-
HINTERGRUND
DER ERFINDUNG
-
Die
vorliegende Erfindung betrifft eine neue, oral verabreichbare Einheitsdosisformulierung
mit kontrollierter Freisetzung für
die Verabreichung von Arzneimitteln. Im Stand der Technik wurden
viele Techniken verwendet, um pharmazeutische Dosierungsformen mit
kontrollierter und dauerhafter Freisetzung zu schaffen, um therapeutische
Serumspiegel von Medikamenten aufrecht zu erhalten und die Wirkungen
versäumter
Dosierungen von Wirkstoffen zu minimieren, die durch mangelnde Einhaltung
des Patienten verursacht wird.
-
Bestimmte
Tabletten mit dauerhafter Freisetzung aus dem Stand der Technik,
die osmotische Tabletten enthalten, wurden beschrieben und hergestellt,
die einen osmotisch aktiven Wirkstoffkern hatten, der sich ausdehnt,
wenn er mit Magensäften
in Kontakt kommt, und aus einer getrennten, einen aktiven Wirkstoff
enthaltenden Schicht ausgetrieben wird. Der Kern ist in zwei Schichten
unterteilt, von denen eine den aktiven Wirkstoff enthält und die
andere eine Antriebsschicht aus pharmakologisch nicht aktiven Inhaltsstoffen
enthält, die
in der Gegenwart gastrointestinaler Säfte osmotisch aktiv sind. Diese
Tabletten sind mit einer Öffnung
versehen, die durch Stanzen oder Bohren eines Lochs in die Oberfläche unter
Verwendung einer mechanischen oder Laser-Bohrvorrichtung geformt
wird. Ein Produkt dieser Art ist in der
US 4.783.337 offenbart und wird handelsüblich als
Procardia XL
® verkauft.
-
Die
in der
US 4.783.337 offenbarten
osmotischen Dosierungsformen sind so beschrieben, dass sie einen
Durchgang aufweisen, der eine Öffnung, eine
Mündung,
ein Loch, ein poröses
Element, eine Hohlfaser, ein Kapillarrohr, einen mikroporösen Einsatz,
eine Pore, eine mikroporösen Überdeckung
oder eine Bohrung aufweist, die sich durch die semipermeable Schicht,
die mikroporöse
Schicht oder die laminierte Wand erstreckt. In dem Patent wird auch
behauptet, dass der Durchgang durch mechanisches Bohren, Laserbohren, Abtragen
eines erodierbaren Elements, Extrahieren, Lösen, Sprengen oder Auslaugen
eines Durchgangsbildners aus der Wand der osmotischen Dosierungsform
geformt werden kann (Spalte 14, Zeile 35 und folgende), die implizit
während
des Herstellungsverfahrens in der Tablette vorgeformt werden. Die
einzige in der
US 4.783.337 beispielhaft
aufgeführte
Technik zum Formen eines Durchgangs ist die Verwendung eines Lasers, um
ein Loch in die äußere Schicht
der Tablette zu bohren.
-
In
der
US 4.285.987 ist
eine osmotische Tablette beschrieben, die eine mit Laser gebohrte Öffnung in den
Kern der Tablette hinein aufwies. Das mittels Laser gebohrte Loch
war mit auslaugbarem Sorbit gefüllt, das
in der Gegenwart gastrointestinaler Säfte ausgelaugt wurde.
-
Ferner
sind recht komplizierte Dosierungsformulierungen mit kontrollierter
Freisetzung des Standes der Technik in der EP-A-0 281 708, EP-A-0
378 404, US-A-5.186.942, US-A-4.687.660, US-A-4.992.278 und US-A-5.366.738 offenbart.
-
In
der US-A-4.992.278 ist eine osmotische Dosierungsform offenbart,
die einen Kern aufweist, der eine Mischung aus Poly(ethylenoxid)
und einem Vinylpyrrolidon/Vinylacetat-Copolymer aufweist. Die Tablette
hat einen Durchgang durch die Beschichtung des Kerns.
-
Die
vorliegende Erfindung befasst sich mit der Schaffung einer osmotischen
Tablette, die eine Öffnung aufweist,
aber keine getrennte „Antriebsschicht" im Kern aufweist,
die kein Medikament enthält.
