AT402689B - Dosierungsform für die behandlung kardiovaskulärererkrankungen - Google Patents

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Description

AT 402 689 B
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf eine Dosierungsform für die Verabreichung von Isradipin an eine biologische Anwendungsumgebung.
Es besteht ein bedeutender Bedarf nach einer Dosierungsform, die sich für die Behandlung kardiovaskulärer Erkrakungen eignet. Die Dosierungsform soll therapeutisch für die Behandlung kardiovaskulärer Erkrankungen, einschließlich Angina pektoris, Bluthochdruck, kongestive Herzerkrankung, indiziert sein und gefäßerweiternde Eigenschaften für die Senkung des systemischen Gefäßwiderstandes besitzen. Das Heilmittel Isradipin ist therapeutisch für die Behandlung kardiovaskulärer Erkrankungen indiziert. Für die mit der Technik der Abgabe von Heilmitteln befaßten Personen ist es offensichtlich, daß ein starker Bedarf nach einer Dosierungsform vorliegt, die befähigt, ist, das wertvolle Heilmittel an einen Patienten bei kritischem Bedarf einer kardiovaskulären Therapie in einer gesteuerten Abgaberate abzugehen. Dieser starke Bedarf besteht auch nach einer oralen Dosierungsform, mit welcher Isradipin in kontrollierter Rate in einer konstanten Dosis pro Zeiteinheit während einer verlängerten Zeitperiode zum Zwecke der Ausübung seiner heilenden hämodynamischen Wirkungen im wesentlichen unabhängig von der veränderlichen Umgebung des Gastrointestinaltraktes verabreicht werden kann.
Demnach betrifft die vorliegende Erfindung eine osmotische pharmazeutische Dosierungsform für die Verabreichung eines 1,4-Dihydropyridinderivats an eine biologische Anwendungsumgebung, bestehend aus a) einer für eine in der Anwendungsumgebung vorhandene externe Flüssigkeit durchlässigen und für das 1,4-Dihydropyridinderivat undurchlässigen, ein Abteil umgebenden Wand, wobei der im inneren Abteil vorhandene Körper aus b) einer anschließend an den Wanddurchlaß befindlichen Arzneimittelzusammensetzung, welche eine Dosismenge von 2 bis 30 Gew.-% 1,4-Dihydropyridinderivat und 30 bis 95 Gew.-% eines Polyethylenoxids mit einem Molekulargeweicht von 200.000 oder 300.000 sowie 0 bis 15 Gew.-% einer Hydroxypro-pylmethylzellulose enthält, wobei die Gew.-% auf diese Arzneimittelzusammensetzung bezogen sind; und c) einer neben 15 bis 30 Gew.-% eines osmotisch löslichen Hilfsstoffes und 5 bis 15 Gew:-% Hydroxypropylmethylzellulose hochmolekulares Polyethylenoxid enthaltenden, in geschichteter Anordnung an dem dem Durchlaß gegenüberliegenden Abteilende vorliegenden Ausstoßzusammensetzung im Abteil für die Abgabe des 1,4-Dihydropyrindinderivates aus der Dosierungsform besteht; und d) die Wand zumindest einen Durchlaß aufweist, welcher die Außenseite der Dosierungsform mit dem Inneren der Dosierungsform zum Zwecke der Abgabe des 1,4-Dihydropyridins aus der Dosierungsform verbindet, dadurch gekennzeichnet, daß sie als 1,4-Dihydropyrindinderivat Isradipin und in der Ausstoßzusammensetzung 55 bis 70 Gew.-% eines Polyethylenoxids mit einem Molekulargewicht von 7,000.000 bis 7,800.000 enthält.
Aus der GB 2 140 687 A ist bereits eine osmotische Vorrichtung, die aus einer Heilmittelzusammensetzung, welche eine erste Zusammensetzung bildet, und aus einer zweiten Zusammensetzung besteht, bekannt. Dabei enthält die erste Zusammensetzung aber kein Isradipin. Das Heilmittel Isradipin ist in Wasser unlöslich und diese physikalische Eigenschaft spricht gegen die Inkorporierung von Isradipin in eine Dosierungsform, welche das Heilmittel in kontrollierter Menge wahrend der Zeit freisetzt. Da Isradipin in Wasser unlöslich ist und da eine osmotische Vorrichtung das Heilmittel in Lösung abgibt, steht die Unlöslichkeit des Isradipin eher Anordnung desselben in einer osmotischen Vorrichtung entgegen. Dies ist deswegen der Fall, weil eine osmotische Vorrichtung durch Einsaugen eines wässerigen Fluids durch die Wände in die Vorrichtung zum Zwecke der Bildung einer wässerigen, das Heilmittel enthaltenden Lösung arbeitet, welche Lösung sodann hydrodynamisch und osmotisch aus der osmotischen Vorrichtung gepumpt wird. Da Isradipin wasserunlöslich ist, lag seine Inkorporation in eine osmotische Vorrichtung und seine Abgabe aus einer osmotischen Dosierungsform nicht nahe.
