DE3833282C2 - Osmotische Dosierungsform zur Verabreichung von Isradipin - Google Patents

Osmotische Dosierungsform zur Verabreichung von Isradipin

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Description

Die Erfindung betrifft eine Dosierungsform, enthaltend den Wirkstoff Isradipin, der geeignet ist zur Behandlung von Herz- Kreislauferkrankungen.
Es besteht ein beträchtlicher Bedarf an einer Dosierungsform, die geeignet ist zur Behandlung von Herz-Kreislauf- bzw. kar­ diovaskulären Erkrankungen. Die Dosierungsform sollte thera­ peutisch indiziert sein zur Behandlung von Herz-Kreislaufer­ krankungen einschließlich Angina pectoris, Bluthochdruck und angeborenen Herzfehlern und vasodilatorische Eigenschaften be­ sitzen, um den Widerstand des Gefäßsystems herabzusetzen.
Der Wirkstoff Isradipin ist therapeutisch angezeigt zur Behand­ lung von kardiovaskulären Erkrankungen. Diese Erkrankungen um­ fassen Angina pectoris, Bluthochdruck und angeborene Herzfeh­ ler, wie es angegeben ist in einer Patientenstudie, über die berichtet wird in The American Journal of Cardiology, Bd. 59, S. 70B-74B, (1987). Das Arzneimittel wurde in der Studie als lo­ se Masse in einer nicht geschwindigkeitsbestimmten, nicht gere­ gelten Dosis verabreicht, die den wechselnden schädlichen Ein­ flüssen des Gastrointestinaltraktes ausgesetzt war.
Im Hinblick auf das oben Gesagte ist es für den Fachmann offen­ sichtlich, daß ein dringender Bedarf besteht an einer Dosie­ rungsform mit gesteuerter Abgabegeschwindigkeit, die das wert­ volle Arzneimittel Isradipin an einen Patienten mit kritischem Bedarf an einer kardiovaskulären Therapie abgeben kann. Es be­ steht auch dringender Bedarf an einer oralen Dosierungsform, die Isradipin mit gesteuerter Geschwindigkeit in einer konstan­ ten Dosis pro Zeiteinheit über einen längeren Zeitraum abgeben kann, um die günstige hämodynamische Wirkung im wesentlichen unabhängig von den unterschiedlichen Umgebungen des Gastrointe­ stinaltraktes auszuüben. Es ist für den Fachmann ferner offen­ sichtlich, daß eine derartige neue und einzigartige Dosierungs­ form, die Isradipin mit gesteuerter Geschwindigkeit über die Zeit abgeben kann und gleichzeitig eine Herz-Kreislauf-Therapie ergibt, einen deutlichen Fortschritt und wesentlichen Beitrag auf diesem Gebiet bedeuten würde.
Es ist daher Ziel der Erfindung, eine Dosierungsform zur Frei­ setzung von Isradipin in einer geschwindigkeitsgesteuerten Men­ ge zu entwickeln, die die mit bekannten Dosierungsformen ver­ bundenen Mängel überwindet. Die Dosierungsform soll eine osmo­ tische Abgabevorrichtung sein, die Isradipin an eine biologi­ sche Rezeptorstelle abgibt, um die gewünschte pharmazeutische Wirkung, d. h. eine Herz-Kreislauf-Therapie, zu ergeben. Dabei sollen die unerwünschten Einflüsse des Gastrointestinaltraktes auf die Dosierungsform im wesentlichen ausgeschaltet oder zu­ mindest wesentlich reduziert werden. Die Dosierungsform soll zur oralen Verabreichung geeignet sein und eine Therapie ermög­ lichen, bei der lediglich zu Beginn und gegebenenfalls am Ende ein Eingreifen erforderlich ist.
Die Erfindung wird anhand der beiliegenden beispielhaften Zeichnungen näher erläutert. Dabei ist:
Fig. 1 eine Ansicht einer Dosierungsform, die in Form und Größe zur oralen Verabreichung von Isradipin an Isradipin-Rezeptoren im Gastrointestinaltrakt eines Warmblüters geeignet ist;
Fig. 2 eine aufgeschnittene Ansicht der Dosierungsform der Fig. 1, die die innere Struktur der Dosierungsform zeigt;
Fig. 3 ein Diagramm, das die pro Stunde über einen längeren Zeitraum aus einer erfindungsgemäßen Dosierungsform freigesetzte Menge Isradipin angibt, und
Fig. 4 ein Diagramm, das die Gesamtmenge Isradipin zeigt, die von einer Dosierungsform über einen längeren Zeitraum bis zu 32 Stunden abgegeben wird.
Im einzelnen zeigen die beispielhaften Zeichnungen in Fig. 1 eine Dosierungsform 10, bestehend aus einem Körper oder Haupt­ teil 11 umfassend eine Wand 12, die eine innere Kammer - in Fig. 1 nicht gezeigt - umgibt und bildet. Die Dosierungsform 10 umfaßt mindestens einen Ausgang 13, der das Innere der Dosie­ rungsform 10 mit der äußeren Anwendungsumgebung verbindet.
In Fig. 2 ist die als osmotische Vorrichtung hergestellte Dosie­ rungsform 10 aufgeschnitten dargestellt. Die Dosierungsform 10 umfaßt einen Hauptteil 11, eine Wand 12, die bei 14 aufge­ schnitten ist und die eine innere Kammer 15 umgibt und bildet. Die Wand 12 umfaßt mindestens einen Ausgang 13, der die Kammer 15 mit dem Äußeren der Dosierungsform 10 verbindet. Die Dosie­ rungsform 10 kann auch mehr als einen Ausgang 13 umfassen.
