DE69709101T2

DE69709101T2 - Therapie mittels gleichförmiger arzneistoffverabreichung

Info

Publication number: DE69709101T2
Application number: DE69709101T
Authority: DE
Inventors: Devdatt Ayer; G. Hamel; Andrew Lam; A. Magruder; S.-L. Wong
Original assignee: Alza Corp
Current assignee: Alza Corp
Priority date: 1996-04-05
Filing date: 1997-03-20
Publication date: 2002-04-25
Anticipated expiration: 2017-03-21
Also published as: JP2000508313A; DE69709101D1; EP0907358B1; AR006087A1; NZ332014A; EP0907358A2; JP4262776B2; HK1020523A1; BR9708528A; DK0907358T3; ZA97976B; WO1997037640A2; ES2166988T3; ATE210429T1; WO1997037640A3; AU710389B2; AU2337897A; PT907358E

Description

GEBIET DER ERFINDUNG

Die Erfindung betrifft eine Dosierungsform, die eine praktisch gleichmäßige Abgabe eines Medikaments über einen verlängerten Zeitraum zur Verfügung stellt. Insbesondere betrifft die Erfindung eine Dosierungsform, die ein bekanntes und konstantes Medikamentenfreisetzungsmuster für eine angezeigte Therapie zur Verfügung stellt. Die Erfindung betrifft auch eine Dosierungsform, die eine kontrolliert-konstante und gleichmäßige Abgabe einer bekannten Medikamentendosis über einen bestimmten Zeitraum zur Verfügung stellt.

HINTERGRUND DER ERFINDUNG

Es besteht ein entscheidender Bedarf an einer Dosierungsform für die kontrollierte und gleichmäßige Verabreichung eines Medikaments für eine Therapie über einen bestimmten Zeitraum. Gegenwärtig wird in der Praxis der Pharmazie und Medizin ein Medikament in herkömmlichen pharmazeutischen Formen, wie beispielsweise Tabletten und Kapseln, verabreicht. Diese herkömmlichen Formen geben ihr Medikament durch Ausstoßen ab, und dies führt zu einer ungleichmäßigen Dosierung des Medikaments, zu ungleichmäßigen Blutspiegeln des Medikaments, die durch Peaks und Minima gekennzeichnet sind, und dementsprechend stellt dies keine kontrollierte und gleichmäßige Therapie über einen bestimmten Zeitraum zur Verfügung.
Der Stand der Technik stellte Dosierungsformen für die kontinuierliche Therapie zur Verfügung. Beispielsweise wird im US-Patent Nr. 4 327 725, erteilt an Cortese und Theeuwes und in den US-Patenten Nrn. 4 612 008; 4 765 989; und 4 783 337, erteilt an Wong, Barclay, Deters und Theeuwes, eine Dosierungsform offenbart, die eine Therapie durch Erzeugung eines osmotischen Drucks innerhalb der Dosierungsform zur Verfügung stellt. Die Dosierungsform dieser Patente arbeitet erfolgreich bei Abgabe eines Medikaments für eine ausgewählte Therapie. Beider Abgabe einiger Medikamente zeigen diese Dosierungsformen jedoch häufig unregelmäßige Profile der Freisetzungsrate, beispielsweise eine ungleichmäßige Variation bei der Medikamentenfreisetzungsrate, und die Dosierungsform kann aufhören, das Medikament freizusetzen, d.h. die Dosierungsform kann zwischenzeitlich aufhören zu arbeiten.
Im Hinblick auf die oben genannte Darstellung ist sofort ersichtlich, daß ein dringender Bedarf an einer zuverlässigen Dosierungsform besteht. Dieser Bedarf besteht an einer Dosierungsform, die mit Eigenschaften zur Abgabe eines Medikaments mit einer substantiellen und einheitlichen Rate über einen bestimmten Zeitraum ausgestattet ist. Der Bedarf besteht auch an einer Dosierungsform, welche im Hinblick auf ihr Freisetzungsratenprofil im wesentlichen abweichungsfrei ist, und die die erforderliche Medikamentendosis freisetzt, wobei am Ende des Abgabezeitraums nur eine geringe Menge an Medikament in der Dosierungsform zurückbleibt. Es wird von Fachleuten auf dem Gebiet der Medikamentenabgabe anerkannt, daß, wenn eine neuartige und überraschende Dosierungsform verfügbar gemacht werden kann, welche ein praktisch gleichmäßiges und bekanntes Medikamentenfreisetzungsprofil zur Verfügung stellt, das frei ist von den Problemen aus dem Stand der Technik, eine solche Dosierungsform einen Vorteil und eine wertvolle Bereicherung auf dem Gebiet der Medikamentenabgabe darstellen würde.

GEGENSTÄNDE DER ERFINDUNG

Demgemäß ist es im Hinblick auf die oben genannte Darstellung ein direkter Gegenstand dieser Erfindung, eine Dosierungsform zur Verfügung zu stellen, die ein Medikament in praktisch gleichmäßiger Dosis an eine biologische Umgebung, die das Medikament aufnimmt, über einen verlängerten Zeitraum der Medikamentenabgabe während der Therapie abgibt.
Ein anderer Gegenstand dieser Erfindung ist es, eine neuartige Dosierungsform zur Verfügung zu stellen, die das Verabreichen eines Medikaments mit einer uneinheitlichen und variierenden Rate im wesentlichen vermeidet, und somit über einen bestimmten Zeitraum die gleiche Dosisabgaberate aufweist.
Ein anderer Gegenstand dieser Erfindung ist es, eine Dosierungsform zur Verfügung zu stellen, die eine vorher bestimmte und verschriebene Dosis in gleicher Weise über einen bestimmten Zeitraum abgibt, während gleichzeitig die zurückbleibende Menge oder das restliche Medikament, das noch in der Dosierungsform zurückbleibt und nicht abgegeben wird, verringert wird.
Ein anderer Gegenstand der Erfindung ist es, eine Medikamentenzusammensetzung zur Verfügung zu stellen, die Medikamentenpartikel von 5 um bis 150 um (Mikrometer) und hydrophile Polymerpartikel von 5 um bis 250 um umfaßt, dadurch charakterisiert, daß die Medikamentenpartikel und die hydrophilen Polymerpartikel zusammenwirken, um eine gleichmäßige und nicht variierende Freisetzungsrate, die sowohl im wesentlichen frei von einer Abweichung und im wesentlichen frei von einer Abnahme der Freisetzungsrate über einen bestimmten Zeitraum ist, zur Verfügung zu stellen.
Ein anderer Gegenstand der Erfindung ist es, eine Dosierungsform zur Verfügung zu stellen, die eine Membran umfaßt, die einen Medikamentenkern umgibt, welcher Medikamentenpartikel von 1 bis 150 um und hydrophile Polymerpartikel von 1 bis 250 um umfaßt, wobei die Partikel gemeinsam aus der Dosierungsform durch einen Ausgang abgegeben werden, der durch ein Verfahren gebildet wird, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus einem gebohrten Ausgang, einem Bioerosionsausgang, einem durch Auswaschen gebildeten Ausgang, einem Auflösungsausgang und einem Ausgang, der durch Bersten gebildet wird, besteht.
Ein anderer Gegenstand dieser Erfindung ist es, eine Dosierungsform zur Verfügung zu stellen, die eine Membran umfaßt, welche eine semipermeable Zusammensetzung umfaßt, die einen Kern umgibt, der eine Medikamentenschicht umfaßt, die Medikamentenpartikel von 1 bis 150 um und Polymerpartikel von 1 bis 250 um umfaßt, sowie eine Verdrängungsschicht, die ein Osmopolymer-Hydrogel umfaßt, das Flüssigkeit aufnimmt, hydratisiert und an Quellvolumen zunimmt und dabei die Medikamentenschicht durch eine Ausgangsmembran verdrängt, die ausgewählt ist aus der Gruppe von Ausgängen, die aus einer Öffnung, einem Durchgang, Poren, einem mikroporösen Kanal, einer porösen Überschicht, einem porösen Eingang, Mikroporen, einer mikroporösen Membran und einem Porendurchgang besteht.
Ein anderer Gegenstand dieser Erfindung ist es, ein Verfahren zur Bereitstellung eines praktisch einheitlichen und im wesentlichen nicht variierenden Medikamentenabgabeprogramms aus einer Dosierungsform verfügbar zu machen, worin das Verfahren die Schritte des Auswählens der Medikamentenpartikel von 1 bis 150 um, des Auswählens der hydrophilen Polymerpartikel von 1 bis 250 um, des Vermischens der ausgewählten Partikel zu einem Medikamenten-Polymerkern, und des Umgebens des Kerns mit einer Membran, die Vorrichtungen zur Abgabe des Medikaments aus dem Kern in einer praktisch einheitlichen und praktisch nicht variierenden Freisetzungsrate über einen bestimmten Zeitraum bis zu 30 Stunden umfaßt, umfaßt.
Ein anderer Gegenstand der Erfindung ist es, eine Dosierungsform zur Abgabe eines Medikaments an Menschen zur Verfügung zu stellen, worin die Dosierungsform eine Medikamentenzusammensetzung umfaßt, die 0,05 ng bis 1,2 g Medikament mit einer Partikelgröße von 1 bis 150 um und ein hydrophiles Polymer mit einer Partikelgröße von 1 bis 250 um, eine Ausstoßzusammensetzung, die Flüssigkeit aufnimmt und zum Ausstoßen der Medikamentenzusammensetzung aus der Dosierungsform expandiert, eine Wand, die das Medikament und die Ausstoßzusammensetzung umgibt und durchlässig ist für den Durchfluß von Flüssigkeit, eine innere Schicht, die das Medikament und die Ausstoßzusammensetzungen umgibt, und die zwischen der Innenoberfläche der Wand und dem Medikament und der Ausstoßzusammensetzung angeordnet ist, um die Flüssigkeitsaufnahme in das Medikament und die Ausstoßzusammensetzungen für 30 Minuten bis 4, 5 Stunden zu steuern, und mindestens eine Ausgangsvorrichtung in der Wand zur Abgabe der Medikamentenzusammensetzung mit einer gleichmäßigen und nicht variierenden Rate über einen bestimmten Zeitraum, umfaßt.
Andere Gegenstände, Merkmale und Vorteile dieser Erfindung werden für Fachleute, die auf dem Dispensiergebiet, das Medizin und Pharmazie umfaßt, versiert sind, aus der folgenden genauen Beschreibung in Zusammenhang mit den zugehörigen Ansprüchen offensichtlich sein.

KURZE BESCHREIBUNG DER FIGUREN

Fig. 1 zeigt die Variation der Medikamentenfreisetzungsrate bei einem Medikament, das eine Partikelgröße von 2 bis 900 Mikrometern besitzt, in Gegenwart eines Polymers, das zu 25% und mehr aus Teilchen von über 250 Mikrometern besteht.
Fig. 2 stellt die Variation der Medikamentenfreisetzungsrate aus einer Dosierungsform bei einer Medikamentengröße von weniger als 150 Mikrometern in Gegenwart eines Polymers, das zu 25% und mehr aus Teilchen von über als 250 Mikrometern besteht.
Fig. 3 zeigt die deutliche Abnahme in der Variation der Medikamentenfreisetzungsrate, wenn die Dosierungsform eine Medikamentengröße von weniger als 150 Mikrometern zusammen mit einer Polymergröße von weniger als 250 Mikrometern umfaßt.

BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG

Die folgenden Beispiele sind für die Erfindung beispielhaft und sollten die Erfindung nicht in irgendeiner Weise einschränken, da diese Beispiele und andere Äquivalente davon für die Fachleute auf dem Dispensiergebiet im Hinblick auf die vorliegende Beschreibung und die zugehörigen Ansprüche offensichtlich sind.