Zudem wurde ein Auftragverfahren erfunden, das einen unlöslichen Überzug auf
eine Tablette aufbringt, die eine Öffnung aufweist, ohne zu verursachen,
dass die Öffnung
durch den Überzug
beschichtet oder zugesetzt wird.
-
ZUSAMMENFASSUNG
DER ERFINDUNG
-
Die
vorliegende Erfindung richtet sich auf eine pharmazeutische Tablette
mit kontrollierter Freisetzung, die mindestens einen vorgeformten,
sich von der äußeren Oberfläche in den
Kern erstreckenden Durchgang aufweist und folgendes umfasst:
- a) einen einstückigen, verdichteten Kern,
der einen sich von der äußeren Oberfläche in den
verdichteten Kern erstreckenden Durchgang aufweist und ein Gemisch
umfasst aus:
– einem
Medikament
– einer
Menge eines wasserlöslichen
osmotischen Mittels, das so wirkt, dass in der Gegenwart wässriger Medien
eine Abgabe des Medikaments aus dem Durchgang verursacht wird; und
– einem
Poly(ethylenoxid), das ein mittleres Molekulargewicht von 100.000
bis 8.000.000 aufweist,
und
- b) einen Membranüberzug
um den einstückigen,
verdichteten Kern herum, der den Kern mit Ausnahme des sich von
der äußeren Oberfläche in den
verdichteten Kern erstreckenden Durchgangs beschichtet und aus einem
wasserunlöslichen,
pharmazeutisch brauchbaren Polymer, einem Weichmacher und 1–30 Gewichtsprozent
eines Kanalbildungsmittels besteht, wobei sich die Gewichtsprozent
des Kanalbildungsmittels auf das Gewicht des wasserunlöslichen
Polymers beziehen.
-
Es
ist eine Aufgabe der Erfindung, eine pharmazeutische Tablette mit
kontrollierter Freisetzung zu schaffen, die eine sich von der äußeren Oberfläche der
Tablette in einen osmotischen Kern erstreckende Öffnung aufweist und mit einer äußeren Polymermembran überzogen
ist.
-
Es
ist auch eine Aufgabe der Erfindung, eine Dosierungsformulierung
zu schaffen, die therapeutische Blutspiegel bei einer einmalig am
Tag erfolgenden Verabreichung bereitstellt.
-
Es
ist auch eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, eine pharmazeutische
Tablette mit kontrollierter Freisetzung zu schaffen, die einen wasserunlöslichen Überzug auf
der äußeren Oberfläche und
keinen Überzug
auf der vorgeformten Öffnung
aufweist, die sich von der äußeren Oberfläche der
Tablette in den Kern der Tablette erstreckt.
-
Es
ist auch eine Aufgabe dieser Erfindung, eine pharmazeutische Tablette
mit kontrollierter Freisetzung zu schaffen, die einen einstückigen,
osmotischen Kern aufweist, wobei das Kernstück unter Verwendung üblicher
Tablettenpresstechniken hergestellt werden kann.
-
Diese
und andere Aufgaben der Erfindung werden aus der angefügten Beschreibung
offensichtlich werden.
-
KURZBESCHREIBUNG
DER ZEICHNUNGEN
-
1 ist
eine Graphik, die die In-vitro-Freisetzungsrate in 0,25 Gew.-% Natriumlaurylsulfat
einer gemäß Beispiel
1 der vorliegenden Anmeldung hergestellten Nifedipintablette (a)
mit dem handelsüblichen
Produkt Procardia XL® (b) vergleicht.
-
2 ist
eine Graphik, die die In-vitro-Freisetzungsrate in simuliertem Magensaft
einer gemäß Beispiel
2 der vorliegenden Anmeldung hergestellten Glipizidtablette (a)
mit dem handelsüblichen
Produkt Glucotrol XL® (b) vergleicht.
-
3 ist
eine Graphik, die die In-vitro-Freisetzungsrate in destilliertem
Wasser eines gemäß Beispiel 3
der vorliegenden Anmeldung hergestellten 180 mg Pseudoephedrin-HCl
enthaltenden Pseudoephedrin-HCl-Kerns (a) mit dem handelsüblichen
Produkt Efidac/24® (b) vergleicht, das durch
Abwaschen der Schicht mit schneller Freisetzung verändert war.
