeitlich verzögert zur Einnahme der pharmazeutischen Zubereitung. Eine für den Patienten mit einer rheumatischen Erkrankung besonders angenehme pharmazeutische Zubereitung ergibt sich, wenn die Hülle derartig gestaltet ist, daß die Freisetzung des Wirkstoffs mit einer zeitlichen Verzögerung von 3 bis 8, vorzugsweise 4 bis 6 Stunden erfolgt. Die Tab- lette kann dann abends zum Essen bzw. vor dem Zubettgehen eingenommen werden. Die Freisetzung des Wirkstoffs erfolgt dann in der Nacht bzw. am frühen Morgen, beispielsweise im Zeitraum zwischen 2 und 4 Uhr.
Bei einer besonders vorteilhaften Ausführungsform ist die Hülle als, gegebenenfalls mehrschichtiger, Film ausgebildet.
Nach einer anderen vorteilhaften Ausführungsform ist die Hülle als gepreßte Beschichtung ausgebildet. Nach einer weiteren vorteilhaften Ausführungsform werden die Hülle und/oder der Wirkstoffkern in einem oder mehreren Arbeitsschritten durch Extrusion oder Schmelzextrusion aus thermoplastischen oder plastischen Polymeren hergestellt. Geeignete Verbindungen zur Ausbildung der Hülle können beispielsweise aus der Stoffgruppe der Polyethylenglykole ausge- wählt werden.
Nach einer weiteren Ausführungsform wird der Wirkstoff in Pellets incorpo- riert oder auf diese Pellets aufgezogen. Die Hülle wird als sog. Coating um diese Pellets vorgesehen.
Den genannten vorteilhaften Ausführungsformen ist gemein, daß die Hülle zunächst über einen längeren Zeitraum durch das im Gastrointestinaltrakt vorhandene Wasser gequollen, aufgelöst oder erodiert wird, oder ihre Struktur in der Art verändert, daß der Kern oder Teile des Kernes der Flüs- sigkeit zugänglich werden, wobei keine oder nahezu keine Freisetzung des Wirkstoffs erfolgt. Nach einer durch die Stärke der Hülle bestimmbaren Zeit reißt diese auf oder die Flüssigkeit kommt auf andere Art und Weise mit dem Kern in Kontakt, wobei eine Freisetzung des Wirkstoffs ermöglicht wird. Ein verzögertes Freisetzungsprofil läßt sich erreichen, wenn die Hülle eine oder mehrere Verbindungen enthält, die ausgewählt sind aus mindestens einer der nachstehend aufgeführten Gruppen: i) Polymer oder Copolymer aus Acrylsäure, Methacrylsäure, Alkyl- acrylat, Alkylmethacrylat, ii) Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Methylcel- lulose, Carboxymethylcellulose, Croscarmellose, Polyvinylalkohol, Polyoxyethylenglykol, Polyvinylpyrrolidon, iii) Ethylcellulose, Celluloseacetat, iv) Salze höherer Fettsäuren, Ester aus ein- oder mehrwertigen Alkoholen mit kurz-, mittel- oder längerkettigen gesättigten oder ungesättigten Fettsäuren, mit oder ohne gemeinsame Veresterung mit Phosphatidylcholin oder ähnlichen Verbindungen, beispielsweise Stearinsäuretriglyceride, Glycerolbehenat, v) Polyethylenglykole vi) Polyoxyethylen-Polyoxypropylen-Mischpolymerisate, vii) Schellack.
Als Poly(alkyl)acrylate sind bevorzugt z.B. Eudragit® RS, Rl und /oder NE. Eudragit® Rl und RS sind Acrylharze aus copolymeren Acryl- und Methac- rylsäureestern und einem geringen Gehalt an quartären Ammoniumgruppen. Eudragit® NE ist ein Copolymerisat auf Basis von Ethylacrylat und Methylmethacrylat. Die Eudragit®-Produkte können von der Firma Röhm, Darmstadt, DE, bezogen werden.
Als Poly(alkyl)acrylat kann weiterhin z.B. Carbopol® (quervernetztes Homo- oder Copolymer auf Acrylsäurebasis) verwendet werden. Carbopol® ist ein Produkt der BF Goodrich, Neuss, DE.
Stearinsäuretriglycerid ist z.B. unter dem Namen Dynasan bekannt. Als Poly(alkyl)acrylate sind die oben genannten Eudragitderivate geeignet.