BEISPIEL 1

Eine Dosierungsform zur oralen Abgabe eines Medikaments an den Magen- Darm-Trakt eines Patienten, der das Medikament erhalten soll und die Medikamententherapie benötigt, wird wie folgt hergestellt: Zunächst werden 5 mg Amlodipinbesylat (135 um), ein Calciumkanal-Blocker, mit einer 5%-igen Lösung von Poly(vinylpyrrolidon) mit einer durchschnittlichen Molmassenzahl von 30000, erhältlich von General Aniline and Film Corporation, New York, New York, in einem Fließbettreaktor vermischt. Anschließend wird das granulierte Produkt mit 7,5 mg eines Poly(alkylenoxids) (235 um), eines Poly(ethylenoxids) mit einer durchschnittlichen Molmassenzahl von 175000 von Union Carbide Corporation, Danbury, Connecticut, 0,5 mg Natriumchlorid und 0,02 mg Stearinsäure vereinigt und, um eine homogene Mischung zu erhalten, 7 Minuten lang bei 35 U/min vermischt. Die homogene Mischung wird zu einer Medikamentenzusammensetzung gepreßt und mit einer Wand umgeben, die eine semipermeable Zusammensetzung und ein Mittel, das den Ausgang bildet, umfaßt.
Die Wandzusammensetzung umfaßt 65 Gew.-% Celluloseacetat mit einem Acetylgehalt von 34% und einer durchschnittlichen Molmassenzahl von 30000, gelöst in Aceton : Wasser, wozu 1,8 Gew.-% Triacetin und 1,5 Gew.-% Natriumchlorid unter konstantem Rühren zugegeben werden. Die Medikamentenzusammensetzung wird in einen Fließbett-Luftsuspensionsbeschichter gesprüht, um 10 Gew.-% Wand zu bilden. Die Dosierungsform wird 18 Stunden lang bei 25ºC getrocknet. Die Dosierungsform setzt das Amlodipinbesylat mit einer nicht variierenden Rate durch Mikrokanäle frei, die durch Flüssigkeitslaugung von Natriumchlorid in der Magendarmflüssigkeit des Patienten gebildet werden.

BEISPIEL 2

Dem Verfahren des oben genannten Beispiels wird auch in diesem Beispiel gefolgt, wobei im vorliegenden Beispiel das Medikament auswählt ist aus der Gruppe, die aus 5 mg Lisinopril, angezeigt als Angiotensin-Converting-Enzym-Inhibitor, 10 mg Buspironhydrochlorid, angezeigt als angstlösendes Mittel, und 5 mg Oxybutininhydrochlorid, angezeigt zur Linderung von Blaseninstabilität, besteht, und worin das Gleitmittel Magnesiumstearat ist und die semipermeable Wand Mannit umfaßt.

BEISPIEL 3

Eine Dosierungsform für die osmotisch und hydrokinetisch kontrollierte Freisetzung eines nützlichen Medikaments wird folgendermaßen hergestellt: zuerst werden in einen Mischbehälter 500 mg orales antibakterielles Ciprofloxacinhydrochlorid mit einer Partikelgröße von 125 um gegeben, anschließend werden 105 mg Natriumcarboxymethylcellulose mit einer durchschnittlichen Molmassenzahl von 22000 und einer Größe von 135 um zugegeben, und die Bestandteile werden 3 bis 5 Minuten lang gemischt, um eine homogene Mischung zu erhalten. Anschließend werden 10 mg mikrokristalline Cellulose (88 um) mit einer durchschnittlichen Molmassenzahl von 11000 zu dem Mischbehälter zugegeben und 0,05 mg der oberflächenaktiven Substanz Natriumlaurylsulfat zur Medikamentenabgabe werden in den Behälter gegeben, und alle Bestandteile werden 5 Minuten lang gemischt. Anschließend wird eine wäßrige Lösung, die 7,5 mg Poly(vinylpyrrolidon) mit einer durchschnittlichen Molmassenzahl von 30000 enthält, unter Vermischen zugegeben, und das erhaltene Gemisch wird auf eine kleine Platte extrudiert und über Nacht getrocknet. Das Granulat wird 5 Stunden lang bei 50ºC getrocknet, und 0,03 mg des Gleitmittels werden unter Mischen 1 Minute lang zugegeben. Eine feste flüssigkeitaufnehmende, osmotische Vorrichtung wird in einer Tablettenpresse mit einem Konkavstempel hergestellt.
Anschließend wird eine innere, medikamentenfreie Unterschicht hergestellt, die 94 Gew.-% Hydroxyethylcellulose mit einer mittleren Molmassenzahl von 90000 und 6 Gew.-% Polyethylenglykol in destilliertem Wasser umfaßt, und um die Medikamentenzusammensetzung herum aufgebracht, und die mit einer Unterschicht versehene Medikamentenzusammensetzung wird 1 Stunde lang bei 45ºC getrocknet. Danach wird eine Außenschicht, die eine semipermeable Zusammensetzung und einen Poren-Durchgangsbildner umfaßt, hergestellt, indem Celluloseacetat mit einem Acetylgehalt von 39,43% zu einem Lösungsmittelgemisch aus Methylenchlorid und Methanol zugegeben wird, um eine Lösung zu erhalten, was durch Rühren und Erwärmen erreicht wird. Anschließend wird der Porenbildner Sorbit zum Lösungmittelgemisch aus Wasser und Methanol zugegeben, und dann wird Polyethylenglycol zugegeben, um eine Außenbeschichtungslösung herzustellen. Schließlich wird die Außenbeschichtungslösung in einem Trogbeschichter um die Unterschicht herum aufgebracht und anschließend 18 Stunden lang bei 45ºC in einem Heißluftofen getrocknet, um die gewünschte Dosierungsform zu erhalten. Bei der Wirkung in der Magendarmflüssigkeit eines Menschen, der eine Medikamententherapie benötigt, stellt die Dosierungsform eine einheitliche und nicht variierende Medikamentenfreisetzung durch Ausgänge mit kontrollierter Porosität zur Verfügung, die durch Flüssigkeits-Auslaugung des löslichen porenbildenden Additivs, das in der semipermeablen Außenschicht eingelagert ist, bewirkt wird. Das Zusammenwirken der Medikamentenpartikel und der hydrophilen Polymerpartikel stellt ein viskoses Gel zur Verfügung, das das Medikament mit der vorgegebenen Rate durch die Ausgänge ausstößt.

BEISPIEL 4

Es wird das Verfahren des obigen Beispiels durchgeführt, mit der Maßgabe, daß in diesem Beispiel das therapeutische Mittel ausgewählt ist aus der Gruppe, die aus 40 mg Simvastatin zur Verringerung von Cholesterin, 75 mg Venlafaxin, ein Antidepressivum, 20 mg des Antidepressivums Fluoxetin, 20 mg antianginalem Nifedipin, 40 mg Lovastatin, angezeigt für die Reduzierung von Cholesterin, 20 mg Enaloprilmaleat, ein Angiotensin-Converting-Enzym-Inhibitor, 120 mg Diltiazem zur Regulierung des Calciumionenzustroms, 500 mg Ciprofloxazinhydrochlorid, ein antibakterielles Mittel, 100 mg Sertralinhydrochlorid, ein orales Antidepressivum, 100 mg Gyclosporin, ein Immunsuppressivum, 1 mg Terazosinhydrochlorid, ein Alpha-Adrenozeptor-Blocker, 50 mg Sumatriptansuccinat, ein 5-Hydroxytryptamin-Rezeptor-Agonist, 40 mg Natriumpravastatin, ein Hypolipidämiemittel, 500 mg eines Anti-HIV-Proteinaseinhibitors, wie beispielsweise Nelfinavir, Saquinavir, Indinavir oder Ritonavir, einem Anti-HIV-Mittel, wie beispielsweise Zidovudin, Didanosin oder Lamivudin, einem reversen Transkriptase-Inhibitor, wie beispielsweise Lovirid, einem antiviralen Herpesmittel, wie beispielsweise Fumciclovir oder Gancidovir, 10 mg Natriumalendronat zur Behandlung von Osteoporose, und 2,5 mg konjugiertem Östrogen, angezeigt für die Behandlung von vasomotorischen Symptomen, die im Zusammenhang mit der Menopause, atrophischer Scheidenentzündung und Verlust der Knochenmasse durch Osteoporose stehen, besteht.

