DE3829941C2

DE3829941C2 - Abgabevorrichtung zur Verabreichung von Diltiazem

Info

Publication number: DE3829941C2
Application number: DE3829941A
Authority: DE
Inventors: George V Guittard; Patrick S-L Wong; Felix Theeuwes; Richard Cortese
Original assignee: Alza Corp
Current assignee: Alza Corp
Priority date: 1988-06-02
Filing date: 1988-09-02
Publication date: 1997-07-03
Anticipated expiration: 2008-09-03
Also published as: NO174766B; AU612398B2; AU2152788A; FR2632306A1; DK175396B1; AR241635A1; FI884057A0; KR960006062B1; NO174766C; LU87327A1; FI92553B; IT8867791A0; DK485688A; KR900000076A; GR1000197B; FI884057A; ATA214588A; IE61861B1; US4859470A; GR880100574A

Description

Die Erfindung betrifft eine Dosierungsform, enthaltend Diltiazem und/oder dessen pharmazeutisch annehmbare Salze.

Das Arzneimittel Diltiazem ist chemisch 1,5-Benzothiazepin-4- (5H)on-3-(acetyloxy)-5-[2-(dimethylamino)ethyl]-2,3-dihydro-2- (4-methoxylphenyl). Diltiazem ist therapeutisch angezeigt als Mittel zur Verringerung des Calciumionenstroms und wird auch als Calcium-Channel-Blocker bzw. Calciumantagonist bezeichnet.

Die biologische Aktivität von Diltiazem liegt in dessen Fähig keit, den Einstrom von Calciumionen während der Membrandepola risation von glatten Herz- und Gefäßmuskeln zu hemmen. Das Arz neimittel Diltiazem und seine pharmazeutisch annehmbaren Salze sind wirksame Dilatoren für die Coronararterien, sowohl epi cardial als auch subendocardial. Diltiazem besitzt die Fähig keit, die Belastungstoleranz zu erhöhen aufgrund seiner Fähig keit, den Sauerstoffbedarf des Herzens zu verringern. Diese biologische Aktivität wird erreicht durch eine Verringerung der Herzschlagfrequenz und des systemischen Blutdrucks bei submaxi maler und maximaler Belastung. Diese Aktivitäten machen Diltiazem geeignet zur Behandlung von Myocardischämie und Angina aufgrund von Spasmen der Coronararterien.

Zur Zeit wird Diltiazem in Form üblicher, nicht-geschwindig keitsgesteuerter Tabletten in Einzeldosen von 30 bis 120 mg, die drei bis viermal pro Tag eingenommen werden, verabreicht. Diese Verabreichung führt zu nachweisbaren Plasmagehalten in nerhalb von etwa 30 bis 60 min und Spitzengehalten in etwa 2 bis 2 h nach der Verabreichung von Diltiazem. Der therapeuti sche Gehalt an Diltiazem beträgt etwa 50 bis 200 ng/ml Plasma (Physician′s Desk Reference, 42. Aufl., S.1221-22, 1988).

Im Hinblick auf das oben Gesagte ist es bei Fachleuten auf dem Gebiet der Verabreichung von Arzneimitteln anerkannt, daß ein dringender Bedarf für eine Dosierungsform besteht, die Diltiazem mit gesteuerter Geschwindigkeit an einen Patienten mit kritischem Bedarf an einer Diltiazem-Herzgefäß-Therapie ab gibt. Es besteht auch dringender Bedarf an einer oralen Dosie rungsform, die Diltiazem mit gesteuerter Geschwindigkeit und konstanter Dosis pro Zeiteinheit über einen längeren Zeitraum freisetzt. Vor allem ist eine Dosierungsform zur gesteuerten Freisetzung von Diltiazem an den Magen-Darm-Trakt erwünscht, um die hämodynamischen vorteilhaften Wirkungen von Diltiazem mit Hilfe einer Dosierungsform zu erreichen, aus der das Diltiazem nicht durch Flüssigkeit ausgewaschen wird, sondern die es mit gesteuerter Geschwindigkeit freisetzt, die im wesentlichen un abhängig ist von der unterschiedlichen Umgebung des Magen-Darm- Traktes. Es ist auch offensichtlich, daß eine derartige neue einzigartige Dosierungsform, die Diltiazem mit gesteuerter Ge schwindigkeit über die Zeit abgeben kann, und damit eine gute Therapie für Herzgefäßerkrankungen ermöglicht, einen entschei denden technischen Fortschritt bedeuten würde.