Die Wand 12 der Dosierungsform 10 umfaßt mindestens teilweise eine Masse, die für den Durchgang einer äußeren, in der Anwen­ dungsumgebung vorhandenen Flüssigkeit durchlässig und für den Durchgang von Isradipin und anderen in der Kammer 15 enthalte­ nen Bestandteilen undurchlässig ist. Die Masse ist semipermea­ bel, im wesentlichen inert und behält ihre physikalische und chemische Integrität während der Abgabedauer von Isradipin aus der Dosierungsform 10 bei. Der Ausdruck "behält ihre physikali­ sche und chemische Integrität bei" bedeutet, daß die Wand 12 ihre Struktur nicht verliert und sich während der Abgabezeit nicht verändert. Die Wand 12 besteht zumindest teilweise aus 70 bis 100 Gew.-% eines Cellulosepolymers. Das Cellulosepolymer umfaßt eine Substanz, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Celluloseacylat, Cellulosediacylat, Cellulosetriacylat, Cellu­ loseacetat, Cellulosediacetat und Cellulosetriacetat. Bei einer anderen Ausführungsform kann die Wand 12 zusätzlich 0 bis 30 Gew.-% einer Substanz umfassen, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einem Celluloseether, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxypropylcellulose und Hydroxypropylmethyl­ cellulose, und 0 bis 20 Gew. -% Polyethylenglykol. Die Gesamt­ menge aller Bestandteile, die die Wand 12 ausmachen, entspricht 100 Gew.-%.
Die innere Kammer 15 umfaßt eine erste Schicht 16, die auch als erste Masse 16 bezeichnet werden kann, und eine zweite Schicht 17, die auch als zweite Masse 17 bezeichnet werden kann. Die erste Schicht 16 und die zweite Schicht 17 befinden sich zu Beginn in laminarer Anordnung zueinander und wirken miteinander und der Dosierungsform 10 zusammen zur wirksamen Freisetzung von Isradipin aus der Dosierungsform 10.
Die erste Masse 16 umfaßt 2 bis 30 Gew.-% des therapeutisch wirksamen Arzneimittels Isradipin, das durch Punkte 18 angege­ ben ist; 30 bis 95 Gew.-% eines Polyethylenoxids, das durch die gebogenen Linien 19 angegeben ist, wobei das Polyethylenoxid bei einer Ausführungsform ausgewählt ist aus einem Polyethylen­ oxid mit einem Molekulargewicht von etwa 100 000, einem Poly­ ethylenoxid mit einem Molekulargewicht von etwa 200 000 und einem Polyethylenoxid mit einem Molekulargewicht von etwa 300 000, sowie 0 bis 15 Gew.-% einer Hydroxypropylmethylcellu­ lose, die durch Striche 20 angegeben ist und ein mittleres zahlenmäßiges Molekulargewicht von etwa 9000 bis 15 000 be­ sitzt, und wobei das Gesamtgewicht aller Bestandteile 100 Gew.-% entspricht. Die erste Masse kann gegebenenfalls 0 bis 3 Gew.-% eines Gleitmittels, wie 0 bis 3 Gew.-% Magnesium­ stearat, enthalten.
Bei einer anderen Ausführungsform umfaßt die erste Masse 16 2 bis 30 Gew.-% Isradipin, 30 bis 40 Gew.-% Polyethylenoxid mit einem Molekulargewicht von 200 000, 45 bis 55 Gew.-% eines Po­ lyethylenoxids mit einem Molekulargewicht von etwa 300 000, 0 bis 15 Gew. -% einer Hydroxypropylmethylcellulose mit einem zahlenmäßigen mittleren Molekulargewicht von etwa 9 000 bis 15 000, wobei der Gesamtprozentsatz aller Bestandteile 100% beträgt. Die erste Masse kann gegebenenfalls 0,10 bis 2,0 Gew.-% eines Gleitmittels enthalten.
Die zweite Masse 17 umfaßt 55 bis 70 Gew. -% eines Polyethylen­ oxids, durch senkrechte Wellenlinien angegeben, mit einem mitt­ leren Molekulargewicht von etwa 5 000 000 bis 7 800 000, 15 bis 30 Gew.-% eines osmotisch wirksamen löslichen Stoffs 22, der durch Schräglinien angegeben ist, und 5 bis 15 Gew.-% einer Hy­ droxypropylmethylcellulose, die durch Punkte 23 angegeben ist, und ein mittleres zahlenmäßiges Molekulargewicht von 9000 bis 20 000 besitzt. Die zweite Masse kann gegebenenfalls 0,10 bis 3,0 Gew.-% eines Gleitmittels und 0,20 bis 2,0 Gew.-% Eisen-III-oxid enthalten, wobei die Gesamtgewichtsmenge aller Bestandteile 100 Gew.-% beträgt.
In der zweiten Masse 17 besitzt das Polyethylenoxid mit einem Molekulargewicht von etwa 7 000 000 bis 7 800 000 eine Viskosi­ tät bei 25°C von 7500 bis 10 000 mP.s (cps) bei einer 1%igen Lösung. Das Vorhandensein des Polyethylenoxids mit dem hohen Molekulargewicht und der damit verbundenen hohen Viskosität er­ gibt unerwartete Vorteile für die Dosierungsform. Zum Beispiel wandert das hochviskose Polymer aus der zweiten Masse im wesentlichen nicht in die erste Masse. Das Vorhandensein des hochviskosen Polyethylenoxids in der zweiten Masse erhöht die Wirksamkeit der Dosierungsform, da die gleichzeitige Hydratisierung und Quellung des Polymers in stärkerem Ausmaß über einen längeren Zeitraum stattfinden. Diese kombinierten Eigenschaften ermöglichen es, daß die zweite Masse die erste Masse mit konstanterer und gleichmäßigerer Geschwindigkeit über einen längeren Zeitraum (heraus)drückt. Das konstante Drücken gegen die erste Masse stellt eine gleichmäßige Freisetzungsgeschwindigkeit von Isradipin aus der Dosierungsform sicher und verhindert gleich­ zeitig ein Absinken der Freisetzungsgeschwindigkeit des Wirk­ stoffs über die Zeit. Das Polyethylenoxid mit einem Molekular­ gewicht von 7 000 000 bis 7 800 000 ist im Handel erhältlich von Union Carbide Corporation, South Charleston, WV.