-
AUSFÜHRLICHE
BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
-
Die
erfindungsgemäße osmotische
Tablettenformulierung mit kontrollierter Freisetzung stellt eine
Leistung bereit, die mit viel komplizierteren Dosierungsformulierungen
mit kontrollierter Freisetzung aus dem Stand der Technik gleichwertig
ist, die einen komplex segmentierten osmotischen Kern und eine Öffnung benötigen, die
ausgeformt wird, nachdem ein wasserunlöslicher Überzug auf den Kern aufgebracht
wird.
-
Der
Kern der Tablette mit kontrollierter Freisetzung der vorliegenden
Erfindung kann durch direktes Verpressen der Kernkomponenten oder
durch anfängliches
Formen von Granulat durch Zusammengeben eines Medikaments und eines
wasserlöslichen
osmotischen Mittels mit herkömmlichen
Grundstoffen und einem wasserlöslichen
polymeren Bindemittel hergestellt werden. Danach wird das Granulat
mit einem in Wasser quellbaren Polymer und geeigneten Grundstoffen
vermischt, um eine Zusammensetzung zu bilden, die zu Tabletten verdichtet
werden kann. Eine Tablettiermaschine wird verwendet, um die den
Kern bildenden Komponenten zu einer Kerntablette zu verdichten,
die anschließend
mit einer wasserunlöslichen
Polymermembran überzogen
wird, um die erfindungsgemäße Tablette
mit kontrollierter Freisetzung zu bilden. Der Durchgang kann vor
oder nachdem die wasserunlösliche
Polymermembran auf die Tablette aufgebracht wird, ausgeformt werden.
-
Der
wasserunlösliche Überzug wird
auf Tabletten aufgebracht, die eine vorgeformte Öffnung aufweisen. Die Auftragtechnik
umfasst die Verwendung einer Wirbelschicht-Auftragmaschine, in der
ein wasserunlösliches
Harz als Dispersion oder Lösung
in einem stark flüchtigen
organischen Lösemittel
aufgebracht wird. Es wurde herausgefunden, dass sich bei Verwendung
der geeigneten Verweildauer in einem bestimmten Typ der Wirbelschicht-Auftragmaschine
mit einem geeignet ausgewählten
Lösemittel
der Überzug
innerhalb der vorgeformten Öffnung
der Tablette nicht auf so eine Weise absetzen wird, dass die Freisetzung
des Wirkstoffs aus dem Kern durch den Überzug beeinträchtigt wird.
-
Obgleich
der Erfinder nicht an irgendeine Theorie gebunden zu sein wünscht, nach
der die vorliegende Erfindung funktioniert, wird angenommen, dass
die Aufbringung des wasserunlöslichen
Polymers, um die äußere Membran
um den Kern der Tablette herum zu bilden, die Innenwände der Öffnung der
Tablette nicht überzieht
oder nicht verursacht, dass die äußere Öffnung der Öffnung zugesetzt
wird, weil die Überzugslösung eine niedrige
Viskosität
aufweist und unter Bedingungen der Wirbelschichtauftragung aufgebracht
wird, bei der sich die fein verteilte oder zerstäubte Überzugslösung verflüchtigt, bevor irgendwelche
flüssige Überzugslösung in die Öffnung der
Tablette eindringt. Wird die Tablette in ein wässriges Medium gegeben, wird
Wasser durch den Durchgang und in den Kern der Tablette hinein aufgenommen,
das in Wasser quellbare Polymer dehnt sich aus während sich das wasserlösliche osmotische Mittel
löst und
den osmotischen Druck im Inneren der Tablette erhöht, was
verursacht, dass das Kernstück
durch den Durchgang aus der Tablette ausgetrieben wird.
-
Die
erfindungsgemäße Tablette
mit kontrollierter Freisetzung soll verwendet werden, um Medikamente zu
verabreichen, die wasserlöslich
bis praktisch wasserunlöslich
sind. Der Begriff praktisch unlöslich
wird verwendet, um solche Substanzen einzuschließen, die in einer Menge von
1 Teil des gelösten
Stoffs zu 100 bis mehr als 10.000 Teilen Wasser pro Teil des gelösten Stoffs
löslich
sind. Der Begriff wasserlöslich
umfasst solche Substanzen, die in einer Menge von einem Teil gelöstem Stoff
zu 5 Teilen Wasser oder weniger löslich sind.