Es ist Aufgabe der Erfindung, eine Dosierungsform zur Freiset zung von Diltiazem mit gesteuerter Geschwindigkeit zu ent wickeln, durch die die Nachteile der bisherigen Dosierungsfor men überwunden werden. Diltiazem und seine Additionssalze sol len mit gesteuerter Geschwindigkeit über einen langen Zeitraum bis zu 30 h abgegeben werden für eine Therapie von Herzgefäß erkrankungen einschließlich Ischämie und Angina pectoris.

Mit einer solchen osmotischen Abgabevorrichtung soll der unerwünschte Einfluß durch den Magen-Darm-Trakt verringert und/oder ausgeschaltet werden, und es soll möglich sein, ein vollständi ges therapeutisches Programm durchzuführen, wobei nur zu Beginn und gegebenenfalls am Ende des Programms eingegriffen werden muß.

Die Erfindung wird anhand der beiliegenden nicht maßstabsge treuen Zeichnungen näher erläutert. Dabei zeigt:

Fig. 1 eine Ansicht einer Dosierungsform in Form einer osmo tischen Abgabevorrichtung, die in Form und Größe zur oralen Verabreichung des Wirkstoffs Diltiazem an den Magen-Darm-Trakt über einen längeren Zeitraum geeig net ist; und

Fig. 2a und 2b aufgeschnittene Ansichten der Dosierungsform der Fig. 1, wobei ein Teil der Wand der Dosierungsform entfernt ist, um die innere Struktur zu zeigen;

Fig. 3 ein Diagramm, das die Freisetzungsgeschwindigkeit von Diltiazem aus einer erfindungsgemäßen Vorrichtung zeigt, und

Fig. 4 ein Diagramm, das die Gesamtmenge Diltiazem zeigt, die über 24 h abgegeben wird.

Ein Beispiel für eine erfindungsgemäße osmotische Dosierungs form ist in den Fig. 1 und 2 angegeben.

In der Fig. 1 umfaßt die osmotische Dosierungsform (10) einen Körper- oder Hauptteil (11), umfassend die Wand (12), die eine - in der Fig. 1 nicht gezeigte - Kammer umgibt und bildet. Die Dosierungsform (10) besitzt mindestens einen Durchgang (13), der das Innere der Dosierungsform (10) mit der äußeren Anwen dungsumgebung verbindet.

In Fig. 2a ist die osmotische Dosierungsform (10) aufgeschnitten dargestellt, um die innere Struktur zu erläutern. In Fig. 2a um faßt die Dosierungsform (10) den Hauptteil (11) und die Wand (12), die eine innere Kammer (14) umgibt und bildet. Die Wand (12) besitzt mindestens einen Durchgang (13) oder gegebenen falls mehr als einen Durchgang bzw. Ausgang, wie in Fig. 2b ge zeigt, um Diltiazem (15) und/oder dessen pharmazeutisch annehm bare Salze aus der Kammer (14) der Dosierungsform (10) abzuge ben. Die gegebenenfalls günstigen zwei Durchgänge sind geeig net, um eine gegebenenfalls auftretende Blockierung bzw. Ver stopfung des Durchgangs durch das Gel, das die Diltiazemschicht bildet, zu vermeiden.