Der Ausdruck "Ausgang" 13, wie er hier verwendet wird, umfaßt Mittel und Methoden, die geeignet sind zur Freisetzung des Wirkstoffs Isradipin aus der Kammer 15 der Dosierungsform 10 in abgemessener Menge. Das Mittel 13 umfaßt mindestens einen Durchgang, eine Öffnung oder ähnliches durch die Wand 12, um eine Verbindung mit dem Isradipin in der Kammer 15 zu ermögli­ chen. Der Ausdruck "mindestens ein Durchgang" umfaßt eine Öff­ nung, ein Loch, eine Bohrung, eine Pore, ein poröses Element, durch das der Wirkstoff wandern kann, eine Hohlfaser, ein Ka­ pillarrohr, einen porösen Überzug, einen porösen Einsatz u. ä. Der Ausdruck umfaßt auch ein Material, das in der flüssigen An­ wendungsumgebung abgebaut oder aus der Wand 12 ausgelaugt wird, um mindestens einen Durchgang in der Dosierungsform 10 zu erge­ ben. Repräsentative Materialien, die zur Bildung mindestens eines Durchgang oder einer Vielzahl von Durchgängen geeignet sind, umfassen ein abbaubares Teil in der Wand aus Polyglykol­ säure oder Polymilchsäure, einen Gelatinefaden, Polyvinylalko­ hol, auslaugbare Materialien wie durch Flüssigkeit entfernbare porenbildende Polysaccharide, Salze oder Oxide u.ä. Ein Durch­ gang oder eine Vielzahl von Durchgängen kann (können) gebildet werden durch Auslaugen eines Materials wie Sorbit aus der Wand. Der Durchgang kann eine beliebige Form besitzen wie rund, drei­ eckig, quadratisch, elliptisch u.ä., um zur Freisetzung von Isradipin aus der Dosierungsform 10 in abgemessener Menge bei­ zutragen. Die Dosierungsform 10 kann einen oder mehrere Durch­ gänge im Abstand voneinander oder in mehr als einer Oberfläche der Dosierungsform umfassen.
Durchgänge und Vorrichtungen zur Erzeugung der Durchgänge sind u. a. angegeben in den US-PS 3 845 770, 3 916 899, 4 063 064 und 4 088 864. Durchgänge, die durch Auslaugen erhalten worden sind, sind beschrieben in den US-PS 4 200 098 und 4 285 987.
Die erfindungsgemäße osmotische Dosierungsform wird nach Standard­ verfahren hergestellt. Zum Beispiel wird bei einer Ausführungs­ form das wirksame Isradipin mit dem Osmopolymer vermischt und zu einer festen Schicht verpreßt, die Dimensionen besitzen, die den inneren Dimensionen der an den Durchgang angrenzenden Kam­ mer entsprechen. Bei einer anderen Ausführungsform wird das wirksame Isradipin und die anderen Bestandteile der ersten Mas­ se mit einem Lösungsmittel in einen festen oder halbfesten Stoff eingemischt nach üblichen Verfahren wie in der Kugelmüh­ le, durch Kalandern, Rühren oder auf dem Walzenstuhl und dann zu einer vorgewählten, eine Schicht bildenden Form verpreßt. Anschließend wird eine Schicht aus einer Masse, umfassend ein Osmopolymer und ein osmotisches Mittel, in Kontakt mit der den Wirkstoff enthaltenden Schicht angeordnet und die beiden Schichten, die das Laminat ausmachen, werden mit einer semiper­ meablen Wand umgeben. Die Laminatbildung zwischen der ersten wirkstoffhaltigen Masse und der zweiten Osmopolymer und osmoti­ sches Mittel enthaltenden Masse kann erreicht werden mit Hilfe üblicher Zweischichten-Tablettenpressen. Die Wand kann aufge­ bracht werden durch Formen, Aufsprühen oder Eintauchen der verpreßten Kerne in die Wand bildende Materialien. Ein anderes und derzeit bevorzugtes Verfahren, das angewandt werden kann, um die Wand aufzubringen, ist das Luftverwirbelungsverfahren. Das Verfahren besteht darin, daß man das zweischichtige Laminat in einem Luftstrom verwirbelt und stürzt, bis die die Wand bildende Masse das Laminat umgibt. Das Luftverwirbelungsverfah­ ren ist beschrieben in der US-PS 2 799 241, in J.Am.Pharm.- Assoc., Bd. 48, S. 451-459 (1979) und a.a.O. Bd. 49, S. 82-84 (1960). Andere Standardherstellungsverfahren sind beschrieben in Modern Plastics Encyclopedia, Bd. 46, S. 62-70 (1969) und in Pharmaceutical Science von Remington, 14. Aufl., S. 1626-1978 (1970), veröffentlicht von Mack Publishing Co., Easton, PA.
Beispielhafte Lösungsmittel, die geeignet sind zur Herstellung der Wand, der Laminate und Schichten, umfassen inerte anorgani­ sche und organische Lösungsmittel, die die Materialien und die erhaltene Wand und das Laminat nicht nachteilig beeinflussen. Die Lösungsmittel umfassen allgemein Substanzen, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus wäßrigen Lösungsmitteln, Alkoholen, Ketonen, Estern, Ethern, aliphatischen Kohlenwasserstoffen, ha­ logenierten Lösungsmitteln, cycloaliphatischen Substanzen, Aro­ maten, heterocyclischen Lösungsmitteln und deren Gemischen. Ty­ pische Lösungsmittel sind z. B. Aceton, Diacetonalkohol, Metha­ nol, Ethanol, Isopropylalkohol, Butylalkohol, Methylacetat, Ethylacetat, Isopropalacetat, n-Butylacetat, Methylisobutylke­ ton, Methylpropylketon, n-Hexan, n-Heptan, Ethylenglykolmono­ ethylether, Ethylenglykolmonoethylacetat, Methylendichlorid, Ethylendichlorid, Propylendichlorid, Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform, Nitroethan, Nitropropan, Tetrachlorethan, Ethyl­ ether, Isopropylether, Cyclohexan, Cyclooctan, Benzol, Toluol, Naphtha, 1,4-Dioxan, Tetrahydrofuran, Diethylenglykoldimethyl­ ether, wäßrige und nichtwäßrige Gemische davon wie Aceton und Wasser, Aceton und Methanol, Aceton und Ethylalkohol, Methylen­ dichlorid, und Methanol und Ethylendichlorid und Methanol.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläu­ tert.