Die GB 2 173 704 A offenbart eine Medizinformulierung, mit der eine Einrichtung Überzogen ist. Die Einrichtung kann von einem Ruhezustand zu einem expandierten Zustand expandieren. Dies entspricht nicht der Vorrichtung gemäß vorliegender Erfindung, bei welcher kein Heilmittel auf eine expandierbare Einrichtung aufgeschichtet ist, es ist ganz im Gegenteil das Isradipin von der expandierbaren Einrichtung getrennt.
Die GB 2 037 766 A offenbart 1,4-Dihydropyridin im Gemisch mit einem Verdünnungsmittel zum Verpressen zu einer Tablette. Eine Tablette ist keine osmotische Vorrichtung und zerfällt im Magendarmtrakt, um das Heilmittel abzugeben.
Die Figuren, welche nicht maßstabgetreu sind, sollen dazu dienen, verschiedene Ausführungsformen der Erfindung zu erläutern:
Fig. 1 ist eine Ansicht einer Dosierungsform, die für die orale Verabreichung von Isradipin an den gastrointestinalen Isradipinrezeptor eines Warmblütlers konzipiert und geformt ist; 2
AT 402 689 B
Fig. 2 ist eine Ansicht der offenen Dosierungsform gemäß Fig. 1, welche den Innenaufbau der Dosierungsform veranschaulicht;
Fig. 3 ist ein Diagramm, in dem die Dosismenge an Isradipin aufgetragen ist, welche pro Stunde während einer verlängerten Zeitperiode von bis zu 32 Stunden aus der Dosierungsform gemäß Beispiel 2 freigesetzt wird; und
Fig. 4 ist ein Diagramm, in dem die kumulative Menge an Isradipin aufgetragen ist, welche durch eine Dosierungsform während einer verlängerten Zeitperiode von bis zu 32 Stunden aus der Dosierungsform gemäß Beispiel 2 freigesetzt wird.
In den Figuren und in der Beschreibung sind gleiche Teile in ähnlichen Figuren mit gleichen Bezugsziffern bezeichnet. Die vorher in der Beschreibung und in der Erläuterung der Fig. sowie als Ausführungsformen derselben aufscheinenden Ausdrücke werden an gegebener Stelle in der Beschreibung näher erläutert.
Unter Hinweis auf die Figuren im einzelnen, welche ein Beispiel einer erfindungsgemäßen Dosierungsform veranschaulichen, das nicht als einschränkend zu betrachten ist, ist ein Beispiel einer Dosierungsform in Fig. 1 gezeigt und mit der Bezugsziffer 10 bezeichnet. Die Dosierungsform 10 gemäß Fig. 1 besteht aus einem Körperteil 11 gebildet aus einer Wand 12, welche ein in Fig. 1 nicht sichtbares inneres Abteil umgibt und einschließt. Die Dosierungsform 10 weist wenigstens eine Austrittseinrichtung 13 für die Verbindung des Inneren der Dosierungsform 10 mit der äußeren Anwendungsumgebung auf.
In Fig. 2 ist die Dosierungsform 10, hergestellt als osmotische Vorrichtung, in offenem Zustand gezeigt. Gemäß Fig. 2 weist die Dosierungsform 10 den Körper 11 und die Wand 12 auf, die bei 14 geschnitten ist und ein inneres Abteil 15 umgibt und begrenzt. Die Wand 12 weist eine Austrittseinrichtung 13 auf, welche das Abteil 15 mit der Außenumgebung der Dosierungsform 13 verbindet.
Die Wand 12 der Dosierungsform 10 besteht zumindest teilweise aus einer Zusammensetzung, welche für den Durchtritt einer äußeren, in der Behandlungsumgebung zugegenen Flüssigkeit durchlässig und gegen der Durchtritt von Isradipin und den anderen, im Abteil 15 zugegenen Bestandteile im wesentlichen undurchlässig ist. Die Zusammensetzung der Wand ist semipermeabel, im wesentlichen inert, und behält ihre physikalische und chemische Integrität während der Abgabedauer des Isradipins aus der Dosierungsform 10 bei. Die Redewendung "behält ihre physikalische und chemische Integrität bei" soll besagen, daß die Wand 12 ihre Struktur nicht verliert und sie während der Abgabedauer der Dosierungsform 10 nicht verändert. Die Wand 12 besteht zumindest teilweise aus 70 Gew.-% bis 100 Gew.-% eines Cellulosepolymers. Das Cellulosepolymer besteht aus einem solchen der Gruppe umfassend Celluloseacylat, Cellulose-diacylat, Cellulosetriacylat, Celluloseacetat, Cellulosediacetat und Celulosetriacetat. Gemäß einer weiteren Ausführungsform enthält die Wand 12 zusätzlich 0 bis 30 Gew.-% eines Materials ausgewählt aus der Gruppe umfassend einen Celluloseether der Gruppe Hydroxypropylcellulose und Hydroxypropylmethylcellu-lose, und 0 Gew.-% bis 20 Gew.-% Polyethylenglykol. Die Gesamtmenge aller Komponenten, aus denen die Wand 12 besteht, ist gleich 100 Gew.-%.