Den filmbildenden Lacken können Porenbildner bzw. quellende Stoffe zugesetzt werden. Z.B. können Polyethylenglycol, Polyvinylpyrrolidon, Cros- carmellose, Cellulose und/oder Carboxymethylstärke verwendet werden. Als Zerfallshilfsstoff kann z.B. ein spezielles Polyvinylpyrrolidon, das unter dem Namen Crospovidon® bekannt ist, verwendet werden. Crospovidon® kann von der BASF AG, Ludwigshafen, DE, bezogen werden. Als Füllstoff für die Überzüge kann z.B. Saccharose verwendet werden. Als Schmier- mittel kann z.B. Magnesiumstearat verwendet werden. Als Dispergierhilfs- mittel kann z.B. Glycerolmonostearat verwendet werden.
Eine den herkömmlichen Darreichungsformen vergleichbare Blutspiegelkurve des Wirkstoffs läßt sich erreichen, wenn die Freisetzung des Wirk- Stoffs im Wesentlichen innerhalb von 30-120, vorzugsweise 30 bis 60 Minuten erfolgt. Der Wirkstoff gelangt dann innerhalb einer kurzen Zeitspanne mit hoher Konzentration in die Blutbahn. Bei der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitung erfolgt also zunächst keine oder nur eine geringe Freisetzung des Wirkstoffs bzw. der Wirkstoffkombination. Nach- dem die Hülle geöffnet ist, erfolgt die Freisetzung des Wirkstoffs schubartig, wobei die Freisetzungsrate des Wirkstoffs steil ansteigt.
Eine solche kurzfristige Freigabe läßt sich beispielsweise erreichen, wenn dem Kern ein Treibmittel beigegeben ist. Ein solches Treibmittel kann bei- spielsweise aus einer Kombination einer schwachen Säure, beispielsweise Weinsäure oder Zitronensäure und einem Carbonat oder Hydrogencarbo- nat gebildet werden. Durch eindringende Feuchtigkeit wird Kohlendioxid freigesetzt, welches die Hülle sprengt. Dies ermöglicht einen raschen weiteren Wasserzutritt und damit eine rasche Auflösung des Kerns der phar- mazeutischen Zubereitung.
Das Freisetzungsprofil kann vorteilhaft beeinflußt werden, wenn dem inneren Kern ein oder mehrere Matrixbildner und Sprengmittel beigegeben sind. Die Matrixbildner und Sprengmittel können beispielsweise ausge- wählt sein aus der Gruppe, die gebildet wird von Cellulosederivaten, Stärkederivaten, Alginsäure, Calciumhydrogenphosphat, Polyvinylpyrrolidon.
Die pharmazeutische Zubereitung kann zusätzlich einen oder mehrere Weichmacher und/oder einen oder mehrere weitere Hilfsstoffe enthalten. Der Weichmacher kann ausgewählt sein aus der Gruppe, die gebildet wird von Polyethylenglycol, Dibutylphthalat, Diethylcitrat, Triacetin und Castoröl. Als Hilfsstoffe können Konservierungs-, Stabilisierung- und/oder Netzmittel, Emulgatoren, Salze zur Beeinflussung des osmotischen Druckes, Puffersubstanzen, Färb- und/oder Aromastoffe enthalten sein. Es können auch weitere Wirkstoffe enthalten sein, wie z.B. Vitamine und/oder Mine- ralsalze, insbesondere solche, die Stoffwechselvorgänge begünstigen.
Die Dosierungen der Wirkstoffe liegen vorzugsweise zwischen etwa 0.1 und 100 mg pro Tablette, insbesondere zwischen 0.5 und 50 mg, ganz besonders zwischen 1 mg und 20 mg. Die tägliche Dosierung liegt vorzugs- weise zwischen etwa 0.5 und 50 mg, insbesondere zwischen 1 und 20 mg pro Patient, d.h. zwischen 0.14 und 0.29 mg/kg Körpergewicht. Die spezielle Dosis für jeden Patienten hängt jedoch von den verschiedensten Faktoren ab, beispielsweise von der Wirksamkeit der eingesetzten speziellen Verbindung, vom Alter, Körpergewicht, allgemeinem Gesundheits- zustand, Geschlecht, von der Kost, vom Verabreichungszeitpunkt, von der Ausscheidungsgeschwindigkeit, Arzneistoffkombination und Schwere der jeweiligen Erkrankung, welcher die Therapie gilt.
