DE69004265T2

DE69004265T2 - Dosisform zur abgabe löslicher oder unlöslicher arzneistoffe.

Info

Publication number: DE69004265T2
Application number: DE90914278T
Authority: DE
Inventors: Atul Ayer; Anthony Kuczynski; Patrick Wong
Original assignee: Alza Corp
Current assignee: Alza Corp
Priority date: 1989-09-05
Filing date: 1990-08-31
Publication date: 1994-02-24
Anticipated expiration: 2010-09-01
Also published as: IE62595B1; EP0490987B1; AU629053B2; IE903167A1; NZ235126A; CA2024505A1; PT95168B; DK0490987T3; NO920785L; EP0490987A1; US5035897A; ES2045945T3; WO1991003235A1; GR1001017B; GR900100658A; NO920785D0; KR920703022A; JPH05500223A; ZA906973B; AU6429990A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft eine Dosisform zur Abgabe eines löslichen oder eines unlöslichen Arzneimittels. Genauer gesagt betrifft die vorliegende Erfindung eine Dosisform, die umfaßt (1) eine Wandung, die umgibt (2) eine Kammer, (3) Körnchen in der Kammer, die ein in Wasser lösliches oder unlösliches Arzneimittel umfassen, (4) eine Einrichtung in der Kammer zur Verdrängung des Arzneimittels aus der Kammer und (5) eine Austrittseinrichtung in der Wandung, die die Außenumgebung mit dem Inneren der Dosisform zur Abgabe des Arzneimittels in einem geregelten Programmuster an eine ein Arzneimittel aufnehmende Umgebung über die Zeit verbindet.
Ein kritischer Bedarf existiert für eine Dosisform zur Abgabe eines in Wasser löslichen oder eines in Wasser unlöslichen Arzneimittels auf oralem Weg an einen Patienten in einer oder zwei Dosen pro Tag, um eine konstante Verfügbarkeit eines Arzneimittels sicherzustellen. Ein Bedarf besteht für eine Dosisform zur Abgabe eines in Wasser löslichen Arzneimittels, da (1) in Wasser lösliche Arzneimittel schwierig zu Dosisformen zu formulieren sind, beispielsweise zu osmotischen Dosisformen, und da (2) in Wasser lösliche Arzneimittel oft vorzeitig aus der Dosisform durch unerwünschte Diffusion oder durch Wechselwirkung mit einer Flüssigkeit in einer Gastrointestinal-Umgebung freigesetzt werden, wodurch das Arzneimittel aus der Dosisform extrahiert wird. Ein Bedarf besteht für eine Dosisform zur Abgabe eines in Wasser unlöslichen Arzneimittels, da (3) in Wasser unlösliche Arzneimittel schwierig aus einer Dosisform wie beispielsweise einer osmotischen Dosisform abzugeben sind, da diese Arzneimittel die kinetische Fähigkeit zur Entwicklung eines osmotischen Druckgradienten nicht aufweisen, und da (4) in Wasser unlösliche Arzneimittel in Form intakter fester Formen abgegeben werden und diese eine Irritation der Schleimhaut des Gastrointestinaltraktes hervorrufen können.
Im Licht der obigen Präsentation wird von im technischen Bereich der Abgabe von Arzneimitteln versierten Fachleuten, an die sich die vorliegende Erfindung richtet, anerkannt, daß ein kritischer Bedarf besteht für (5) eine Dosisform, die sowohl ein in Wasser lösliches Arzneimittel als auch ein in Wasser unlösliches Arzneimittel mit kontrollierter Geschwindigkeit abgeben kann, um in jedem der Beispiele eine dosierte, therapeutisch wirksame Verabreichung eines Arzneimittels zur Erreichung von dessen nützlichen Wirkungen über eine längere Zeitspanne zu erreichen, und für (6) eine Dosisform, die ein Arzneimittel im wesentlichen unabhängig von seinen chemischen Eigenschaften verabreichen kann. Von Fachleuten im medizinischen Bereich wird außerdem anerkannt, daß eine neue und einzigartige Dosisform, die ein derartiges Arzneimittel mit geregelter Geschwindigkeit über die Zeit verabreichen und gleichzeitig eine substantielle Therapie bereitstellen kann, einen Fortschritt und einen wertvollen Beitrag für diesen Bereich der Technik darstellte.
Dementsprechend ist es im Hinblick auf die obige Präsentation eine unmittelbare Aufgabe der vorliegenden Erfindung, eine Dosisform zur Abgabe löslicher und unlöslicher Arzneimittel mit geregelter Geschwindigkeit bereitzustellen, wobei die Dosisform im wesentlichen die Nachteile überwindet, die mit dem Stand der Technik verbunden sind.
Eine weitere Aufgabe der Erfindung ist, eine Dosisform bereitzustellen, die Körnchen umfaßt, die ein Arzneimittel umfassen, das mit geregelter Geschwindigkeit aus der Dosisform über die Zeit abgegeben werden kann.
Eine weitere Aufgabe der Erfindung ist, eine Dosisform bereitzustellen, die als osmotische Vorrichtung hergestellt wird, die Körnchen umfaßt, die ein in Wasser lösliches oder ein in Wasser unlösliches Arzneimittel umfassen, das mit einem einheitlichen Abgabemuster aus der Dosisform über die Zeit abgegeben wird.
Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist, eine Arzneimittel-Granulatkörnchen umfassende Dosisform freizustellen, wobei die Granulatkörnchen einen therapeutischen Arzneimittelkern und eine ein Granulatkorn bildende Komponente umfassen.
Eine weitere Aufgabe der Erfindung ist, eine Granulatkörnchen eines Arzneimittels umfassende Dosisform bereitzustellen, die eine pharmazeutisch annehmbare Beschichtung umfassen, die einen therapeutisch wirksamen Arzneimittelkern umgibt.
Eine weitere Aufgabe der Erfindung ist, eine als osmotische Dosisform hergestellte Dosisform bereitzustellen, die eine Vielzahl von kleinen diskreten Granulateinheiten umfaßt, die als Dosisformen mit vielen Einheiten zum Bewirken einer geregelten Arzneimittelabgabe über die Zeit abgegeben werden können.
Eine weitere Aufgabe der Erfindung ist, eine Dosisform bereitzustellen, die als osmotische Dosisform hergestellt ist, die eine Vielzahl von Körnchen umfaßt, die zu einer anfänglichen Schicht zur Freisetzung als individuelle Dosiseinheiten aus einer osmotischen Vorrichtung über die Zeit verpreßt sind.
Eine weitere Aufgabe der Erfindung ist, eine Dosisform bereitzustellen, die Körnchen eines Arzneimittels umfaßt, um eine vorbestimmte Dosis oder eine Anzahl von Dosen eines Arzneimittels über die Zeit bereitzustellen, wobei das Arzneimittel so konzipiert ist, daß es eine therapeutische Wirkung erzeugt.
Eine weitere Aufgabe der Erfindung ist, eine osmotische Dosisform bereitzustellen, die Granulatkügelchen umfaßt, die das darin enthaltene pharmazeutische Arzneimittel an ein warmblütiges Tier mit geregelter Geschwindigkeit und in einer Dosismenge abgeben, die auf einem relativ konstanten Niveau über eine längere Zeit verfügbar ist.
Eine weitere Aufgabe der Erfindung ist, eine osmotische Dosisform bereitzustellen, die therapeutisch wirksame Granulatkörnchen umfaßt, wobei die Dosisform und die Granulatkörnchen in der Weise zusammenwirken, daß sie eine Verbesserung der Arzneimittelabgabe über die Zeit bewirken.