Beispiel 1
Eine Dosierungsform, die vorgesehen und in Form und Größe ge­ eignet ist als osmotisches Arzneimittelabgabesystem, wurde fol­ gendermaßen hergestellt: Zuerst wurde die arzneimittelhaltige Masse hergestellt, indem 253,5 g Polyethylenoxid mit einem Mo­ lekulargewicht von etwa 200 000 durch ein Sieb mit einer lich­ ten Maschenweite von 0,42 mm (40 mesh) geführt wurden. Dann wurden 15 g Isradipin und 30 g Hydroxypropylmethylcellulose mit einem mittleren zahlenmäßigen Molekulargewicht von 11 200 zu dem Polyethylenoxid zugegeben und die drei Bestandteile etwa 10 min in einem üblichen Mischer vermischt. Während die drei Bestandteile vermischt wurden, wurden 300 ml denaturiertes wäß­ riges Ethanol langsam zu dem Gemisch zugegeben und weitere 5 min gemischt. Das nasse Granulat wurde durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0,84 mm (20 mesh) geführt. Schließlich wurden 1,5 g Magnesiumstearat zu dem Granulat zuge­ setzt und die Bestandteile in einer Kugelmühle 1 bis 3 min ver­ mischt.
Die zweite Masse wurde hergestellt durch Vermischen von 194,5 g Polyethylenoxid mit einem Molekulargewicht von 7 500 000 mit 72 g Natriumchlorid und das homogene Gemisch durch ein Sieb von 0,42 mm (40 mesh) geleitet. Dann wurde das gerade erhaltene Ge­ misch mit 30 g Hydroxypropylmethylcellulose mit einem mittleren zahlenmäßigen Molekulargewicht von 11 200 und mit 3 g Eisen-III-oxid 10 min in einem Mischer vermischt. Anschließend wurden 300 ml denaturiertes wäßriges Ethanol langsam unter Mi­ schen zugesetzt und alle Bestandteile weitere 5 min miteinander vermischt. Das frisch hergestellte nasse Granulationsprodukt wurde durch ein 0,84 mm (20 mesh) Sieb geführt und konnte bei Raumtemperatur 16 h trocknen, und wurde erneut durch ein 0,84 mm Sieb gegeben. Das gesiebte Granulat wurde mit 1,5 g Magnesiumstearat 1 min in einer Kugelmühle vermischt.
Eine Dreischichtenpresse wurde zur Herstellung des Laminats an­ gewandt. Zunächst wurden 220 mg der ersten Masse enthaltend den Wirkstoff in die Presse gegeben und festgedrückt; dann wurden 130 mg der die zweite Schicht bildenden Masse in die Presse ge­ geben und die beiden Schichten miteinander laminiert.
Anschließend wurde das Laminat mit einer semipermeablen Wand umgeben. Die die Wand bildende Masse bestand aus 97% Cellulo­ seacetat mit einem Acetylgehalt von 39,8% und 3% Polyethylen­ glykol mit einem Molekulargewicht von 3 350. Die die Wand bil­ dende Masse war in Methylenchlorid/Methanol (90 : 10 Gew. : Gew.) gelöst unter Bildung einer Lösung mit 4% Feststoffen. Die die Wand bildende Masse wurde mit Hilfe einer Aeromatic Air® Suspension Vorrichtung auf und um das zweischichtige Laminat herum aufgesprüht.
Schließlich wurden die aus zwei Schichten bestehenden, mit einer Wand umgebenen Laminate 24 h bei Raumtemperatur getrock­ net. Anschließend wurde eine 0,635 mm (25 mil) Ausgangsöffnung mit Hilfe eines Lasers auf der Seite mit der wirkstoffhaltigen Schicht durch die osmotische Vorrichtung gebohrt. Das restliche Lösungsmittel wurde entfernt durch 48stündiges Trocknen des os­ motischen Systems bei 50°C und einer relativen Feuchtigkeit von 50%. Die osmotischen Systeme wurden dann 1 h bei 50°C getrock­ net, um überschüssige Feuchtigkeit zu entfernen.
Beispiel 2
Es wurde entsprechend Beispiel 1 gearbeitet zur Herstellung einer osmotischen Vorrichtung umfassend eine erste Masse aus 5 Gew.-% Isradipin, 84,75% Polyethylenoxid mit einem Moleku­ largewicht von 200 000, 10 Gew.-% Hydroxypropylmethylcellulose mit einem mittleren zahlenmäßigen Molekulargewicht von 11 200 und 0,25 Gew.-% Magnesiumstearat; und eine zweite Masse aus 64,75 Gew.-% Polyethylenoxid mit einem Molekulargewicht von 7 500 000, 24 Gew.-% Natriumchlorid, 10 Gew.-% Hydroxypropyl­ methylcellulose mit einem mittleren zahlenmäßigen Molekularge­ wicht von 11 200, 1 Gew.-% Eisen-III-oxid und 0,25 Gew.-% Ma­ gnesiumstearat; und eine semipermeable Wand aus 97 Gew.-% Cel­ luloseacetat mit einem Acetylgehalt von 39,8%, und 3 Gew.-% Polyethylenglykol mit einem Molekulargewicht von 4000. Die Vorrichtung besaß eine 0,635 mm Öffnung und enthielt 11 mg Isradipin und ergab eine mittlere Freisetzungsgeschwindigkeit von Isradipin von 0,505 mg/h. Die Fig. 3 zeigt die Freisetzungs­ geschwindigkeit über die Zeit und Fig. 4 zeigt die Gesamtmenge, die über einen längeren Zeitraum freigesetzt wurde.