Die erfindungsgemäße pharmazeutische Zubereitung ist bevorzugt in der Weise gestaltet, daß bis zur 4. - 6. Stunde der Einnahme 0 - 10 % des
Wirkstoffs freigesetzt werden. Nach der 4. - 6. Stunde erfolgt die Freigabe des Wirkstoffes als "Burst", d.h. die Gesamtarzneistoffmenge wird schubartig innerhalb der folgenden 1 -2 Stunden zu mind. 80% freigesetzt.
Die Erfindung wird anhand von Beispielen, unter Bezugnahme auf eine beigefügte Zeichnung, näher erläutert. Dabei zeigt:
Figur 1 : ein Freisetzungsprofil der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitung;
Figur 2: Plasmaspiegelkurven einer Prednison-Referenztablette;
Figur 3: Plasmaspiegelkurven der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitung. Figur 1 zeigt das Freisetzungsprofil der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitung. Eine als Kern dienende Tablette, die Prednison als Wirkstoff enthielt, wurde jeweils mit verschiedenen Hüllsubstanzen, in Form eines Films bzw. einer gepreßten Beschichtung umhüllt. Die Tablet- ten wurden in Wasser gegeben und die Freisetzung des Wirkstoffs in Abhängigkeit von der Zeit gemessen. Es wird sichtbar, daß während einer ersten Phase praktisch keine Freisetzung des Wirkstoffs erfolgt. Nach einer bestimmten Zeit wird die Hülle für die Freisetzungsflüssigkeit durchlässig und der Wirkstoff wird innerhalb einer kurzen Zeitspanne schubartig freigesetzt. Dabei steigt die Freisetzungsrate nach dem Öffnen der Hülle steil an.
Die Tablette wurde in einer dreifach Crossover Pharmakokinetikstudie gegen eine sofort freisetzende Prednisontablette getestet. Hierbei wurde die erfindungsgemäße pharmazeutische Zubereitung um 20 Uhr von den Probanden eingenommen, während die Referenztablette um 2 Uhr morgens verabreicht wurde. Figur 2 zeigt die Plasmaspiegelkurven der Prednison- Referenztablette. Unmittelbar nach der Einnahme der Tablette steigt die Konzentration des Wirkstoffs im Blutplasma stark an. Durch Ausschei- dungsvorgänge fällt die Konzentration dann über mehrere Stunden wieder ab. Die Aufnahme des Wirkstoffs erfolgt dabei im Magen bzw. in frühen Dünndarmabschnitten.
Figur 3 zeigt die Plasmaspiegelkurve der erfindungsgemäßen pharmazeu- tischen Zubereitung. Die Konzentration im Blutplasma verbleibt in den ersten 4 - 5 Stunden nach der Aufnahme bei einem Wert von nahe 0 Na- nogramm/Milliliter. Es folgt ein starker Anstieg der Plasmakonzentration, deren Kurvenverlauf näherungsweise dem Anstieg bei einer in Figur 2 gezeigten herkömmlichen Tablette entspricht. Anschließend erfolgt ebenfalls durch Ausscheidungsvorgänge eine langsame Abnahme der Plasmakonzentration. Bei der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitung erfolgt die Wirkstoffaufnahme im späten Dünndarm bzw. frühen Dickdarm.
Sowohl die maximale Konzentration zum Zeitpunkt des Absorptionsmaxi- mums (Cmax) als auch die Fläche unter der Blutspiegelkurve (AUC) unterscheiden sich nicht wesentlich voneinander. Die Absorption von Prednison erfolgt also in den beiden genannten Abschnitten des Gastrointesti- naltraktes in gleichem Ausmaß.
In Tabelle 1 sind die Patientenkenndaten für die Prednison- Referenztablette zusammengefaßt.
Tabelle 1 :
Zusammenfassung der PK-Daten für die Prednison-Referenztablette.
Figure imgf000012_0001
Zum Vergleich sind in Tabelle 2 die PK-Daten für die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung zusammengefaßt.
Tabelle 2:
Zusammenfassung der PK-Daten für die erfindungsgemäße Prednison-
Tablette.