Andere Aufgaben, kennzeichnende Merkmale und Vorteile der Erfindung sind für Fachleute in diesem Bereich aus der folgenden detaillierten Beschreibung, zusammengenommen mit den Figuren und den beigefügten Ansprüchen, noch offensichtlicher.
In den Figuren, die nicht maßstabsgerecht gezeichnet sind, jedoch angegeben werden, um verschiedene Ausführungsformen der Erfindung zu veranschaulichen, sind
- Figur 1 eine Ansicht der Dosisform, die als osmotische Vorrichtung hergestelllt und zur oralen Verabreichung eines nützlichen Arzneimittels an die Gastrointestinal- Umgebung eines warmblütigen Tieres konzipiert ist;
- Figur 2 eine geöffnete Ansicht der Dosisform von Figur 1 entlang der Linie 2-2; die Ansicht veranschaulicht die Struktur der Dosisform, die Granulatkörnchen des Arzneimittels in der Dosisform umfaßt;
- Figur 3 eine geöffnete Ansicht der Dosisform nach Figur 1, die die Körnchen umfassende Dosisform abbildet, welche ein Arzneimittel in einer anderen Ausführungsform umfaßt, das in der Dosisform zugegen ist;
- Figur 4 eine geöffnete Ansicht der Dosisform nach Figur 1, die die Dosisform veranschaulicht, die Körnchen in verpreßter Anordnung in der Dosisform umfaßt; und
- Figur 5 eine graphische Darstellung, die das Molekulargewicht von Polyvinylpyrrolidon in Beziehung zu dessen Viskosität und Polymerisationsgrad zeigt.
In den Zeichnungen und in der Beschreibung werden gleiche Teile in verwandten Figuren durch gleiche Nummern identifiziert. Die früher in der Beschreibung und in der Beschreibung der Zeichnungen erscheinenden Begriffe sowie deren Ausführungsformen werden weiter im Detail an anderer Stelle der Offenbarung beschrieben.
Es wird nun auf die Figuren im einzelnen Bezug genommen. Die Figuren sind Beispiele verschiedener Dosisformen, wie sie durch die Erfindung bereitgestellt werden. Die Beispiele sind nicht als beschränkend zu verstehen.
Eine Ausführungsform der als osmotische Vorrichtung hergestellten Dosisform ist in Figur 1 zu sehen und ist durch die Bezugsziffer "10" gekennzeichnet. In Figur 1 ist die Dosisform 10 als oral verabreichbare osmotische Vorrichtung hergestellt, die einen Körper 11 umfaßt, der hinsichtlich Form, Größe, Eignung und Struktur zur leichten Anordnung und zum längeren Verbleib in einer biologischen Anwendungsumgebung zur geregelten Abgabe eines nützlichen Mittels an diese Umgebung konzipiert ist. Die osmotische Dosisform 10 umfaßt eine Wandung 12, mit wenigstens einem Durchgang 13 durch die Wandung 12, um das Innere der Dosisform mit der Außenumgebung der Dosisform zu verbinden.
In Figur 2 ist die osmotische Vorrichtung 10 in geöffnetem Schnitt zu sehen. In Figur 2 umfaßt die Vorrichtung 10 einen Körper 11, der eine Wandung 12 umfaßt, die eine innere Kammer 14 umgibt und definiert. Die Wandung 12 umfaßt in einer Ausführungsform eine semipermeable Polymerzubereitung, die durchlässig ist für den Durchtritt einer von außen kommenden Flüssigkeit und im wesentlichen undurchlässig ist für den Durchtritt von Arzneimitteln und anderen Mitteln, die in der Kammer 14 zugegen sind. Die Wandung 12 umfaßt in einer anderen Ausführungsform in wenigstens einem Teil eine semipermeable Polymerzubereitung, wobei der restliche Teil eine nicht-semipermeable Polymerzubereitung umfaßt, wobei die letztgenannte Zubereitung undurchlässig ist für den Durchtritt von Flüssigkeiten, Arzneimitteln und anderen Mitteln, die gegebenenfalls in der Kammer 14 zugegen sind. Die Wandung 12 der Vorrichtung 10 ist im wesentlichen inert und behält ihre physikalische und chemische Unversehrtheit während der Abgabe eines aktiven nützlichen Arzneimittels. Sie umfaßt Materialien, die gegenüber einem Wirt nicht toxisch sind. Ein Durchgang 13 in der Wandung 12 verbindet die Kammer 14 mit der Außenumgebung der Vorrichtung 10. Die Kammer 14 schließt eine Vielzahl von Körnchen 15 ein. Die Körnchen 15 sind in der Kammer 14 als eine erste Laminatschicht 16 zugegen, die gegebenenfalls auch definiert werden kann als eine erste Zubereitung 16. Die Granulatkörnchen 15 umfassen eine homogene Mischung von einem Arzneimittel 17 und körnchenbildenden Bestandteilen 18. In einer gegenwärtig bevorzugten Ausführungsform zeigen die ein Körnchen bildenden Bestandteile einen osmotischen Druckgradienten im Bereich der Wandung 12 gegenüber einer von außen kommenden Flüssigkeit, und in dieser Ausführungsform wirken sie mit der Vorrichtung 10 zur Abgabe des Arzneimittel 17 an eine Anwendungsumgebung durch den Durchgang 13 über die Zeit zusammen.
Die Kammer 14 umfaßt auch eine zweite Laminatschicht 19. Die erste Laminatschicht 16 und die zweite Laminatschicht 19 sind anfänglich in laminarer Anordnung zueinander, und sie wirken miteinander und mit der Dosisform 10 zur wirksamen Abgabe eines Arzneimittels 17 aus der Dosisform 10. Die zweite Laminatschicht 19 umfaßt ein erweiterungsfähiges Austreibteil 20, das ein Hydrogel umfaßt, das Wasser einsaugt und absorbiert und sich dadurch ausdehnt und die Körnchen 15 aus der Dosisform 10 verdrängt. Das gegenwärtig bevorzugte Hydrogel ist ein hydrophiles Polymer, das osmotische Eigenschaften besitzt, beispielsweise die Fähigkeit eine von außen kommende Flüssigkeit einzusaugen und einen osmotischen Druck im Bereich der Wandung 12 zu zeigen.
In Figur 3 ist eine weitere durch die Erfindung bereitgestellte Dosisform 10 in geöffnetem Schnitt zu sehen. In Figur 3 umfaßt die Dosisform 10 einen Körper 11, eine Wandung 12, einen Durchgang 13, eine Kammer 14, eine erste Laminatschicht 16, die die Körnchen 15 umfaßt, wobei die Körnchen ein Arzneimittel 17 und eine Körnchen bildende Komponente 18 umfassen, und eine zweite Laminatschicht 19, die ein erweiterungsfahiges Verdrängungsteil 20 umfaßt. Die Körnchen umfassen bei dieser Herstellungsweise eine körnchenbildende Wandung 15, die ein Arzneimittel 17 und eine körnchenbildende Komponente 18 umgeben.
Figur 4 zeigt eine weitere Herstellungsweise der durch die Erfindung bereitgestellten Dosisform 10. Bei dieser Herstellungsweise umfaßt die Dosisform 10 einen Körper 11, eine Wandung 12, eine Vielzähl von Durchgängen 13, eine Kammer 14, eine erste Laminatschicht 16, wobei die Laminatschicht 16 eine Vielzahl von verpreßten Körnchen umfaßt, wobei die Körnchen ein Arzneimittel 17 und ein Körnchen bildendes Teil 18 umfassen. Die Dosisform umfaßt auch eine zweite Laminatschicht 19, die ein Hydrogel-Teil 20 umfaßt. Die Körnchen sind bei dieser Herstellungsweise zu einer Schicht zur Zwei-Schichten-Anordnung mit dem erweiterungsfähigen Hydrogel zur Verbesserung der Herstellungsweise der Dosisform 10 verpreßt.