Beispiel 3
Es wurde das Verfahren des Beispiels 1 mit den oben beschriebe­ nen Verfahrensstufen angewandt mit der Ausnahme, daß Natrium­ chlorid ersetzt wurde durch einen osmotisch wirksamen löslichen Stoff ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Kaliumchlorid, Magnesiumchlorid, d-Mannit und Lactosemonohydrat.
Beispiele 4 bis 8
Es wurde eine Reihe osmotischer Dosierungsformen nach dem oben angegeben Verfahren hergestellt, um Dosierungsformen zu erhal­ ten, die 0,1 mg/h bis 1,0 mg/h Isradipin freisetzen. Die ein­ zelnen Dosierungsformen waren:
  • (a) eine Dosierungsform bestehend aus einer ersten Schicht aus 2,20 mg (2,5 Gew.-%) Isradipin, 76,78 mg (87,25 Gew.-%) Poly­ ethylenoxid mit einem Molekulargewicht von 200 000, 8,80 mg (10,00 Gew.-%) Hydroxypropylmethylcellulose mit einem mittleren zahlenmäßigen Molekulargewicht von 11 200 und 0,22 mg (0,25 Gew.-%) Magnesiumstearat und einer zweiten Schicht aus 33,67 mg (64,75 Gew.-%) Polyethylenoxid mit einem Molekularge­ wicht von 7 200 000, 12,48 mg (24 Gew.-%) Natriumchlorid, 5,2 mg (10 Gew.-%) Hydroxypropylmethylcellulose mit einem mitt­ leren zahlenmäßigen Molekulargewicht von 11 200, 0,52 mg (1 Gew.-%) Eisen-III-oxid und 0,13 mg (0,25 Gew.-%) Magnesium­ stearat, eine Wand aus 97 Gew.-% Celluloseacetat mit einem Ace­ tylgehalt von 39,8%, 3 Gew.-% Polyethylenglykol 3350, einem einzigen Durchgang und einer Abgabegeschwindigkeit von 0,1 mg/h Isradipin während 18 h oder länger;
  • (b) eine Dosierungsform bestehend aus einer ersten Masse aus 5,5 mg (5 Gew.-%) Isradipin, 93,225 mg (84,75 Gew.-%) Polyethy­ lenoxid mit einem Molekulargewicht von 200 000, 11 mg (10 Gew.-%) Hydroxypropylmethylcellulose mit einem mittleren zahlenmäßigen Molekulargewicht von 11 200, 0,275 mg (0,25 Gew.-%) Magnesiumstearat, einer zweiten Masse aus 42,08 mg (64,75 Gew.-%) Polyethylenoxid mit einem Molekularge­ wicht von 7 200 000, 15,60 mg (24 Gew.-%) Natriumchlorid, 6,5 mg (10 Gew.-%) Hydroxypropylmethylcellulose mit einem mitt­ leren zahlenmäßigen Molekulargewicht von 11 200, 0,65 mg (1 Gew.-%) Eisen-III-oxid und 0,162 mg (0,25 Gew.-%) Magnesium­ stearat, einer Wand aus 97 Gew. -% Celluloseacetat mit einem Acetylgehalt von 39,8%, 3 Gew.-% Polyethylenglykol 3350, einem einzigen Durchgang und einer Freisetzungsgeschwindigkeit von 0,30 mg/h Isradipin während 18 h oder mehr;
  • (c) eine Dosierungsform bestehend aus einer ersten Schicht aus 11 mg (5 Gew.-%) Isradipin, 186,45 mg (84,75 Gew.-%) Polyethy­ lenoxid mit einem Molekulargewicht von 200 000, 22 mg (10 Gew.-%) Hydroxypropylmethylcellulose mit einem mittleren zahlenmäßigen Molekulargewicht von 11 200, 0,55 mg (0,25 Gew.-%) Magnesiumstearat, einer zweiten Schicht aus 84,175 mg (64,75 Gew.-%) Polyethylenoxid mit einem Molekularge­ wicht von 7 200 000, 31,20 mg (24 Gew.-%) Natriumchlorid, 13 mg (10 Gew.-%) Hydroxypropylmethylcellulose mit einem mittleren zahlenmäßigen Molekulargewicht von 11 200, 1,3 mg (1 Gew.-%) Eisen-III-oxid, 0,325 mg (0,25 Gew.-%) Magnesiumstearat, einer Wand aus 97 Gew.-% Celluloseacetat mit einem Acetylgehalt von 39,8% und 3 Gew.-% Polyethylenglykol 3350, einem einzigen Durchgang und einer Abgabegeschwindigkeit von 0,75 mg/h Isradipin während 12 h oder länger;
  • (d) eine Dosierungsform bestehend aus einer ersten Schicht aus 16,5 mg (7,5 Gew.-%) Isradipin, 186,45 mg (84,75 Gew.-%) Poly­ ethylenoxid mit einem Molekulargewicht von 200 000, 16,50 mg (7,5 Gew.-%) Hydroxypropylmethylcellulose mit einem mittleren zahlenmäßigen Molekulargewicht von 11 200 und 0,55 mg (0,25 Gew.-%) Magnesiumstearat, einer zweiten Schicht aus 84,175 mg (64,75 Gew.-%) Polyethylenoxid mit einem Molekularge­ wicht von 7 200 000, 31,20 mg (24 Gew.-%) Natriumchlorid, 13 mg (10 Gew.-%) Hydroxypropylmethylcellulose mit einem mittleren zahlenmäßigen Molekulargewicht von 11 200, 1,3 mg (1 Gew.-%) Eisen-III-oxid und 0,325 mg (0,25 Gew.-%) Magnesiumstearat, einer Wand aus 97 Gew.-% Celluloseacetat mit einem Acetylgehalt von 39,8% und 3 Gew.-% Polyethylenglykol 3350, einem einzigen Durchgang und einer Freisetzungsgeschwindigkeit von 0,75 mg/h über einen längeren Zeitraum von 22 h oder mehr;
  • (e) eine osmotische Dosierungsform bestehend aus einer ersten Schicht aus 22 mg (10 Gew.-%) Isradipin, 186,56 mg (84,75 Gew.-%) Polyethylenoxid mit einem Molekulargewicht von 200 000, 11 mg (5,00 Gew.-%) Hydroxypropylmethylcellulose mit einem mittleren zahlenmäßigen Molekulargewicht von 11 200 und 0,55 mg (0,25 Gew.-%) Magnesiumstearat, einer zweiten Schicht aus 84,175 mg (64,75 Gew.-%) Polyethylenoxid mit einem Moleku­ largewicht von 7 200 000, 31,2 mg (24 Gew.-%) Natriumchlorid, 13 mg (10 Gew.-%) Hydroxypropylmethylcellulose mit einem mitt­ leren Molekulargewicht von 11 200, 1,3 mg (1 Gew.-%) Eisen-III- oxid und 0,325 mg (0,25 Gew.-%) Magnesiumstearat, und einer Wand aus 97 Gew.-% Celluloseacetat mit einem Acetylgehalt von 39,8% und 3 Gew.-% Polyethylenglykol 3350, umfassend einen einzigen Durchgang und mit einer Abgabegeschwindigkeit von 1,0 mg/h Isradipin über einen Zeitraum 20 h oder länger.