Das Innere des Abteils 15 weist eine erste Schicht 16, die gegebenenfalls auch als erste Zusammensetzung 16 bezeichnet werden kann, und eine zweite Schicht 17, die gegebenenfalls auch als zweite Zusammensetzung 17 bezeichnet werden kann, auf. Die erste Schicht 16 und die zweite Schicht 17 befinden sich anfangs in geschichteter Anordnung und wirken miteinander und mit der Dosierungsform 10 zusammen, um das Isradipin wirksam aus der Dosierungsform 10 abzugeben.
Die erste Zusammensetzung 16 besteht aus 2 Gew.-% bis 30 Gew.-% des mit Punkten 18 angedeuteten, therapeutisch wirksamen Arzneistoffes Isradipin; aus 30 Gew.-% bis 95 Gew.-% eines mit gebogenen Linien 19 angedeuteten Polyethylenoxids, welches Polyethylenoxid gemäß einer Ausführunsgform aus einem Polyethylenoxid mit einem Molekulargewicht von 200.000 und einem Polyethylenoxid mit einem Molekulargewicht von 300.000 ausgewählt ist; und aus 0 Gew.-% bis 15 Gew.-% einer durch die Striche 20 angedeuteten Hydroxypropylmethylcellulose mit einem Zahlenmittel des Molekulargewichtes von 9000, wobei der Gesamtgewichtsprozentanteil aller Bestandteile gleich 100 Gew.-% ist.
Gemäß einer anderen Ausführungsform besteht die erste Zusammensetzung aus 2 Gew.-% bis 30 Gew.-% Isradipin; 30 Gew.-% bis 40 Gew.-% Polyethylenoxid mit einem Molekulargewicht von 200.000; 45 Gew.-% bis 55 Gew.-% eines Polyethylenoxids mit einem Molekulargewicht von 300.000; 0 Gew.-% bis 15 Gew.-% einer Hydroxypropylmethylcellulose mit einem Zahlenmittel des Molekulargewichtes von 9.000 bis 15.000, wobei der Gesamtgewichtsprozentanteil aller vorhandenen Bestandteile 100 Gew.-% ausmacht. Die erste Zusammensetzung kann gegebenenfalls 0,10 Gew.-% bis 2,0 Gew.-% eines Gleitmittels enthalten.
Die zweite Zusammensetzung 17 besteht aus 55 bis 70 Gew.-% eines durch vertikale Wellenlinien 21 angedeuteten Polyethylenoxids mit einem mittleren Molekulargewicht von etwa 7,000.000 bis 7,800.000; 15 Gew.-% bis 30 Gew.% eines osmotisch wirksamen, durch schräge Linien 22 angedeuteten löslichen Hilfsstoffes; und aus 5 bis 15 Gew.-% einer durch die Punkte 23 angedeuteten Hydroxypropylmethylcellulo- 3
AT 402 689 B se mit einem Zählenmittel des Molekulargewichtes von 9.000 bis 20.000. Die zweite Zusammensetzung kann gegebenenfalls 0,10 Gew.-% bis 3,0 Gew.-% eines Gleitmittels und 0,30 Gew.-% bis 2,0 Gew.-% Eisen(lll)-oxid enthalten, wobei die Gesamtgewichtsprozentanteile aller Bestandteile gleich 100 Gew.-% sind.
In der zweiten Zusammensetzung 17 hat das Polyethylenoxid mit einem Molekulargewicht von 7,000.000 bis 7,800 000 eine Viskosität bei 25 *C im Bereich von 7.500 bis 10.000 mPa s einer 1% Lösung. Die Gegenwart des Polyethylenoxids mit hohem Molekulargewicht und die ihm eigene hohe Viskosität schaffen unerwartete Vorteile für die Dosierungsform. Beispielsweise ist das Polymer mit hoher Viskosität in der zweiten Zusammensetzung keiner Migration in die erste Zusammensetzung unterworfen. Die Gegenwart des Polyethylenoxids mit hohem Molekulargewicht in der zweiten Zusammensetzung erhöht die Funktionswirksamkeit der Dosierungsform, da die gleichzeitige Hydratisierung und Quellung des Polymers während einer längeren Zeitperiode auf einem höheren Wert gehalten werden. Diese kombinierten Eigenschaften ermöglichen es der zweiten Zusammensetzung, die erste Zusammensetzung mit einer konstanteren und gleichäßigeren Rate während der verlängerten Zeitperiode zu verdrängen. Dieser konstante Schub gegen die erste Zusammensetzung gewährleistet eine gleichmäßige Freisetzungsrate des Isradipins aus der Dosierungsform und verhindert zugleich einen Abfall und eine Verminderung der Freisetzungsrate während der Zeit. Das Polyethylenoxid mit einem Molekulargewicht von 7,000.000 bis 7,800.000 ist im Handel von der Union Carbide Corporation, South Charleston, WV, verfügbar.