Die Figuren 1 bis 4 stellen anschaulich verschiedene Dosisformen dar, die im Rahmen der vorliegenden Erfindung hergestellt werden können. Die Dosisform kann eine große Breite von Formen, Größen und Ausprägungen annehmen, die zur Abgabe eines Arzneimittels an verschiedene Anwendungsumgebungen geeignet sind. Beispielsweise schließen die Dosisformen Dosisformen zur buccalen Abgabe, zur Verwendung als Implantat, zur topischen Abgabe, zur Abgabe in die Nase, zur Verwendung als künstliche Drüse, zur Abgabe im rektalen, cervikalen, intrauterinen, vaginalen Bereich oder zur Abgabe in das Ohr ein.
In Ubereinstimmung mit der vorliegenden Erfindung umfaßt die Dosisform 10 eine Wandung 12, die eine Zubereitung umfaßt, die das Körnchen, die körnchenbildenden Komponenten, das Arzneimittel, das erweiterungsfähige Teil und andere gegebenenfalls in der Dosisform 10 eingeschlossene andere Komponenten und ein warmblütiges Tier nicht nachteilig beeinträchtigt. Die Wandung 12 ist in wenigstens einem Teil für den Durchtritt einer von außen kommenden Flüssigkeit, beispielsweise Wasser und biologische Flüssigkeiten, durchlässig und ist im wesentlichen undurchlässig für den Durchtritt eines Arzneimittels, eines Hydrogels und dergleichen. In einer bevorzugten Ausführungsform ist die Wandung nicht erodierbar und in Flüssigkeit während der Arzneimittel-Abgabezeitdauer unlöslich. In einer Ausführungsform umfassen repräsentative Materialien zur Bildung einer semipermeablen Wandung Celluloseester, Celluloseether und Celluloseester-Ether. Diese Cellulose- Polymere haben einen Substitutionsgrad (degree of substitution, DS) an der Anhydroglucose- Einheit von über 0 bis zu einschließlich 3. Unter "Substitutionsgrad (DS)" wird die mittlere Zahl von Hydroxylgruppen verstanden, die anfänglich an der Anhydroglucose-Einheit, die das Cellulosepolymer ausmacht, zugegen waren und die durch substituierende Gruppen ersetzt sind. Repräsentative Zusammensetzungen schließen eine Verbindung ein, die gewählt ist aus der aus Celluloseacylat, Cellulosediacylat, Cellulosetriacylat, Celluloseacetat, Cellulosediacetat, Cellulosetriacetat, Monocellulosealkanylate, Dicellulosealkanylate, Tricellulosealkanylate, Monocellulosearoylate, Dicellulosearoylate, Tricellulosearoylate und dergleichen bestehenden Gruppe. Beispielhafte Polymere schließen die folgenden ein: Celluloseacetat mit einem DS bis zu 1 und einem Acetylgehalt bis zu 21 %; Celluloseacetat mit einem Acetylgehalt von 32% bis 39,8%; Celluloseacetat mit einem DS von 1 bis 2 und einem Acetylgehalt von 21 % bis 35 %; Celluloseacetat mit einem DS von 2 bis 3 und einem Acetylgehalt von 35 % bis 44,8%. Noch speziellere Cellulosepolymere umfassen Cellulosepropionat mit einem DS von 1,8, einem Propylgehalt von 39,2% bis 45% und einem Hydroxylgehalt von 2,8% bis 5,4%; Celluloseacetat-butyrat mit einem DS von 1,8, einem Acetylgehalt von 13 bis 15 und einem Butyrylgehalt von 34% bis 39%; Celluloseacetatbutyrat mit einem Acetylgehalt von 2% bis 29%, einem Butyrylgehalt von 17% bis 53% und einem Hydroxylgehalt von 0,5% bis 4,7%; Cellulosetriacylate mit einem DS von 2,9 bis 3 wie beispielsweise Cellulosetrivalerat, Cellulosetrilaureat, Cellulosetripalmitat, Cellulosetrisuccinat und Cellulosetrioctanoat; Cellulosediacylate mit einem DS von 2,2 bis 2,6 wie beispielsweise Cellulosedisuccinat, Cellulosedipalmitat, Cellulosedioctanoat und Cellulosedipentanoat; Coester von Cellulose wie beispielsweise Celluloseacetat-butyrat und Celluloseacetat-propionat.
Weitere wandungsbildende Polymere umfassen Ethylcellulose, die einen Veretherungsgrad mit einem Ethoxygehalt von 40 bis 55% umfaßt; Acetaldehyd-dimethylcellulose-acetat; Celluloseacetat-ethylcarbamat; Celluloseacetat-methylcarbamat; Celluloseacetat-dimethyl- aminoacetat; semipermeable Polyamide; semipermeable Polyurethane; semipermeable sulfonierte Polystyrole; semipermeable, vernetzte ausgewählte Polymere, die durch Copräzipitation (gemeinsamme Fällung) eines Polyanions und eines Polykations gebildet werden, wie dies in den US-Patentent Nr. 3,173,876,3,276,586,3,541,005,3,541,006 und 3,546,142 beschrieben ist; semipermeable Polymere, wie sie von Loeb und Sourirajan in dem US-Patent Nr. 3,133,132 offenbart wurden; semipermeable, leicht vernetzte Polystyrolderivate; semipermeables vernetztes Poly-(vinylbenzyltrimethylammonium)chlorid; semipermeable Polymere, die eine Flüssigkeitsdurchlässigkeit (Permeabilität) von 2,5 x 10&supmin;¹¹ bis 2,5 x 10&supmin;&sup4; (cm²/h x atm), ausgedrückt pro Atmosphäre hydrostatischen Aufsaugens oder osmotischer Druckdifferenz im Bereich der semipermeablen Wandung, zeigen. Die Polymere sind aus dem Stand der Technik bekannnt, nämlich aus den US- Patenten Nr. 3,845,770, 3,916,899 und 4,160,020; aus "Handbook of Common Polymers, J. R. Scott und W. J. Roff (1971), publiziert durch CRC Press, Cleveland, OH".
Die Körnchen 15 in der Kammer 14 umfassen einen Film, der ein Arzneimittel und ein Körnchen bildendes Bindemittel umgibt. Der Film umfaßt in einer gegenwärtig bevorzugten Ausführungsform ein Polyvinylpyrrolidon mit einem Molekulargewicht von etwa 10.000 bis 500.000 und einem K-Wert von 10 bis 150. Der Ausdruck "K-Wert" für Polyvinylpyrrolidon stellt eine Funktion des mittleren Molekulargewichts dar. K-Werte werden abgeleitet aus Viskositätsmessungen, und sie können nach der Fikentscher-Formel wie folgt berechnet werden
worin c Konzentration (in g/100 ml Lösung) bedeutet, η rel Viskosität der Lösung, verglichen mit dem Lösungsmittel, bedeutet und K = 1.000 K&sub0; ist, wie aus der beigefügten Figur 5 ersichtlich ist, die die Beziehung zwischen dem Molekulargewicht, dem Polymerisationsgrad und der intrinsischen Viskosität von Polyvinylpyrrolidon abbildet. Repräsentative Polyvinylpyrrolidone umfassen ein Polyvinylpyrrolidon mit einem Molekulargewicht von 10.000 und einem K-Wert von 15 bis 21, ein Polyvinylpyrrolidon mit einem Molekulargewicht von 40.000 und einem K-Wert von 40.000, ein Polyvinylpyrrolidon mit einem Molekulargewicht von 160.000 und einem K-Wert von 50 bis 62, ein Polyvinylpyrrolidon mit einem Molekulargewicht von 360.000 und einem K-Wert von 80 bis 1.000 und ein Polyvinylpyrrolidon mit einem Molekulargewicht von 420.000 und einem K-Wert von 140 bis 180.