Die Wand (12) der Dosierungsform (10) umfaßt eine Masse, die für den Durchgang einer äußeren, in der Anwendungsumgebung vor handenen Flüssigkeit durchlässig und für den Durchgang von Diltiazem (15) und dessen Salzen sowie anderen Bestandteilen der Kammer (14) im wesentlichen undurchlässig ist. Die Wand (12) ist im wesentlichen inert und behält ihre physikalische und chemische Integrität während der Verabreichungsdauer aus der Dosierungsform (10) bei. Der Ausdruck "behält ihre physika lische und chemische Integrität bei" bedeutet, daß die Wand (12) ihre Struktur beibehält und sich während der Lebensdauer bzw. Verabreichungszeit der Dosierungsform (10) nicht verän dert. Die Wand (12) umfaßt vorzugsweise eine Substanz ausge wählt aus Celluloseestern, Celluloseethern und Celluloseester ethern. Bei einer besonders bevorzugten Ausführungsform enthält die Wand (12) eine Substanz ausgewählt aus der Gruppe Cellulo seacylat, Cellulosediacylat, Cellulosetriacylat, Celluloseace tat, Cellulosediacetat, Cellulosetriacetat und Ethylcellulose. Die die Wand (12) bildenden polymeren Substanzen sind u. a. Celluloseacetat mit einem Substitutionsgrad von 1 und einem Acetylgehalt bis zu 21%, Cellulosediacetat mit einem Substitu tionsgrad von 1 bis 2 und einem Acetylgehalt von 21 bis 35%, Cellulosetriacetat mit einem Substitutionsgrad von 2 bis 3 und einem Acetylgehalt von 35 bis 44% und Ethylcellulose mit einem Ethoxygruppen-Substitutionsgrad von 1,5 bis 3, einem Ethoxy gehalt von etwa 40 bis 50% und einer Viskosität im Bereich von 7 bis 100 mPa·s (7 bis 100 cp) oder darüber. Die Menge an Cel lulosepolymer in der Wand (12) der Dosierungsform (10) beträgt im allgemeinen 65 bis 100 Gew.-%. Die Polymere sind bekannt aus den US-PS 3 845 770, 3 916 899 und 4 160 020, und aus Handbook of Common Polymers von J. R. Scott und W. J. Roff (1971), CRC Press, Cleveland OH.

Die Wand (12) der Dosierungsform (10) enthält gegebenenfalls einen Hydroxypropylmethylcellulose-Durchflußverstärker, der mit dazu beiträgt, den Flüssigkeitsstrom durch die Wand (12) pro Zeiteinheit zu steuern. Die für die erfindungsgemäßen Zwecke angewandte Hydroxypropylmethylcellulose besitzt ein Molekular gewicht von etwa 9200 bis 16 000. Die Menge an gegebenenfalls in der Wand (12) enthaltener Hydroxypropylmethylcellulose liegt im allgemeinen bei 1 bis 15 Gew.-%. Die Wand (12) enthält gege benenfalls einen Polyethylenglykol-Durchflußverstärker, der da zu beiträgt, den Flüssigkeitsstrom durch die semipermeable Wand (12) zu steuern. Das Polyethylenglykol besitzt ein Molekularge wicht im Bereich von 1500 bis 7500. Die Konzentration an Polyethylen, das gegebenenfalls in der Wand (12) vorhanden ist, liegt zwischen 1 und 15 Gew.-%. Die Gesamtkonzentration aller Bestandteile in der Wand (12) beträgt 100%.

Die innere Kammer (14) enthält eine Substanz ausgewählt aus der Gruppe Diltiazem und dessen pharmazeutisch annehmbaren Salzen (15). Repräsentative nicht-toxische pharmazeutisch annehmbare Salze von Diltiazem sind u. a. das Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Phosphat, Lactat, Citrat, Tartrat, Malat, Maleat, Fumarat, Ascorbat, Gluconat, Asparat, Salicylat u. ä. Die inne re Kammer (14) enthält Diltiazem und/oder dessen Säureaddi tionssalze in einer Menge von 30 bis 500 mg, wobei Einzeldosen von 60 mg, 120 mg, 180 mg, 240 mg, 300 mg, 360 mg, 400 mg, 425 mg u. ä. bevorzugt sind.

Die therapeutisch annehmbaren Salze von Diltiazem sind in Was ser, in künstlicher Magenflüssigkeit und in künstlicher Dünn darmflüssigkeit gut löslich. Zum Beispiel beträgt die Löslich keit von Diltiazemhydrochlorid bei 37°C in Wasser 612 mg/ml, in künstlicher Magenflüssigkeit 668 mg/ml und in künstlicher Dünn darmflüssigkeit 611 mg/ml. Diese hohe Löslichkeit leitet auf grund der Angaben in J. Pharmaceutical Sciences, Bd. 64, Nr.12, S. 1987 bis 1991, (1975) von dem Gedanken weg, Diltiazem in eine osmotische Abgabevorrichtung einzubauen und aus ihr freizuset zen. Diese Druckschrift lehrt, daß weniger als 40% Diltiazem aus einem osmotischen System mit einer Geschwindigkeit nullter Ordnung abgegeben werden. Die Menge an Diltiazem, die freige setzt wird, wird bestimmt durch die folgende Gleichung der Freisetzung nullter Ordnung:

in der m_t die Gesamtmenge Diltiazem in dem osmotischen System, m_z die mit einer Geschwindigkeit nullter Ordnung freigesetzte Menge Diltiazem, ρ die Dichte des Diltiazemkerns und S die Lös lichkeit von Diltiazem ist.