Beispiele 9 und 10
Eine osmotische Dosierungsform wurde entsprechend den obigen Beispielen hergestellt. In diesem Beispiel bestand die Dosierungsform
  • (f) aus einer ersten Masse aus 22 mg (10 Gew.-%) Isradipin, 76,45 mg (34,75 Gew.-%) Polyethylenoxid mit einem Molekularge­ wicht von 300 000, 110 mg (50 Gew.-%) Polyethylenoxid mit einem Molekulargewicht von 200 000, 11 mg (5 Gew.-%) Hydroxypropyl­ methylcellulose mit einem mittleren zahlenmäßigen Molekularge­ wicht von 11 200 und 0,55 mg (0,25 Gew.-%) Magnesiumstearat, und einer zweiten Masse aus 84,175 mg (64,75 Gew.-%) Poly­ ethylenoxid mit einem Molekulargewicht von 7 200 000, 31,2 mg (24 Gew.-%) Natriumchlorid, 13 mg (10 Gew.-%) Hydroxypropyl­ methylcellulose mit einem mittleren zahlenmäßigen Molekular­ gewicht von 11 200, 1,3 mg (1 Gew.-%) Eisen-III-oxid und 0,325 mg (0,25 Gew.-%) Magnesiumstearat, einer Wand aus 97 Gew.-% Celluloseacetat mit einem Acetylgehalt von 39,9% und 3 Gew.-% Polyethylenglykol 3350, und einem einzigen Durchgang; und
  • (g) eine osmotische Dosierungsform bestehend aus einer ersten Masse aus 16,5 mg (7,5 Gew.-%) Isradipin, 66 mg (30 Gew.-%) Polyethylenoxid mit einem Molekulargewicht von 300 000, 120,45 mg (54,75 Gew.-%) Polyethylenoxid mit einem Molekular­ gewicht von 200 000, 11 mg (5 Gew.-%) Hydroxypropylmethylcellu­ lose mit einem mittleren zahlenmäßigen Molekulargewicht von 11 200, und 0,55 mg (0,25 Gew.-%) Magnesiumstearat, einer zwei­ ten Masse aus 84,175 mg (64,75 Gew.-%) Polyethylenoxid mit einem Molekulargewicht von 7 200 000, 31,2 mg (24 Gew.-%) Natriumchlorid, 13 mg (10 Gew.-%) Hydroxypropylmethylcellulose mit einem mittleren zahlenmäßigen Molekulargewicht von 22 200, 1,3 mg (1 Gew.-%) Eisen-III-oxid und 0,325 mg (0,25 Gew.-%) Magnesiumstearat, einer Wand aus 97 Gew.-% Celluloseacetat mit einem Acetylgehalt von 39,8% und 3 Gew.-% Polyethylenglykol 3350 sowie einem osmotischen Durchgang.
Beispiel 11
Das Verfahren der oben angegeben Beispiele wurde wiederholt, um eine Dosierungsform mit den oben angegebenen Bedingungen zu er­ halten mit der Ausnahme, daß bei diesem Beispiel die erste Masse aus 2 bis 20 mg Isradipin und die Wand aus 90 Gew.-% Celluloseacetat mit einem Acetylgehalt von 39,8%, 7 Gew.-% Celluloseacetat mit einem Acetylgehalt von 32% und 3 Gew.-% Polyethylenglykol mit einem Molekulargewicht von 3350 bestand.
Die vorliegende Erfindung schafft eine Dosierungsform, die be­ sondere Vorteile ergibt bei der Verabreichung von Isradipin mit einer bestimmen Dosis und Abgabegeschwindigkeit pro Zeiteinheit.

Claims (7)

1. Osmotische Dosierungsform zur Verabreichung von Isradipin mit festgelegter Geschwindigkeit, umfassend:
  • (A) eine Wand, die zumindest teilweise für den Durchgang äußerer Flüssigkeit aus der Anwendungsumgebung durchlässig ist;
  • (B) eine Kammer;
  • (C) mindestens einen Durchgang in der Wand, der die Kammer mit dem Äußeren der Dosierungsform verbindet, zur Freisetzung des Wirkstoffs aus der Kammer,
dadurch gekennzeichnet, daß in der Kammer ein Polyethylenoxid mit einem Molekulargewicht von 5 000 000 bis 7 800 000 enthalten ist.
2. Dosierungsform nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in der Kammer eine erste Masse, umfassend den Wirkstoff, und ein Polyethylenoxid mit einem Molekulargewicht von etwa 200 000 und/oder ein Polyethylenoxid mit einem Molekulargewicht von 300 000, und eine zweite Masse, umfassend ein Polyethylenoxid mit einem Molekulargewicht von 5 000 000 bis 7 800 000 enthalten ist.