Der körnchenbildende Film umfaßt in einer weiteren Ausführungsform Copolymere des Polyvinylpyrrolidons, für die beispielhaft stehen ein Copolymer aus Polyvinylpyrrolidon und Vinylacetat, ein Copolymer aus Polyvinylpyrrolidon und Vinylalkohol, ein Copolymer aus Polyvinylpyrrolidon und Vinylchlorid, ein Copolymer aus Polyvinylpyrrolidon und Vinylfluorid, ein Copolymer aus Polyvinylpyrrolidon und Vinylbutyrat, ein Copolymer aus Polyvinylpyrrolidon und Vinyllaureat und ein Copolymer aus Polyvinylpyrrolidon und Vinylstearat.
Die Körnchen 15 in der Kammer 14 umfassen ein Bindemittel, das mit dem Arzneimittel gemischt ist. Das Bindemittel umfaßt in einer gegenwärtig bevorzugten Ausführungsform einen Hydroxyalkylcelluloseether. Der Hydroxyalkylcelluloseether umfaßt wiederkehrende Einheiten am Cellulosemolekül, das eine primäre und zwei sekundäre Gruppen enthält, die durch Ethergruppen substituiert sind, wobei die Ethergruppen eine Alkyleinheit von 1 bis 7 Kohlenstoffatomen umfassen. Repräsentative Hydroxyalkylcelluloseether umfassen Hydroxymethylcelluloseether, Hydroxyethylcelluloseether, Hydroxypropylcelluloseether, Hydroxybutylcelluloseether, Hydroxypentylcelluloseether, Hydroxy-tert-pentylcelluloseether, Hydroxyhexylcelluloseether, Hydroxy-iso-hexylcelluloseether und dergleichen. Die Hydroxyalkylcelluloseether umfassen ein mittleres Molekulargewicht von 10.000 bis 1.000.000. Die Körnchen umfassen etwa 0,01 Gewichtsprozent (Gew.-%) bis 75.-% Hydroxyalkylcelluloseether und etwa 0,01 Gew.-% bis 80 Gew.-% Arzneimittel, wobei die Gesamtkonzentration aller Bestandteile, die von dem Film umgeben sind, gleich 100 Gew.- % ist.
Die Körnchen 15 umfassen in der Ausführungsform, die eine homogene oder heterogene Mischung umfaßt, 0,01 Gew.-% bis 50 Gew.-% Polyvinylpyrrolidon und seine Copolymer- Derivate, etwa 0,01 Gew.-% bis 40 Gew.-% eines Hydroxyalkylcelluloseethers und etwa 0,01 Gew.-% bis 80 Gew.-% Arzneimittel, wobei alle Komponenten zusammen 100 Gew.- % ergeben. Die Dosisform, die die Körnchen mit 0,01 Gew.-% bis 80 Gew.-% umfaßt, gibt im allgemeinen je nach Beispiel etwa 0,01 mg bis 5 g, beispielsweise 1 mg, 5 mg, 10 mg, 25 mg, 100 mg, 125 mg, 250 mg, 750 mg, 1,0 g, 1,2 g oder 1,5 g über einen längeren Zeitraum bis zu 24 Stunden ab.
Die Ausdrücke "lösliches Arzneimittel" und "unlösliches Arzneimittel", wie sie in der vorliegenden Beschreibung verwendet werden, geben die Menge Arzneimittel, also an gelöstem Stoff, an, der sich in Form einer wäßrigen Lösung, also in einem Lösungsmittel, löst. Ein üblicher Pharmakopoe-Text ist offenbart in "Pharmaceutical Sciences, Remington, Seite 247 (1970), publiziert von Mack Publishing Company, Easton, PA". Der Grad an Löslichkeit bis Unlöslichkeit eines Arzneimittels wird in der beigefügten Tabelle angegeben. Löslichkeits-Tabelle Löslichkeit Teile wäßriges Lösungsmittel für einen Teil gelösten Arzneimittels sehr gut löslich gut löslich löslich maßig löslich schwach löslich sehr schwach löslich praktisch unlöslich unlöslich weniger als 1 mehr als 10.000
Die Dosisform 10 umfaßt ein Arzneimittel, das irgendeine physiologisch oder pharmakologisch aktive Substanz umfaßt, die einen lokalen oder systemischen Effekt in Tieren, einschließlich warmblütigen Säugetieren, Menschen und Primaten, Vögeln, Heimtieren, Sporttieren und Tieren vom Bauernhof, Labortieren, Fischen, Reptilien und Tieren im Zoo, erzeugt. Der Begriff "physiologisch", wie er in der vorliegenden Beschreibung verwendet wird, gibt die Verabreichung eines Arzneimittels unter Hervorrufen im allgemeinen normaler Konzentrationsniveaus und Funktionen bei einem warmblütigen Tier an. Der Begriff "pharmakologisch" gibt im allgemeinen Veränderungen als Response (Reaktion) auf die Arzneimittelmenge an, die an den Wirt verabreicht wird. Siehe hierzu "Stedman's Medical Dictionary (1966), publiziert von Williams and Wilkins, Baltimore, MD".
Das nützliche Arzneimittel, das durch die Dosisform verabreicht werden kann, schließt anorganische und organische Verbindungen ohne Beschränkung ein, einschließlich Arzneimittel, die auf das periphere Nervensystem, auf adrenerge Rezeptoren, auf cholinerge Rezeptoren, auf das Nervensystem, auf die Skelettmuskeln, auf das Cardiovaskulärsystem, auf die glatten Muskeln, auf das Blutkreislauf-System, auf synaptische Rezeptorstellen, auf Neuroeffektor-Verbindungsstellen, auf das endokrine System, auf die Hormonsysteme, auf das Immunsystem, auf Organsysteme, auf das Reproduktionssystem, auf das Skelettsystem, auf das autakoide System, auf das Ernährungssystem und das exkretorische Drüsensystem, Inhibitoren von autakoiden Stoffen und auf das Histaminsystem wirken. Das therapeutisch wirksame Arzneimittel, das zur Wirkung auf diese Empfängerstellen verabreicht werden kann, schließt Mittel folgenden Typs ein: Antikonvulsiva, Analgetika, Antiparkinson-Mittel, entzündungshemmende Mittel, Anesthetika, antimikrobielle Mittel, Antimalaria-Mittel, antiparasitär wirkende Mittel, antihypertensive Mittel, den Inhibitor des Angiotensins umwandelndes Enzym, Antihistamine, Antipyretica, alpha-adrenerge Agonisten, alpha- Blocker, Biozide, Bakterizide, Bronchiodilatoren, beta-adrenerge Stimulatoren, beta- adrenerge Blocker-Arzneimittel, Contrazeptiva, cardiovaskulär wirkende Arzneimittel, Calciumkanal-Inhibitoren, Beruhigungsmittel, Diagnostika, Diuretica, Elektrolyte, Hypnotica, hormonell wirkende Mittel, Hyperglycämica, die Muskeln zusammenziehende Mittel, die Muskeln entspannende Mittel, Ophthalmica, psychisch anregende Mittel, Parasympathomimetica, Sedativa, Sympathomimetica, Tranquilizer, Arzneimittel für den Harntrakt, Vaginal-Arzneimittel, Vitamine und Calciumkanal-Blocker.