Erfindungsgemäß hat es sich überraschenderweise gezeigt, daß Diltiazem aus einem osmotischen System in einer Menge von mehr als 90% durch ein osmotisches System mit einem besonderen überraschend günstig wirkenden Diltiazemkern freigesetzt werden kann. Der Diltiazemkern enthält 70 bis 96 Gew.-% Diltiazem und/ oder dessen annehmbare Salze, 0,5 bis 15 Gew.-% eines Acryl säurepolymers der Formel

in der n eine ganze Zahl ist, die ein Acrylsäurepolymer mit einem Molekulargewicht von 2 500 000 bis 4 000 000 ergibt; 0,5 bis 20 Gew.-% eines Polymers der Formel CH₂-CH₂-O _n, in der n eine positive ganze Zahl ist, die ein Polyethylenoxid mit einem Molekulargewicht von 4 000 000 bis 5 500 000 ergibt; 0,5 bis 20 Gew.-% eines Polyvinylpyrrolidons mit einem Molekularge wicht von 35 000 bis 40 000 und 0 bis 5 Gew.-% einer Substanz, ausgewählt aus den Gleitmitteln Magnesiumstearat und/oder Stearinsäure, wobei das Gesamtgewicht aller Bestandteile des Diltiazemkerns 100 Gew.-% beträgt.

Die Dosierungsform (10) enthält in der Kammer (14) eine trei bende Masse (16). Die treibende Masse (16) treibt, wenn sich die Dosierungsform (10) in einer flüssigen Anwendungsumgebung befindet, den Diltiazemkern (15) der Dosierungsform (10) (auf den Durchgang zu). Die treibende Masse (16) besteht aus 70 bis 95 Gew.-% eines Polyethylenoxids mit einem Molekulargewicht von 6 200 000 bis 7 500 000; 1 bis 20 Gew.-% eines osmotischen Mit tels ausgewählt aus osmotisch aktiven Salzen, Kohlenhydraten, Polysacchariden, Oxiden und sauren löslichen Stoffen; 1 bis 15 Gew.-% einer Hydroxypropylmethylcellulose mit einem Moleku largewicht von etwa 9000 bis 16 000; und 0,0 bis 3 Gew.-% Eisen-III-oxid, wobei das Gesamtgewicht aller Bestandteile der treibenden Masse wieder 100 Gew.-% beträgt.

Der Ausdruck "Durchgang bzw. Ausgang (13)" umfaßt Mittel und Methoden, die geeignet sind, den Wirkstoff Diltiazem (15) aus der Dosierungsform (10) freizusetzen. Der Ausgang ist minde stens ein Durchgang durch die Wand (12), der das Diltiazem in der Kammer (14) mit dem äußeren der Dosierungsform (10) verbin det. Der Ausdruck "mindestens ein Durchgang" umfaßt eine Öffnung, ein Loch, eine Bohrung, eine Pore, ein poröses Element, durch das Diltiazem abgegeben werden kann, eine Hohlfaser, ein Kapillarrohr, einen mikroporösen Einsatz, eine mikroporöse dar überliegende Schicht u. ä. So kann erfindungsgemäß auch eine Wand angewandt werden, die zumindest teilweise mikroporös ist.

Dieser Ausdruck bezeichnet auch ein Material, das in der flüs sigen Anwendungsumgebung abgebaut oder aus der Wand (12) ausge laugt wird unter Bildung mindestens eines Durchgangs mit ge steuerten Freisetzungsdimensionen. Repräsentative Materialien, die geeignet sind zur Herstellung mindestens eines Durchgangs, von zwei Durchgängen oder mehr, sind ein abbaubares Teil aus Polyglykolsäure oder Polymilchsäure in der Wand, ein Gelatine faden, Polyvinylalkohol, auslaugbare Substanzen, wie durch Flüssigkeit entfernbare Porenbildner, die Ausgangsporen mit ge schwindigkeitsgesteuerten Eigenschaften bilden u. ä. Ein Durch gang oder eine Vielzahl von Durchgängen kann/können gebildet werden durch Auslaugen einer Substanz, wie Sorbit aus der Wand. Der Durchgang kann eine beliebige Form haben, wie rund, drei eckig, quadratisch, elliptisch, unregelmäßig u. ä. Die Dosie rungsform kann einen oder mehrere voneinander entfernte Durch gänge auf mehreren voneinander entfernten Flächen der Dosie rungsform besitzen. Durchgänge und Vorrichtungen zur Erzeugung der Durchgänge sind angegeben in den US-PS 3 916 889, 4 063 064 und 4 088 864. Typische Durchgänge, die gebildet worden sind durch gesteuertes Auslaugen, zur Erzeugung einer Pore mit fest gelegter Größe sind angegeben in der US-PS 4 200 098.