Der hier verwendete Ausdruck "Austrittseinrichtung 13" umfaßt Einrichtungen und Methoden, die für die dosierte Freisetzung des Arzneistoffes Isradipin aus dem Abteil 15 der Dosierungsform 10 geeignet sind. Die Einrichtung 13 weist wenigstens einen Durchlaß, eine Öffnung od. dgl. durch die Wand 12 zur Verbindung mit dem im Abteil 15 befindlichen Isradipin auf. Der Ausdruck "Wenigstens ein Durchlaß" unfaßt eine Öffnung, ein Loch, eine Bohrung, eine Pore, ein poröses Element, durch welches der Arzneistoff migrieren kann, eine Hohlfaser, ein Kapillarrohr, eine poröse Auflage, einen porösen Einsatz u. dgl. Der Ausdruck umfaßt auch ein Material, das in der umgebenden Flüssigkeit erodiert oder aus der Wand 12 ausgelaugt wird, um wenigstens einen Durchlaß in der Dosierungsform 10 zu erzeugen. Repräsentative, für die Bildung wenigstens eines Durchlasses oder einer Vielzahl von Durchlässen geeignete Materialien umfassen einen erodierbaren Poly(glykol)säure- oder Poly(milch)säureanteil in der Wand; ein gelatineartiges Filament; Poly(vinyl)alkohol; auslaugbare Materialien, wie durch die Flüssigkeit entfernbare, porenbildende Polysaccharide, Salze oder Oxide u. dgl. Ein Durchlaß der eine Vielzahl von Durchlässen kann durch Auslaugen eines Materials, wie Sorbit, aus der Wand gebildet werden. Der Durchlaß kann jede beliebige Form, wie eine runde, dreieckige, viereckige, elliptische u. dgl, Form, besitzen, um die dosierte Freisetzung von Isradipin aus der Dosierungsform 10 zu unterstützen. Die Dosierungsform kann mit einem oder mit mehreren im Abstand zueinander liegenden Durchlässen auf mehr als eher einzigen Fläche einer Dosierungsform erzeugt werden.
Durchlässe und Einrichtungen zur Erzeugung der Durchlässe sind in den US-Patentschriften Nr. 3 845 770; 3 916 899; 4 063 064 und 4 088 864 beschrieben. Durchlässe gebildet durch Auslaugen sind in den US-PSen 4 200 089 und 4 285 987 beschrieben
Die erfindungsgemäße osmotische Vorrichtung wird nach Standard-Techniken hergestellt. Beispielsweise wird gemäß einer Ausführungsform der Arzneistoff Isradipin mit dem Osmopolymer vermischt und zu einer festen Schicht verpreßt, deren Abmessungen den Innenabmessungen des Abteilraumes neben dem Durchlaß entsprechen. Gemäß einer anderen Ausführungsform werden der Arzneistoff Isradipin und andere, die erste Zusammensetzung bildende Bestandteile und ein Lösungsmittel miteinander nach herkömmlichen Methoden, beispielsweise durch Mahlen in einer Kugelmühle, Kalandrieren, Verrühren oder Mahlen auf einer Walzenmühle, zu einem Feststoff oder Halbfeststoff vermischt und sodann zu einer eine vorgewählte Schicht bildenden Form verpreßt. Hierauf wird eine Schicht oder eine Zusammensetzung bestehen d aus einem Osmopolymer und einem osmotischen Mittel in Berührung mit der den Arzneistoff enthaltenden Schicht gebracht und werden die beiden das Schichtgebilde bildenden Schichten mit einer semipermeablen Wand überzogen. Die Vereinigung der ersten, nämlich der Arzneimittelzuzammensetzung, und der zweiten, nämlich der Ausstoßzusammensetzung mit dem Gehalt an Osmopolymer zu einem Schichtgebilde kann unter Verwendung herkömmlicher Zweischichttabletten-Preßtechniken erfolgen. Die Wand kann durch Aufgießen, Aufsprühen, oder Tauchen der gepreßten Formen in wandbildende Materialien hergestellt werden. Eine andere und derzeit bevorzugte Technik zur Aufbringung der Wand ist die Luftsuspensionsbeschichtung. Diese Methode besteht darin, daß man das zweischichtige Laminat in einem Luftstrom suspendiert und durchwirbelt, bis daß die wandbildende Zusammensetzung das Schichtgebilde umgibt. Das Luftsuspensionsverfahren ist in der US-PS Nr. 2.799.241; J. Am. Pharm. Assoc., Bd. 48, S. 451-459 (1979); und ibid. Bd. 49, S. 82-84 (1960) beschrieben. Andere Standard-Herstellungsverfahren sind in Modern Plastics Encyclopedia, Bd. 46, S. 1626-1978, (1970), veröffentlicht von Mack Publishing Co., Easton, PA, 4