Arzneimittel, die durch die Dosisform 10 verabreicht werden können, sind Arzneimittel, die sehr löslich in wäßrigen Flüssigkeiten sind. Beispiele hierfür sind Prochlorperazin-edisylat, Eisen(II)-sulfat, Aminocapronsäure, Kaliumchlorid, Mecamylamin-hydrochlorid, Procainamid-hydrochlorid, Amphethamin-sulfat, Benzphetamin-hydrochlorid, Isoproterenol-sulfat, Methamphetamin-hydrochlorid, Phenmetrazin-hydrochlorid, Bethanechol-chlorid, Methacholin-chlorid, Pilocarpin-hydrochlorid, Atropin-sulfat, Scopolamin-bromid, Isopropamidiod, Tridihexethyl-chlorid, Phenformin-hydrochlorid, Methylphenidat-hydrochlorid, Cimetidin-hydrochlorid, Theophyllin-cholinat und Cephalexin-hydrochlorid.
Beispiele für Arzneimittel, die durch die Dosisform 10 verabreicht werden können und schwach löslich in wäßriger Flüssigkeit sind, umfassen die folgenden Verbindungen: Diphenidol, Meclinzin-hydrochlorid, Prochlorperazin-maleat, Phenoxybenzamin, Thiethylperazin-maleat, Anisindon, Diphenadion, Erythritol-tetranitrat, Digoxin, Isoflurophat, Acetazolamid, Methazolamid, Bendroflumethiazid, Chlorpropamid, Tolazamid, Chlormadinon-acetat, Phenaglycodol, Allopurinol, Aluminium-aspirin, Methotrexat, Acetylsulfisoxazol, Erythromycin, Progestine, Estrogen, Progestational, Corticosteroide, Hydrocortison, Hydrocorticosteron-acetat, Cortison-acetat, Triamcinolon, Methyltesteron, 17-beta- Estradiol, Ethinylestradiol, Prazosin-hydrochlorid, Ethinylestradiol-3-methylether, Prednisolon, 17-alpha-Hydrocyprogesteron-acetat, 19-Norprogesteron, Norgestrel, Norethindron, Progesteron, Norgesteron, und Norethynodrel.
Beispiele anderer Arzneimittel, die durch die Dosisform 10 verabreicht werden können, umfassen: Aspirin, Indometacin, Naproxen, Fenoprofen, Sulindac, Indoprofen, Nitroglycerin, Propranolol, Timolol, Atenolol, Alprenolol, Cimetidin, Clonidin, Imipramin, Levodopa, Chlorpromazin, Methyldopa, Dihydroxyphenylalanin, Pivaloyloxyethylester von alpha-Methyldopa, Theophyllin, Calciumgluconat, Ketoprofen, Ibuprofen, Cephalexin, Erythromycin, Haloperidol, Zomepirac, Eisen(II)-lactat, Vincamin, Diazepam, Captopril, Phenoxybenzamin, Nifedipin, Diltiazem, Verapamil, Milrinon, Madol, Guanbenz und Hydrochlorthiazid. Die nützlichen Arzneimittel sind aus dem Stand der Technik bekannt nämlich aus "Pharmaceutical Sciences, 14. Ausgabe, herausgegeben von Remington (1979), publiziert durch Mack Publishing Co., Easton, PA"; "The Drug, The Nurse, The Patient, including Current Drug Handbook, von Falconer et al., (1974 bis 1976), publiziert von Sunder Co., Philadelphia PA"; "Medicinal Chemistry, 3. Ausgabe, Band 1 und 2, von Burger, publiziert durch Wiley-Interscience, NY" und "Physician's Desk Reference, 43. Ausgabe (1989), publiziert durch Medical Economics Co., Oradell, NJ".
Das Arzneimittel in der Dosisform 10 kann in verschiedenen Formen vorliegen, wie beispielsweise in Form ungeladener Moleküle, molekularer Komplexe, pharmakologisch annehmbarer Salze wie beispielsweise in Form des Hydrochlorids, Hydrobromids, Sulfats, Laureats, Palmitats, Phosphats, Nitrits, Borats, Acetats, Maleats, Tartrats, Oleats und Sallcylats. Für saure Arzneimittel können beispielsweise Salze von Metallen, Aminen oder organischen Kationen, beispielsweise quaternäre Ammoniumsalze, verwendet werden. Derivate von Arzneimitteln wie beispielsweise Ester, Ether und Amide können verwendet werden. Auch kann ein Arzneimittel, das in Wasser unlöslich ist, in einer Form verwendet werden, das ein wasserlösliches Derivat dieses Arzneimittels ist, um so als gelöster Stoff zu dienen; bei seiner Freisetzung aus der Vorrichtung wird es durch Enzyme umgewandelt oder durch den im Körper herrschenden pH-Wert oder durch andere Stoffwechsel-Prozesse zu der ursprünglichen biologisch aktiven Form hydrolysiert.
Die Löslichkeit eines nützlichen Arzneimittels kann durch bekannte Verfährensweisen bestimmt werden. Eine Verfahrensweise zur Feststellung der Löslichkeit eines Mittels besteht darin, daß man eine gesättigte Lösung herstellt, die die Flüssigkeit und das Mittel umfaßt, und daß man durch Analyse die Menge an Mittel ermittelt, die in einer definierten Menge der Flüssigkeit zugegen ist. Eine einfache Vorrichtung für diesen Zweck besteht aus einem Teströhrchen mittlerer Größe, das aufrecht stehend in einem bei einer konstanten Temperatur und einem konstanten Druck gehaltenen Wasserbad befestigt ist. In dieses Röhrchen werden die Flüssigkeit und das Mittel gegeben und diese mit Hilfe einer rotierenden Glasspirale gerührt. Nach Ablauf einer gegebenen Zeit des Rührens wird eine Gewichtsmenge der Flüssigkeit analysiert, und der Rührvorgang wird für eine weitere Zeit fortgesetzt. Wenn die Analyse der entnommenen Probe keinen Anstieg an gelöstem Mittel nach aufeinanderfolgenden Zeiträumen des Rührens in Gegenwart eines Überschusses an festen Mitteln in der Flüssigkeit zeigt, ist die Lösung gesättigt. Das Ergebnis wird als Wert der Löslichkeit des Produkts in der Flüssigkeit herangezogen. Wenn das Mittel löslich ist, kann der Zusatz einer osmotisch wirksamen Verbindung gegebenenfalls nicht nötig sein.
Wenn das Mittel eine beschränkte Löslichkeit in der Flüssigkeit aufweist, kann eine osmotisch wirksame Verbindung in die Vorrichtung eingearbeitet werden. Zahlreiche andere Verfahrensweisen sind zur Bestimmung der Löslichkeit eines Mittels in einer Flüssigkeit verfügbar. Typische Verfahrensweisen, wie sie für die Messung der Löslichkeit verwendet werden, sind die chemische und elektrische Leitfähigkeit. Einzelheiten verschiedener Verfahrensweisen zur Bestimmung von Löslichkeiten sind beschrieben in "United States Public Health Service Bulletin, Nr. 67 of the Hygienic Laboratory"; "Encyclopedia of Science and Technology; Band 12, Seiten 542 bis 556 (1971), herausgegeben von McGraw- Hill, Inc." und "Encyclopedic Dictionary of Physics, Band 6, Seiten 547 bis 557 (1962), herausgegeben von Pergamon Press, Inc."