BEISPIEL 5

Eine Dosierungsform für die orale einheitliche und nicht variierende Freisetzung eines Medikaments an einen biologischen Medikamentenempfänger wird folgendermaßen hergestellt: Zunächst werden 6000 g Verapamilhydrochlorid, angezeigt für die Behandlung von Angina und hohem Blutdruck, mit einer nichteinheitlichen Partikelgrößenverteilung zwischen 1 Mikrometer und 900 Mikrometern, 3047 g Poly(ethylenoxid) mit einer mittleren Molmassenzahl von 300000 und mit 25% Partikeln, die größer als 250 um sind, 500 g Natriumchlorid und 100 g Poly(vinylpyrrolidon) mit einer mittleren Molmassenzahl von 40000 in den Behälter eines Freund-Flo-Beschichters, einem Fließbettgranulator, zugegeben. Der Behälter wird an dem Flo-Beschichters befestigt, und das Granulierungsverfahren wird gestartet. Anschließend werden die getrockneten Pulver luftsuspendiert und fünf Minuten lang gemischt. Dann wird eine Lösung hergestellt, indem 300 g Poly(vinylpyrrolidon) mit einer mittleren Molmassenzahl von 40000 in 4500 g Wasser aus 2 Düsen auf das Pulver gesprüht wird. Die Beschichtungsbedingungen werden während des Sprühens der Poly(vinylpyrrolidon)-Lösung folgendermaßen kontrolliert: eine Gesamtsprührate von 240 g/min aus jeder Düse, eine Einlaßtemperatur von 45ºC, ein Luftstrom von 28,32 m³ pro Minute (1000 cfm). Das Beschichtungsverfahren ist computergesteuert und in Zyklen automatisiert. Jeder Zyklus umfaßt 30 Sekunden langes Sprühen der Lösung, gefolgt von zwei Sekunden langem Trocknen und 10 Sekunden langem Schütteln der Filterbeutel, um mögliche Pulverablagerungen abzulösen. Am Ende des Lösungssprühzeitraums werden die beschichteten granulierten Partikel noch weitere 25 Minuten lang getrocknet. Die Maschine wird ausgestellt, und die beschichteten Kügelchen werden aus dem Beschichter herausgenommen. Die beschichteten Kügelchen werden unter Verwendung einer Flüssigkeits-Luft-Mühle nach Größe sortiert. Die Granulierung wird in einen Mischer eingebracht, gemischt und mit 50 g Magnesiumstearat als Gleitmittel versetzt und mit 4 g butyliertem Hydroxytoluol vermischt, um die Medikamentenzusammensetzung zu erhalten.
Anschließend wird eine Ausstoß-Verdrängungszusammensetzung wie folgt hergestellt: Zunächst werden 7342 g Poly(ethylenoxid) mit einer mittleren Molmassenzahl von 7 Millionen, 2000 g Natriumchlorid, 200 g Hydroxypropylmethylcellulose mit einer mittleren Molmassenzahl von 11200 und 100 g schwarzes Eisenoxid in den Behälter des Freund-Flo-Beschichters gegeben. Der Behälter wird am Flo- Beschichter befestigt, und das Granulierverfahren wird gestartet, um den Prozeß zu bewirken. Die getrockneten Pulver werden luftsuspendiert und sechs Minuten lang gemischt. Anschließend wird eine Lösung hergestellt, indem 300 g Hydroxypropylmethylcellulose mit einer mittleren Molmassenzahl von 11200 in 4500 g Wasser aufgelöst werden, und aus 2 Düsen auf das luftsuspendierte Pulvergemisch gesprüht. Die Beschichtungsbedingungen werden während des Besprühens der Lösung mit Hydroxypropylmethylcellulose kontrolliert. Die Bedingungen sind die gleichen wie die, die im oben genannten Medikamentengranulationsverfahren beschrieben sind, außer daß der Trocknungszyklus weniger als 25 Minuten beträgt. Die granulierten Pulver werden aus dem Granulator herausgenommen und in einer Flüssigkeits-Luft- Mühle nach Größe sortiert. Die Granulierung wird in einen Mischer gegeben, und mit 50 g Magnesiumstearat und 8 Gramm butyliertem Hydroxytoluol vermischt und gleitfähig gemacht, um die Ausstoß-Verdrängungszusammensetzung zu erhalten.
Anschließend wird die Medikamentenzusammensetzung und die Ausstoßzusammensetzung zu einem doppelschichtigen Kern gepreßt. Zuerst werden 300 mg Medikamentenzusammensetzung, die 180 mg Verapamilhydrochlorid enthalten, auf den Stanzstempel gegeben und gepreßt; anschließend werden 100 mg der Ausstoß- Verdrängungszusammensetzung auf den Stanzstempel gegeben, und die Schichten werden unter einem Druck von 998 kg (2200 pounds) zu einer in Kontakt stehenden, doppelschichtigen Anordnung mit einem Durchmesser von 1,032 cm (13/32 inch) gepreßt.
Anschließend wird der doppelschichtige Kern mit einer Unterschicht beschichtet. Die Unterschicht umfaßt 95% Hydroxyethylcellulose mit einer mittleren Molmassenzahl von 90000 und 5% Polyethylenglycol mit einer mittleren Molmasse von 3350. Die Bestandteile werden in Wasser gelöst, um eine 5%-ige feste Lösung herzustellen. Die unterschichtbildende Zusammensetzung wird in einen 24 inch-Vektor-Hi- Beschichter auf und um den Doppelschichtkern gesprüht. Die trockene Unterschicht wog 79 mg.
Anschließend werden Hydroxyalkylcellulose, Hydroxyethylcellulose und die unterbeschichteten Doppelschichtkerne mit einer semipermeablen Zusammensetzung überzogen. Die Zusammensetzung, die die Überzugsmembran bildet, umfaßt 60% Celluloseacetat mit einem Acetylgehalt von 39,8%, 35% Hydroxypropylcellulose mit einer mittleren Molmassenzahl von 40000 und 5% Polyethylenglycol mit einer mittleren Molmasse von 3350 und wird in einem Lösungsmittelgemisch aus Ethylenchlorid : Methanol (90 : 10 Gew.-% : Gew.-%) aufgelöst, um eine 4%-ige feste Lösung zu bilden. Die Zusammensetzung, die die semipermeable Membran bildet, wird auf und um den unterbeschichteten Doppelschichtkern gesprüht. Die semipermeable Membran wog nach dem Trocknen 43 mg.
Anschließend werden zwei 0,686 mm (27 mil)-Ausgangsöffnungen durch die äußere semipermeable Membran und die innere Unterschicht gebohrt, um die Medikamentenschicht mit der Außenseite der Dosierungsform zu verbinden. Die restlichen Lösungsmittel werden durch 96 Stunden langes Trocknen bei 50ºC und 50% Luftfeuchtigkeit entfernt. Schließlich werden die Dosierungsformen bei 50ºC 2 Stunden lang getrocknet, um jede überschüssige Feuchtigkeit zu entfernen.
Die Dosierungsform, die durch dieses Verfahren hergestellt wird, umfaßt eine Medikamentenzusammensetzung mit einem Gewicht von 300 mg, bestehend aus 180 mg Verapamilhydrochlorid, 91,41 mg Poly(ethylenoxid) mit einer Molmasse von 300000, 12 mg Poly(vinylpyrrolidon) mit einer Molmasse von 40000, 15 mg Natriumchlorid, 0,12 mg butyliertem Hydroxytoluol und 1,5 mg Magnesiumstearat. Eine Ausstoß-Verdrängungszusammensetzung, die 100 mg wiegt, besteht aus 73,5 mg Poly(etlhylenoxid) mit einer Molmasse von 7000000, 20 mg Natriumchlorid, 5 mg Hydroxypropylmethylcellulose mit einer Molmasse von 11200, 0,92 mg schwarzem Eisenoxid, 0,08 mg butyliertem Hydroxytoluol und 0,5 g Magnesiumstearat. Die Unterschicht der Dosierungsform wog 78,8 mg und bestand aus 74,86 mg Hydroxyethylcellulose mit einer Molmasse von 90000 und 3,94 mg Polyethylenglycol mit einer Molmasse von 3350. Die Außenwand wog 42,6 mg und bestand aus 25,56 mg Celluloseacetat mit 39,8% Acetylgehalt, 14,90 mg Hydroxypropylcellulose mit einer Molmasse von 40000 und 2,13 mg Polyethylenglycol mit einer Molmasse von 3350. Diese Dosierungsform hatte eine mittlere Freisetzungsrate (dm/dt)t von 18,6 mg/h zwischen der vierten und der neunten Stunde.
Das Abgabeprofil für die Dosierungsform, die in diesem Beispiel hergestellt wurde, ist in Fig. 1 dargestellt. In Fig. 1 sieht man die Freisetzungsrate mit uneinheitlicher Abweichung über den konstanten Teil, dargestellt durch die Linie, die bei Null beginnt und sich bis zur rechten Seite der Figur erstreckt. Die Abweichung der Freisetzungsrate gilt für ein Medikament mit einer Partikelgröße von 1 bis 900 Mikrometer, das in Gegenwart eines hydrophilen Polymers mit 25% Partikeln, die größer als 250 Mikrometer sind, freigesetzt wird. Die durchgezogene Linie zeigt die prozentuale Abweichung von der gesamten durchschnittlichen Freisetzungsrate. Die durchschnittliche Freisetzungsrate für eine bestimmte Dosierungsform wird durch die Zahl entlang der Linie, die bei Null anfängt, ausgedrückt. In der Figur Nr. 1 wird sprunghaftes Verhalten beobachtet, da die Dosierungsform keine einheitlichen Partikel in einem begrenzten Bereich aufweist. Das sprunghafte Verhalten ist charakterisiert durch eine wesentliche Abweichung des individuellen Systems vom durchschnittlichen (Dosierungsform) stationären Zustand der Freisetzungsrate. Dieses Phänomen des sprunghaften Verhaltens ist auf die Unfähigkeit des hydrophilen Polymers Poly(ethylenoxid) zurückzuführen, große Medikamentenpartikel, (das Verapamilhydrochlorid), zu transportieren und suspendieren, auf die Differenz in der Hydratationszeit zwischen den großen und kleinen Medikamentenpartikeln und auf die größeren hydrophilen Polymerpartikel, die größer als 250 Mikrometer sind, was die Hydratations- und die Medikamentensuspendierungseigenschaften der Medikamentenzusammensetzungsschicht erheblich verändert, und was zu einer großen negativen prozentualen Abweichung zwischen (dm/dt)i und (dm/dt)t führt. Der Ausdruck (dm/dt)t kennzeichnet die gesamte durchschnittliche Freisetzungsrate für alle Dosierungsformen am Nullpunkt, (dm/dt)i kennzeichnet die durchschnittliche Freisetzungsrate einer individuellen Dosierungsform in 4 bis 9 Stunden und (% Abw.)i kennzeichnet die prozentuale Abweichung der durchschnittlichen Freisetzungsrate (4 bis 9 Stunden) in einer individuellen Dosierungsform von der gesamten durchschnittlichen Freisetzungsrate. Die Figur zeigt die Ergebnisse, die aus der folgenden Gleichung erhalten werden:

BEISPIEL 6

Eine Dosierungsform zur oralen Abgabe eines Medikaments an einen Patienten wird folgendermaßen hergestellt: Zunächst werden 6000 g Verapamilhydrochlorid mit einer Partikelgröße von weniger als 150 Mikrometern, 3047 g Poly(ethylenoxid) mit einer mittleren Molmassenzahl von 300000 mit 25% Partikeln, die größer als 250 Mikrometer sind, 500 g Natriumchlorid und 100 g Poly(vinylpyrrolidon) mit einer mittleren Molmassenzahl von 40000 in den Behälter eines Fließbettgranulators gegeben. Das Granulieren wird 7 bis 10 Minuten lang durchgeführt. Anschließend werden die getrockneten Pulver luftsuspendiert und fünf Minuten lang vermischt. Dann wird eine Lösung hergestellt, indem 300 g Poly(vinylpyrrolidon) mit einer mittleren Molmassenzahl von 40000 in 4500 g Wasser aufgelöst werden, und aus 2 Düsen auf das trockene Pulver gesprüht. Die Beschichtungsbedingungen werden während des Sprühens folgendermaßen kontrolliert: eine Gesamtsprührate von 240 g/min aus jeder Diese, eine Einlaßtemperatur von 45ºC und ein Prozessluftstrom von 28,32 m³ pro Minute (1000 cfm). Das Beschichtungsverfahren ist in Zyklen automatisiert. Jeder Zyklus besteht aus 30 Sekunden langem Sprühen der Lösung, gefolgt von zwei Sekunden langem Trocknen und 10 Sekunden langem Schütteln der Filterbeutel, um mögliche Pulverablagerungen abzulösen. Am Ende der Lösungssprühzeit werden die beschichteten granulierten Partikel noch weitere 25 Minuten lang getrocknet. Die Maschine wird ausgestellt, und die beschichteten Kügelchen werden aus dem Beschichter herausgenommen. Die beschichteten Kügelchen werden unter Verwendung einer Flüssigkeits-Luft-Mühle nach Größe getrennt; das Granulat wird dann in einen Mischer gegeben, vermischt und mit 50 g Magnesiumstearat als Gleitmittel versetzt und mit 4 g butyliertem Hydroxytoluol vermischt, um die Medikamentenzusammensetzung, die zur Bildung einer Schicht im Doppelschichtkern verwendet wird, zur Verfügung zu stellen.
Anschließend wird eine Ausstoßzusammensetzung folgendermaßen hergestellt: Zunächst werden 7342 g Poly(ethylenoxid) mit einer mittleren Molmassenzahl von 7000000, 2000 g Natriumchlorid, 200 g Hydroxypropylmethylcellulose mit einer mittleren Molmassenzahl von 11200 und 100 g schwarzes Eisenoxid in den Behälter eines Fließbettgranulators gegeben. Der Granulierungsprozeß wird gestartet und die getrockneten Pulver werden luftsuspendiert und 6 Minuten lang gemischt. Anschließend wird eine Lösung hergestellt, indem 300 g Hydroxypropylmethylcellulose mit einer mittleren Molmassenzahl von 11.200 in 4500 g Wasser aufgelöst werden, die dann auf das luftsuspendierte Pulvergemisch gesprüht wird. Die Beschichtungsbedingungen werden während des Sprühens kontrolliert, und die physikalischen Bedingungen sind mit den Bedingungen, die oben für die Medikamentengranulierung beschrieben wurden, identisch, außer daß der Trocknungszyklus weniger als 25 Minuten betrug. Die granulierten Pulver wurden aus dem Granulator herausgenommen. Die Kügelchen wurden in einer Flüssigkeits-Luft-Mühle nach Größe getrennt, dann in einen Mischer gegeben und durch Mischen mit 50 g Magnesiumstearat und 8 g butyliertem Hydroxytoluol mit Gleitmittel versetzt, um die Ausstoßzusammensetzung zu erhalten.
Anschließend wurden die Medikamentenzusammensetzung und die Ausstoßzusammensetzung zu einem Doppelschichtkern gepreßt, wobei die Schichten in Kontakt zueinander angeordnet waren. Zuerst werden 400 mg der Medikamentenzusammensetzung, die 240 mg Verapamilhydrochlorid umfaßt, auf einen Tabletten- Stanzstempel gegeben und gepreßt; anschließend werden 135 mg der Ausstoßzusammensetzung auf den Stanzstempel gegeben, und die Schichten werden unter einem Druckkopf von 1043 kg (2300 pounds) zu einer miteinander in Kontakt stehenden, doppelschichtigen Anordnung mit einem Durchmesser von 1,11 cm (7/16 inch) gepreßt. Die Tabletten mit doppelschichtigem Kern werden mit einer Unterschicht beschichtet. Die Unterschicht umfaßt 95% Hydroxyalkylcellulose, (Hydroxyethylcellulose) mit einer Molmasse von 90000 und 5% Polyethylenglycol mit einer Molmasse von 3350, in Wasser gelöst, um eine 5%-ige feste Lösung zu erhalten. Die Zusammensetzung, die die Unterschicht bildet, wird in einem Beschichter auf und um den doppelschichtigen Kern gesprüht. Die trockene Unterschicht wog 93 mg.
Anschließend wird eine Außenschicht auf die Dosierungsform aufgebracht. Die unterbeschichteten Tabletten mit doppelschichtigem Kern werden mit einer Wand aus semipermeabler Membran beschichtet. Die membranbildende Zusammensetzung umfaßt 60% Celluloseacetat mit 39,8% Acetylgehalt, 35% Hydroxypropylcellulose mit einer Molmasse von 40000 und 5% Polyethylenglycol mit einer Molmasse von 3350. Die wandbildende Zusammensetzung wird im Lösungsmittelgemisch Methylenchlorid : Methanol (90 : 10 Gew.-% : Gew.-%) aufgelöst, um eine 4%-ige feste Lösung zu bilden. Die Zusammensetzung, die die Wand aus einer semipermeablen Membran bildet, wird in einem Beschichter auf und um den unterbeschichteten Doppelschichtkern gesprüht, um eine zweifach beschichtete Dosierungsform zu erhalten. Die semipermeable Membran wog trocken 51 mg.
Anschließend werden zwei 0,686 mm (27 mil)-Ausgangsöffnungen durch die Außen- und Innenbeschichtungen gebohrt, um die Medikamentenschicht mit der Außenfläche der Dosierungsform zu verbinden. Die restlichen Lösungsmittel werden durch 96 Stunden langes Trocknen bei 50ºC und 50% Luftfeuchtigkeit entfernt. Dann werden die osmotischen Dosierungsformen 2 Stunden lang bei 50ºC getrocknet, um überschüssige Feuchtigkeit zu entfernen.
Die nach diesem Verfahren hergestellte Dosierungsform umfaßt eine Medikamentenzusammensetzung mit einem Gewicht von 400 mg, bestehend aus 240 mg Verapamilhydrochlorid, 121,88 mg Polyethylenoxid mit einer Molmasse von 300000, 16 mg Polyvinylpyrrolidon) mit einer Molmasse von 40000, 20 mg Natriumchlorid, 2 mg Magnesiumstearat und 0,16 mg butyliertem Hydroxytoluol. Die Ausstoßzusammensetzung dieser Dosierungsform wog 135 mg und besteht aus 99,23 mg Poly(alkylenoxid), Poly(ethylenoxid) mit einer Molmasse von 7000000, 27 mg Natriumchlorid, 6,75 mg Hydroxypropylmethylcellulose mit einer Molmasse von 11200, 1,24 mg Eisenoxid, 0,675 mg Magnesiumstearat und 0,108 mg butyliertem Hydroxytoluol. Die innere Unterschicht wog 93,1 mg und besteht aus 88,45 mg Hydroxyalkylcellulose, Hydroxyethylcellulose mit einer Molmasse von 90000 und 46,55 mg Polyethylenglycol mit einer Molmasse von 3350. Die äußere Schicht wog 51,1 mg und besteht aus 30,66 mg Celluloseacetat mit 39,8% Acetylgehalt, 17,89 mg Hydroxypropylcellulose mit einer Molmasse von 40000 und 2,57 mg Polyethylenglycol mit einer Molmasse von 3350. Die in diesem Beispiel hergestellte Dosierungsform hatte eine durchschnittliche Freisetzungsrate (dm/dt)t von 27 mg/h während den Stunden 4 bis 9.
Das Medikamentenabgabprofil für die Dosierungsform, die nach dieser Erfindung hergestellt wurde, ist in Fig. 2 gezeigt. In Fig. 2 ist die uneinheitliche Abweichung für die Dosierungsform gezeigt. Das sprunghafte Freisetzungsverhalten ist charakterisiert durch eine wesentliche und deutliche Abweichung der individuellen Dosierungsformen von der durchschnittlichen stationären Wirkungsrate einer Dosierungsform. Die Figur zeigt, daß größere Polymerpartikel von über 250 Mikrometer die Hydratisierung, die Medikamententransportfähigkeit und die Suspensionseigenschaften der Medikamentenzusammensetzung erheblich verändern. Dies führt zu einer großen negativen prozentualen Abweichung des Ausdrucks (dm/dt)i vom Ausdruck (dm/dt)t.