Figure imgf000012_0002
Plasmakonzentration am Absorptionsmaximum (geometrischer Mittelwert)
Zeit bis zum Erreichen des Absorptionsmaximums, gemessen ab der Tablettenaufnahme (geometrischer Mittelwert)
AUCtIast: Fläche unter der Blutspiegelkurve bis zur letzten quantifizierbaren Konzentration. AUCinf: extrapolierte Fläche unter der Blutspiegelkurve des terminalen Segmentes
AUC: Fläche unter der Blutspiegelkurve (geometrischer Mittelwert) tι 2: Halbwertszeit der Ausscheidung (berechnet aus dem absteigenden Teil der Kurve)
CV: Coefficient of Variation, % Min: minimaler gemessener Wert Max: maximaler gemessener Wert

Claims

Patentansprüche
1. Pharmazeutische Zubereitung mit modifiziertem Freisetzungsprofil, bei der ein Wirkstoff oder eine Wirkstoffkombination zeitlich verzögert zur Einnahme der pharmazeutischen Zubereitung durch einen Patienten freisetzt wird, in der Weise, daß zunächst für eine bestimmte Zeit keine oder nur eine geringe Menge des Wirkstoffs oder der Wirkstoffkombination freigesetzt wird und anschließend der Wirkstoff oder die Wirkstoffkombination schubartig mit einem steilen Anstieg der Freisetzungsrate freisetzt wird, wobei der Wirkstoff oder die Wirkstoffkombination ausgewählt ist aus der Gruppe, die gebildet wird von Prednisolon, Methylprednisolon, Prednison sowie deren physiologischen unbedenklichen Estern.
2. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 1 , umfassend: einen Kern, der den Wirkstoff oder die Wirkstoff kombination enthält, und mindestens eine den Kern umschließende hydrophile, lipophile oder ambiphile Hülle, die gegebenenfalls aus mehreren Segmenten auf- gebaut ist.
3. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 1 oder 2, wobei die Hülle derartig gestalten ist ,daß die Freisetzung des Wirkstoffs mit einer zeitlichen Verzögerung von 3 bis 8 Stunden, vorzugsweise 4 bis 6 Stunden, erfolgt.
4. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 1 , 2 oder 3, wobei die Hülle als, gegebenenfalls mehrschichtiger, Film ausgebildet ist.
5. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 1 , 2 oder 3, wobei die Hülle als gepreßte Beschichtung ausgebildet ist.
6. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 1 , 2 oder 3, wobei die Hülle und/oder die den Wirkstoff enthaltende Kernmatrix durch Extru- sion oder Schmelzextrusion aus thermoplastischen oder plastischen
Polymeren ausgebildet wird.
. Pharmazeutische Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei die Hülle eine oder mehrere Verbindungen enthält, ausgewählt aus mindestens einer der nachstehend aufgeführten Gruppen: i) Polymer oder Copolymer aus Acrylsäure, Methacrylsäure, Al- kylacrylat, Alkylmethacrylat, ii) Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Me- thylcellulose, Carboxymethylcellulose, Croscarmellose, Poly- vinylalkohol, Polyoxyethylenglykol, Polyvinylpyrrolidon, iii) Ethylcellulose, Celluloseacetat, iv) Salze höherer Fettsäuren, Ester aus ein- oder mehrwertigen
Alkoholen mit kurz-, mittel- oder längerkettigen gesättigten o- der ungesättigten Fettsäuren, mit oder ohne gemeinsame Veresterung mit Phosphatidylcholin, Stearinsäuretriglyceriden, Glycerolbehenat v) Polyethylenglykole vi) Polyoxyethylen-Polyoxypropylen-Mischpolymerisate, vii) Schellack
8. Pharmazeutische Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei die Freisetzung des Wirkstoffs im wesentlichen innerhalb von
30 bis 120, vorzugsweise 30 bis 60 Minuten erfolgt.
9. Pharmazeutische Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 8 , wobei dem Kern ein Treibmittel beigegeben ist.
10. Pharmazeutische Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, wobei der Kern einen oder mehrere Matrixbildner und /oder Sprengmittel umfaßt.
11. Pharmazeutische Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 10 , wobei zusätzlich ein oder mehrere Weichmacher und/oder ein oder mehrere weitere Hilfsstoffe enthalten sind.
12. Pharmazeutische Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 11 zur Behandlung rheumatischer Arthritis, Allergien, Asthma, entzündli- chen Darmerkrankungen, insbesondere Morbus Crohn oder Colitis Ulcerosa.
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