Der Ausdruck "Austrittseinrichtung", wie er in der vorliegenden Beschreibung verwendet wird, umfaßt Mittel und Verfahrensweisen, die zur geregelten, abgemessenen Freisetzung eines Arzneimittels aus einer Kammer 14 einer Dosisform 10 geeignet sind. Die Austrittseinrichtung umfaßt wenigstens einen Durchgang oder dergleichen durch die Wandung 12 zur Herstellung einer Verbindung mit der Kammer 14. Der Ausdruck "wenigstens ein Durchgang" umfaßt eine Öffnung, eine Mündung, eine Bohrung, eine Pore, ein poröses Element, eine Hohlfaser, ein Kapillarrohr, eine poröse Überschicht und einen porösen Einsatz. Der Ausdruck umfaßt auch ein Material, das aus der Wandung in einer flüssigen Anwendungsumgebung unter Bereitstellung wenigstens eines Durchgangs in der Wandung erodiert oder ausgelaugt wird. Repräsentative Materialien, die zur Bildung wenigstens eines Durchgangs oder einer Vielzahl von Durchgängen geeignet sind, schließen erodierbare Polymere wie beispielsweise Polyglykolsäure oder ein Polymilchsäure-Teil in der Wandung, ein gelatineartiges Filamentteil, Polyvinylalkohol, auslaugbare Materialien wie beispielsweise durch Flüssigkeit entfernbare, porenbildende Polysaccharide, Salze und Oxide ein. Eine Vielzahl von Durchgängen kann dadurch gebildet werden, daß ein Material wie beispielsweise Sorbitol, Lactose oder dergleichen aus der Wandung ausgelaugt wird.
Der Durchgang kann jede beliebige Form haben und beispielsweise rund, dreieckig, quadratisch oder elliptisch sein. Die Dosisform 10 kann mit einem oder mehreren Durchgängen in räumlich voneinander getrennten Anordnungen oder mit mehr als einem Durchgang in räumlich voneinander entfernten Anordnungen oder mit mehr als einem Durchgang auf einer einzelnen Oberfläche einer Dosisform 10 konstruiert sein. Durchgangsöffnungen und Apparaturen zur Herstellung von Durchgangsöffnungen sind offenbart in den US-Patenten Nr. 3,845,770 (Erteilungsdatum 11/1974) Theeuwes et al.); 3,916,899 (Erteilungsdatum 11/75; Theeuwes et al.); 4,063,064 (Erteilungsdatum 12/77; Saunders et al.) und 4,088,864 (Erteilungsdatum 05/78; Theeuwes et al.). Durchgänge in osmotischen Systemen, die durch Auslaugen gebildet sind, sind offenbart in den US-Patenten Nr. 4,200,098 (Erteilungsdatum 4/80; Ayer et al.); 4,285,987 (Erteilungsdatum 8/81; Ayer et al.); 4,309,996 (Erteilungsdatum: 1/82; Theeuwes und 4,320,759 (Erteilungsdatum 3/82; Theeuwes).
Stellvertretend für Teile 20 zum Einnehmen von Raum, die das Arzneimittel aus der Dosisform 10 durch die Austrittseinrichtung 13 verdrängen, sind Osmopolymere, die auch als Hydrogele bekannt sind. Das Hydrogel in der Abgabevorrichtung umfaßt eine Form, die den inneren Ausmaßen des Hohlraums 14 entspricht. Die Hydrogel-Zubereitung ist nicht vernetzt oder gegebenenfalls vernetzt und besitzt osmotische Eigenschaften wie beispielsweise die Fähigkeit, eine von außen kommende Flüssigkeit durch eine semipermeable Wandung 12 einzusaugen, und zeigt einen osmotischen Druckgradienten im Bereich der semipermeablen Wandung 12 gegenüber einer Flüssigkeit, die sich außerhalb des Abgabesystems 10 befindet. Die zur Bildung des raumverbrauchenden Teils verwendeten Verbindungen, die quellbar und erweiterungsfähig sind, sind reine Polymermaterialien und gegebenenfalls Polymermaterialien, die mit osmotischen Mitteln vermischt sind, die mit Wasser oder biologischen Flüssigkeiten in Wechselwirkung treten, die Flüssigkeit absorbieren und bis zu einem Gleichgewichtszustand aufquellen oder sich ausdehnen. Das Polymer zeigt die Fählgkeit, eine signifikante Teilmenge der eingesogenen Flüssigkeit in der polymeren Molekülstruktur zurückzuhalten. Die Polymere sind in einer bevorzugten Ausführungsform Gel-Polymere, die aufquellen oder sich in einem sehr hohen Grad ausdehnen können und zeigen üblicherweise einen 2- bis 50-fachen Volumenanstieg. Die quellbaren, hydrophilen Polymere, die auch als Osmopolymere bekannt sind, können nicht vernetzt sein oder schwach vernetzt sein. Die Vernetzungen können kovalente oder ionische Bindungen mit dem Polymer sein, das die Fähigkeit besitzt, in Gegenwart von Flüssigkeit aufzuquellen. Wenn es vernetzt ist, wird es nicht in der Flüssigkeit gelöst.
Das Polymer kann pflanzlichen, tierischen oder synthetischen Ursprungs sein. Polymermaterialien, die für den vorliegenden Zweck nützlich sind, schließen die folgenden Materialien ein: Poly-(hydroxyalkylmethacrylat) mit einem Molekulargewicht von 5.000 bis 5.000.000; Polyvinylpyrrolidon mit einem Molekulargewicht von 10.000 bis 360.000; anionische und kationische Hydrogele, Polyelektrolyt-Komplexe, Polyvinylalkohol mit einem niedrigen Restacetat-Gehalt, eine quellbare Mischung aus Agar und Carboxymethylcellulose, eine quellbare Zubereitung, die Methylcellulose in Abmischung mit mäßig vernetztem Agar umfaßt, ein Polyether mit einem Molekulargewicht von 10.000 bis 6.000.000, ein in Wasser quellbares Copolymer, das durch Dispergieren eines fein verteilten Copolymers aus Maleinsäureanhydrid mit Styrol, Ethylen, Propylen oder Isobutylen hergestellt wird, und ein in Wasser quellbares Polymer aus N-Vinyllactamen.
Andere gelierbare, Flüssigkeit einsaugende und Flüssigkeit zurückhaltende Polymere die für solche Zwecke nützlich sind wie die Bildung des hydrophilen, erweiterungsfähigen Austreibteils 20, schließen die folgenden Verbindungen ein: Pektin mit einem Molekulargewicht, das im Bereich von 30.000 bis 300.000 schwankt; Polysaccharide wie beispielsweise Agar, Gummi arabicum (acacia), Karaya-Gummi, Tragacanth, Algine und Guar; Carbopol , ein Acrylsäure-Polymer, das ein Carboxyvinyl-Polymer ist, das manchmal als "Carboxypolymethylen" bezeichnet wird, ein Polymer von Acrylsäure, das mit einem Polyallylether von Sucrose vernetzt ist, mit einem Molekulargewicht von 275.000 bis 3.250.000, wie es in den US-Patenten Nr. 2,798,053 und 2,009,462 beschrieben ist und erhältlich ist als Produkte 934, 940 und 941 der Carbopol -Reihe, sowie deren Salz-Derivate, Polyacrylamide; in Wasser quellbare Inden-Maleinsäureanhydrid-Polymere; Polyacrylsäure der Bezeichnung Good-rite mit einem Molekulargewicht von 80.000 bis 200.000; Polyox - Polyethylenoxid-Polymere mit einem Molekulargewicht von 100.000 bis 5.000.000; Stärke- Pfropfcopolymere; Aqua-Keep -Acrylat-Polymere mit einem Absorptionsvermögen für Wasser von etwa dem 400-fachen ihres Ausgangsgewichts; Diester von Polyglucan; eine Mischung aus vernetztem Polyvinylalkohol und Poly-(n-vinyl-2-pyrrolidon); Zein (Maisprotein), das als Prolamin erhältlich ist; und Polyethylenglykol mit einem Molekulargewicht von 4.000 bis 100.000. In einer bevorzugten Ausführungsform wird das erweiterungsfähige Teil aus Polymeren und Polymerzubereitungen gebildet, die unter Wärme formbar sind. Repräsentative Polymere, die hydrophile Eigenschaften besitzen, sind bekannt aus den US-Patenten Nr. 3,865,108; 4,002,173; 4,207,893 und 4,327,725 sowie aus "Handbook of Common Polymers, Scott und Roff, herausgegeben von Cleveland Rubber Company, Cleveland, OH".