3. Dosierungsform nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die erste und/oder zweite Masse eine Hydroxypropylmethylcellulose umfaßt.
4. Dosierungsform nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Hydroxypropylmethylcellulose ein mittleres Molekulargewicht von 9000 bis 15 000 besitzt.
5. Dosierungsform nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß die zweite Masse ein osmotisch wirksames Mittel enthält.
6. Dosierungsform nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß die beiden Massen in Form einzelner, miteinander in Berührung stehender Schichten vorliegen.
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ZA (1) ZA887362B (de)

Families Citing this family (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4946687A (en) * 1987-10-02 1990-08-07 Alza Corporation Dosage form for treating cardiovascular diseases
US4816263A (en) * 1987-10-02 1989-03-28 Alza Corporation Dosage form for treating cardiovascular diseases comprising isradipine
US5208037A (en) * 1991-04-22 1993-05-04 Alza Corporation Dosage forms comprising polymers comprising different molecular weights
US6262115B1 (en) * 1995-05-22 2001-07-17 Alza Coporation Method for the management of incontinence
US5912268A (en) * 1995-05-22 1999-06-15 Alza Corporation Dosage form and method for treating incontinence
US5674895A (en) * 1995-05-22 1997-10-07 Alza Corporation Dosage form comprising oxybutynin
US6124355A (en) * 1995-05-22 2000-09-26 Guittard; George V. Oxybutynin therapy
US20040062799A1 (en) * 1997-09-29 2004-04-01 Ayer Atul D. Therapeutic composition and delivery system for administering drug
DE19747261A1 (de) * 1997-10-25 1999-04-29 Bayer Ag Osmotisches Arzneimittelfreisetzungssystem
AR018321A1 (es) * 1998-03-26 2001-11-14 Alza Corp Una forma de dosificacion de liberacion prolongada que comprende oxibutinina y los usos de la oxibutinina y de la forma de dosificacion de liberacionprolongada.
US20010038855A1 (en) * 1998-06-05 2001-11-08 Desjardin Michael A. Dosage form for administering prescribed dose
US6238697B1 (en) 1998-12-21 2001-05-29 Pharmalogix, Inc. Methods and formulations for making bupropion hydrochloride tablets using direct compression
US8048917B2 (en) 2005-04-06 2011-11-01 Xenoport, Inc. Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof
EP1404324B2 (de) * 2001-06-11 2011-04-06 XenoPort, Inc. Prodrugs von gaba-analoga, zusammensetzungen und ihre verwendungszwecke
JP2005501013A (ja) * 2001-06-11 2005-01-13 ゼノポート，インコーポレイテッド Ｇａｂａ類似体の全身濃度が持続するアミノ酸コンジュゲート
US7232924B2 (en) * 2001-06-11 2007-06-19 Xenoport, Inc. Methods for synthesis of acyloxyalkyl derivatives of GABA analogs
US6524618B1 (en) 2001-06-12 2003-02-25 Vijai Kumar Directly compressible extended-release matrix formulation for metformin hydrochloride
AU2003293423A1 (en) 2002-12-06 2004-06-30 Xenoport, Inc. Carbidopa prodrugs and uses thereof
WO2004053192A1 (en) * 2002-12-11 2004-06-24 Xenoport, Inc. Orally administered dosage forms of fused gaba analog prodrugs having reduced toxicity
EP1608357A4 (de) * 2003-03-31 2008-03-26 Xenoport Inc Behandlung oder prävention von hitzewallungen unter verwendung von prodrugs von gaba-analoga
PT1660440E (pt) * 2003-08-20 2012-05-15 Xenoport Inc Pró-fármacos de aciloxialquilcarbamato, métodos de síntese e utilização
EP2354120A1 (de) 2003-08-20 2011-08-10 XenoPort, Inc. Synthese von Acyloxyalkylcarbamat-Prodrugs und Zwischenprodukten davon
US7700652B2 (en) * 2003-09-11 2010-04-20 Xenoport, Inc. Treating urinary incontinence using prodrugs of GABA analogs
EP1677812A4 (de) * 2003-09-17 2010-03-24 Xenoport Inc Behandlung oder prävention des syndroms der ruhelosen beine mit prodrugs von gaba/analoga
US20060128676A1 (en) * 2004-07-13 2006-06-15 Pharmacofore, Inc. Compositions of nicotinic agonists and therapeutic agents and methods for treating or preventing diseases or pain
US7566738B2 (en) * 2004-11-03 2009-07-28 Xenoport, Inc. Acyloxyalkyl carbamate prodrugs of sulfinic acids, methods of synthesis, and use
US7494985B2 (en) * 2004-11-03 2009-02-24 Xenoport, Inc. Acyloxyalkyl carbamate prodrugs, methods of synthesis, and use
CN101068538A (zh) * 2004-11-04 2007-11-07 什诺波特有限公司 加巴喷丁前体药物持续释放口服剂型
EP1919859B1 (de) * 2005-06-20 2010-06-02 Xenoport, Inc. Acyloxyalkylcarbamat-prodrugs von tranexansäure und anwendung
WO2007002597A2 (en) 2005-06-27 2007-01-04 Biovail Laboratories International S.R.L. Modified-release formulations of a bupropion salt
US20070049626A1 (en) * 2005-08-26 2007-03-01 Tran Pierre V Treating premature ejaculation using gabapentin and pregabalin prodrugs
US20070128282A1 (en) * 2005-12-02 2007-06-07 Patel Hasmukh B Oral osmotic drug delivery system
DK2046393T3 (da) 2006-05-26 2014-05-12 Signature Therapeutics Inc Kontrolleret frigivelse af phenol-opioider
WO2008033572A1 (en) * 2006-09-15 2008-03-20 Xenoport, Inc. Acyloxyalkyl carbamate prodrugs, methods of synthesis and use
MX2009006080A (es) * 2006-12-08 2009-07-14 Xenoport Inc Uso de profarmacos de analogos de gaba para el tratamiento de enfermedades.