BEISPIEL 7

Eine Dosierungsform zur oralen Abgabe eines Medikaments an den Magen- Darm-Trakt eines Menschen, der eine Medikamententherapie benötigt, wird folgendermaßen hergestellt: Zunächst werden 6000 g Verapamilhydrochlorid mit einer Partikelgröße von 150 Mikrometern oder kleiner, 3047 g Poly(ethylenoxid) mit einer Molmasse von 300000 und mit Partikeln von 250 Mikrometer oder kleiner, 500 g gepulvertes Natriumchlorid und 100 g Poly(vinylpyrrolidon) mit einer Molmasse von 40000 in ein Beschichtungsgerät gegeben und fünf Minunten lang in Luft granuliert. Anschließend wird eine Lösung hergestellt, indem 300 g Poly(vinylpyrrolidon) mit einer Molmasse von 40000 in 4500 g Wasser aufgelöst und auf das Pulver gesprüht werden. Die Sprührate beträgt 240 g/min bei einer Einlaßtemperatur von 45ºC und einem Luftstrom von 28,32 m³ pro Minute (1000 cfm). Das Sprühen wird in zwei Zyklen durchgeführt, bestehend aus 30 Sekunden langem Sprühen der Lösung, gefolgt von zwei Sekunden langem Trocknen und 10 Sekunden langem Schütteln, um Pulverablagerungen abzulösen. Am Ende des Lösungssprühzeitraums werden die beschichteten Granulatpartikel nochmal 25 Minuten getrocknet. Dann werden die beschichteten Kügelchen in einer Flüssigkeits-Luft-Mühle nach Größe getrennt. Das Granulat wird in einen Mischer gegeben und mit 50 g Magnesiumstearat und 4 g butyliertem Hydroxytoluol als Gleitmittel versetzt, um die Medikamentenzusammensetzung zu erhalten.
Anschließend wird eine Ausstoß-Verdrängungszusammensetzung folgendermaßen hergestellt: Zunächst werden 7342 g Poly(ethylenoxid) mit einer Molmasse von 7000000, 2000 g Natriumchlorid, 2000 g Hydroxypropylmethylcellulose mit einer Molmasse von 11200 und 100 g (Gramm) schwarzes Eisenoxid in den Behälter eines Fließbettgranulators gegeben. Das Granulieren wird gestartet, und die Pulver werden sechs Minuten lang vermischt. Anschließend wird eine Lösung hergestellt, indem 300 g Hydroxypropylmethylcellulose mit einer Molmasse von 11200 in Wasser gelöst werden, und auf die luftsuspendierten Partikel gesprüht. Der Beschichtungsprozeß wird, wie oben beschrieben, durchgeführt. Die Kügelchen werden in einer Flüssigkeits-Luft-Mühle nach Größe getrennt, in einen Mischer gegeben, und mit 50 g Magnesiumstearat und 8 g butyliertem Hydroxytoluol germischt, um die Ausstoß-Verdrängungszusammensetzung zu erhalten.
Anschließend werden die Medikamentenzusammensetzung und die Ausstoßzusammensetzung folgendermaßen zu einer doppelschichtigen Tablette gepreßt: Zunächst werden 400 mg der Medikamentenzusammensetzung, die 240 mg Verapamilhydrochlorid enthält, zugegeben und gepreßt, und dann mit 135 mg Ausstoßzusammensetzung beschichtet, und die beiden Zusammensetzungen werden unter 1043 kg (2300 pounds) zu einer in Kontakt stehenden, doppelschichtigen Anordnung mit einem Durchmesser von 1,11 cm (7116 inch) gepreßt.
Anschließend werden die gepreßten Doppelschichttabletten mit einem Unterschichtlaminat beschichtet. Die Unterschicht umfaßt 95% Hydroxyethylcellulose mit einer Molmasse von 90000 und 5% Polyethylenglycol mit einer Molmasse von 3350, gelöst in destilliertem Wasser, um eine feste Lösung herzustellen. Die Zusammensetzung, die die Unterschicht bildet, wird in einem Beschichtungsgerät auf und um die doppelschichtige Tablette gesprüht, um ein umschließendes Laminat zu erhalten. Die trockene Unterschicht wog 93 mg.
Anschließend wird die Unterschicht mit einer semipermeablen Wand überzogen. Die sernipermeable Zusammensetzung umfaßt 60% Celluloseacetat mit einem Acetylgehalt von 39,8%, 35% Hydroxypropylcellulose mit einer Molmasse von 40000 und 5% Polyethylenglycol mit einer durchschnittlichen Molmasse von 3350. Die wandbildende Zusammensetzung wird in einem Lösungsmittelgemisch aus Methylenchlorid : Methanol (90 : 10 Gew.-% : Gew.-%) aufgelöst, um eine 4%-ige feste Lösung zu erhalten. Die semipermeable Oberflächenschicht wird auf und um die Unterschicht gesprüht, um diese einzuschließen. Die semipermeable Wand wog 51 mg.
Anschließend wurden zwei 0,686 mm (27 mil)-Ausgangsöffnungen durch die Doppelschichten gebohrt, um die Medikamentenschicht mit der Außenfläche der Dosierundsform zu verbinden. Die restlichen Lösungsmittel werden durch 96 Stunden langes Trocknen bei 50ºC und 50% Luftfeuchtigkeit entfernt. Anschließend werden die osmotischen, flüssigkeitsaufnehmenden Dosierungsformen 2 Stunden lang bei 50ºC getrocknet, um überschüssige Feuchtigkeit zu entfernen.
Die in diesem Beispiel hergestellte Dosierungsform umfaßt die gleiche Zusammensetzung wie das direkt zuvor genannte Beispiel, mit Ausnahme der kontrollierten Medikamentenpartikelgröße und der kontrollierten Partikelgröße des hydrophilen Polymers in der Medikamentenzusammensetzung. Diese doppelte Partikelkontrolle ermöglicht eine praktisch gleichmäßige Dosisabgabe, frei von größeren Abweichungen im Dosisabgabeprofil. Die anhängige Fig. 3 zeigt das Medikamentenabgabeprofil für dieses Beispiel. Die Figur zeigt eine Freisetzungsrate (dm/dt)t gleich 27,9 mg/h während der Stunden 4 bis 9. Die Figur zeigt, daß für die Dosierungsform aus diesem Beispiel keine uneinheitliche Abweichung beobachtet wird.

BEISPIEL 8

Eine Dosierungsform, hergestellt nach Beispiel 8, worin das Medikament in der Dosierungsform ein Calciumkanal-Blocker-Medikament ist, das ausgewählt ist aus der Gruppe, die aus Isradipin, Nilvadipin, Flunarizin, Nimodipin, Diltiazem, Nicardipin, Nitredipin, Nisoldipin, Filodipin, Amlodipin, Cinnarizin und Fendilin besteht.

BEISPIEL 9

Das oben beschriebene Verfahren wird in diesem Beispiel wiederholt, mit den Verfahrensbedingungen, die vorher festgesetzt wurden, außer daß in diesem Beispiel das Medikament ein Angiotensin-Converting-Enzym-Inhibitor ist, der ausgewählt ist aus der Gruppe, die aus Alacipril, Benazepril, Cialzepril, Captropril, Delapril, Enalapril, Fosinopril, Lisinopril, Moveltypril, Perindopril, Quinapril, Ramipril, Spirapril und Zofenopril besteht.

BEISPIEL 10

Die Verfahren der oben genannten Beispiele werden in diesem Beispiel durchgeführt, zusätzlich mit der Ergänzung, daß das Medikament gegen oxidativen Angriff und Oxidation geschützt wird, indem der zu verarbeitenden Medikamentenzusammensetzung 0,05 ng bis 7 mg eines Antioxidationsmittels zugegeben werden, das ausgewählt ist aus der Gruppe, die aus d-Alpha-Tocopherol, dl-Alpha-Tocopherol, d- Alpha-Tocopherolacetat, d-Alpha-Tocopherolsäuresuccinat, dl-Alpha-Tocopherolsäuresuccinat, dl-Alpha-Tocopherolpalmitat, Ascorbinsäure, Ascorbyleoleat, Ascorbylpalmitat, butyliertem Hydroxyanisol, butyliertem Hydroxytoluol, Natriumascorbat, Calciumascorbat und Propylgallatstabilisatoren besteht.

