HU219594B

HU219594B - Szabályozott diszperziós hatóanyag-leadó eszköz és eljárás előállítására

Info

Publication number: HU219594B
Application number: HU9401913A
Authority: HU
Inventors: Jamese D. Pipkin; Gerald S. Rork
Original assignee: Merck And Co. Inc.
Priority date: 1991-12-27
Filing date: 1992-12-18
Publication date: 2001-05-28
Also published as: KR100281609B1; RU94031474A; LV12082A; SK76994A3; YU48762B; KR940703653A; DE69221711D1; IL104189A; RO112810B1; FI109451B; NO942430D0; FI943011A0; AU660057B2; DK0549331T3; NO310672B1; DE69221711T2; AU3034892A; CN1074368A; MX9207541A; CZ284045B6

Abstract

Hatóanyag-leadó eszköz, hatóanyagot tartalmazó diszperzió szabályozottin situ előállítására és a hatóanyag leadására, amelyre jellemző, hogyrendelkezik: (A) egy, a következőket tartalmazó keverékből készítettpréselt maggal: (i) gyógyászatilag hatékony mennyiségű hatóanyag és(ii) polimer, amely hidratálás után gélszerű, mikroszkopikusrészecskéket alkot, és (iii) adott esetben egyéb segédanyagok; (B)vízben oldhatatlan, vízzel szemben impermeábilis polimer bevonattal,amely polimerből és lágyítóból áll, és amely a magot körülveszi ésahhoz tapad, ahol a bevonat nagyszámú kialakított nyílássalrendelkezik, amely a magfelület mintegy 1–75%-át szabaddá teszi. Atalálmány az eszköz előállítására szolgáló eljárást is magábanfoglalja. ŕ

Description

A találmány tárgya új, hasznos hatóanyag-leadó eszköz egy hatóanyagnak a felhasználási környezetbe történő leadásához. Közelebbről a találmány olyan rendszerre vonatkozik, amely szabályozott módon ad le egy hatóanyagot úgy, hogy gélszerű mikroszkopikus polimerrészecskéket képez, és eközben a hatóanyagnak a mikroszkopikus részecskék közötti diszperzióját alakítja ki. Ezután a diszperzió az eszköz felületéről a vizes felhasználási közegbejut.

Az eszköz egy magból áll, amely hatékony szert, például gyógyszert tartalmaz, továbbá olyan polimert, amely hidratáláskor gélszerű mikroszkopikus részecskéket alkot, és kívánt esetben tartalmaz egy hidratációt moduláló szert is. Az eszköz teljesen be van vonva vízben oldhatatlan impermeábilis bevonattal. A bevonat nyílásokat tartalmaz, és így a mag felületének meghatározott részeit szabaddá teszi. A gyógyszer leadási sebessége a mag összetételétől, valamint a nyílások számától és méretétől függ.

Az alkalmazási környezetben a biológiai folyadék érintkezik a mag felületének szabaddá vált részeivel, ahol a felületen elkezdődik a polimer hidratálása. Ahogy a polimerrészecskék a szabaddá vált felületen vizet abszorbeálnak, a részecskék gélszerű mikroszkopikus diszperziója keletkezik. Ezekkel a mikroszkopikus részecskékkel keveredik, és ezekben diszpergálódik a magkészítmény többi komponense, például a gyógyszerhatóanyag.

A magfelület szabaddá vált része valamennyi oldalon a bevonathoz kapcsolódik. A szabaddá vált magfelületen végbemegy a polimer hidratációja, és ez azt eredményezi, hogy folyamatosan képződik a gélszerű mikroszkopikus részecskékben a diszperzió, amelyen belül a hatóanyag eloszlik, és amely a felhasználási környezetbe kerül.

A hatóanyag leadási sebessége nem függ a hatóanyagnak a biológiai folyadékban tapasztalható oldhatóságától. A leadási sebesség főként attól a sebességtől függ, amellyel a gélszerű mikroszkopikus részecskediszperzió az eszköz magjának szabaddá vált felületén keletkezik, majd leválik az eszközről, magával vive a hatóanyagot és a magban jelen lévő egyéb vivőanyagokat.

Jól ismert, hogy nagy igény van olyan rendszerek iránt, amelyek tetszés szerinti hatóanyagot meghatározott időtartam alatt egy adott felhasználási környezetbe szabályozott leadási sebességgel adnak le.

Az US P 4,814,182 számú szabadalmi leírás előhidratált és duzzasztott polietilén-oxid hidrogélpálcikák vagy -lapocskák alkalmazását ismerteti. A polimert a hidratálási folyamat alatt biológiailag aktív anyaggal impregnálják. A hidratált polimert azután megszárítják, és részlegesen bevonják egy átnemeresztő oldhatatlan anyaggal. Vizes közegbe kerülve azután a polimer megduzzad, de nem oldódik és nem esik szét. A bezárt hatóanyagot a polimer diffúzió útján adja le. A leadás mechanizmusa az oldható hatóanyag azon képességén alapul, hogy az a rehidratált hidrogélen keresztül diffúndál, és a vizes környezetbe jut.

Az US P 4,839,177 számú szabadalmi leírás meghatározott geometriai alakúvá préselt hidrogélek alkalmazását írja le. Ennél az eszköznél a polimert biológiailag aktív hatóanyaggal keverik össze, és olyan magot készítenek, amely egy vízben oldhatatlan polimer anyagból való „hordozóplatform”-hoz kapcsolódik. Hidratálás után a duzzadó, gélesedő hidrogél kitágul az eszközön kívül, és így olyan szuperszerkezet keletkezik, amelyből a hatóanyag vagy diffúzióval kerül leadásra, amenynyiben a hatóanyag oldható, vagy erózió útján, amenynyiben a hatóanyag oldhatatlan. A szuperszerkezet kialakítása és fenntartása ezen eszköz megfelelő működéséhez elengedhetetlenül szükséges.