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Beispiele von für die Bildung der Wand, der Schichtgebilde und der Schichten verwendbaren Lösungsmitteln sind anorganische und organische Lösungsmittel, welche die Materialien und die fertige Wand oder das fertige Schichtgebilde nicht nachteilig beeinflussen. Die Lösungsmittel sind, allgemein genommen, solche der Gruppe umfassend wässerige Lösungsmittel, Alkohole, Ketone, Ester, aliphatische Kohlenwasserstoffe, halogenierte Lösungsmittel, cycloaliphatische Kohlenwasserstoffe, aromatische Kohlenwasserstoffe, heterocyclische Lösungsmittel und Gemische hievon. Typische Lösungsmittel sind Aceton, Diacetonal-kohol, Methanol, Ethanol, Isopropylalkohol, Butylalkohol, Methylacetat, Ethylacetat, Isopropylacetat, n-Butylacetat, Methylisobutylketon, Methylpropylketon, n-Hexan, π-Heptan, Ethylenglykolmonoethylether, Eth-ylenglykolmonoethylacetat, Dichlormethylen, Dichlorethylen, Dichlorpropylen, Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform, Nitroethan, Nitropropan, Tetrachlorethan, Ethylether, Isopropylether, Cyclohexan, Cyclooktan, Benzol, Toluol, Naphtha, 1,4-Dioxan, Tetrahydrofuran, Diglyme, wässerige und nichtwässerige Gemische hievon, wie Aceton und Wasser, Aceton und Methanol, Aceton und Ethylalkohol, Dichlormethylen und Methanol, und Dichlorethylen und Methanol. BEISPIEL 1
Eine Dosierungsform, die als osmotisches Abgabesystem geeignet, konzipiert und geformt ist, wird wie folgt hergestellt: Zuerst wird die den Arzneistoff enthaltende Zusammensetzung hergestellt, indem man 253,5 g Polyethylenoxid mit einem Molekulargewicht von 200.000 durch ein 40 mesh-Sieb siebt. Sodann werden 15 g Isradipin und 30 g Hydroxypropylmethylcellulose mit einem Zahlenmittel des Molekulargewichtes von 11.200 zum Polyethylenoxid hinzugefügt und die drei Bestandteile etwa 10 Minuten lang in einem herkömmlichen Mischer vermischt. Während des Mischens der drei Bestandteile werden 300 ml denaturiertes, wasserfreies Ethanol langsam zum Mischer zugegeben und wird weitere fünf Minuten lang gemischt. Das Naßgranulat wird durch ein 20 mesh-Sieb gesiebt, bei Raumtemperatur 16 Stunden lang getrocknet und neuerlich durch das 20 mesh-Sieb gesiebt. Schließlich werden 1,5 g Magnesiumstearat zum Granulat hinzugefügt und werden alle Bestandteile in einer Walzenmühle 1 bis 3 Minuten lang gemischt.
Die zweite Zusamamensetzung wird durch Vermischen von 194,5 g Polyethylenoxid mit einem Molekulargewicht von 7,500.000 mit 72 g Natriumchlorid und Sieben der homogenen Mischung durch ein 40 mesh-Sieb hergestellt. Hierauf wird das gerade hergestellte Gemisch mit 30 g Hydroxypropylmethylcellulose mit einem Zahlenmittel des Molekulargewichtes von 11.200 und mit 3 g Eisen(lll)-oxid in einem Mischer 10 Minuten lang vermischt. Sodann werden 300 ml denaturiertes, wasserfreies Ethanol langsam zur mischenden Masse hinzugefügt und alle Bestandteile des Gemisches weitere 5 Minuten lang gerührt. Das frisch hergestellte Naßgranulat wird durch ein 20 mesh-Sieb gesiebt, bei Raumtemperatur 16 Stunden lang trocknen gelassen und neuerlich durch das 20 mesh-Sieb gesiebt. Das gesiebte Granulat wird mit 1,5 g Magnesiumstearat in einer Walzenmühle 1 Minute lang gemischt. Für die Herstellung des Schichtgebildes wird eine Dreischichtpresse verwendet. Zerst werden 220 mg der ersten, den Arzneistoff enthaltenden Zusammensetzung in die Presse eingebracht und eingestampft: sodann werden 130 mg der die zweite Schicht bildenden Zusammensetzung in die Presse eingerührt und die beiden Schichten zu einer in Schichtberührung stehenden Anordnung verpreßt.
Hierauf wird das Schichtgebilde mit einer semipermeablen Wand umgeben. Die wandbildende Zusammensetzung besteht aus 97% Celluloseacetat mit einem Acetylgehalt von 39,8% und 3% Polyethylenglykol mit einem Molekulargewicht von 3350. Die wandbildende Zusammensetzung wird in Methylenchlo-rid:Methanol (90:10 Gew:Gew) -Lösungsmittel bis zur Bildung einer 4% Feststofflösung gelöst. Die wandbildende Zusammensetzung wird auf das Zweischichtgebilde in einem Aeromatic® Suspension Coater auf-und um dieses herumgespritzt.