BEISPIEL 11

Die Verfahren der oben genannten Beispiele werden in diesem Beispiel durchgeführt, mit einem Zusatz zur Medikamentenzusammensetzung, der 0,05 ng bis 7 mg eines Antioxidationsmittels und 0,05 ng bis 7,5 mg eines Gleitmittels umfaßt, welches ausgewählt ist aus der Gruppe, die aus Magnesiumstearat, Calciumstearat, Magnesiumoleat, Magnesiumpalmitat, Maisstärke, Kartoffelstärke, Bentonit, Zitrusbrei und Stearinsäure besteht; und wobei alle Bestandteile in der Medikamentenzusammensetzung, wenn sie in Gewichtsprozent ausgedrückt werden, 100 Gew.-% ergeben.

BEISPIEL 12

Die Verfahren der oben genannten Beispiele werden in diesem Beispiel durchgeführt, wobei zu der Medikamentenzusammensetzung ein Schutz des Medikaments gegen Tageslicht und UV-Licht zugegeben wird; wobei der Zusatz die Zugabe von 0,01 mg bis 10 mg eines oberflächenaktiven Mittels zu der Medikamentenzusammensetzung umfaßt, ausgewählt aus anionischen, kationischen, amphoteren und nichtionischen oberflächenaktiven Mitteln, einschließlich Natriumdialkylsulfosuccinat, Polyoxyethylenglycerin; Polyoxyethylenstearylether, Propoxyethoxycopolymer, Polyoxyethylenfettalkoholester, Polyoxyethylenfettsäureester, ethoxyliertem hydriertem Castoröl und butoxyliertem hydriertem Castoröl; und Zugabe von 0,01 mg bis 10 mg Riboflavin zu der Medikamentenzusammensetzung, um das Medikament gegen Licht zu stabilisieren.