Az US 4,971,790 számú szabadalmi leírás ozmotikus adagolási formát ismertet, amely szemipermeábilis falat használ, amely legalább egy „kijárati utat” tartalmaz, amely a falon keresztül halad, körbevesz egy ozmotikus szert, egy semleges és ionizálható hidrogélt és egy hatóanyagot tartalmazó magot. Ebben az eszközben a bevonat az alkalmazási környezetből származó vízzel szemben áteresztő tulajdonságú. A víz a szemipermeábilis membránon keresztül jut a magba. Miután az eszközbe került, a víz oldja az ozmotikus szert és hidratálja a hidrogéleket. Az eszköz belsején nyomás keletkezik. Végül a szolubilizált hidrogél, amely a hatóanyagot és az egyéb magkomponenseket tartalmazza, nyomás következtében kerül ki a magból egy kijárati úton keresztül az alkalmazási környezetbe.

A meglévő technológiának határt szab az, hogy a diffúziós elven működő szabályozott hatóanyag-leadó rendszerek csak akkor hatásosak, ha oldható az a hatóanyag, amely a rendszerben eloszolva található. A technológiához az szükséges, hogy az alkalmazási környezetben jelen lévő folyadék szempontjából legalább részben permeábilis vagy szemipermeábilis legyen az eszköz fala. Ezenkívül az említett eszközökhöz gondosan szabályozott permeabilitással rendelkező fal szükséges.

Azokat az eszközöket, amelyekhez az szükséges, hogy az eszközben különleges szuperszerkezet alakuljon ki, különböző változtató hatások érhetik az in vivő tranzitúton, például a gyomor-bél rendszerben. Ha a szuperszerkezet bizonyos részei tönkremennek, akkor nagyobb felület lesz kitéve a környezet részére, és ennek előre meg nem mondható hatóanyag-leadás lehet az eredménye. A fentebb említett eszközök hatékonysága növelhető volna, ha olyan eszközt vagy eljárást találnánk, amelynek segítségével a hatóanyag-leadás annak oldhatóságától függetlenül javítható lenne, és így elkerülhetővé válna a duzzadt polimerből vagy egy polimermátrix szuperszerkezetén keresztül történő diffúzió. További előnyt jelentene egy olyan eljárás, amelynek segítségével olyan eszköz állítható elő, ahol elkerülhető egy külön tablettaszerkezet képződése, és amelyben a száraz hatóanyagok mindaddig benne maradnának egy védőbevonatban, amíg megtörténik az eszközből való leadásúk. Ezzel megakadályozható volna egy korai erózió lehetősége, valamint a hatóanyag szabályozhatatlan leadása, és biztosítható lenne azon hatóanyagok jobb stabilitása, amelyek a felhasználási környezet folyadékában nem stabilak.

A következőkben az ábrákat ismertetjük.

Az 1. ábrán sematikusan ábrázoljuk találmányunk egyik megvalósítási módját. A 10 eszköz rendelkezik

HU 219 594 Β egy 11 magkészítménnyel, amely tartalmaz egy 12 hatóanyagot és egy 13 polimert, amely utóbbi hidratálásra gélszerű mikroszkopikus részecskediszperziót alkot. A mag adott esetben tartalmazhat egy 14 polimerhidratációt moduláló szert, valamint 15 további tablettaformáló vivőanyagot. A magot 16 vízben oldhatatlan impermeábilis bevonat veszi körül, amely több 17 nyílással van ellátva, ezek révén kerül a mag felülete érintkezésbe a közeggel, amelybe a hatóanyag kerül.

Működés közben a felhasználási közegből származó vizes oldat érintkezik a 17 nyílásban szabaddá váló mag felületével. A víz elkezdi hidratálni a 13 polimert, és a mag felületén gélszerű mikroszkopikus részecskék képződnek. Amennyiben jelen van, a 14 polimerhidratálás-moduláló szer a szabadon lévő magfelületen szolubilizálódik, és kialakítja a polimerhidratáció szabályozásához szükséges környezetet.

Ahogy a 13 polimerrészecskék hidratálódnak, a gélszerű mikroszkopikus részecskék eltávoznak a felületről. Ugyanakkor a gélszerű mikroszkopikus részecskék magukkal viszik a 12 hatóanyagot is a körülvevő felületről a környezetbe. Ezek a hatóanyag-részecskék a mag felületéről a gélszerű mikroszkopikus részecskékben diszpergálva jutnak el az alkalmazási környezetbe. Tehát ha szabályozzuk azt a magfelületet, amely érintkezik az alkalmazási környezettel, akkor hatékonyan szabályozhatjuk a gyógyszerhatóanyag környezetbe történő leadásának sebességét.

A találmány tárgya új eszköz hatóanyag (gyógyszerhatóanyag) leadására diszperzióban, amely előnyös tulajdonságai révén kiküszöböli az ismert eszközökkel járó hátrányokat.

Találmányunk tárgya továbbá alkalmas a hatóanyag leadására in situ diszperzió formájában, szabályozott sebességgel, meghatározott időtartam alatt, ahol a hatóanyag-leadást az eszköz komponenseinek megválasztása, nem pedig az eszközt körülvevő környezet szabályozza.

Találmányunk tárgya esetében a hatóanyag-leadás sebessége nem függ sem a hatóanyag oldhatóságától, sem a tabletta-szuperszerkezet in vivő kialakulásától.

Találmányunk tárgya olyan szabályozott hatóanyagleadó eszköz, ahol a leadás az eszköz felszínéről történik, nem pedig egy mag belsejéből, és így a leadás sebessége nem függ a hatóanyagnak az eszköz belsejéből az alkalmazási környezetbe történő diffúziójától.

Találmányunk további jellemzői és előnyei a következő leírásból ismerhetők meg a rajzokkal és igénypontokkal összefüggésben.