Die Dosierungsform (10) wird nach Standardverfahren herge stellt. Zum Beispiel werden bei einem Herstellungsverfahren Diltiazem und die anderen Bestandteile, die den Diltiazemkern bilden, homogen miteinander vermischt und zu einem festen Kern verpreßt. Der Kern besitzt solche Dimensionen, die den inneren Dimensionen des von dem Kern (15) in der Dosierungsform (10) eingenommenen Bereich entsprechen. Der Kern besitzt auch solche Dimensionen, die den Dimensionen der treibenden Masse entspre chen, damit er mit deren Oberfläche in Kontakt angeordnet wer den kann. Bei dieser Herstellungsweise werden Diltiazem und die anderen den Kern bildenden Bestandteile mit einem Lösungsmittel vermischt und auf übliche Weise, wie in der Kugelmühle durch Kalandern, Rühren, oder auf dem Walzenstuhl zu einer festen oder halbfesten Form vermischt und dann in eine vorgewählte Form verpreßt. Anschließend wird die treibende Masse in Kontakt mit dem arzneimittelhaltigen Kern gebracht. Der Arzneimittel kern und die treibende Masse können miteinander in Berührung gebracht werden unter Anwendung einer üblichen Zweischichten presse. Die Anordnung aus Arzneimittelkern und treibender Masse wird mit einer semipermeablen Wand überzogen. Die Wand kann aufgebracht werden durch Aufpressen, Formen, Sprühen, Eintau chen oder Verwirbeln in der Luft. Bei den Verfahren, bei denen die beiden miteinander in Kontakt stehenden Schichten in der Luft verwirbelt oder getrommelt werden, wird die Anordnung bzw. das Laminat aus Arzneimittelkern und treibender Masse in einem Luftstrom, der die die Wand bildende Masse enthält, verwirbelt bzw. getrommelt.

Bei einer anderen Herstellungsweise wird die Dosierungsform (10) durch ein Naßgranulationsverfahren hergestellt. Bei diesem Verfahren werden das Diltiazem und die den Diltiazem bildenden Bestandteile mit einem organischen Colösungsmittel wie Isopro pylalkohol/Methylendichlorid (80 : 20 Vol./Vol.) als Granulier flüssigkeit vermischt. Die den Diltiazemkern bildenden Bestand teile werden durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0,42 mm (40 mesh) geführt und gründlich in einem Mischer mit einander vermischt. Andere gegebenenfalls vorhandene Bestand teile des Diltiazemkerns werden in einem Anteil der Granulier flüssigkeit gelöst und zu dem Arzneimittelgemisch unter konti nuierlichem Mischen zugegeben. Die Granulierflüssigkeit wird zugegeben, bis ein Gemisch entstanden ist, das dann in nasser Form durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0,84 mm (20 mesh) auf Böden für einen Trockenofen gegeben wird. Das Ge misch wird dann 18 bis 24 h bei 50°C in einem Umluftofen ge trocknet. Das getrocknete Granulat wird dann durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0,84 mm gegeben. Anschließend wird ein Gleitmittel wie Magnesiumstearat, das durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0,18 mm (80 mesh) gegeben worden ist, zu dem trockenen gesiebten Granulat gegeben und 5 bis 10 min in einem V-Mischer vermischt. Die Masse wird zu einer Schicht, z. B. in einer 3-Stationen-Manesty®-Schichten presse, verpreßt. Die Geschwindigkeit der Presse beträgt 30 Upm und die maximale Last 2 t. Die Diltiazemschicht wird gegen die treibende Masse gepreßt und der Kern aus den zwei Schichten in eine Beschichtungsvorrichtung eingespeist.