ZUSÄTZLICHE OFFENBARUNG DER ERFINDUNG

In der Beschreibung und in den anhängigen Ansprüchen umfaßt der Ausdruck nützliches Mittel auch Medikamente. Der Begriff Medikament umfaßt jede physiologisch oder pharmakologisch aktive Substanz, die eine lokale oder systemische Wirkung in Tieren, einschließlich warmblütigen Säugetieren, Menschen und Primaten; Vögeln, Haus-, Sport- und Hoftieren; Labortieren; Fischen; Reptilien und Zootieren ausübt. Der Begriff "physiologisch", wie hier verwendet, bezeichnet im allgemeinen die Verabreichung eines Medikaments, um im allgemeinen normale Medikamentenlevel und -funktionen zu erzeugen. Der Begriff "pharmakologisch" kennzeichnet im allgemeinen Variationen bei der Reaktion auf die Menge eines Medikaments, das an einen Wirt verabreicht wird. Das Medikament kann in verschiedenen Formen, wie beispielsweise als unveränderte Moleküle, als Molekülkomplexe, als pharmakologisch geeignete Salze, wie beispielsweise Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Laurat, Palmitat, Phosphat, Nitrit, Nitrat, Borat, Acetat, Maleat, Tartrat, Oleat, Salicylat und ähnliches vorliegen. Für saure Medikamente können Salze von Metallen, Aminen oder organische Kationen, beispielsweise quaternäres Ammonium, verwendet werden. Derivate dieser Medikamente, wie beispielsweise Basen, Ester und Amide, können verwendet werden. Ein Medikament, das in Wasser unlöslich ist, kann in einer Form verwendet werden, die ein wasserlösliches Derivat oder ein basisches Derivat davon ist, welches in jedem Fall oder bei seiner Abgabe durch das osmotische System durch Enzyme umgewandelt wird, durch den Körper-ph-Wert hydrolysiert wird oder durch andere metabolische Prozesse in die ursprüngliche therapeutische aktive Form gebracht wird. Die Menge an Medikament in der Dosierungsform, d.h. in der Medikamentenzusammensetzung, beträgt 25 ng bis 750 mg. Die Dosierungsform, die das Medikament umfaßt, kann einmal, zweimal oder dreimal am Tag verabreicht werden.
Das aktive Medikament, das abgeben werden kann, umfaßt anorganische und organische Verbindungen ohne Einschränkung, einschließlich Medikamente, die auf die peripheren Nerven, andrenergen Rezeptoren, cholinergen Rezeptoren, das Nervensystem, die Skelettmuskeln, das kardiovaskuläre System, die glatten Muskeln, das Blutkreislaufsystem, synaptische Stellen, Neuroeffektorverbindungsstellen, das endokrine System, Hormonsysteme, das Immunsystem, Organsysteme, das Fortpflanzungssystem, das Skelettsystem, autokoide Systeme, die Verdauungs- und Ausscheidungssysteme, Inhibition von autakoiden und Histaminsystemen und physiologischen Systemen wirken. Das aktive Medikament, das abgegeben wird, um auf diese Tiersysteme zu wirken, umfaßt Sedativa, Beta-Blocker, Schlafmittel, Beruhigungsmittel, psychische Energiespender, Tranquilizer, krampflösende Mittel, Muskelrelaxantien, Steroide, Anti-Parkinson-Mittel, Analgetika, entzündungshemmende Mittel, Polypeptide, Lokalanästhetika, Muskelkontraktionsmittel, antimikrobielle Mittel, Anti-Malaria-Mittel, Hormonmittel, Verhütungsmittel, Sympathomimetika, Diuretika, Antiparasitika, Neoplasiemittel, Hypoglykämika, Augenmedikamente, Elektrolyte, diagnostische Mittel, kardiovaskuläre Medikamente, Calciumkanal-Blocker, Angiotensin-Converting-Enzym-Inhibitoren und ähnliche.
Beispiele für die Medikamente, die aus der erfindungsgemäßen Dosierungsform abgegeben werden können, umfassen ein Medikament, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Amifostin, Prochlorperazinedisylat, Eisen(II)sulfat, Aminocapronsäure, Kaliumchlorid, Mecamylaminhydrochlorid, Procainamidhydrochlorid, Amphetaminsulfat, Benzphetaminhydrochlorid, Isoproternalsulfat, Methamphetaminhydrochlorid, Phenmetrazinhydrochlorid, Bethanecholchlorid, Methacholinchlorid, Pilocarpinhydrochlorid, Antropinsulfat, Methascopolaminbromid, Isopropamidiodid, Tridihexethylchlorid, Phenforminhydrochlorid, Methylphenidathydrochlorid, Oxprenololhydrochlorid, Metroprololtartrat, Cimetidinhydrochlorid, Diphenidol, Meclizinhydrochlorid, Prochlorperazinmaleat, Phenoxybenzamin, Thiethylperzin, Maleat, Anisindon, Diphenadionerythritylteranitrat, Dizozin, Isofurophat, Reserpin, Acetazolamid, Methazolamid, Bendroflumenthiazid, Chlorpropamid, Tolazamid, Chlormadinonacetat, Phenaglycodol, Allopurinol, Aluminiumaspirin, Methotrexat, Acetylsulfisoxazol, Erythromycin, Progestinen, östrogenem Progestational, Corticosteroiden, Hydrocortisonacetat, Cortisoriacetat, Triamcinolon, Methyltesteron, 17ß-Östradiol, Ethinylöstradiol, Ethinylöstradiol-3-methylether, Prednisolon, 17-Hydroxyprogesteronacetat, 19- Nor-progesteron, Norgestrel, Norethindon, Norethideron, Progesteron, Norgestron, Orethynodrei, Aspirin, Indomethacin, Aproxen, Fenoprofen, Sulidac, Diclofenac, Indoprofen, Nitroglycerin, Propranolol, Metroprolol, Vallproat, Oxyprenolol, Timolol, Atenolol, Alpreholol, Cimetidin, Clonidin, Imipramin, Levodopa, Chlorpropmazin, Resperin, Methyldopa, Dihydroxyphenyllalanin, Pivaloyloxyethylester von &epsi;-Methyldopahydrochlorid, Theophyllin, Calciumgluconateisenlactat, Ketoprofen, Ibuprofen, Cephalexin, Erythromycin, Haloperiodol, Zomepirac, Vincamin, Diazepam, Phenoxybenzarnin, β-Blockern Calciumkanal-Blockermedikamenten, wie beispielsweise Nifedipin, Diltiazem, Isradipin, Nilvadipinverapamil, Flunarizin, Nimodipin, Felodipin, Amlodipin, Cinnarizin und Fendilin; Angiotensin-Converting-Enzym-Inhibitoren, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Angiotensin-Converting-Enzym-Inhibitoren, die im wesentlichen schwefelfrei sind, Angiotensin-Converting-Enzym-Inhibitoren, die eine Sulfhydrylgruppe enthalten, Angiotensin-Converting-Enzym-Inhibitoren, die ein lineares Sulfid enthalten; Angiotensin-Converting-Enzym-Inhibitoren, die ein zyklisches Sulfid enthalten, Angiotensin-Converting-Enzym-Inhibitoren, die eine Methylsulfonylgruppe enthalten und Angiotensin-Converting-Enzym-Inhibitoren, dargestellt durch ein Mitglied der Gruppe, bestehend aus Ramipril, Fosinopril, Altiopril, Benazepril, Libenzapril, Alacepril, Citazapril, Cilazaprilat, Perindopril, Zofenopril, Enalapril, Lisinopril, Imidapril, Spirapril, Rentrapril, Captopril, Delapril, Alindapril, Indolapril und Quinapril; Propanolol, Naproxen, Phenylpropanolamin, Glipizid, Venlafaxin und nützlichen Medikamenten, die auf dem Dispensiergebiet in Pharmaceutical Sciences, 1990, herausgegeben von Remington, 18. Auflage, veröffentlicht von Mack Publishing Co., Easton, PA; Physician's Desk Reference, 50. Auflage, (1996), herausgegeben von Medical Economics Co., Montvale, NJ, und USP Dictionary, 1995, herausgegeben von der United States Pharmacopeial Convention, Inc., Rockville, Maryland, bekannt sind.
Die erfindungsgemäße Dosierungsform ist mit mindestens einer Ausgangsvorrichtung ausgestattet. Die Ausgangsvorrichtung wirkt mit dem Medikamentenkern zusammen, um eine gleichmäßige und praktisch nicht abweichende Freisetzung der Medikamentendosis aus der Dosierungsform zu erhalten. Die Ausgangsvorrichtung kann während der Herstellung der Dosierungsform bereitgestellt werden, oder die Ausgangsvorrichtungen kann während der Medikamentenabgabe durch die Dosierungsform an eine flüssige Einsatzumgebung bereitgestellt werden. Der Begriff Ausgangsvorrichtung, wie hier zum Zwecke der Erfindung verwendet, umfaßt ein Mitglied, ausgewählt aus der Gruppe, die aus einem Durchgang, einer Öffnung, einer Ausflußöffnung, einer Bohrung, einer Pore, einer Mikropore, einem porösen Element, durch welches ein Medikament gepumpt werden kann, diffundieren kann, hindurchwandern kann oder migrieren kann, einer Hohlphase, einem Kapillarrohr, einem porösen Einsatz, einer porösen Deckschicht, einem mikroporösen Element und porösen Zusammensetzungen besteht. Der Begriff beinhaltet auch eine Verbindung oder ein Polymer, das erodiert, sich auflöst oder aus der Außenbeschichtung oder Wand oder aus der Innenbeschichtung ausgelaugt wird, um mindestens einen Ausgang oder eine Vielzahl von Ausgängen zu bilden. Die Verbindung oder das Polymer umfaßt eine erodierbare Poly(glycolsäure) oder Poly(milchsäure) in den Außen- oder Innenschichten, ein gelatinöses Filament, einen mit Wasser entfernbaren Poly(vinylalkohol), eine auslaugbare Verbindung, wie beispielsweise einen mit Flüssigkeit entfernbaren Porenbildner, ausgewählt aus der Gruppe, die aus einer anorganischen Substanz, einer organischen Substanz, Säure, Salz, Oxid und Kohlenhydrat besteht. Ein Ausgang oder mehrere Ausgänge können durch Auslaugen eines Mitglieds, ausgewählt aus der Gruppe, die aus Sorbit, Lactose, Fructose, Glucose, Mannose, Galactose, Talose, Natriumchlorid, Kaliumchlorid, Natriumcitrat und Mannit besteht; gebildet werden, um eine Poren-Ausgangsvorrichtung zu erhalten, die für die gleichmäßige Freisetzung dimensioniert ist. Die Ausgangsvorrichtung kann irgendeine Form haben, wie beispielsweise rund, dreieckig, quadratisch, ellipsenförmig und ähnliches, für die einheitliche Dosisfreisetzung eines Medikaments aus der Dosierungsform. Die Dosierungsform kann mit einem oder mehr als einem Ausgang im benachbarten Abstand voneinander oder einer oder mehr als einer Oberfläche der Dosierungsform konstruiert sein. Die Ausgangsvorrichtung kann hergestellt werden durch Bohren, einschließlich mechanischem Bohren und Laserbohren, durch die äußere oder innere Schicht oder durch beide Schichten. Ausgänge und Gerät zur Bildung der Ausgänge sind in den US-Patenten mit den Nrn. 3 845 770 und 3 916 899 von Theeuwes und Higuchi; in US-Patent Nr. 4 063 064 von Saunders, et al.; und in US-Patente Nr. 4 088 864 von Theeuwes et al. offenbart. Ausgangsvorrichtungen mit der Dimension, der Größe und der Form und Wirkung einer Freisetzungspore, gebildet durch wäßriges Auslaugen, um eine Medikamentenfreisetzungsvorrichtung zur Verfügung zu stellen, sind in den US-Patenten Nrn. 4 200 098 und 4 285 987 von Ayer und Theeuwes offenbart.
Die für diesen Erfindungszweck verwendeten Partikel werden durch Zerkleinern hergestellt, wodurch die Größe des Medikaments und die Größe des mitverwendeten hydrophilen Polymers, die gemäß der Art und Weise der Erfindung verwendet werden, erhalten werden. Die Verfahren zur Herstellung der Partikel umfassen Sprühtrocknen, Sieben, Lyophilisieren, Sieben, Zerkleinern, Mahlen, Mikronisieren in der Mikronizer-Mühle und Zerhacken, um die gewünschte Partikelgröße in Mikrometern herzustellen. Das Verfahren kann durch Vorrichtungen, die die Größe verkleinern, durchgeführt werden, wie beispielsweise eine Mikropulverisiermühle, eine Mikronizer-Mlühle, eine Feinmahlanlage, eine Walzmühle, eine Hammermühle, eine Scheibenmühle, eine Gewindemühle, eine Kugelmühle, eine Schwingmühle, eine Prallmühle, eine Schleudermühle, einen Grobzerkleinerer und einen Feinzerkleinerer. Die Partikelgröße kann durch Sieben bestimmt werden, einschließlich Sieben mit einem Siebrost, einem Plattensieb, einem Vibrationssieb, einem Trommelsieb, einem Schüttelsieb, einem Oszillationssieb und einem Pendelsieb. Die Verfahren und die Vorrichtung zur Herstellung dieser Partikel sind in Pharmaceutical Sciences von Remington, 17. Aufl., S. 1585-1594, (1985); Chemical Engineers: Handbook von Perry, Sechste Auflage, S. 21-13 bis 21-19 (1984); Journal of Pharmaceutical Sciences, von Parrot, Bd. 61, Nr. 6, S. 813 bis 829 (1974); und Chemical Engineer, von Hixon, S. 94 bis 103, (1990), beschrieben.
In Übereinstimmung mit der Praxis dieser Erfindung wurde jetzt festgestellt, daß die Dosierung mit einer semipermeablen Wand, die auch für den Erfindungszweck als Außenbeschichtung erkannt wurde, bereitgestellt werden kann. Die semipermeable Wand ist durchlässig für den Durchfluß einer äußeren Flüssigkeit, wie beispielsweise Wasser und biologischen Flüssigkeiten, und sie ist praktisch undurchlässig für den Durchfluß eines nützlichen Mittels, eines osmotischen Mittels, eines Osmopolymers und ähnlichem. Die selektiv semipermeablen Zusammensetzungen, die zur Bildung der Wand verwendet werden, sind im wesentlichen nicht erodierbar, und sie sind in biologischen Flüssigkeiten während der Lebensdauer der Dosierungsform unlöslich.
Repräsentative Polymere zur Bildung der Wand umfassen semipermeable Homopolymere, semipermeable Copolymere und ähnliche. In einer gegenwärtig bevorzugten Ausführungsform umfassen die Zusammensetzungen Celluloseester, Celluloseether und Celluloseesterether. Die cellulosehaltigen Polymere haben einen Substitutionsgrad S.G. ihrer Anhydroglucoseeinheit von größer als 0 bis einschließlich 3. Mit Substitutionsgrad ist die mittlere Zahl der Hydroxylgruppen, die die Anhydroglucoseeinheit ursprünglich aufwies, und die durch eine substituierende Gruppe oder durch Umwandlung in eine andere Gruppe ersetzt wurden, gemeint. Die Anhydroglucoseeinheit kann teilweise oder vollständig durch Gruppen, wie beispielsweise Acyl-, Alkanoyl-, Alkenoyl-, Aroyl-, Alkyl-, Alkoxy-, Halogen-, Carboalkyl-, Alkylcarbamat-, Alkylcarbonat-, Alkylsulfonat-, Alkylsulfamat-Gruppen, und semipermeable Polymere bildende Gruppen und ähnliche substituiert sein.