A találmány szerinti új eszköz lényegében hatóanyag-leadó eszköz hatóanyagot tartalmazó diszperzió szabályozott in situ előállítására és a hatóanyag leadására, amelyre jellemző, hogy rendelkezik:

(A) egy, a következőket tartalmazó keverékből készített préselt maggal:

(i) gyógyászatilag hatékony mennyiségű hatóanyag és (ii) polimer, amely hidratálás után gélszerű, mikroszkopikus részecskéket alkot, és (iii) adott esetben egyéb segédanyagok;

(B) vízben oldhatatlan, vízzel szemben impermeábilis polimer bevonattal, amely polimerből és lágyítóból áll, és amely a magot körülveszi és ahhoz tapad, ahol a bevonat nagyszámú kialakított nyílással rendelkezik, amely a magfelület mintegy 1-75%-át szabaddá teszi, ahol az eszközből történő hatóanyag-leadás sebessége a nyílások számától és méretétől függ.

„Hatóanyag-leadó eszközön” olyan adagolási formát értünk, amely alkalmas egy hatóanyagnak valamely alanyhoz történő eljuttatására. Az alany lehet ember vagy állat. Az eszköz úgy van kialakítva, hogy használható hatóanyag-leadásra bármely gyógyszerészetileg megfelelő módon, például lenyeléssel, a szájban tartással, amíg a hatóanyag eloszlik, vagy a szájüregbe helyezéssel és hasonló módszerrel.

Szabályozott hatóanyag-leadáson azt értjük, hogy a hatóanyag-leadás sebessége, vagyis az eszközből az alkalmazási környezetbe leadott hatóanyag mennyisége egy előre meghatározott mintát követ. Tehát a hatóanyagból egy meghatározott időtartamon keresztül leadhat viszonylag állandó mennyiséget, vagy leadhat egy előre meghatározható módon változó mennyiséget.

A „gélszerű mikroszkopikus részecskék” különálló hidratált polimerrészecskékből állnak. Ezen gélszerű mikroszkopikus részecskéknek mind a mérete, mind a hidratációs sebessége jellemző az adott polimerre. Ezen polimerek közül példaként megemlítjük a nátrium-poliakrilátot, különösen alkalmasak azon nátrium-poliakrilátok, amelyeket a Seitetsu Kagaku Co., Ltd., Hyogo, Japán cég AQUAKEEP J-550, AQUAKEEP J-400 márkaneveken hoz forgalomba. Az ,,AQUAKEEP” polimerekről általános ismertetés található az US-P 4,340,706 számú szabadalmi leírásban. Ugyancsak használhatók ilyen polimerként a karboxi-polimetilének, amelyeket úgy állítanak elő, hogy akrilsavat szacharóz vagy pentaeritrit allil-étereivel térhálósítják. Ilyen termékek kereskedelmi forgalomban is kaphatók CARBOPOL 934P és CARBOPOL 974P néven, ezek a B. F. Goodrich Chemical Company, Cleveland, Ohio cég karbomer típusú polimerjei. Ez utóbbi polimerekről általános ismertetés található az US-P 2,909,462 számú szabadalmi leírásban és a National Formulary XVII, 1911. oldal, CAS Registry Number 9003-01-4 irodalmi helyen.

Száraz állapotban a CARBOPOL 974P és a CARBOPOL 934P részecskék mérete körülbelül 2-7 pm. Ha ezek a részecskék hidratálódnak, körülbelül 20 pm méretű gélszerű mikroszkopikus részecskék keletkeznek. Ha AQUAKEEP J-550 vagy AQUAKEEP J-400 részecskéket hidratálunk, a keletkező gélszerű mikroszkopikus részecskék átmérője körülbelül 100-1000 pm között változhat.

Amikor a hatóanyag-leadó eszköz az alkalmazási környezetbe kerül, akkor a préselt mag polimeije, amely a bevonat nyílásain keresztül kapcsolatba kerül a környező vizes oldattal, hidratálódni kezd és gélszerű mikroszkopikus részecskék keletkeznek. A „diszperzió in situ kialakításán és leadásán” azt értjük, hogy a gélszerű mikroszkopikus részecskék keletkezése során a

HU 219 594 Β polimerrészecskékhez közel elhelyezkedő oldható és oldhatatlan magot alkotó komponensek diszpergálódnak, és úgy elegyednek, hogy gélszerű diszperzió keletkezik. A diszperzió az eszközből a vizes oldatba kerül, és magával viszi a hatóanyagot az alkalmazási környezetbe. Ennél az új eszköznél a préselt mag komponensei az alkalmazási környezetbe kerülnek a gélszerű mikroszkopikus részecskékkel együtt, és így folyamatosan új felületek válnak szabaddá, és így további hidratálás megy végbe, és folyamatosan keletkezik a diszperzió.

„Gélszerű”-n olyan félig szilárd rendszert értünk, amely hidratált polimerből áll, amelybe behatolt a felhasználási környezetből a vizes oldószer.

„Préselt mag”-on egy olyan keveréket értünk, amely áll egy hatóanyagból, egy hidratálásra gélszerű mikroszkopikus részecskéket alkotó polimerből és egyéb komponensekből, amelyek befolyásolhatják 1. a diszperzió keletkezési sebességét, 2. az adagolási forma komponenseinek stabilitását, vagy 3. a keverék keverési vagy préselési tulajdonságait, és úgy van összekeverve, hogy egyenletes anyagot alkot. Ezt az egyenletes anyagot azután szerszám segítségével préseljük, és így alakítjuk ki a kívánt alakot, általában tablettát vagy kapszulát.