-
Beispiele
für Kategorien
wasserunlöslicher
Medikamente, die in den erfindungsgemäßen Tabletten mit kontrollierter
Freisetzung in therapeutischen Dosierungshöhen verwendet werden können, umfassen
Antihypertensiva, Calciumkanalblocker, Analgetika, antineoplastische
Mittel, antimikrobielle Mittel, Antimalariamittel, nicht-steroide
antientzündliche
Mittel, Diuretika, antiarrythmische Mittel, hypoglykämische Mittel
und dergleichen. Spezifische Beispiele für Medikamente umfassen Nifedipin,
Nisoldipin, Nicardipin, Nilvadipin, Felodipin, Bendroflumethazid,
Acetazolamid, Methazolamid, Chlorpropamid, Methotrexat, Allopurinol,
Erythromycin, Hydrocortison, Triamcinolon, Prednison, Prednisolon,
Norgestrel, Norethindon, Progesteron, Norgesteron, Ibuprofen, Atenolol,
Timolol, Cimetidin, Clonidin, Diclofenac, Glipizid und dergleichen.
Brauchbare wasserlösliche Medikamente
umfassen verschiedene therapeutische Mittel wie z.B. Dekongestantien,
Antihistaminika, Analgetika, Sedativa, antientzündliche Mittel, Antidepressiva,
Antihypertensiva und dergleichen in therapeutischen Dosierungshöhen.
-
Beispiele
für spezifische
Medikamente, die in therapeutischen Dosierungshöhen in den erfindungsgemäßen Tabletten
mit kontrollierter Freisetzung verwendet werden können, umfassen
Ephedrin, Pseudoephedrin, Phenylpropanolamin, Chlorpheniramin, Diphenhydramin,
Dimenhydramin, Indomethacin, Labetalol, Albuterol, Haloperidol,
Amitriptylin, Clofenac, Clonidin, Terfenadin, Fentanyl und dergleichen,
die in der Form eines wasserlöslichen
Salzes vorliegen, wie z.B. des Hydrochlorids oder des Natriumsalzes,
oder in der Form eines Esters, Ethers, Amids, Komplexes oder dergleichen.
-
Das
wasserlösliche
osmotische Mittel kann eine beliebige, nicht toxische, pharmazeutisch
brauchbare Verbindung sein, die sich ausreichend in Wasser lösen und
den osmotischen Druck im Inneren des Kerns der Tablette erhöhen wird.
Die osmotischen Mittel werden in wirksamen Mengen verwendet, die
von 5 bis 55 Gew.-% des Gesamtgewichts des Kerns liegen und bevorzugt
von 10 bis 50 Gew.-% des Gesamtgewichts der Kerntablette. Ist der
Wirkstoff wasserlöslich,
werden geringere Mengen des osmotischen Mittels eingesetzt werden.
Diese osmotischen Mittel umfassen Natriumchlorid, Kaliumchlorid,
Magnesiumsulfat, Magnesiumchlorid, Natriumsulfat, Lithiumsulfat,
Harnstoff, Inosit, Saccharose, Lactose, Glucose, Sorbit, Fructose,
Mannit, Magnesiumsuccinat, Kaliumhydrogenphosphat und dergleichen
sowie Osmopolymere, wie z.B. Polyethylenoxid mit einem mittleren
Molekulargewicht von 50.000 bis 300.000, Polyvinylpyrrolidon und
dergleichen.
-
Wird
Granulat hergestellt, kann wahlweise ein Bindemittel eingesetzt
werden. Die Bindemittel umfassen jedes beliebige pharmazeutisch
brauchbare Material, das genutzt werden kann, um die Pulvermischung mit
einem Klebstoff aneinander zu binden anstelle einer Verdichtung,
um Granulat zur Herstellung verdichteter Tabletten zu formen. Diese
Polyme re umfassen Polyvinylpyrrolidon, Carboxyvinylpolymer, Methylcellulose, Hydroxyethylcellulose,
Hydroxypropylcellulose, Polyethylenoxidpolymere mit niedrigem Molekulargewicht,
Hydroxypropylmethylcellulose, Dextrin, Maltodextrin und dergleichen.