Die semipermeablen Zusammensetzungen umfassen üblicherweise ein Mitglied, ausgewählt aus der Gruppe, die aus Celluloseacylat, Cellulosediacylat, Cellulosetriacylat, Cellulosetriacetat, Celluloseacetat, Cellulosediacetat, Cellulosetriacetat, Mono-, Di- und Tricellulosealkanylaten, Mono-, Di- und Trialkenylaten, Mono-, Di- und Triaroylaten und ähnlichen besteht. Beispielhafte Polymere umfassen Celluloseacetat mit einem S.G. von 1,8 bis 2, 3 und einem Acetylgehalt von 32 bis 39,9%; Cellulosediacetat mit einem S.G. von 1 bis 2 und einem Acetylgehalt von 21 bis 35%, Cellulosetriacetat mit einem S.G. von 2 bis 3 und einem Acetylgehalt von 34 bis 44,8% und ähnliche. Noch speziellere Cellulosepolymere umfassen Cellulosepropionat mit einem S.G. von 1,8 und einen Propionylgehalt von 38,5%; Celluloseacetatpropionat mit einem Acetylgehalt von 1,5 bis 7% und einem Acetylgehalt von 39 bis 42%; Celluloseacetatpropionat mit einem Acetylgehalt von 2,5 bis 3%, einem mittleren Propionylgehalt von 39,2 bis 45% und einem Hydroxylgehalt von 2,8 bis 5,4%; Celluloseacetatbutyrat mit einem S.G. von 1,8, einem Acetylgehalt von 13 bis 15% und einem Butyrylgehalt von 34 bis 39%; Celluloseacetatbutyrat mit einem Acetylgehalt von 2 bis 29%, einem Butyrylgehalt von 17 bis 53% und einem Hydroxylgehalt von 0,5 bis 4,7%; Cellulosetriacylate mit einem S.G. von 2,6 bis 3, wie beispielsweise Cellulosetrivalerat, Cellulosetrilamat, Cellulosetripalmitat, Cellulosetrioctanoat und Cellulosetripropionat; Cellulosediester mit einem S.G. von 2, 2 bis 2,6, wie beispielsweise Cellulosedisuccinat, Cellulosedipalmitat, Cellulosedioctanoat, Cellulosedicaprylat und ähnliche, gemischte Celluloseester, wie beispielsweise Celluloseacetatvalerat, Celluloseacetatsuccinat, Cellulosepropinatsuccinat, Celluloseacetatoctanoat, Cellulosevaleratpalmitat, Celluloseacetatheptonat und ähnliche. Semipermeable Polymere sind aus dem US-Patent Nr. 4 077 407 bekannt und können synthetisiert werden nach Verfahren, die in Encyclopedia of Polymer Science and Technology, Bd. 3, Seiten 325 bis 354, 1964, veröffentlicht von Interscience Publishers, Inc., New York, offenbart sind.
Weitere semipermeable Polymere zur Bildung der Außenwand umfassen Celluloseacetaldehyddimethylacetat; Celluloseacetatethylcarbamat; Celluloseacetatmethylcarbamat; Cellulosedimethylaminoacetat; und semipermeables Polyamid; semipermeable Polyurethane; semipermeable sulfonierte Polystyrole; quervernetzte, selektiv semipermeable Polymere, die durch gleichzeitige Fällung eines Polyanions und eines Polykations gebildet werden, wie offenbart in den US-Patenten Nrn. 3 173 876; 3 276 586; 3 541 005; 3 541 006; und 3 546 142; semipermeable Polymere, wie offenbart von Loeb et al. im US-Patent Nr. 3 133 132; semipermeable Polystyrolderivate; semipermeables Poly(natriumstyrolsulfonat); semipermeables Poly(vinylbenzyltrimethylammoniumchlorid); semipermeable Polymere, die eine Flüssigkeitspermeabilität von 10&supmin;&sup5; bis 10&supmin;² (cm³ milli-inch/cm h atm) zeigen, ausgedrückt als Atmosphäre von hydrostatischen oder osmotischen Druckdifferenzen über eine semipermeable Wand. Die Polymere sind aus dem Stand der Technik in den US- Patenten Nrn. 3 845 770; 3 916 899 und 4 160 020 und im Handbuch of Common Polymers, von Scott, J.R., und Roff, W.J., 1971, veröffentlicht von CRC Press, Cleveland, Ohio, bekannt.
Die erfindungsgemäße Unterschicht ist so angeordnet, daß sie mit der inneren Oberfläche der semipermeablen Wand, deren äußere semipermeable Wand die innere Unterschicht umgibt und einschließt, in Kontakt steht. Die innere Unterschicht ist 0,01 mm bis 3 mm dick und umfaßt ein Mitglied, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Hydroxyalkyl-, Hydroxyethylcellulose, Hydroxyisopropylcellulose, Hydroxybutylcellulose und Hydroxyphenylcellulose besteht. Die Hydroxyalkylcellulose hat eine mittlere Molmassenzahl von 9500 bis 1250000.
Die Medikamentenzusammensetzung umfaßte ein hydrophiles Polymer zur Bereitstellung von hydrophilen Polymerpartikeln in der Medikamentenzusammensetzung, die zu einem gleichmäßigen und nicht variierenden Medikamentenabgabeprofil beitragen. Repräsentative Beispiele dieser Polymere umfassen ein Mitglied, ausgewählt aus der Gruppe, die aus einem Poly(alkylenoxid) mit einer mittleren Molmassenzahl von 100000 bis 750000, einschließlich Poly(ethylenoxid), Poly(methylenoxid), Poly(butylenoxid) und Poly(hexylenoxid); und einer Poly(carboxymethylcellulose) mit einer mittleren Molmassenzahl von 40000 bis 400000, dargestellt durch Poly(alkalicarboxymethylcellulose), Poly(natriumcarboxymethylcellulose), Poly(kaliumcarboxymethylcellulose) und Poly(lithiumcarboxymethylcellulose) besteht. Die Medikamentenzusammensetzung kann eine Hydroxypropylalkylcellulose mit einer mittleren Molmassenzahl von 9200 bis 125000 umfassen, um die Abgabeeigenschaften der Dosierungsform zu verbessern, dargestellt durch Hydroxypropylethylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylbutylcellulose und Hydroxypropylpentylcellulose; und ein Poly(vinylpyrrolidon) mit einer mittleren Molmassenzahl von 7000 bis 75000 zur Verbesserung der Fließeigenschaften der Dosierungsform.
Die Ausstoß-Verdrängungszusammensetzung, die mit der Schichtanordnung in Kontakt steht, umfaßt ein Polymer, das eine wässrige oder biologische Flüssigkeit aufnimmt und aufquillt, um die Medikamentenzusammensetzung durch Ausgangsvorrichtungen aus der Dosierungsform auszustoßen. Beispiele für die flüssigkeitsaufnehmenden Verdrängungspolymere umfassen ein Mitglied, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus einem Poly(alkylenoxid) mit einer mittleren Molmasse von 1000000 bis 15000000, dargestellt durch Poly(ethylenoxid), und einer Poly(alkalicarboxymethylcellulose) mit einer mittleren Molmassenzahl von 500000 bis 3500000, worin das Alkalimetall Natrium, Kalium oder Lithium ist, besteht. Beispiele für weitere Polymere für die Formulierung der Ausstoß-Verdrängungszusammensetzung umfassen Osmopolymere, Dipolymere, die Hydrogele bilden, wie beispielsweise Carbopol®-Säure, Carboxypolymer, ein Polymer aus Acrylsäure und vernetzt mit einer Polyallylsaccharose, auch bekannt als Carboxypolymethylen und Carboxyvinylpolymer mit einer Molmasse von 250000 bis 4000000; Cyanamer®-Polyacrylamide; vernetzte wasserquellbare Indenmaleinsäureanhydridpolymere; Good-rite®- Polyacrylsäure mit einer Molmasse von 80000 bis 200000; Aqua-Keeps®-Acrylatpolymerpolysaccharide, bestehend aus kondensierten Glucoseeinheiten, wie beispielsweise mit Diester vernetztes Polygluran; und ähnliche. Repräsentative Polymere, die Hydrogele bilden, sind aus dem Stand der Technik im US-Patent Nr. 3 865 108, erteilt an Hartop; US-Patent Nr. 4 002 173, erteilt an Manning; US-Patent Nr. 4 207 893, erteilt an Michaels; und im Handbook of Common Polymers, von Scott und Roff, veröffentlicht von Chemical Rubber Co.; Cleveland, Ohio, bekannt.
Das osmotische Mittel, auch bekannt als osmotisch gelöster Stoff und als osmotisch wirksames Mittel, welches einen osmotischen Druckgradienten über der Außenwand und der Unterschicht ausübt, umfaßt ein Mitglied, ausgewählt aus der Gruppe, die aus Natriumchlorid, Kaliumchlorid, Lithiumchlorid, Magnesiumsulfat, Magnesiumchlorid, Kaliumsulfat, Natriumsulfat, Lithiumsulfat, Kaliumdihydrogenphosphat, Mannit, Harnstoff, Inosital, Magnesiumsuccinat, Weinsäure-Raffinor, Saccharose, Glucose, Lactose, Sorbit, anorganischen Salze, organischen Salzen und Kohlenhydraten besteht.
Beispielhafte Lösungsmittel, die zur Herstellung der hydroaktivierten Schicht und der Wand geeignet sind, umfassen inerte anorganische Lösungsmittel, die die Materialien, die Kapsel und die endgültig laminierte Wand mit hydroaktivierter Schicht nicht nachteilig beeinträchtigen. Die Lösungsmittel umfassen allgemein Mitglieder, ausgewählt aus der Gruppe, die aus wässrigen Lösungsmitteln, Alkoholen, Ketonen, Estern, Ethern, aliphatischen Kohlenwasserstoffen, halogenierten Lösungsmitteln, Cycloaliphaten, Aromaten, heterocyclischen Lösungsmitteln und deren Gemischen besteht. Typische Lösungsmittel umfassen Aceton, Diacetonalkohol, Methanol, Ethanol, Isopropylalkohol, Butylalkohol, Methylacetat, Ethylacetat, Isopropylacetat, n- Butylacetat, Methylisobutylketon, Methylpropylketon, n-Hexan, n-Heptan, Ethylenglycolmonoethylether, Ethylenglycolmonoethylacetat, Methylendichlorid, Ethylendichlorid, Propylendichlorid, Tetrachlorkohlenstoff, Nitroethan, Nitropropan, Tetrachlorethan, Ethylether, Isopropylether, Cyclohexan, Cyclooctan, Benzol, Toluol, Naphtha, 1,4-Dioxan, Tetrahydrofuran, Diglyme, Wasser, wässrige Lösungsmittel, die anorganische Salze enthalten, wie beispielsweise Natriumchlorid, Calciumchlorid und ähnliches, und deren Gemische, wie beispielsweise Aceton und Wasser, Aceton und Methanol, Aceton und Ethylalkohol, Methylendichlorid und Methanol und Ethylendichlorid und Methanol.
Die semipermeable Wand und die Unterschicht der Dosierungsform können nach einer Technik unter Verwendung des Luftsuspensionsverfahrens gebildet werden. Dieses Verfahren besteht aus Suspendieren und Aufwirbeln des Doppelschichtkerns, einer Zusammensetzung für die innere Unterschicht und einer Zusammensetzung, die die äußere semipermeable Wand bildet, in einem Luftstrom, bis in jedem Verfahren die Unterschicht und die äußere Wandschicht auf den Doppelschichtkern aufgebracht ist. Das Luftsuspensionsverfahren ist gut geeignet für die unabhängige Bildung der Wand der Dosierungsform. Das Luftsuspensionsverfahren ist im US-Patent Nr. 2 799 241; in J. Am. Pharm. Assoc., Bd. 48, S. 451 bis 459, (1959); und, ibid., Bd. 49, S. 82 bis 84, (1960), beschrieben. Die Dosierungsform kann auch mit einem Wurster®-Luftsuspensionsbeschichter beschichtet werden; unter Verwendung von beispielsweise Methylendichlorid-Methanol als Lösungmittelgemisch. Ein Aeromatic®-Luftsuspensionsbeschichter kann unter Verwendung eines Lösungsmittelgemisches verwendet werden. Andere Beschichtungstechniken, wie beispielsweise Trogbeschichten, können zur Bereitstellung der Dosierungsform verwendet werden. Im Trogbeschichtungssystem werden Zusammensetzungen, die die Unterschicht auf der Wand bilden, durch sukzessives Sprühen der jeweiligen Zusammensetzung auf den Doppelschichtkern unter gleichzeitigem Aufwirbeln in einem Trogbehälter abgeschieden. Ein Trogbeschichter wird aufgrund seiner Brauchbarkeit im großtechnischen Maßstab verwendet. Andere Techniken können zur Beschichtung des Medikamentenkerns verwendet werden. Schließlich wird die Wand oder die beschichtete Dosierungsform in einem Umluftofen bei 40ºC eine Woche lang oder im temperatur- und feuchtigkeitskontrollierten Ofen 24 Stunden lang bei 40ºC und 50% relativer Luftfeuchtigkeit getrocknet, um eine lösungsmittelfreie Dosierungsform zu erhalten.
Die erfindungsgemäße Dosierungsform wird mit Hilfe von Standardverfahren hergestellt. Beispielsweise wird bei einer Herstellungsart das wirksame Medikament und andere Bestandteile, die die erste Schicht gegenüber von der Ausgangsvorrichtung umfassen, vermischt und in eine feste Schicht gepreßt. Die Schicht besitzt Abmessungen, die den inneren Abmessungen der Fläche entsprechen, die die Schicht auf der Dosierungsform einnimmt, und sie besitzt auch Abmessungen, die der zweiten Schicht entsprechen, um damit eine in Kontakt stehende Anordung zu bilden.
Das Medikament und andere Bestandteile können auch mit einem Lösungsmittel vermischt werden und mit Hilfe von herkömmlichen Methoden, wie beispielsweise Zerkleinern in der Kugelmühle, Kalandrieren, Rühren oder Zerkleinern in der Walzmühle, in eine feste oder halbfeste Form gebracht werden, und dann in eine vorausgewählte Form gepreßt werden. Anschließend wird eine Schicht der Osmopolymerzusammensetzung mit der Medikamentenschicht in gleicher Weise in Kontakt gebracht. Das Beschichten der Medikamentenformulierung und der Osmopolymerschicht kann durch herkömmliche Doppelschichtpreßtechniken durchgeführt werden. Die beiden in Kontakt stehenden Schichten werden zunächst mit einer Unterschicht und einer äußeren semipermeablen Wand beschichtet. Die Luftsuspensions- und auch die Luftwirbelverfahren umfassen Suspendieren und Aufwirbeln der gepreßten, in Kontakt stehenden ersten und zweiten Schichten in einem Luftstrom, der die Zusammensetzung enthält, die sich zeitverzögert bildet, bis die erste und zweite Schicht von der Wandzusammensetzung umgeben sind.
Bei einer anderen Herstellung wird die Dosierungsform durch Naßgranulierungstechnik hergestellt. Bei der Naßgranulierungstechnik werden das Medikament und die Bestandteile, die die erste Schicht oder die Medikamentenzusammensetzung umfassen, unter Verwendung eines organischen Lösungsmittels, wie beispielsweise denaturiertem, wasserfreiem Ethanol als Granulierungsflüssigkeit vermischt. Die Bestandteile, die die erste Schicht oder die Medikamentenzusammensetzung bilden, werden einzeln durch ein vorausgewähltes Sieb gegeben und dann gründlich in einem Mischer vermischt. Anschließend können andere Bestandteile, die die erste Schicht umfassen, in einem Teil der Granulierungsflüssigkeit, dem oben beschriebenen Lösungsmittel, aufgelöst werden. Anschließend wird die zuletzt hergestellte feuchte Mischung unter kontinuierlichem Rühren im Mischer langsam zu der Medikamentenmischung gegeben. Die Granulierungsflüssigkeit wird zugegeben, bis eine feuchte Mischung hergestellt ist, wobei die feuchte Mischungsmasse durch ein vorbestimmtes Sieb auf Ofenbleche gepreßt wird. Die Mischung wird dann bei 24ºC bis 35ºC 18 bis 24 Stunden lang in einem Umluftofen getrocknet. Die getrockneten Kügelchen werden dann nach Größe sortiert. Anschließend wird Magnesiumstearat zum Medikamentengranulat zugegeben; es wird dann in Mahlgefäße gegeben und in einer Kugelmühle 10 Minuten lang gemischt. Die Zusammensetzung wird in eine Schicht gepreßt, beispielsweise in einer Manesty®-Presse. Die Geschwindigkeit der Presse beträgt 20 U/min und die maximale Beladung wird auf 2 Tonnen eingestellt. Die erste Schicht wird gegen die Zusammensetzung gepreßt, die die zweite Schicht bildet, und die Doppelschichttabletten werden in eine Kilian® dry Coata-Presse eingebracht und mit der medikamentenfreien Beschichtung umgeben, gefolgt vom Lösungsmittelbeschichten der äußeren Wand.
Ein anderes Herstellungsverfahren, das zur Bereitstellung der kammerbildenden Zusammensetzung verwendet werden kann, umfaßt das Mischen der gepulverten Bestandteile in einem Fließbettgranulator. Nachdem die gepulverten Bestandteile in dem Granulator trocken vermischt wurden, wird eine Granulierflüssigkeit, beispielsweise Poly(vinylpyrrolidon) in Wasser, auf die Pulver gesprüht. Die beschichteten Pulver werden dann im Granulator getrocknet. Dieses Verfahren granuliert alle Bestandteile, die darin vorhanden sind, während die Granulierflüssigkeit zugegeben wird. Nach dem Trocknen der Kügelchen wird ein Gleitmittel, wie beispielsweise Stearinsäure oder Magnesiumstearat unter Verwendung eines V-Mischers in das Granulat eingemischt. Die Kügelchen werden dann in der oben beschriebenen Weise gepreßt.