Ein anderes Herstellungsverfahren, das angewandt werden kann zur Erzeugung des Arzneimittelkerns und der treibenden Masse, umfaßt ein Vermischen der pulverförmigen Bestandteile, die den Arzneimittelkern bzw. die treibende Masse bilden, getrennt in einem Fließbettgranulator. Nachdem die pulverförmigen Bestand teile in dem Granulator trocken vermischt worden sind, wird eine Granulierflüssigkeit, z. B. Polyvinylpyrrolidon in Wasser, auf die Pulver aufgesprüht. Die überzogenen Pulver werden dann in dem Granulator getrocknet. Bei diesem Verfahren werden alle vorhandenen Bestandteile granuliert, während die Granulierflüs sigkeit zugesetzt wird. Nachdem das Granulat getrocknet worden ist, wird ein Gleitmittel wie Stearinsäure oder Magnesiumstea rat in einem V-Mischer zu dem Granulat zugegeben und 5 bis 10 min vermischt. Das Granulat wird dann in der oben beschrie benen Weise verpreßt.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläu tert.

Beispiel 1

Eine Vorrichtung zur Freisetzung von Diltiazem wird folgender maßen hergestellt: Zunächst werden 9,40 kg Diltiazemhydrochlo rid, 0,10 kg eines Acrylsäurepolymers mit einem Molekularge wicht von etwa 3 000 000 (Carbomer® 934-P) und 0,20 kg Poly ethylenoxid mit einem Molekulargewicht von etwa 5 000 000 in einen Mischer gegeben und 18 min unter Bildung eines gleichmä ßigen Gemisches vermischt. Anschließend werden 0,20 kg Poly vinylpyrrolidon mit einem Molekulargewicht von etwa 38 000 mit 350 ml wasserfreiem Ethylalkohol unter Bildung einer Granulier flüssigkeit vermischt. Dann wird die Granulierflüssigkeit langsam zu den vermischten Bestandteilen gegeben und alle Be standteile unter Bildung einer feuchten Masse vermischt. Die feuchte Masse wird 17 bis 23 h in einem Umluftofen bei Raumtem peratur von etwa 25°C getrocknet, um den Ethylalkohol zu ver dampfen. Dann wird das trockene Granulat weitere 2 bis 4 h bei 50°C getrocknet. Das so getrocknete Granulat wird dann durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0,59 mm (30 mesh) geführt. Anschließend werden 0,10 kg des Gleitmittels Magne siumstearat zu dem trockenen Gemisch zugegeben und 9 min unter Bildung einer homogenen Masse vermischt. Die Diltiazemmasse wird aufbewahrt, bis eine treibende Masse hergestellt worden ist zur Erzeugung der gesamten Vorrichtung.

Die treibende Masse wird folgendermaßen hergestellt: Zunächst werden 4,35 kg Polyethylenoxid mit einem Molekulargewicht von 7 000 000, 0,35 kg Natriumchlorid und 0,25 kg Hydroxypropyl methylcellulose mit einer Viskosität von 5 mPa·s (5 cp) 8,2 min unter Bildung eines gleichförmigen Gemisches in einem Mischer vermischt. Anschließend werden 350 ml denaturierter wasser freier Ethylalkohol als Granulierflüssigkeit zur Erzeugung einer feuchten Masse zugegeben. Die granulierte feuchte Masse wird durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0,59 mm geführt, um ein feuchtes Granulat zu erhalten. Dieses wird an schließend auf Böden ausgebreitet und bei Raumtemperatur von 25°C 20 bis 25 h getrocknet. Das trockene Granulat wird dann durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0,84 mm ge führt. Die treibende Masse ist jetzt fertig zur Herstellung der endgültigen Vorrichtung.

Das Granulat der Diltiazemmasse wird in die Zufuhreinrichtung (1) und das Granulat für die treibende Masse in die Zufuhrein richtung (2) eingebracht. Die Zufuhreinrichtungen werden auf eine Zweischichtenpresse aufgesetzt, und die Diltiazemmasse auf die treibende Masse aufgepreßt.

Anschließend werden die verpreßten Massen mit einer semiper meablen Wand umgeben. Die die Wand bildende Masse wird folgen dermaßen hergestellt: Zunächst wird ein gemeinsames Lösungsmit tel hergestellt durch Vermischen von 80 Gew.-Teilen Methylen chlorid und 20 Gew.-Teilen Methanol und zu diesem Lösungsmit telgemisch Celluloseacetat mit einem Acetylgehalt von 39,8% langsam zugegeben. Die Hydroxypropylmethylcellulose mit einem Molekulargewicht von 11 300 wird zu dem gemeinsamen Lösungsmit tel unter Rühren zugegeben, und anschließend wird Polyethylen glykol mit einem Molekulargewicht von 3350 zugesetzt. Die die Wand bildenden Bestandteile, die in dem gemeinsamen Lösungs mittel gelöst sind, umfassen 80% Celluloseacetat, 10% Hydroxypropylmethylcellulose und 10% Polyethylenglykol und ergeben einen Feststoffgehalt von 3%. Die verpreßten Massen werden in eine Beschichtungsvorrichtung gegeben und mit einer semipermeablen Wand überzogen.