Schließlich werden die mit der Wand überzogenen Zweischichtgebilde 24 Stunden lang bei Raumtemperatur getrocknet. Sodann wird eine 25 mil (0,635 mm) Austrittsöffnung an der Seite der Arzneimittelschicht der osmotischen Vorrichtung lasergebohrt. Das restliche Lösungsmittel wird durch Trocknen des osmotischen Systems während 48 Stunden bei 50 ”C und 50% relativer Feuchtigkeit entfernt. BEISPIEL 2
Unter Befolgung der Arbeitsweise analog Beispiel 1 wird eine osmotische Vorrichtung mit einer ersten Zusammensetzung bestehend aus 5 Gew.-% Isradipin; 84,75 Gew.-% Polyethylenoxid mit einem Molekulargewicht von 200.000; 10 Gew.-% Hydroxypropylmethylcellulose mit einem Zahlenmittel des Molekulargewichtes von 11.200; und 0,25 Gew.-% Magnesiumstearat; einer zweiten Zusammensetzung bestehend aus 64,75 Gew.-% Polyethylenoxid mit einem Molekulargewicht von 7,500.000; 24 Gew.-% Natriumchlorid; 10 5
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Gew.-% Hydroxypropylmethylcellulose mit einem Zahlenmittel des Molekulargewichts von 11.200; 1 Gew-% Eisen(lll)-oxid und 0,25 Gew.-% Magnesiumstearat: und einer semipermeablen Wand bestehend aus 97 Gew.-% Celluloseacetat mit einem Acetylgehalt von 39,8; und 3 Gew.-% Polyethylenglykol mit einem Molekulargewicht von 4000. hergestellt. Die Vorrichtung weist eine 25 mil Austrittsöffnung auf und enthält 11 mg Isradipine, die mittlere Freisetzungsrate von Isradipin beträgt 0,505 mg/h. Die beiliegende Zeichnungsfigur 3 zeigt die Freisetzungsrate während der Zeit und Figur 4 die kumulative Menge an Freisetzung während einer verlängerten Zeitperiode. BEISPIEL 3
Die Arbeitsweise analog Beispiel 1 mit den oben beschriebenen Herstellungsstufen wird wiederholt, mit der Ausnahme, daß das Natriumchlorid durch einen osmotisch wirksamen gelösten Stoff (Solut) der Gruppe umfassend Kaliumchlorid. Magnesiumchlorid, d-Mannit und Lactosemonohydrat, ersetzt wird. BEISPIELE 4 BIS 8
Eine Reihe von osmotischen Dosierungsformen wird analog der obigen Arbeitsweise hergestellt, um osmotische Dosierungsformen zu schaffen, welche 0,1 mg/h bis 1,0 mg/h Isradipin freisetzen. Die Dosierungsformen sind folgend; (a) eine Dosierungsform mit einer ersten Schicht bestehend aus 2,20 mg (2,5 Gew.-%) Isradipin, 76,78 mg (87,25 Gew.-%) Polyethylenoxid mit einem Molekulargewicht von 200.000, 8,80 mg (10,00 Gew.-%) Hydroxypropylmethylcellulose mit einem Zahlenmittel des Molekulargewichts von 11.200 und 0,22 mg (0,25 Gew.-%) Magnesiumstearat, und einer zweiten Schicht bestehend aus 33,67 mg (64,75 Gew.-%) Polyethylenoxid mit einem Molekulargewicht von 7,200.000, 12,48 mg (24 Gew.-%) Natriumchlorid. 5,2 mg (10 Gew.-%) Hydroxpropylmethylcellulose mit einem Zahlenmittel des Molekulargewichts von 11.200, 0.52 mg (1 Gew.-%) Eisen(lll)-oxid und 0,13 mg (0,25 Gew.-%) Magnesiumstearat, einer Wand bestehend aus 97 Gew.-% Celluloseacetat mit einem Acetylgehalt von 39,8%, 3 Gew.-% Polyethylenglykol, einem einzigen Durchlaß und einer Abgaberate von 0,1 mg/h Isradipin während 18 Stunden oder länger: (b) eine Dosierunsgsform mit einer ersten Zusammensetzung bestehend aus 5.5 mg (5 Gew.-%) Isradipine, 93.225 mg (84,75 Gew.-%) Polyethylenoxid mit einem Molekulargewicht von 200.000, 11 mg (10 Gew.-%) Hydroxypropylmethylcellulose mit einem Zahlenmittel des Molekulargewichts von 11.200, 0,275 mg (0,25 Gew.-%) Magnesiumstearat. einer zweiten Zusammensetzung bestehend aus 42,08 mg (64,75 Gew.-%) Polyethylenoxid mit einem Molekulargewicht von 7,200.000, 15,60 (24 Gew.-%) Natriumchlorid, 6,5 mg (10 Gew.-%) Hydroxypropylmethylcellulose mit einem Zahlenmittel des Molekulargewichts von 11.200, 0,65 mg (1 Gew.-%) Eisen(lll)-oxid und 0.162 mg (0,25 Gew.-%) Magnesiumstearat, einer Wand bestehend aus 97 Gew.-% Celluloseacetat mit einem Acetylgehalt von 39,8%. 3 Gew.