VERFAHREN ZUR DURCHFÜHRUNG DER ERFINDUNG

Die Erfindung stellt ein Verfahren für die praktisch gleichmäßige und nicht variierende Freisetzungsrate eines Medikaments aus einer Dosierungsform zur Verfügung, worin die Dosierungsform eine Zusammensetzung, eine Medikamentendosis in der Zusammensetzung und ein hydrophiles Polymer in der Zusammensetzung umfaßt, und worin das Verfahren (1) das Formulieren der Zusammensetzung mit einem Medikament, das eine Partikelgröße bis zu und einschließlich 150 Mikrometern hat, und (2) das Formulieren der Zusammensetzung mit einem hydrophilen Polymer, das eine Partikelgröße bis zu und einschließlich 250 Mikrometern hat, umfaßt, wodurch durch die gleichzeitige Anwesenheit von (1) und (2) in der Zusammensetzung das Medikament mit einer praktisch einheitlichen und nicht varrierenden Freisetzungsrate aus der Dosierungsform abgegeben wird.
Die Erfindung stellt auch ein Verfahren für die praktisch gleichmäßige und nicht- variierende Freisetzungsrate eines Medikaments aus einer Dosierungsform zur Verfügung, worin die Dosierungsform eine Zusammensetzung, eine Medikamentendosis in der Zusammensetzung, ein hydrophiles Polymer in der Zusammensetzung und eine Zusammensetzung zur Verdrängung der Medikamentenzusammensetzung aus der Dosierungsform umfaßt, und worin das Verfahren (1) das Formulieren der Zusammensetzung mit einem Medikament, das eine Partikelgröße bis zu und einschließlich 150 um besitzt und (2) das Formulieren der Zusammensetzung mit einem hydrophilen Polymer, das eine Partikelgröße bis zu und einschließlich 150 um besitzt, umfaßt, wobei durch die gleichzeitige Anwesenheit von (1) und (2) zusammen mit der Zusammensetzung zur Verdrängung der Medikamentenzusammensetzung durch Aufnahme von Flüssigkeit, die Medikamentenzusammensetzung durch Expansion aus der Dosierungsform verdrängt wird. Das Medikament wird mit einer praktisch gleichmäßigen und nicht variierenden Freisetzungsrate über einen bestimmten Zeitraum abgegeben.
Die Erfindung umfaßt auch ein Verfahren zur Abgabe eines Medikaments an einen Patienten, worin das Verfahren umfaßt: (A) orales Verabreichen einer Dosierungsform an einen Patienten, die umfaßt: (1) eine semipermeable Wand, die eine Kammer umgibt und bildet; (2) eine Medikamentenzusammensetzung in der Kammer; (3) eine Dosierung von Medikamentenpartikeln bis zu 150 Mikrometern in der Medikamentenzusammensetzung; (4) ein hydrophiles Polymer bis zu 250 Mikrometern in der Medikamentenzusammensetzung; (5) einen Ausgang in der semipermeablen Wand; (B) Aufnahme von Flüssigkeit durch die semipermeable Wand in die Medikamentenzusammensetzung, wodurch durch das Zusammenwirken von (2) und (3) eine dispensierbare Medikamentenzusammensetzung in der Dosierungform gebildet wird; und (C) Abgabe der Medikamentenzusammensetzung durch den Ausgang an einen Patienten in einer praktisch einheitlichen und nicht variierenden Dosis über einen bestimmten Zeitraum.
Die Erfindung umfaßt weiterhin ein Verfahren zur Bereitstellung eines medikamentfreien Intervalls, indem eine Unterschicht in die Dosierungsform eingebracht wird, die mit der inneren Oberfläche der semipermeablen Wand in Kontakt steht und die Medikamentenzusammensetzung umgibt, oder sowohl eine Medikamentenzusammensetzung als auch eine Ausstoßzusammensetzung umgibt, wobei dem medikamentenfreien Intervall nach 2 bis 5 Stunden eine Medikamentenabgabeperiode von 1 bis 15 Stunden folgt. Das letztere Verfahren wird angewandt zur Behandlung von Hypertension und Angina, da es ein medikamentenfreies Intervall zur Verfügung stellt, wenn ein Patient weniger aktiv ist, also wenn er ruht oder wenn er schläft, und das erfindungsgemäße Verfahren dann ein Medikament während Wach- und Bewegungsstunden, hauptsächlich während der Zeit, wenn die Aktivität während der Tagesstunden ein Maximum erreicht, zur Verfügung stellt.
Das erfindungsgemäße Verfahren betrifft auch die Regelung des Blutdrucks, die Regelung der systemischen Physiologie und die Regelung der Chronotherapie, d.h. der Zeit der Therapie, in der ein Medikament gemäß der Art und Weise der Erfindung verabreicht wird.
Die neuartige Dosierungsform dieser Erfindung verwendet zweifache Verrichtungen zur Erlangung einer päzisen Freisetzungsrate von Medikamenten, die schwierig an die Einsatzumgebung abgegeben werden können, während gleichzeitig die Integrität und der Charakter des Systems erhalten bleiben. Da die Merkmale und Vorteile dieser Erfindung beschrieben und deutlich gemacht wurden, wie aus den gegenwärtig bevorzugten Ausführungsformen entnehmbar, werden Fachleute auf dem Dispensiergebiet verstehen, daß verschiedene Modifikationen, Änderungen, Zusätze und Auslassungen in dem hier dargestellten und beschriebenen System durchgeführt werden können, ohne vom Wesen der Erfindung abzuweichen.

Claims

1. Verfahren zur Bereitstellung einer praktisch gleichmäßigen Medikamentenfreisetzungsrate aus einer Dosierungsform, worin die Dosierungsform eine Zusammensetzung umfaßt, welche eine Dosis eines Medikaments und ein hydrophiles Polymer umfaßt; worin das Verfahren (1) das Formulieren der Zusammensetzung mit einem Medikament, das eine Teilchengröße von weniger als 150 um aufweist, und (2) das Formulieren der Zusammensetzung mit einem hydrophilen Polymer von weniger als 250 um umfaßt; wobei durch gleichzeitige Anwesenheit von (1) und (2) in der Zusammensetzung das Medikament bei einer praktisch gleichmäßigen Freisetzungsrate aus der Dosierungsform abgegeben wird.

2. Verfahren nach Anspruch 1, worin die Zusammensetzung von einer Wand umschlossen ist, welche Vorrichtungen zur Freisetzung des Medikaments aus der Dosierungsform umfaßt.

3. Verfahren nach entweder Anspruch 1 oder 2, worin die Zusammensetzung von einer Außenwand und einer inneren Unterschicht umgeben ist mit Vorrichtungen in der Dosierungsform zur Freisetzung des Medikaments aus der Dosierungsform.

4. Verfahren zur Bereitstellung einer praktisch gleichmäßigen Medikamentenfreisetzungsrate aus einer Dosierungsform, worin die Dosierungsform umfaßt: eine Medikamentenschicht, die eine Dosis eines Medikaments und ein hydrophiles Polymer umfaßt, und eine Dispensierschicht, welche Vorrichtungen zur Abgabe der Medikamentenschicht aus der Dosierungsform umfaßt; worin das Verfahren das Formulieren der Medikamentenschicht mit einem Medikament, das eine Teilchengröße bis zu 150 um besitzt und einem hydrophilen Polymer, das eine Teilchengröße bis zu 250 um besitzt, umfaßt, wobei durch Zusammenwirken der Medikamententeilchen und der hydrophilen Polymerteilchen und der Dispensierschicht, die die Medikamentenschicht unterstützt, das Medikament bei einer praktisch gleichmäßigen Freisetzungsrate aus der Dosierungsform abgegeben wird.

5. Verfahren nach Anspruch 4, worin das hydrophile Polymerteilchen mit dem Medikamententeilchen als pharmazeutischer Träger zur Abgabe des Medikaments aus der Dosierungsform zusammenwirkt.

6. Verfahren nach entweder Anspruch 4 oder 5, worin die Dispensierschicht das Verdrängen der Medikamentenschicht aus der Dosierungsform unterstützt.

7. Verfahren nach einem der Ansprüche 4 bis 6, worin die Wand sowohl die Medikamentenschicht als auch die Dispensierschicht umschließt, und Vorrichtungen zur Freisetzung des Medikaments aus der Dosierungsform umfaßt.

8. Verfahren nach einem der Ansprüche 4 bis 7, worin eine Wand die Medikamentenschicht und die Dispensierschicht und eine Unterschicht zwischen der Wand und der Medikamentenschicht und der Dispensierschicht umgibt, und die Dosierungsform Ausgangsvorrichtungen zur Freisetzung des Medikaments aus der Dosierungsform umfaßt.

9. Dosierungsform zur Abgabe eines Medikaments, worin die Dosierungsform umfaßt:

(a) eine Zusammensetzung;

(b) eine Dosis eines Medikaments mit weniger als 150 um in der Zusammensetzung;

(c) ein hydrophiles Polymer mit weniger als 250 um in der Zusammensetzung;

(d) eine Wand, welche eine Zusammensetzung umfaßt, die für den Durchfluß der Flüssigkeit, die die Dosis des Medikaments und das hydrophobe Polymer umgibt, durchlässig ist; und

(e) Vorrichtungen in der Wand zur Abgabe des Medikaments bei einer praktisch gleichmäßigen Rate aus der Dosierungsform.

10. Dosierungsform zur Abgabe eines Medikaments, worin die Dosierungsform umfaßt:

(a) eine Medikamentenzusammensetzung;

(b) eine Dosis eines Medikaments mit weniger als 150 um in der Medikamentenzusammensetzung;

(c) ein hydrophiles Polymer mit weniger als 250 um in der Medikamentenzusammensetzung;

(d) eine Schicht, die die Medikamentenzusammensetzung umgibt, und welche Vorrichtungen zur verzögerten Freisetzung des Medikaments aus der Medikamentenzusammensetzung umfaßt;

(e) eine Wand, welche eine Zusammensetzung umfaßt, die die Schicht umgibt; und

(f) Vorrichtungen in der Dosierungsform zur zeitabhängigen Abgabe des Medikaments aus der Dosierungsform.

11. Dosierungsform zur oralen Abgabe an einen Patienten, der das Medikament benötigt, worin die Dosierungsform umfaßt:

(a) eine Medikamentenzusammensetzung, die ein Medikament mit einer Teilchengröße bis zu und einschließlich 150 um und einen hydrophilen Polymerträger mit einer Teilchengröße bis zu und einschließlich 250 um für das Medikament umfaßt;

(b) eine Verdrängungszusammensetzung im Kontakt mit der Medikamentenzusammensetzung, die ein Polymer umfaßt, das in Gegenwart von Flüssigkeit zur Verdrängung der Medikamentenzusammensetzung aus der Dosierungsform expandiert;

(c) eine Wand, die das Medikament und die Verdrängungszusammensetzung umgibt und für den Durchfluß der Flüssigkeit durchlässig ist; und

(d) Vorrichtungen in der Dosierungsform zur zeitabhängigen Abgabe des Medikaments aus der Dosierungsform bei einer praktisch gleichmäßigen Rate.

12. Dosierungsform nach Äraspruch 11, worin eine medikamentenfreie Schicht zwischen der Wand, dem Medikament und der Verdrängungszusammensetzung angeordnet ist, wodurch das Medikament und die Verdrängungszusammensetzung umschlossen sind, um den Durchfluß der Flüssigkeit in die Dosierungsform zu verringern.

13. Dosierungsform nach einem der Ansprüche 9 bis 12, worin das Medikament ausgewählt ist aus mindestens einem Mitglied der Gruppe, die aus Verapamil, Nifedipin, Nilvadipin, Flunarizin, Nimodipin, Diltiazem, Nicardipin, Nitredipin, Nisoldipin, Felodipin, Amlodipin, Isradipin, Cinnarizin, Fendilin, Ramipril, Fusinopril, Altiopril, Benazepril, Libenzapril, Alacepril, Cialzapril, Cilazaprilat, Perindopril, Zofenopril, Inalapril, Lisinopril, Imidapril, Spirapril, Rentiapril, Captopril, Delapril, Olindapril, Indalapril und Quinapril besteht.

14. Dosierungsform nach einem der Ansprüche 9 bis 12, worin die Medikamentenzusammensetzung ausgewählt ist aus mindestens einem Mitglied der Gruppe, die aus Prazosin, Clonidin, Pinacidil, Alfuzosin und Enalaprilat besteht.

15. Dosierungsform nach einem der Ansprüche 9 bis 12, worin das Medikament weiterhin ein Antioxidationsmittel umfaßt.

16. Dosierungsform nach einem der Ansprüche 9 bis 12, worin die Medikamentenzusammensetzung weiterhin ein oberflächenaktives Mittel umfaßt.

17. Dosierungsform nach Anspruch 11, worin das Medikament ausgewählt ist aus mindestens einem Mitglied der Gruppe, die aus einem Calciumkanalblocker, einem Angiotensin-Enzyminhibitor, Alpha- Rezeptorenblockern, Beta-Rezeptorenblockern, blutdrucksenkenden Medikamenten gegen Angina, Digitalismedikamenten, hämorheologischen Medikamenten, inotropen Medikamenten, prophylaktischen Medikamenten gegen Herzinfarkt, Gehirnvasodilatatoren, Kornarvasodilatatoren, peripheren Vasodilatatoren und vasopressorischen Medikamenten besteht.