Diese Materialien können
als trockenes festes Bindemittel verwendet werden oder zu einer
Suspension oder Lösung
in Wasser oder in einem anderen Lösemittelsystem geformt sein
in einer ausreichenden Konzentration, um eine Bindewirkung auf das
osmotische Mittel, das Medikament und jeden beliebigen Grundstoff
auszuüben.
-
Im
Allgemeinen wird das Bindemittel in einer ausreichenden Menge verwendet,
sodass, wenn es mit einem geeigneten Lösemittel zusammengegeben, mit
dem wasserlöslichen
osmotischen Mittel zusammengegeben und gerührt wird, sich ein Granulat
formen wird, das zu einem Tablettenkern verdichtet werden kann. Wird
ein Bindemittel verwendet, sollte es in einer Menge von 5 bis 15
Gew.-% basierend auf dem Gesamtgewicht der Kernkomponenten verwendet
werden.
-
Vor
dem Verdichten des Granulats können
ein in Wasser quellbares Polymer und ein oder mehrere übliche,
pharmazeutisch brauchbare Verdünnungsmittel
zugegeben werden, z.B. werden mikrokristalline Cellulose, Lactose,
Dextrose und dergleichen der das Granulat formenden Mischung in
einer Menge zugegeben, die zum Formen von Granulat beitragen wird,
das verpressbar ist, um einen Tablettenkern zu bilden. Im Allgemeinen
wird, wenn ein Verdünnungsmittel
zugegeben wird, es in einer Menge zugegeben, die im Bereich von etwa
5 bis 50 Gew.-% basierend auf dem Gewicht des verdichteten Kerns
liegt.
-
Geeignete,
pharmazeutisch brauchbare, in Wasser quellbare Polymere umfassen
Polyethylenoxid mit einem Molekulargewicht von 100.000 bis 8.000.000;
Poly(hydroxyalkylmethacrylat) mit einem Molekulargewicht von 30.000
bis 5.000.000; Poly(vinyl)alkohol mit einem niedrigen Acetalanteil,
das mit Glyoxal, Formaldehyd oder Glutaraldehyd vernetzt ist und
einen Polymerisationsgrad von 200 bis 30.000 aufweist; ein Gemisch
aus Methylcellulose, vernetztem Agar und Carboxymethylcellulose;
ein wasserunlösliches,
in Wasser quellbares Copolymer, das durch Bilden einer Dispersion
aus einem fein verteilten Copolymer von Maleinsäureanhydrid mit Styrol, Ethylen,
Propylen, Butylen oder Isobutylen hergestellt wird, das mit 0,001
bis 0,5 Mol gesättigtem
Vernetzungsmittel pro Mol Maleinsäureanhydrid in dem Copolymer
vernetzt ist; Carbopol
® Carbomer, das ein saures
Carboxypolymer mit einem Molekulargewicht von 450.000 bis 4.000.000
ist; Cyanamer
® Polyacrylamide;
vernetzte, in Wasser quellbare Indol-Maleinsäureanhydrid-Polymere; Goodrich
® Polyacrylsäure mit
einem Molekulargewicht von 80.000 bis 200.000; Stärke-Pfropfcopolymere;
Aqua-Keeps
® Acrylatpolymer-Polysaccharide,
die aus kondensierten Glucoseeinheiten zusammengesetzt sind, wie
z.B. mit Diester vernetztes Polyglucan und dergleichen; Amberlite
® Ionenaustauschharze;
Explotab
® Natrium-Stärkeglycolat und
Ac-Di-Sol
® Croscarmellose-Natrium.
Andere Polymere, die Hydrogele bilden, sind in der
US 3.865.108 ,
US 4.002.173 und
US 4.207.893 beschrieben. Die pharmazeutisch
brauchbaren, in Wasser quellbaren Polymere können in einer wirksamen Menge
eingesetzt werden, die das Quellen des Tablettenkerns kontrollieren wird.
Diese Mengen werden im Allgemeinen von etwa 3 bis 12 Gew.-%, bevorzugt
von etwa 5 bis 10 Gew.-% basierend auf dem Gewicht des verdichteten
Tablettenkerns liegen.