US7714201B2 (en) * 2006-12-22 2010-05-11 Monsanto Technology Llc Cotton variety 781000G
US7419684B2 (en) * 2006-12-22 2008-09-02 Reliant Pharmaceuticals, Inc. System and method for manufacturing oral osmotic drug delivery devices, and methods of administering same
WO2008124121A1 (en) * 2007-04-06 2008-10-16 Scidose, Llc Co-therapy with and combinations of statins and 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxydiesters
WO2011028234A1 (en) * 2009-09-04 2011-03-10 Xenoport, Inc. Uses of acyloxyalkyl carbamate prodrugs of tranexamic acid
WO2012050907A2 (en) 2010-09-28 2012-04-19 The Regents Of The University Of California Gaba agonists in the treatment of disorders associated with metabolic syndrome and gaba combinations in treatment or prophylaxis of type i diabetes
CN102349880B (zh) * 2011-10-12 2015-07-22 合肥华方医药科技有限公司 伊拉地平控释片及其制备方法
CN105030726A (zh) * 2015-08-30 2015-11-11 四川百利药业有限责任公司 一种伊拉地平胶囊的制备方法
US10335406B2 (en) 2015-10-01 2019-07-02 Elysium Therapeutics, Inc. Opioid compositions resistant to overdose and abuse
US9808452B2 (en) 2015-10-01 2017-11-07 Elysium Therapeutics, Inc. Polysubunit opioid prodrugs resistant to overdose and abuse
CA3056239C (en) 2017-03-17 2023-09-12 Elysium Therapeutics, Inc. Polysubunit opioid prodrugs resistant to overdose and abuse

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3845770A (en) * 1972-06-05 1974-11-05 Alza Corp Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent
US3916899A (en) * 1973-04-25 1975-11-04 Alza Corp Osmotic dispensing device with maximum and minimum sizes for the passageway
GB1478759A (en) * 1974-11-18 1977-07-06 Alza Corp Process for forming outlet passageways in pills using a laser
US4063064A (en) * 1976-02-23 1977-12-13 Coherent Radiation Apparatus for tracking moving workpiece by a laser beam
CH639659A5 (de) * 1978-12-18 1983-11-30 Sandoz Ag Neue 1,4-dihydropyridinderivate, deren herstellung und verwendung.
US4200098A (en) * 1978-10-23 1980-04-29 Alza Corporation Osmotic system with distribution zone for dispensing beneficial agent
US4285987A (en) * 1978-10-23 1981-08-25 Alza Corporation Process for manufacturing device with dispersion zone
US4327725A (en) * 1980-11-25 1982-05-04 Alza Corporation Osmotic device with hydrogel driving member
NZ206600A (en) * 1983-05-11 1987-01-23 Alza Corp Osmotic drug delivery device
US4612008A (en) * 1983-05-11 1986-09-16 Alza Corporation Osmotic device with dual thermodynamic activity
HU198844B (en) * 1984-06-14 1989-12-28 Sandoz Ag Process for producing new galenic pharmaceutical composition ensuring retarded release of active ingredient
US4627851A (en) * 1984-10-26 1986-12-09 Alza Corporation Colonic-therapeutic delivery system
US4624847A (en) * 1985-04-22 1986-11-25 Alza Corporation Drug delivery device for programmed delivery of beneficial drug
GB2181053B (en) * 1985-10-01 1990-05-23 Sandoz Ltd Pharmaceutical formulations with controlled release of the active substance
US4723957A (en) * 1986-02-07 1988-02-09 Alza Corp. System for delivering drug with enhanced bioacceptability
US4753802A (en) * 1986-03-19 1988-06-28 Alza Corporation Verapamil dosage form
AU2152888A (en) * 1987-08-25 1989-03-02 Cerra Metal Works Pty. Ltd. Masonry tie
US4816263A (en) * 1987-10-02 1989-03-28 Alza Corporation Dosage form for treating cardiovascular diseases comprising isradipine

Also Published As

Publication number Publication date
NO884259D0 (no) 1988-09-27
ZA887362B (en) 1989-06-28
PT88618B (pt) 1993-07-30
GB2210266B (en) 1991-07-24
BE1001101A5 (fr) 1989-07-11
US4816263A (en) 1989-03-28
GB2210266A (en) 1989-06-07
GB8822852D0 (en) 1988-11-02
FI92554B (fi) 1994-08-31
FI884526A (fi) 1989-04-03
KR890006218A (ko) 1989-06-12
IE61862B1 (en) 1994-11-30
DK545088A (da) 1989-04-03
NL194748B (nl) 2002-10-01
FI92554C (fi) 1994-12-12
FI884526A0 (fi) 1988-09-30
SE503471C2 (sv) 1996-06-24
IT8867880A0 (it) 1988-09-30
NL194748C (nl) 2003-02-04
CH677609A5 (de) 1991-06-14
NO884259L (no) 1989-04-03
SE8803486L (sv) 1989-04-03
DK545088D0 (da) 1988-09-29
AU615215B2 (en) 1991-09-26
JP2590235B2 (ja) 1997-03-12
AT402689B (de) 1997-07-25
FR2622798A1 (fr) 1989-05-12
ATA242288A (de) 1996-12-15
NO176466B (no) 1995-01-02
CA1317550C (en) 1993-05-11
SE8803486D0 (sv) 1988-09-30
IT1234215B (it) 1992-05-06
DK175564B1 (da) 2004-12-06
DE3833282A1 (de) 1989-04-20
IE882960L (en) 1989-04-02
ES2011120A6 (es) 1989-12-16
JPH01113316A (ja) 1989-05-02
PT88618A (pt) 1989-07-31
NO176466C (no) 1995-04-12
FR2622798B1 (fr) 1993-10-15
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KR950010151B1 (ko) 1995-09-11
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