Anschließend werden die überzogenen Massen aus dem Beschichter entfernt und eine Austrittsöffnung mit Hilfe eines Laserstrahls durch die Wand gebohrt. Die Dosierungsformen werden dann in einer Umgebung mit einer relativen Feuchtigkeit über 50% und bei 50°C 48 h getrocknet, um das gesamte restliche Lösungsmit tel zu entfernen. Die Dosierungsformen besitzen eine Form und Größe, die geeignet ist zur oralen Verabreichung an den Magen- Darm-Trakt eines Menschen.

Die nach diesem Verfahren erhaltene Vorrichtung enthält eine Diltiazemdosis von 360 mg. Die Diltiazemmasse besteht aus 94 Gew.-% Diltiazem, 1 Gew.-% Acrylsäurepolymer, 2 Gew.-% Poly ethylenoxidkoagulans mit einem Molekulargewicht von 5 000 000, 2 Gew.-% Polyvinylpyrrolidon und 1 Gew.-% Magnesiumstearat. Die treibende Masse wiegt 135 mg und besteht aus 87 Gew.-% Poly ethylenoxid mit einem Molekulargewicht von 7 000 000, 7 Gew.-% Natriumchlorid, 5 Gew.-% Hydroxypropylmethylcellulose und 1 Gew.-% Eisen-III-oxid. Die semipermeable Wand besteht aus 80 Gew.-% Celluloseacetat, 10 Gew.-% Polyethylenglykol und 10 Gew.-% Hydroxypropylmethylcellulose. Die Vorrichtung setzt Diltiazem 24 h lang mit einer mittleren Freisetzungsgeschwin digkeit von 15,3 mg/h frei.

Beispiel 2

Das Verfahren des Beispiels 1 wird angewandt und ergibt eine Vorrichtung, umfassend eine Diltiazemmasse aus 240 ml Dosis Diltiazem mit einer 10%igen Überdosis in der Masse, 2,81 mg Acrylsäurepolymer mit einem Molekulargewicht von 3 000 000, 5,62 mg Polyethylenoxidkoagulans mit einem Molekulargewicht von 5 000 000, 5,62 mg Polyvinylpyrrolidon mit einem Molekularge wicht von 38 000 und 2,81 mg Magnesiumstearat; eine treibende Masse aus 80,25 mg Polyethylenoxid 303 mit einem Molekularge wicht von 7 000 000, 6,46 mg Natriumchlorid, 4,61 mg Hydroxy propylmethylcellulose mit einem Molekulargewicht von 9200 und 0,92 mg Eisen-III-oxid; sowie eine semipermeable Wand von 22,20 mg aus 80% Celluloseacetat mit einem Acetylgehalt von 39,8%, 10% Hydroxypropylmethylcellulose mit einem Molekular gewicht von 11 200 und 10% Polyethylenglykol mit einem Moleku largewicht von 3350. Die Vorrichtung besitzt zwei 0,38 mm (15 mil) lange Durchgänge und ergibt eine Freisetzungsgeschwin digkeit in Milligramm pro Stunde, wie in Fig. 3 angegeben ist.

Beispiel 3

Das oben beschriebene Verfahren wird angewandt und ergibt eine Abgabevorrichtung, umfassend eine Diltiazemmasse von 280 mg aus 94% Diltiazemhydrochlorid, 1% Polyacrylsäure mit einem Mole kulargewicht von 3 000 000, 2% Polyvinylpyrrolidon mit einem Molekulargewicht von 38 000 (Povidone®) und 1% Stearinsäure; eine treibende Masse von 90 mg aus 87% Polyox® 303 mit einem Molekulargewicht von 7 500 000, 7% Natriumchlorid, 5% Hydroxypropylmethylcellulose mit einem Molekulargewicht von 11 200 und 1% Eisen-III-oxid; und eine semipermeable Wand von 21,2 mg aus 80% Celluloseacetat mit einem Acetylgehalt von 398%, 10% Polyethylenglykol mit einem Molekulargewicht von 3350 und 10% Hydroxypropylmethylcellulose mit einem Moleku largewicht von 11 200. Die Vorrichtung besitzt zwei 0,38 mm (15 mil) Ausgangsöffnungen und ein Mittel zur Einstellung der Abgabegeschwindigkeit auf 10,2 mg/h. Die Gesamtmenge an freige setztem Diltiazemhydrochlorid ist in Fig. 4 angegeben.