-
Der
Membranüberzug
um den Kern herum besteht im Wesentlichen aus einem weichgemachten
oder nicht weichgemachten, wasserunlöslichen, pharmazeutisch brauchbaren
Polymer. Geeignete wasserunlösliche
Polymere umfassen Celluloseester, Celluloseether und Celluloseesterether.
Die Cellulosepolymere haben einen Substitutionsgrad von mehr als
0 bis zu 3. Der Substitutionsgrad wird als die mittlere Anzahl ursprünglicher
Hydroxylgruppen an der das Cellulosepolymer ausmachenden Anhydroglucoseeinheit
berechnet, die durch eine Substituentengruppe ersetzt sind. Diese
Materialien umfassen Celluloseacylat, Celluloseethylether, Cellulosediacylat,
Cellulosetriacylat, Celluloseacetat, Cellulosediacetat, Cellulosetriacetat,
Mono-, Di- und Tricellulosealkan, Mono-, Di- und Tricellulosearoyl
und dergleichen. Cellulosetriacetat ist das bevorzugte Polymer.
Andere wasserunlösliche
Polymere sind in der
US 4.765.989 offenbart.
Falls erwünscht,
können
andere Polymere mit dem wasserunlöslichen Polymer kombiniert
werden, um die Permeabilität
des Membranüberzugs
um den Kern herum zu modifizieren. Diese umfassen Hydroxymethylcellulose,
Hydroxypropylcellulose oder Cellulose als solche. Im Allgemeinen
wird der Membranüberzug
um den Kern herum etwa 4 bis 12 Gew.-%, bevorzugt etwa 6 bis 10
Gew.-% basierend auf dem Gesamtgewicht der Kerntablette umfassen.
-
Das
wasserunlösliche
Polymer kann wahlweise einen Weichmacher oder ein wasserlösliches
Kanalbildungsmittel enthalten. Das wasserlösliche Kanalbildungsmittel
ist ein Material, das sich in Wasser löst, um eine poröse Polymerhülle zu bilden,
die ermöglicht,
dass Wasser in den Kern aufgenommen wird. Dieses Material wird in
einer ausreichenden Menge verwendet, sodass sich in dem wasserunlöslichen
Polymer Kanäle bilden
werden. Diese Materialien umfassen wasserlösliche organische und anorganische
Verbindungen, wie z.B. Saccharose, Lactose, Dextrose, Natriumchlorid,
Sorbinsäure,
Kaliumchlorid, Polyethylenglycol (mittleres Molekulargewicht 380–420), Propylenglycol,
Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Polyvinylpyrrolidon
und deren Gemische.
-
Das
wasserunlösliche
Polymer kann mit einer weichmachenden Menge eines Weichmachers weichgemacht
sein. Der bevorzugte Weichmacher ist Triacetin, aber Materialien
wie z.B. acetyliertes Monoglycerid, Rapsöl, Olivenöl, Sesamöl, Acetyltributylcitrat, Acetyltriethylcitrat,
Glycerinsorbit, Diethyloxalat, Diethylmalat, Diethylfumarat, Dibutylsuccinat,
Diethylmalonat, Dioctylphthalat, Dibutylsebacat, Triethylcitrat,
Tributylcitrat, Glycerintributyrat und dergleichen [können verwendet
werden].
-
In
Abhängigkeit
von dem bestimmten Weichmacher oder wasserlöslichen Kanalbildungsmittel
können Mengen
von 1 bis 40 % und bevorzugt 10 bis 30 % des Modifiziermittels basierend
auf dem Gesamtgewicht des wasserunlöslichen Polymers, wasserlöslichen
Polymers und des Modifiziermittels verwendet werden.
-
Bei
der Herstellung der erfindungsgemäßen Tabletten können verschiedene übliche,
gut bekannte Lösemittel
verwendet werden, um das Granulat herzustellen und den äußeren Überzug auf
die erfindungsgemäßen Tabletten
aufzubringen. Zusätzlich
können
verschiedene Verdünnungsmittel,
Grundstoffe, Schmiermittel, Farbstoffe, Pigmente, Dispergiermittel
usw. verwendet werden, die in Remington's Pharmaceutical Sciences, Ausgabe 1985
offenbart sind, um die erfindungsgemäßen Formulierungen zu optimieren.