A préselt mag tartalmaz egy gyógyászatilag hatékony mennyiségű hatóanyagot és egy olyan polimert, amely hidratálásra gélszerű mikroszkopikus részecskéket alkot. „Hatóanyag”-on a legtágabb értelemben bármilyen gyógyszerhatóanyagot vagy azok keverékét értjük, amely a rendszerből leadható és jótékony hatású. A hatóanyag lehet oldható a mag szabaddá vált felületével érintkező folyadékban, vagy lehet abban lényegében oldhatatlan. Leírásunkban és az igénypontokban hatóanyagon, gyógyszerhatóanyagon, gyógyszeren minden olyan fiziológiailag vagy farmakológiailag aktív anyagot értünk, amely emberben vagy bármilyen állatban lokalizált vagy szisztemikus hatást vagy hatásokat vált ki.

A találmány szerinti új eszközzel leadható hatóanyag lehet szerves vagy szervetlen vegyület mindenféle korlátozás nélkül, a hatóanyagok közül példaként a következőket említjük: a perifériás idegrendszerre, adrenerg receptorokra, kolinerg receptorokra, idegrendszerre, az izmokra, szív-ér rendszerre, sima izmokra, vérkeringési rendszerre, szinaptikus helyekre, neuroeffektor kapcsolódási helyekre, endokrin vagy hormonrendszerre, immunrendszerre, reproduktív rendszerre, csontvázra, a táplálkozási és kiválasztási rendszerre, a gátló- és hisztaminrendszerre ható gyógyszerek, valamint a központi idegrendszerre ható anyagok, például hipnotikumok vagy szedatívumok.

A gyógyszerhatóanyagokra példaként megemlítjük a következő irodalmi helyeken felsorolt hatóanyagokat: Remington’s Pharmaceutical Sciences, 16. kiadás, 1980, Mack Publishing Co., Eaton, Pa.; The Pharmacological Basis of Therapeutics, Goodman & Gilman, 6. kiadás, 1980, MacMillan Company, London; The Merck Index, 11. kiadás, 1989, Merck & Co., Rahway, N. J. Az oldott hatóanyag különböző formában szerepelhet, lehet például elektromosan töltött molekula, töltött molekula, komplex vagy ionizálható só. Az alkalmazható sók közül példaként a következőket említjük: hidroklorid, hidrobromid, szulfát, laurilát, palmitát, foszfát, nitrát, borát, acetát, maleát, malát, szukcinát, trometamin, tartarát, oleát, szalicilát, fémsók és aminok vagy szerves kationok, például kvatemer ammóniumsók.

A hatóanyagok származékai, például észterek, éterek vagy amidok ionizációs fokuktól és oldhatósági jellemzőiktől függetlenül alkalmazhatók önmagukban vagy egyéb hatóanyagokkal keverve. Alkalmazhatók a hatóanyagok például olyan alakban, amely az eszközből való leadás után enzim hatására, a test pH-ja következtében végbemenő hidrolízis miatt vagy egyéb metabolikus folyamat következtében alakul eredeti alakúvá vagy biológiailag hatékony formájúvá.

Azon hatóanyagok közül, amelyek alkalmazhatók, példaként a következőket említjük: angiotenzinkonvertáló enzim (ACE) inhibitorok, például enalapril, lizinapril vagy kaptopril; barbiturátok, például pentobarbitálnátrium, fenobarbitál, szekobarbitál, tiopentál vagy ezek keveréke; heterociklusos hipnotikumok, például dioxo-piperidinek vagy glutáramidok; hipnotikumok és altatók, például amidok vagy karbamidok, például dietil-izovaleramid vagy a-bróm-izovaleril-karbamid; hipnotikus és szedatív hatású uretánok és diszulfánok; pszichikai energiaátadók, például izokarboxazid, nialamid, imipramin, amitriptilin-hidroklorid, pargilén vagy protriptilin-hidroklorid; nyugtatok, például klőrpromazin, promazin, flufenazin, reszerpin, dezerpidin vagy meprobamát; benzodiazepinek, például deazepam vagy klór-diazepoxid; görcsoldók, például primidon, fenitoin vagy etoszuximid; izomlazítók és Parkinsonellenes szerek, például mefenezin, metokarbomal, cifelobenzaprin-hidroklorid, trihexil-fenidil-hidroklorid, levodopa/karbidopa vagy biperidén; vérnyomáscsökkentő szerek, például α-metildopa vagy az a-metildopa pivaloil-oxi-etil-észtere; kalciumcsatoma-blokkolók, például nifedipin, felodipin, diltiazem-hidroklorid, diltiazem-malát vagy verapamil-hidroklorid; fájdalomcsillapítók, például morfin-szulfát, kodein-szulfát, meperidin vagy nalorfin; lázcsillapítók és gyulladásgátló szerek, például aszpirin, indometacin, ibuprofén, nátriumindometacin-trihidrát, szalicilamid, naproxén, kolkicin, fenoprofén, szuldac, diflunizál, diclofenac, indoprofén vagy nátrium-szalicilamid; helyi érzéstelenítőszerek, például prokain, lidokain, tetrakain vagy dibukain; görcsoldó és izomösszehúzó szerek, például atropin, szkopolamin, metszkopolamin, oxi-fenonium, papaverin; prosztaglandinok, például PGE,, PGE₂, PGF_2a; mikrobaellenes és parazitaellenes szerek, például penicillin, tetraciklin, oxitetraciklin, klór-tetraciklin, klór-amfenikol, tiabendazol, ivermektin és szulfonamidok; maláriaellenes szerek, például 4-amino-kinolinok, 8-amino-kinolinok és pirimetamin; hormonhatású és szteroidszerek, például dexametazon, prednizolon, kortizon, kortizol vagy triamkinolon; androgén szteroidok, például metil-tesztoszteron; ösztrogén szteroidok, például 17a-ösztradiol, α-ösztradiol, ösztriol, a-ösztradiol-3benzoát és 17-etinil-ösztradiol-3-metil-észter; menstruációt megelőző szteroidok, például progeszteron; szimpatomimetikus hatóanyagok, például epinefrin, fenil4