Die die Körnchen umfassenden Dosisformen können im Wege von Standard-Herstellungsverfahren hergestellt werden. Beispielsweise umfaßt ein Herstellungsverfahren das Mischen eines Arzneimittels wie beispielsweise Ibuprofen mit einem Hydroxyalkylcelluloseether in einem Körnchen bildenden Lösungsmittel und das Verdampfen des Lösungsmittels unter Bildung einer copräzipitierten Mischung aus Arzneimittel und Celluloseether. Die Körnchen werden danach mit einem Film aus einem Material wie beispielsweise Polyvinylpyrrolidon umgeben.
Bei einer anderen Herstellungsweise umfaßt das Verfahren zur Bereitstellung der Körnchen das Lösen des pharmazeutisch annehmbaren Celluloseethers und des Arzneimittels in einem Lösungsmittel unter Bildung einer halbtrockenen Masse durch Verdampfen des Lösungsmittels unter milden Bedingungen im Vakuum. Die halbtrockene Masse wird unter Bildung kleiner einheitlicher Körnchen granuliert, die durch direktes Verpressen zu einer Schicht verarbeitet werden können. Alternativ dazu kann das Lösungsmittel dadurch verdampft werden, daß man die Lösung sprühtrocknet. In einem davon verschiedenen Verfahren kann das Lösungsmittel verdampft und das Arzneimittel der Lösung unter Bildung einer Paste zugesetzt werden, die unter Erhalt kleiner Körnchen granuliert werden kann. Die Körnchen können zu Schichten, die eine homogene Mischung des polymeren Celluloseethers und des Arzneimittels umfassen, verpreßt werden. Wenn die Körnchen von einem Film umgeben sind, sind sie im wesentlichen miniaturisierte Arzneimittel-Abgabesysteme, die osmotische Eigenschaften zeigen und das Arzneimittel zur Abgabe aus der Dosisform freisetzen.
Die Körnchen werden in einer weiteren Ausführungsform mittels eines Feuchtgranulationsverfahrens unter Verwendunge eines organischen Co-Lösungsmittels als Granulationsflüssigkeit hergestellt. Die die Körnchen bildenden Komponenten werden bei diesem Herstellungsverfahren einzeln durch ein Sieb gegeben und danach gründlich in einem Mischer gemischt. Im nächsten Schritt wird Polyvinylpyrrolidon oder ein Copolymer davon in einer Teilmenge der Granulationsflüssigkeit gelöst, und die Lösung wird langsam der trockenen Pulvermischung unter kontinuierlichem Mischen in einem Mischer zugesetzt. Die feuchte Masse wird dann durch ein Sieb auf Schalen zur Trocknung in einen Ofen gegeben und 18 bis 24 Stunden lang getrocknet. Die trockenen Körnchen werden dann zu einer Schicht verpreßt. Bei einer anderen Herstellungsweise werden die Körnchen, sobald sie trocken sind, mit einer einen Film bildenden Lösung besprüht, um die Körnchen mit dem Film zu umgeben. Sobald die mit einem Film überzogenen Körnchen trocken sind, werden sie zu einer Schicht verpreßt. Die eine Zubereitung bildenden Körnchen in den oben beschriebenen Herstellungsverfahren werden unter Verwendung einer Tablettenpresse des Typs Manesty tablettiert. Die Geschwindigkeit der Presse wird auf einen Wert von 30 Upm eingestellt, und die maximale Belastung wird auf 2 tons eingestellt.
Unter Verwendung der Presse werden verschiedene Dosisformen tablettiert. Die Dosisformen können unterschiedliche Formen haben. Beispielsweise sind sie rund hei Verwendung einer 7/32 in (5,55 mm) Stanzform oder einer 3/16 in (4,76 mm) großen, runden, konkaven Standardstanzform.
Die Wandung der osmotischen Dosissysteme kann in einer anderen Verfahrensweise unter Verwendung des Luftsuspensionsverfahrens gebildet werden. Dieses Verfahren besteht darin, daß man den das Arzneimittel enthaltenden, die Kammer bildenden Preßkern in einem Strom aus Luft und einer eine Wandung bildenden Lösung, die Celluloseacetat und Methylenchlorid und Methanol umfaßt, suspendiert und umwälzt, bis die Wandung auf das die Kammer bildende Arzneimittel aufgebracht ist. Das Luftsuspensionsverfahren ist gut geeignet, um unabhängig voneinander die Wandung auszubilden. Das Luftsuspensionsverfahren ist beschrieben in dem US-Patent Nr. 2,799,241, in "J. Am. Pharm. Assoc. 48 (1959), Seiten 451 bis 459" und "ibid., 49 (1960), Seiten 82 bis 84". Die osmotische Dosisform kann auch mit der eine Wandung bildenden Zubereitung mittels eines Wurste -Luftsuspensionsbeschichters unter Verwendung eines Cosolvens aus Methylenchlorid und Methanol (80/20; Volumen/Volumen) unter Verwendung eines Feststoffgehalts von 2,5% bis 4% überzogen werden. Der Aeromatic -Luftsuspensionsbeschichter kann ebenfalls zur Aufbringung der Wandung bei Verwendung eines Cosolvens aus Methylenchlorid und Methanol (Verhältnis 87/13; Volumen/Volumen) verwendet werden. Andere wandungsbildende Verfahrensweisen wie beispielsweise Tiegelbeschichten (pan coating) können zur Bereitstellung der Dosisform eingesetzt werden. Im Rahmen des Tiegelbeschichtungssystems wird eine wandungsbildende Zubereitung durch sukzessives Versprühen der Zubereitung auf dem Arzneimittel abgeschieden, begleitet von einem Herumwirbeln in einem rotierenden Tiegel.
Eine Ausgangsöffnung wird durch die semipermeable Wandung gebohrt, und die Systeme werden zum Entfernen des Lösungsmittels getrocknet. Im allgemeinen haben die semipermeablen Wandungen, die durch diese Verfahrensweisen gebildet werden, eine Dicke von 2 bis 20 mil (0,051 bis 0,55 mm), wobei eine derzeit bevorzugte Dicke bei 4 bis 10 mil (0,10 bis 0,254 mm) liegt.
Beispielhafte Lösungsmittel, die zur Herstellung der Wandung geeignet sind, sind inerte anorganische und organische Lösungsmittel, die die Wandung, die Schichtenanordnung und die fertigen Systeme nicht nachteilig beeinträchtigen. Die Lösungsmittel schließen in breiter Weise Verbindungen ein, die aus der aus Alkoholen, Ketonen, Estern, Ethern, aliphatischen Kohlenwasserstoffen, halogenierten Lösungsmitteln, cycloaliphatischen Lösungsmitteln, aromatischen Lösungsmitteln, heterocyclischen Lösungsmitteln, wäßrigen Lösungsmitteln und deren Mischungen bestehenden Gruppe gewählt sind.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen Mittel und Verfahren zur Durchführung der vorliegenden Erfindung:

Beispiel

Eine osmotische Dosisform zur Abgabe von Indometacin wird wie folgt hergestellt: Als erstes werden 135 g einer pharmazeutisch annehmbaren Hydroxypropylcellulose, die ein mittleres Molekulargewicht von 80.000 zeigt, durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 20 mesh gegeben. Danach werden 33 g Indometacin durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 20 mesh gegeben. Die beiden Komponenten werden in einem handelsüblichen Mischer 15 min unter Herstellung einer homogenen Mischung gemischt.