-
Im
Allgemeinen sollte die Tiefe der Öffnung vom Zweifachen der Dicke
der Überzugsschicht
bis zu Zweidrittel der Dicke der Tablette betragen. Die Öffnung kann
so groß sein,
dass sie 0,2 bis 3,0 mm im Durchmesser und 0,2 bis 3 mm in der Tiefe
misst. Falls erwünscht,
kann sich der Durchgang durch die gesamte Tablette erstrecken. Der
Durchgang kann durch Stanzen oder Bohren des Durchgangs unter Verwendung
einer mechanischen oder Laservorrichtung oder unter Verwendung eines
geeignet gro ßen
Vorsprungs im Inneren des Tablettenstanzgeräts ausgeformt werden, um den
Durchgang zu formen. Eine bevorzugte Weise zum Formen des Durchgangs
ist durch Verwendung eines zylinderförmigen oder kegelstumpfförmigen Stifts,
der ein Bestandteil der innern Oberfläche des oberen Stanzteils des
Stanzgeräts
ist, das zum Formen der Tablette verwendet wird.
-
Für bestimmte
Anwendungen kann es wünschenswert
sein, eine weitere Überzugsschicht über den wasserunlöslichen
Membranüberzug
zuzufügen
für den
Zweck der Bereitstellung einer Wirkstoffschicht mit sofortiger Freisetzung
für den
Zweck der Schaffung einer anfänglichen
Beladung oder therapeutischen Dosis eines Wirkstoffs. Der Wirkstoff
in solch einer Schicht mit sofortiger Freisetzung kann der gleiche
wie oder ein anderer als der Wirkstoff sein, der sich in dem Kern
der Tablette befindet. Ein Beispiel für einen Überzug mit sofortiger Freisetzung,
der auf der äußeren Membran
der Tablette aufgebracht sein kann, die in Beispiel 3 offenbart
ist, ist wie folgt: Überzug mit
sofortiger Freisetzung:
| Pseudoephedrin-HCl | 81,1
Gew.-% |
| Hydroxypropylcellulose,
NF (Klucel® EF) | 13,5
Gew.-% |
| Polysorbat
80 | 5,4
Gew.-% |
Wasser (Das Gewicht von Wasser ist
gleich dem Gewicht der Tabletten.)
-
Der Überzug mit
sofortiger Freisetzung wird durch Überziehen der Tabletten mit
der Überzugslösung mit
sofortiger Freisetzung auf die Tabletten aufgebracht. Der Überzug wird
unter Verwendung einer Wirbelschicht-Auftragmaschine oder einer perforierten
Beschichtungspfanne aufgebracht bis die Tabletten eine Gewichtszunahme
von 19,8 % zeigen.
-
BESCHREIBUNG
DER BEVORZUGTEN AUSFÜHRUNGSFORMEN
-
BEISPIEL 1
-
Tabletten
mit der folgenden Formel werden wie folgt hergestellt: I.
Kerntablette
| Nifedipin | 12
Gew.-% |
| Polyethylenoxid | 10
Gew.-% |
| Polyethylenoxid | 20
Gew.-% |
| Natriumstärkeglycolat | 30
Gew.-% |
| Lactose,
NF | 27
Gew.-% |
| Magnesiumstearat | 1
Gew.-% |
- (a) Das Nifdipin, die Polyethylenoxide,
das Natriumstärkeglycolat
und die Lactose werden 15 Minuten trocken gemischt und dann mit
dem Magnesiumstearat für
weitere 5 Minuten gemischt. Die Pulvermischung wurde dann direkt
zu runden Tabletten mit 0,8732·10–2 m
(0,3438 Zoll) (275 mg) verdichtet mit einem Loch von 1,3 mm (2,5
mm tief) im Zentrum der Tablette unter Verwendung eines speziell
gestalteten oberen Stanzteils, das einen zylinderförmig geformten
Vorsprung hat, der das Loch in der Tablette formt.
-
II. Überzug mit anhaltender Freisetzung
-
Kerntabletten,
die insgesamt 300 g wogen, wurden dann in einer Wirbelschicht-Auftragmaschine
von Glatt mit der folgenden Überzugszusammensetzung überzogen:
| Celluloseacetat | 80
Gew.-% |
| Polyethylenglycol
400 | 5
Gew.-% |
| Zucker
6X des Herstellers (fein gemahlen) | 10
Gew.-% |
| Triacetin | 5
Gew.-% |
Aceton (10 Mal das Gewicht des Überzugsmaterials.)