HU 219 594 Β propanol-amin-hidroklorid, amfetamin, efedrin vagy norepinefrin; vémyomásnövelő hatóanyagok, például hidralazin; szív-ér rendszerre ható anyagok, például prokainamid-hidroklorid, amil-nitrit, nitroglicerin, dipiridamol, nátrium-nitrát és mannit-nitrát; diuretikumok, például klór-tiazid, acetazolamid, metazolamid, hidroklór-tiazid, amilorid-hidroklorid-flumetiazid, nátriumetakrinát és furozemid; parazitaellenes szerek, például befenium, hidroxi-naftoát, diklorofén és dapszon; daganatellenes szerek, például meklóretamin, uracilmustár, 5-fluor-uracil, 6-tioguanin és prokarbazin; β-blokkolók, például pindol, propanol, metoprol, oxprenol, timolmaleát, atenol; vércukorszint-csökkentő hatóanyagok, például inzulin, izofán-inzulin, propamin-cink-inzulin-szuszpenzió, globin-cink-inzulin, nyújtott hatású inzulin-cink-szuszpenzió, tolbutamid, acetohexamid, tolazamid és klór-propamid; fekélyellenes szerek, például cimetidin, ranitidin, famotidin és omeprazol; táplálkozáskiegészítő szerek, például aszkorbinsav, niacin, nikotinamid, folsav, kolin, biotin, pantoténsav; eszenciális aminosavak; eszenciális zsírok; szemészeti hatóanyagok, például timol-maleát, pilokarpin-nitrát, pilokarpin-hidroklorid, atropin-szulfát, szkopolamin; elektrolitok, például kalcium-glükonát, kalcium-laktát, kálium-klorid, kálium-szulfát, nátrium-fluorid, vas(II)laktát, vas(II)-glükonát, vas(II)-szulfát, vas(II)-fumarát és nátrium-laktát; az α-adrenerg receptorokra ható szerek, például klonidin-hidroklorid; fájdalomcsillapító hatóanyagok, például acetaminofén, oxikodon, hidrokodon és propoxifén; magaskoleszterinszint-ellenes hatóanyagok, például szimvasztatin, prevasztatin, lovasztatin és gemfibrozil; fertőzésellenes hatóanyagok, például cefoxitin, cefazolin, cefotaxim, ciprofloxacin, cefalexin, norfloxacin, amprolium, ampicillin, amoxicillin, cefaklór, eritromicin, nitrofurantoin, minociklin, doxiciklin, cefadroxil, mikonazol, klotrimazol, fenazopiridin, klór-szulon, fludalanin, pentizidon, cilasztin, foszfonomicin, imipenem; a gyomor-bél rendszerre ható szerek, például betánkol, klidinium, diciklomin, meklizin, proklórperizin, trimetobenzamid, loperamid, difenoxilát és metoklopramid; antikoagulánsok, például warfarin, fenindion és anizindion; 5a-reduktáz-inhibitorok, például PROSCAR, valamint egyéb hatóanyagok, például trientin, kambendazol, ronidazol, rafoxinid, daktinomicin, aszparagináz, nalorfm, rifamicin, karbamezapin, metaraminol-bitartarát, allopurinol, probénecid, dietil-propion, dihidrogénezett ergot alkaloidok, nisztatin, pentazocin, fenil-propanol-amin, fenil-efrin, pszeudoefedrin, trimetoprim és ivermektin.

A fenti hatóanyaglistáról nem gondoljuk, hogy az teljes. Bizonyára számos egyéb hatóanyagok is alkalmazhatók a találmány értelmében.

„Gyógyászatilag hatékony mennyiség”-en azt értjük, hogy az a magban lévő hatóanyag-mennyiség, amely a felhasználási környezetbe leadható, elegendőnek bizonyult a kívánt hatás elérésére a hatóanyaggal végzett kísérletek során.

A mag tartalmazhat egyéb vivőanyagokat, például laktózt, magnézium-sztearátot, mikrokristályos cellulózt, keményítőt, sztearinsavat, kalcium-foszfátot, glicerinmonosztearátot, szacharózt, poli(vinil-pirrolidon)-t, zselatint, metil-cellulózt, nátrium-karboxi-metil-cellulózt, szorbitot, mannitot, polietilénglikolt, továbbá egyéb szokásosan alkalmazott komponenseket, például stabilizátorokat vagy tablettagyártási segédanyagokat.

A hatóanyag a magban jelen lehet diszperzió, részecske, szemcse vagy por formájában. A hatóanyagot összekeverhetjük kötőanyaggal, diszpergálószerrel, emulgeátorral vagy nedvesítőszerrel és festékekkel is.

A hatóanyag a mag tömegének mintegy 0,01-75%-a. Általában az eszköz mintegy 0,05 ng-50 g közötti hatóanyag-mennyiséget vagy ennél többet is tartalmazhat, az egységes eszközök pedig például mintegy 25 ng, mintegy 1 mg, mintegy 5 mg, mintegy 250 mg, mintegy 500 mg, mintegy 1,5 g, mintegy 5 g vagy hasonló mennyiségű hatóanyagot tartalmazhat.

A találmány szerinti új eszközben alkalmazható olyan polimer, amely hidratálásra gélszerű mikroszkopikus részecskéket képez, lehet bármely olyan polimer, amely hidratálás után képes olyan különálló gélszerű mikroszkopikus részecskék kialakítására, amelyek kialakulása után a hatóanyagot tartalmazó diszperziót hordozzák. Az alkalmazott gélképző polimernek úgy kell elmozdulnia a mag felszínétől, hogy a hatóanyag a felhasználási környezetbe kerüljön. Hidratálás után a gélszerű mikroszkopikus részecskéknek alkalmassá kell válniuk arra, hogy elhagyják a felületet és magukkal vigyék a hatóanyagot. Ez biztosítja, hogy állandó felület érintkezik az alkalmazási környezet oldószerével, és. így marad fenn a megfelelő hatóanyag-leadási sebesség. Ilyen polimerek, amelyek megfelelő gélszerű mikroszkopikus részecskéket képeznek, például a szuperabszorbens polimerek, mint amilyenek az AQUAKEEP J550, az AQUAKEEP J400, CARBOPOL 974P és CARBOPOL 934P, valamint ezek gyógyászatilag alkalmazható sói. A polimerek „gyógyászatilag alkalmazható sói” kifejezésen azt értjük, hogy a polimer savas csoportjai teljesen vagy részlegesen só formában semlegesítve vannak. Az eszköz magja mintegy 5-75 tömeg% száraz, gélszerű mikroszkopikus részecskét alkotó polimert tartalmaz.