-% Propylenglykol 3350, einem einzigen Durchlaß und einer Abgaberate von 0.30 mg/h Isradipine während 18 Stunden oder länger; (c) eine Dosierungsform mit einer ersten Schicht bestehend aus 11 mg (5 Gew.-%) Isradipin, 186,45 mg (84,75 Gew.-%) Polyethylenoxid mit einem Molekulargewicht von 200.000, 22 mg (10 Gew.-%) Hydroxypropylmethylcellulose mit einem Zahlenmittel des Molekulargewichts von 11.200, 0,55 mg (0,25 Gew.-%) Magnesiumstearat, einer zweiten Schicht bestehend aus 84,175 mg (64.75 Gew.-%) Polyethylenoxid mit einem Molekulargewicht von 7,200.000, 31,20 mg (24 Gew.-%) Natriumchlorid, 13 mg (10 Gew.-%) Hydroxypropylmethylcellulose mit einem Zahlenmittel des Molekulargewichts von 11.200, 1,3 mg (1 Gew.-%) Eisen(lll)-oxid, 0,325 mg (0,25 Gew.-%) Magnesiumstearat, einer Wand bestehend aus 97 Gew.-% Celluloseacetat mit einem Acetylgehalt von 39,8% und 3 Gew.-% Polyethylenglykol 3350, einem einzigen Durchlaß und einer Abgaberate von 0,75 mg/h Isradipine während 12 Stunden oder länger; (d) eine Dosierungsform mit einer ersten Schicht bestehend aus 16,5 mg (7,5 Gew.-%) Isradipine, 186,45 mg (84,75 Gew.-%) Polyethylenoxid mit einem Molekulargewicht von 200.000, 16,50 mg (7,5 Gew.-%) Hydroxypropylmethylcellulose mit einem Zahlenmittel des Molekulargewichts von 11.200, und 0,55 mg (0,25 Gew.-%) Magnesiumstearat, einer zweiten Schicht bestehend aus 84,175 mg (64.75 Gew.-%) Polyethylenoxid mit einem Molekulargewicht von 7,200.000, 31,20 mg (24 Gew.-%) Natriumchlorid, 13 mg (10 Gew.-%) Hydroxypropylmethylcellulose mit einem Zahlenmittel des Molekulargewichts von 11.200, 1,3 mg (1 Gew.-%) Eisen(lll)-oxid, und 0,325 mg (0,25 Gew.-%) Magnesiumstearat, einer Wand bestehend aus 97 Gew.-% Celluloseacetat mit einem Acetylgehalt von 39,8% und 3 Gew.-% Polyethylenglykol 3350, einem einzigen Durchlaß und einer Abgaberate von 0,75 mg/h während einer verlängerten Zeitperiode von 22 Stunden oder mehr; 6

Claims (1)

  1. AT 402 689 B (e) eine osmotische Dosierungsform mit einer ersten Schicht bestehend aus 22 mg (10 Gew.-%) Isradipine, 186,56 mg (84,75 Gew.-%) Polyethylenoxid mit einem Molekulargewicht von 200.000. 11 mg (5,00 Gew.-%) Hydroxypropylmethylcellulose mit einem Zahlenmittel des Molekulargewichts von 11.200 und 0,55 mg (0,25 Gew.-%) Magnesiumstearat, einer zweiten Schicht bestehend aus 84,175 mg (64,75 5 Gew.-%) Polyethylenoxid mit einem Molekulargewicht von 7,200.000, 31,2 mg (24 Gew.-%) Natriumchlo rid, 13 mg (10 Gew.-%) Hydroxypropylmethylcellulose mit einem Zahlenmittel des Molekulargewichts von 11.200, 1,3 mg (1 Gew.-%) Eisen(lll)-oxid und 0,325 mg (0,25 Gew.-%) Magnesiumstearat und einer Wand bestehend aus 97 Gew.-% Celluloseacetat mit einem Acetylgehalt von 39,8%, und 3 Gew.-% Polyethylenglykol 3350, welche Dosierungsform einen einzigen Durchlaß aufweist und 1,0 mg/h Isradipi-w ne während 20 Stunden oder länger abgibt. BEISPIELE 9 UND 10 Eine osmotische Dosierungsform wird analog den obigen Beispielen hergestellt. In diesen Beispielen re weisen die osmotischen Dosierungsformen (folgende Zusammensetzungen auf; f) eine erste Zusammensetzung bestehend aus 22 mg (10 Gew.-%) Isradipin, 76,45 mg (34,75 Gew.-%) Polyethylenoxid mit einem Molekulargewicht von 300.000, 110 mg (50 Gew.-%) Polyethylenoxid mit einem Molekulargewicht von 200.000, 11 mg (5 Gew.-%) Hydroxypropylmethylcellulose mit einem Zahlenmittel des Molekulargewichts von 11.200 und 0,55 mg (0,25 Gew.-%) Magnesiumstearat, einer zweiten Zusammensetzung bestehend aus 20 84,175 mg (64,75 Gew.-%) Polyethylenoxid mit einem Molekulargewicht von 7,200.000, 31,2 mg (24 Gew- %) Natriumchlorid, 13 mg (10 Gew.-%) Hydroxypropylmethylcellulose mit einem Zahlenmittel des Molekulargewichts von 11.200, 1,3 mg (1 Gew.-%) Eisen(lll)-oxid, und 0,325 mg (0,25 Gew.-%) Magnesiumstearat, eine Wand bestehend aus 97 Gew.