Das Diltiazem und/oder dessen pharmazeutisch annehmbaren Salze können an einen Patienten, der Diltiazem verabreicht bekommen muß, folgendermaßen verabreicht werden:

(a) Dem Menschen wird eine Vorrichtung verabreicht, bestehend aus
(1) einer Wand aus einer semipermeablen Masse, wobei die Wand eine Kammer umgibt und bildet, die ihrerseits enthält:
(A) eine Diltiazemmasse aus 70 bis 96 Gew.-% Diltiazem und/oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon, 0,5 bis 15 Gew.-% Polyacrylsäure mit einem Molekulargewicht von 2 500 000 bis 4 000 000, 0,5 bis 20 Gew.-% eines Polyethylen oxids mit einem Molekulargewicht von 4 000 000 bis 5 500 000, und 0,5 bis 20 Gew.-% eines Polyvinylpyrrolidons mit einem Mo lekulargewicht von 35 000 bis 40 000;
(B) eine treibende Masse aus 70 bis 95 Gew.-% Polyethylen oxid mit einem Molekulargewicht von 6 200 000 bis 7 500 000, 1 bis 15 Gew.-% einer Hydroxypropylmethylcellulose mit einem Molekulargewicht von 9000 bis 16 000;
(2) mindestens einem Durchgang in der Wand zur Freisetzung von Diltiazem und/oder dessen Salzen aus der Vorrichtung, wobei der Durchgang einen Querschnitt von 0,25 bis 0,64 mm besitzt, und
(b) Freisetzung von Diltiazem und/oder dessen Salzen, indem Flüssigkeit durch die Wand in die Kammer der Vorrichtung gesaugt wird und dazu führt, daß die Diltiazemmasse eine freisetzbare Masse ergibt und die treibende Masse die Diltiazem durch den Durchgang hindurchdrückt, wodurch Diltiazem oder ein Salz davon an den Patienten verabreicht wird.

Durch die erfindungsgemäße Vorrichtung bzw. Dosierungsform wird es in unerwarteter Weise möglich, Diltiazem mit gleichmäßiger Geschwindigkeit über einen längeren Zeitraum zu verabreichen, was von erheblicher medizinischer Bedeutung ist.

Mit Hilfe der erfindungsgemäßen Dosierungsform bzw. Abgabevor richtung kann eine Freisetzungsgeschwindigkeit nullter Ordnung über einen längeren Zeitraum erreicht werden.

Claims

1. Abgabevorrichtung zur Verabreichung von Diltiazem, umfas send:

(a) eine umgebende Wand,
(b) eine Kammer,
(c) eine Diltiazemmasse in der Kammer aus 70 bis 96 Gew.-% Diltiazem und/oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon, 0,5 bis 15 Gew.-% Polyacrylsäure mit einem Mole kulargewicht von 2 500 000 bis 4 000 000, 0,5 bis 20 Gew.-% Polyethylenoxid mit einem Molekulargewicht von 4 000 000 bis 5 500 000 und 0,5 bis 20 Gew.-% Polyvinylpyrrolidon mit einem Molekulargewicht von 35 000 bis 40 000;
(d) eine treibende Masse in der Kammer aus 70 bis 95 Gew.-% Polyethylenoxid mit einem Molekulargewicht von 6 200 000 bis 7 500 000, 1 bis 15 Gew.-% Hydroxypropylmethyl cellulose mit einem Molekulargewicht von 9000 bis 16 000; und
(e) mindestens einen Durchgang in der Wand zur Freiset zung von Diltiazem oder dessen pharmazeutisch annehmbaren Sal zen aus der Vorrichtung.

2. Vorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Wand Celluloseacetat enthält.

3. Vorrichtung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Wand Celluloseacetat mit einem Acetylgehalt von 39,8% enthält.

4. Vorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Wand Hydroxypropylmethylcellulose enthält.

5. Vorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Wand Ethylcellulose enthält.

6. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Wand zumindest teilweise aus einer mikroporösen Masse besteht.

7. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß die treibende Masse Natriumchlorid enthält.