A találmány szerinti új eszközben használható „polimerhidratációt moduláló szer” tág értelemben magában foglalja valamennyi olyan vízoldható vegyületet, amely a magban lévő gélképző polimer hidratációs sebességét gátolja vagy elősegíti. Az ilyen hatás kifejtésére képes vegyületcsoportok közül megemlítjük a savakat, bázisokat, valamint a savak és bázisok sóit. Ilyenek például az adipinsav, citromsav, fumársav, borkősav, borostyánkősav, nátrium-karbonát, nátrium-hidrogén-karbonát, betain-hidroklorid, nátrium-citrát, arginin, meglamin, nátrium-acetát, nátrium-foszfát, kálium-foszfát, kalcium-foszfát, ammónium-foszfát, magnézium-oxid, magnézium-hidroxid, nátrium-tartarát és a trometamin. Egyéb vegyületek is használhatók a polimerhidratáció módosítására, például cukrok, például a laktóz, szacharóz, mannit, szorbit, pentaeritrit, glükóz és a dextróz. A polimer hidratálását moduláló szerként használhatók polimerek is, például mikrokristályos cellulóz vagy polietilénglikol, továbbá felületaktív anyagok és egyéb szerves vagy szervetlen sók.

HU 219 594 Β

A hidratációt moduláló szereket a környezet vizes közege szolubilizálja, és így olyan környezet alakul ki, amelyben a pH, az ionerősség vagy a hidrofil karakter megfelel a kívánt polimer gélszerű mikroszkopikus részecskehidratációs sebességnek. így például ezek a hidratációt moduláló szerek elősegíthetik vagy késleltethetik a polimeren lévő savas reakcióképes csoportok semlegesítését, és ez befolyásolja a hidratáció sebességét.

A hatóanyagot, a hidratációmoduláló szert és a gélszerű mikroszkopikus részecskéket alkotó polimert tartalmazó magrész általában hagyományos szilárd, tabletta alakú. A magot általában szokásos tablettapréselő gép felhasználásával préseljük a megfelelő alakúvá. A mag tartalmazhat préselést elősegítő szereket és hígítószereket, például laktózt is, ezekkel könnyebb a préselt tabletta előállítása. A mag tartalmazhatja az ilyen szerek keverékét is, amelyek kombinációjával éljük el a kívánt feldolgozási és leadási jellemzőket. A mag előállításához felhasznált szerek számának felső határa lényegében nincs, alsó határa két komponens: a gélképző polimer és a hatóanyag.

Előnyösen a magot a következő komponensekből állítjuk elő.

1. Hatóanyag (méret): mintegy 0,01-75 tömeg% a mag teljes tömegére vonatkoztatva, vagy mintegy 0,05 ng-50 g vagy ennél több mennyiség (az adagolási forma), amely ember és állatok számára megfelel.

2. Polimerhidratáció-modulátor: a mag teljes tömegének 0-körülbelül 75 tömeg%-a.

3. Gélképző polimer: a mag teljes tömegének mintegy 5-75 tömeg%-a.

Abban az esetben, ha a hatóanyag, a gélképző polimer és a polimerhidratációt moduláló szer rendelkezik a kívánt leadási sebességi, stabilitási és feldolgozási jellemzőkkel, akkor nincs kritikus alsó vagy felső határa a mag tömegébe bedolgozható hatóanyag mennyiségének. A hatóanyag és a vivőanyag arányát a hatóanyagleadás kívánt időtartama és profilja, továbbá a hatóanyag gyógyászati hatása szabja meg.

A mag általában 1-50 tömeg% hatóanyagot tartalmaz egyéb oldott anyaggal (szolutummal) vagy szolutumokkal együtt. Az eszközből leadható és szolutumként működő készítmények közül jellemző példák azok, amelyeket ismertetünk.

A találmány szerinti magra alkalmazott bevonat olyan anyag, amely az alkalmazási környezet folyadékával szemben impermeábilis és abban oldhatatlan, ez képezhet filmet, nem befolyásolja károsan a hatóanyagot, az emberi vagy állati testet vagy a befogadót. A bevonat vízzel szemben impermeábilis és ugyancsak impermeábilis a kiválasztott termékkel, hatóanyagokkal, polimerhidratációt moduláló szerekkel és az eszközben lévő egyéb vegyületekkel szemben. Ez az impermeábilis anyag oldhatatlan a testfolyadékokban, nem erodálható vagy csak egy előre meghatározott időtartam után bioerodálható bioerózió révén, a hatóanyag-leadás időtartamának vége után. Mindenképpen impermeábilis az oldószerrel és a szolitum(ok)kal szemben és alkalmas az eszköz kialakítására.

„Impermeábilis só”-n azt értjük, hogy a víz átfolyása a bevonaton keresztül minimális. A víz az eszközben a bevonaton elhelyezett nyílásokon keresztül folyik be.

A polimer bevonatot a mag teljes felületére visszük fel, és az ahhoz tapad. A bevonaton a mag szabaddá tételéhez nyílásokat készítünk akár fúró- vagy magozóeszköz vagy bármely más gyógyászatilag elfogadható eszköz segítségével.