Als nächstes werden 81 g Polyvinylpyrrolidon mit 3.000 ml eines Ethanols und Wasser in einem Verhältnis von 70:30 (Volumen/Volumen) umfassenden Cosolvens gemischt, und die homogene Mischung wird in einem Fließbett mit einem Film aus Polyvinylpyrrolidon mittels eines atomisierten Sprühnebels überzogen. Die mit einem Filmüberzug versehenen Körnchen werden durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 20 mesh gegeben und bei Raumtemperatur 18 h bis 24 h lang getrocknet.
Das trockene Granulat wird dann mit 1 g Magnesiumstearat in einer Walzenmühle etwa 5 min lang vermischt. Im nächsten Schritt wird eine erweiterungsfähige Zubereitung dadurch hergestellt, daß man 145 g Carboxypolymethylen mit einem Molekulargewicht von 3.000.000 durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 40 mesh gibt. Dem folgt ein Sieben - jeweils einzeln durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 40 mesh - von 87 g Natriumchlorid und 15 g Hydroxypropylmethylcellulose mit einem Molekulargewicht von 11.300. Danach werden die gesiebten Komponenten mit 175 ml denaturierten Alkohls 5 min lang vermischt. Danach wird das feuchte Granulat durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 20 mesh gesiebt, in einem Ofen 16 h lang bei 30ºC getrocknet, danach erneut durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 20 mesh gegeben. Das gesiebte Granulat wird mit 75 g Stearinsäure auf einer Zwei-Walzenmühle 5 min lang gemischt.
Im nächsten Schritt werden die beiden schichtenbildenden Zubereitungen unter Verwendung einer Manesty -Presse zu einem Doppellaminat verpreßt. Dazu werden als erstes die Arzneimittel-Körnchen in die Manesty -Presse gegeben und unter Bildung einer Laminatschicht verpreßt. Danach wird die erweiterungsfähige Zubereitung in die Manesty -Presse gegeben und unter Bildung einer Bilaminat-Anordnung verpreßt.
Als nächstes wird das Bilaminat mit einer semipermeablen Wandung überzogen. Die semipermeable Wandung wiegt 35,2 mg und umfaßt 96% Celluloseacetat mit einem Acetylgehalt von 39,8%, 2,5% Polyethylenglykol 3350 und 2,5% Hydroxypropylmethylcellulose mit einem Zahlenmittel des Molekulargewichts von 11.300. Die semipermeable Wandung wird in einem rotierenden offenen Beschichter des Typs AccelaCota aufgebracht.
Die Überzugslösung umfaßt das Celluloseacetat, das Polyethylenglykol und die Hydroxypropylmethylcellulose, die in Methylenchlorid und Methanol (90:10; Angabe in Gew.-%) unter Erhalt einer 4%-igen Lösung gelöst waren.
Nach dem Trocknen wird ein Durchgang in der Wandung unter Verwendung eines Lasergenerators gebildet. Die Dosisform gibt das Arzneimittel über einen längeren Zeitraum von 24 h durch den Durchgang ab.
Eine Ausführungsform der Erfindung betrifft die Verwendung der Dosisform in einem Verfahren zur Abgabe eines therapeutischen Arzneimittels mit geregelter Geschwindigkeit auf oralem Wege an ein warmblütiges Tier, das eine Arzneimittel-Therapie benötigt. Die Verwendung der Dosisform in dem Verfahren umfaßt die folgenden Schritte:
(A) Einführen einer Dosisform in ein warmblütiges Tier, beispielsweise in einen Patienten, wobei die Dosisform umfaßt:
(1) eine Wandung, die eine Kammer umgibt, wobei die Wandung wenigstens in einem Teil eine semipermeable Polymerzubereitung umfaßt, die für den Durchtritt einer von außen kommenden Flüssigkeit durchlässig ist und für den Durchtritt eines Arzneimittels im wesentlichen undurchlässig ist;
(2) eine Schicht in der Kammer, die eine körnchenartige Arzneimittelformulierung umfaßt, die eine Dosiseinheitsmenge eines oral verabreichten Arzneimittels zur Durchführung eines therapeutischen Programms umfaßt;
(3) eine Schicht in der Kammer, die Körnchen einer erweiterungsfähigen Zubereitung zum Einsaugen und Absorbieren von Flüssigkeit und zum Herausdrücken und Verdrängen des Arzneimittels aus der Dosisform umfaßt; und
(4) wenigstens einen Durchgang in der Wandung zur Freiseztung des Arzneimittels;
(B) Einsaugen von Flüssigkeit durch den semipermeablen Teil der Wandung mit einer Geschwindigkeit, die durch die Permeabilität der semipermeablen Wandung und den osmotischen Druckgradienten im Bereich der semipermeablen Wandung bestimmt ist, wodurch man veranlaßt, daß die osmotische Schicht sich ausdehnt und aufquillt; und
(C) Abgeben des nützlichen Arzneimittels aus der Dosisform durch die Austritts- Durchgangsöffnung an das warmblütige Tier über eine längere Zeit.

Claims

1. Dosisform zur Verabreichung eines Arzneimittels an ein warmblütiges Tier, worin die Dosisform umfaßt:

(a) eine semipermeable Wandung, die für den Durchtritt einer Flüssigkeit durchlässig ist und für den Durchtritt eines Arzneimittels undurchlässig ist, wobei die Wandung umgibt

(b) eine Kammer;

(c) eine Körnchen umfassende Schicht in der Kammer, wobei die Körnchen einen ein Polyvinylpyrrolidon-Polymer umfassenden Film, der ein Arzneimittel umgibt, das eine Löslichkeit von 1 Teil Arzneimittel in weniger als 1 Teil eines wäßrigen Lösungsmittels bis 1 Teil Arzneimittel in mehr als 10.000 Teilen eines wäßrigen Lösungsmittels aufweist, und eine Hydroxypropylcellulose umfassen;

(d) eine Schicht in der Kammer, die eine Zubereitung umfaßt, die Flüssigkeit aufsaugt, verbraucht und das Arzneimittel aus der Dosisform verdrängt; und

(e) wenigstens einen Austrittsdurchgang in der Wandung, der die Außenumgebung mit dem Inneren der Dosisform zur Abgabe des Arzneimittels an das warmblütige Tier über eine längere Zeitspanne verbindet.

2. Dosisform zur Verabreichung eines Arzneimittels an ein warmblütiges Tier nach Anspruch 1, worin das Polyvinylpyrrolidon-Polymer ein Copoylmer aus Polyvinylpyrrolidon mit Vinylacetat, ein Copolymer aus Polyvinylpyrrolidon mit Vinylalkohol, ein Copolymer aus Polyvinylpyrrolidon mit Vinylchlorid, ein Copolymer aus Polyvinylpyrrolidon mit Vinylfluorid, ein Copolymer aus Polyvinylpyrrolidon mit Vinylbutyrat, ein Copolymer aus Polyvinylpyrrolidon mit Vinyllaureat und ein Copolymer aus Polyvinylpyrrolidon mit Vinylstearat ist.