-
Die Überzugsbedingungen
für diese
Charge sind wie folgt: Sprührate:
6 ml/min; Einlasstemperatur: 24–28 °C; Zerstäubungsdruck:
1 bar. Das Überzugsverfahren
wird durchgeführt
bis eine Gewichtszunahme von 7,5 % erhalten wird. Die überzogenen
Tabletten wurden in der Wirbelschicht-Auftragmaschine für weitere 5 Minuten bei 28 °C getrocknet.
-
Die
Auflösungsprofile
der beschichteten Tabletten und Procardia XL® in
0,25 % Natriumlaurylsulfat in einem USP Typ 2 Schaufelgerät bei 100
upm und 37 °C
sind in 1 aufgeführt.
-
BEISPIEL 2
-
Tabletten
mit der folgenden Formel werden wie folgt hergestellt: I.
Kerntablette
| Glipizid | 4
Gew.-% |
| Polyethylenoxid | 10
Gew.-% |
| Polyethylenoxid | 20
Gew.-% |
| Natriumstärkeglycolat | 30
Gew.-% |
| Hydroxypropylmethylcellulose | 10
Gew.-% |
| Lactose,
NF | 34
Gew.-% |
| Magnesiumstearat | 1
Gew.-% |
- (a) Das Glipizid, die Polyethylenoxide,
das Natriumstärkeglycolat,
die Hydroxypropylmethylcellulose und die Lactose wurden 15 Minuten
gemischt und dann mit dem Magnesiumstearat für weitere 5 Minuten gemischt.
Die Pulvermischung wurde dann zu Tabletten mit der gleichen Größe und mit
dem gleichen Durchgang wie die in Beispiel 1 beschriebenen Tabletten
verdichtet. Die Tabletten wurden dann unter Verwendung des gleichen
Verfahrens und der gleichen Überzugssuspension
wie die zum Überziehen
der Tabletten aus Beispiel 1 verwendeten überzogen.
-
Die
Auflösungsprofile
der Tabletten aus Beispiel 2 sind in 2 gezeigt.
-
BEISPIEL 3
-
Eine
Tablette mit der folgenden Formel wird hergestellt: I.
Granulierung
| Pseudoephedrin
HCl | 74,80
Gew.-% |
| Mikrokristalline
Cellulose, NF | 10,27
Gew.-% |
| Natriumchlorid,
USP Pulver | 9,73
Gew.-% |
| Povidon,
USP | 5,20
Gew.-% |
gereinigtes Wasser (10 Mal die Menge
von Povidon)
- (a) Das Povidon wird in Wasser
gelöst,
um eine Lösung
mit 10 Gew.-% herzustellen. Dann werden das Pseudoephedrinhydrochlorid,
das Natriumchlorid und die mikrokristalline Cellulose gemischt und
in einen Granulator gegeben, und die Povidonlösung wird auf die Mischung
gesprüht,
um Ganulat zu bilden. Der Trocknungszyklus wird begonnen, nachdem
das Granulierungsverfahren abgeschlossen ist. Der Trocknungszyklus
wird fortgeführt
bis der Feuchtigkeitsverlust beim Trocknen (loss on drying – LOD) nicht
mehr als 2,0 % bei etwa 50 °C
beträgt.
Dann wird das trockene Granulat mit einem Sieb mit 40 Mesh (USS)
in einem oszillierenden Granulator klassiert. II.
Tablettierung
- (b) Ein Tablettenkern wird hergestellt, indem das Polyethylenoxid
und das Magnesiumstearat dem in Schritt (a) hergestellten Granulat
zugegeben werden. Kerntabletten, die jeweils 305 mg in Fall 1 und
271 mg in Fall II wiegen, werden unter Verwendung einer Tablettenpressmaschine
unter Verwendung von konkaven Standardstanzgeräten mit 0,8732102 m (0,3438
Zoll) und mit einem Vorsprung in dem oberen Stanzteil, wie er in
Beispiel 1 beschrieben ist, hergestellt.
-
Die
Kerntabletten wurden dann gemäß dem Verfahren
aus Beispiel 1 überzogen.