A nyílások révén a felhasználási környezetből származó folyadék az alkalmazás során a magnak csupán a szabaddá vált részeivel érintkezhet. A nyílások számát, méretét és elhelyezkedését aszerint határozzuk meg, hogy milyen a kívánt leadási sebesség, amely a gyógyászatilag szükséges igényeket kielégíti, mivel a géles szuszpenzió csak azokon a helyeken tud képződni, ahol a nyílások lehetővé teszik a mag és a folyadék érintkezését.

A bevonatot úgy állíthatjuk elő, hogy a magokat a polimer oldatába merítjük vagy egyéb gyógyászatilag alkalmazható polimerbevonási eljárást alkalmazunk. Azon polimerek közül, amelyek ilyenfajta védelmet nyújtanak, a következőket említjük: cellulóz-acetát, cellulóz-acetát-butirát, etil-cellulóz, poli(vinil-acetát), poli(vinil-klorid), valamint akril- és metakrilsav-észter polimerek. Az alkalmazható lágyítók közül a következőket említjük: dibutil-szebacát, dietil-ftalát, trietil-citrát vagy a polietilénglikol. Ezenkívül a bevonatba egyéb anyagokat is keverhetünk a stabilitás, a szín, a rugalmasság, az alkalmazhatóság vagy az opálosság javítása érdekében.

A bevonatot mintegy 1-1000 μ vastagságban, előnyösen mintegy 10-500 μ vastagságban alkalmazzuk, bár ennél vékonyabb és vastagabb bevonatok is a találmányunk körébe tartoznak.

A leírásunkban alkalmazott „nyílás” kifejezésen olyan nyílásokat értünk a bevonaton, amelyeken keresztül a mag felülete a környezet számára szabaddá válik. A nyílások számát és méretét a kívánt leadási sebesség elérése függvényében választjuk meg. A találmány értelmében a mag felületének körülbelül 1-75%-a válik így szabaddá.

A nyílások általában az eszköz két oldalán szabályosan helyezkednek el, bár ezek tulajdonképpen a mag bármely részén elhelyezkedhetnek, beleértve a széleket vagy azt az esetet, amikor valamennyi az egyik oldalon található.

A nyílások általában kör alakúak, de bármilyen más alakúak is lehetnek, amivel a megfelelő leadási sebesség elérhető. Amikor a nyílás kör alakú, átmérője mintegy 0,1 mm és 20 mm közötti, általában mintegy 0,2-3,5 mm. Az egyes eszközökön a nyílások száma mintegy 2-1000 vagy annál több is lehet. Leggyakrabban az egyes adagolási formákon a nyílások száma mintegy 5-100.

A nyílásokat úgy készíthetjük, hogy mechanikai vagy lézeres eljárás felhasználásával a megfelelő méretű lyukat fúrjuk a bevonaton. Előnyösen digitális lézeres rendszert alkalmazunk a kívánt lyukak fúrására. Ezzel a módszerrel az adagolási forma mindkét oldalán

HU 219 594 Β egyszerre lehet kifúrni a lyukakat olyan sebességgel, amely alkalmas az adagolási forma gyártására.

Az eljáráshoz digitális lézeres rendszert használunk (például a Directed Energy, Inc. cég DigiMark változtatható jelzőrendszere), ezzel az adagolási forma bevonatán vagy felszínén tetszőleges számú lyukat készíthetünk olyan sebességgel, amely gyakorlatilag megfelel az adagolási forma elkészítéséhez.

A lézeres fúróeljárás lépései a következők: egy digitális lézeres jelzőrendszert irányítunk egy lézeres állványon; az adagolási formát a digitális lézeres jelzőrendszer lézerállványára helyezzük; a digitális lézeres jelzőrendszert pulzáljuk és így energiát adunk át azon lézercsövek számára, amelyek az adagolási forma lineáris elrendezése mentén a kívánt nyílások fúrásához szükségesek; az adagolási formát a lézeres állványon előreviszszük és ismét pulzáljuk a digitális lézeres jelzőrendszert egy további lineáris elrendezésben a nyílások előállításához; majd az adagolási formát levesszük a lézerállványról.

Az impermeábilis fal elkészítéséhez előnyösen a következő összetételt alkalmazzuk: 8 tömegrész cellulózacetát-butirátot, 2 tömegrész cellulóz-acetátot és 1 tömegrész dietil-flalátot összekeverünk. Ezt a keveréket feloldjuk etilén-klorid és metanol körülbelül 3:1 térfogatarányú elegyében, majd mintegy 250 μ vastagságban a magra permetezzük. Ugyancsak előnyös az a bevonóanyag, amely 5 tömegrész cellulóz-acetát-butirátból és 1 tömegrész trietil-citrátból áll aceton és metanol körülbelül 3:1 térfogatarányú elegyében feloldva. Ezt az elegyet a magra permetezzük vagy a magot ebbe az elegybe mártjuk úgy, hogy a bevonat vastagsága körülbelül 100 μ legyen.

Az itt ismertetett, bevonásra felhasznált polimerek a szakirodalomból ismertek vagy ismert módon előállíthatok (lásd Encyclopedia of Polymer Science and Technology, 3. kötet, Interscience Publishers, Inc., New York; Handbook of Common Polymers, Scott, J. R. és Roff, W. J., 1971, CRC Press, Cleveland, Ohio).

A következőkben példákkal szemléltetjük a találmány szerinti hatóanyag-leadó eszköz előállítását és egy vagy több gyógyszerhatóanyag szabályozott leadását az alkalmazási környezetbe. Az igénypontokban megfogalmazott találmányunkat azonban nem kívánjuk a példákra korlátozni.