-% Celluloseacetat mit einem Acetylgehalt von 39,8% und 3 Gew.-% Polyethylenglykol 3350 und einen einzigen Durchlaß 25 (g) eine erste Zusammensetzung bestehend aus 16,5 mg (7,5 Gew.-%) Isradipin, 66 mg (30 Gew.-%) Polyethylenoxid mit einem Molekulargewicht von 300.000, 120,45 mg (54,75 Gew.-%) Polyethylenoxid mit einem Molekulargewicht von 200.000, 11 mg (5 Gew.-%) Hydroxypropylmethylcellulose mit einem Zahlenmittel des Molekulargewichts von 11.200 und 0,55 mg (0,25 Gew.-%) Magnesiumstearat, eine zweite Zusammensetzung bestehend aus 84,175 mg (64.75 Gew.-%) Polyethylenoxid mit einem Moleku-30 largewicht von 7,200.000, 31,2 mg (24 Gew.-%) Natriumchlorid, 13 mg (10 Gew.-%) Hydroxypropylmethylcellulose mit einem Zahlenmittel des Molekulargewichts von 11.200, 1,3 mg (1 Gew.-%) Eisen(lll)-oxid und 0,325 mg (0,25 Gew.-%) Magnesiumstearat, eine Wand bestehend aus 97 Gew.-% Celluloseacetat mit einem Acetylgehalt von 39,8% und 3 Gew.-% Polyethylenglykol 3350, und einen osmotischen Durchlaß. 35 BEISPIEL 11 Die Arbeitsweise analog den obigen Beispielen wurde befolgt, um eine Dosierungsform mit all den angegebenen Eigenschaften zu erhalten, mit der Ausnahme, daß in diesem Beispiel die erste Zusammen-40 Setzung 2 bis 20 mg Isradipin und die Wand 90 Gew.-% Celluloseacetat mit einem Acetylgehalt von 39.8%, 7 Gew.-% Celluloseacetat mit einem Acetylgehalt von 32% und 3 Gew.-% Polyethylenglykol mit einem Molekulargewicht von 3350, enthält. Zusammenfassend kann festgestellt werden, daß durch vorliegende Erfindung ein Beitrag zur Technik in Form einer nicht naheliegenden Dosierungsform geleistet wird, welche einen praktischen Nutzen besitzt und 45 Isradipin in einer dosisgesteuerten Abgaberate pro Zeiteinheit verabreichen kann. Obgleich die Erfindung im einzelnen unter Hinweis auf Arbeitsausführunsgsformen derselben beschrieben und erläutert wurde, ist es für den Fachmann offensichtlich, daß verschiedene Merkmale abgeändert, ersetzt oder ausgetauscht werden können, ohne dadurch den Rahmen der Erfindung zu überschreiten. 50 Patentansprüche 1. Osmotische pharmazeutische Dosierungsform (10) für die Verabreichung eines 1,4-Dihydropyridinderi-vats (18) an eine biologische Anwendungsumgebung, bestehend aus a) einer für eine in der Anwendungsumgebung vorhandene externe Flüssigkeit durchlässigen und für 55 das 1,4-Dihydropyridinderivat undurchlässigen, ein Abteil umgebenden Wand (12), wobei der im inneren Abteil (15) vorhandene Körper (11) aus b) einer anschließend an den Wanddurchlaß (13) befindlichen Arzneimittelzusammensetzung (16), welche eine Dosismenge von 2 bis 30 Gew.-% 1,4-Dihydropyridinhderivat (18) und 30 bis 95 Gew.- 7 AT 402 689 B % eines Polyethylenoxids mit einem Molekulargewicht von 200.000 oder 300.000 (19) sowie 0 bis 15 Gew.-% einer Hydroxypropylmethylzellulose (20) enthält, wobei die Gew.-% auf diese Arzneimittelzusammensetzung bezogen sind; und c) einer neben 15 bis 30 Gew.-% eines osmotisch löslichen Hilfsstoffes (22) und 5 bis 15 Gew. -% Hydroxypropylmethylzellulose (23) hochmolekulares Polyethylenoxid (21) enthaltenden, in geschichteter Anordnung an dem dem Durchlaß (13) gegenüberliegenden Abteilende vorliegenden Ausstoßzusammensetzung (17) im Abteil für die Abgabe des 1,4-Dihydropyridinderivates aus der Dosierungsform besteht; und d) die Wand (12) zumindest einen Durchlaß (13) aufweist, welcher die Außenseite der Dosierungsform mit dem Inneren der Dosierungsform zum Zwecke der Abgabe des 1,4-Dihydropyridins aus der Dosierungsform verbindet, dadurch gekennzeichnet, daß sie als 1,4-Dihydropyridinderivat (18) Isradipin und in der Ausstoßzusammensetzung 55 bis 70 Gew.-% eines Polyethylenoxids mit einem Molekulargewicht von 7,000.000 bis 7,800.000 (21) enthält. Hiezu 1 Blatt Zeichnungen 8
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