A példákban hatóanyagmodellként hidroxi-metilglutaril-koenzim A reduktáz inhibitorokat (HMG CoA reduktáz inhibitorok), szimvasztatint és lovasztatint használunk. Ezek a hatóanyagok igen nagy mértékben csökkentik a szérumkoleszterin-szintet embernél. A szinvasztatin és a lovasztatin vízoldhatósága 20 °C-on 0,03 mg/ml, illetve 0,000 44 mg/ml. Ismertetjük a szilárd mag komponenseiből in situ való diszperzió készítését. Ezenkívül az arthritis-ellenes indometacin és a fájdalomcsillapító hatású acetaminofen példáján is bemutatjuk a hatóanyag-leadást a találmány szerinti eszközzel. Ezáltal bemutatjuk, hogy alig vízoldható (szinvasztatin, lovasztatin, indometacin) hatóanyagok, mérsékelten vízoldható (acetaminofen) és jól vízoldható hatóanyagok sikerrel formálhatók a hatóanyag-leadó eszköz segítségével.

1. példa

Tablettát készítünk szimvasztatin szabályozott leadásához a következő összetétellel.

Komponens: mg/tabletta

Szimvasztatin 100

AQUAKEEP J-550 100

Avicel PH101 100

Povidon (K20-32) 7,8

Magnézium-sztearát 1,5

Összesen: 309,3

A magnézium-sztearát kivételével a többi száraz komponenst alaposan összekeverjük, és abszolút alkohollal granuláljuk. A szolvatált masszát 18-as számú rozsdamentes acélszitán nyomjuk át, majd 24 órán keresztül 37 °C-on szárítjuk. A szárított granulátumot 35 mesh (0,420 mm) lyukbőségű rozsdamentes acélszitán átnyomjuk, majd magnézium-sztearát kenőanyaggal összekeverjük. A kapott homogén elegyet 3/8 standard, konkáv, kerek tablettázógép segítségével tablettává préseljük. A tablettát 19 kg keménységig préseljük. A tablettát ezután Freund HCT-Mino Hi-Coater [8 inch-es (203,2 mm) csésze] készülékben 250 μ vastagságú bevonattal látjuk el a következő bevonókészítménnyel.

Komponens: Mennyiség

Cellulóz-acetát-butirát CAB 381-20	48 g
Cellulóz-acetát CA 435-75S	12 g
Metilén-klorid	2250 ml
Metanol	750 ml
Dietil-ftalát	6g

A bevonaton kör alakú nyílásokat készítünk csöves; fürószerszámmal, amelynek átmérője 2,80 mm, és így csaknem 3,00 mm-es nyílásokat állítunk elő. Ezután megvizsgáljuk in vitro a szimvasztatinleadást olyan tablettákból, amelyek mindkét oldalukon három db 3,0 mm átmérőjű, kör alakú nyílással rendelkeznek. A vizsgálatot 37 °C-on végezzük pH=7,4-es foszfátpufferban, amely 0,5 tömeg% nátrium-dodecil-szulfátot is tartalmaz, 100 fordulat/perc keverésnél, US 2 készülékkel. Az eredményeket a 2. ábrán tüntetjük fel. Az ábrán „n” a vizsgált készítmények száma.

2. példa

Lovasztatin szabályozott leadására szolgáló tablettát készítünk a következő összetétellel.

Komponens: mg/tabletta

Lovasztatin	20
CARBOPOL 974P	13,4
Nátrium-citrát-dihidrát	13,3
Hidratált laktóz (porlasztva szárított) 13,3
Povidon (K29-32)	3,0 Összesen: 63,0

A komponenseket gondosan összekeveijük és eldörzsöljük mozsárban, majd 90 térfogat% alkoholt és 10 térfogat% vizet tartalmazó eleggyel granuláljuk. A kapott nedves masszát 20-as számú rozsdamentes acélszűrőn átnyomjuk, majd éjszakán át 40 °C-on szárítjuk. A kapott

HU 219 594 Β keveréket tablettává préseljük, l/4”-os (6,35 mm) standard, konkáv tablettázógéppel. A tablettát 2,3 mm vastagságúra és 9 kg keménységűre préseljük.

A kapott tablettát 250 μ-os bevonattal látjuk el a következő készítménnyel, Freund Model HCT-Mini HCoater készülék felhasználásával [8 inch-es (203,2 mm) csésze].

Komponens:	mennyiség
Cellulóz-acetát-butirát CAB 381-20	64g
Cellulóz-acetát CA 435-75S	16 g
Metilén-klorid	3000 ml
Metanol	1000 ml
Dietil-ftalát	8g

Ezután in vitro hatóanyag-leadási vizsgálatokat végzünk 37 °C-on USP 2 készülékkel, 7,4 pH-jú foszfátpufferban, amely 0,2 tömeg% nátrium-dodecil-szulfátot is tartalmaz, 50 fordulat/perc keveréssel. A hatóanyag-leadást átfolyásos UV-spektrofotometriás eljárással követjük. Az 1,7 mm átmérőjű, kör alakú nyílásokkal mindkét oldalán ellátott tablettából leadott hatóanyag mennyiségét a 3. ábrán szemléltetjük. Az ábrán ,41” a vizsgált tabletták száma.

3. példa

Szimvasztatintablettát készítünk a következő összetétellel.

Komponens: mg/tabletta

Szimvasztatin 40

CARBOPOL 974P 26,7

Nátrium-citrát-dihidrát (100-200 mesh-re őrölve) 26,7

Hidratált NF laktóz (porlasztva szárítva) 26,6 Povidon USP (K29-32) 6,0

Butilezett hidroxi-anizol (BHA) NF 0,04

Magnézium-sztearát NF 0,6

Összesen: 126,64

A szimvasztatint, a CARBOPOL-t, az őrölt nátriumcitrátot, a laktózt és a poli(vinil-pirrolidon)-t összekeverjük, majd 10 tömeg% vizet tartalmazó alkohollal, amely a kívánt mennyiségű BHA-t is tartalmazza, granuláljuk. A nedves masszát 18-as számú szitán átnyomjuk, majd éjszakán át szárítjuk. A száraz granulátumot magnéziumsztearát kenőanyaggal összekeveqük, a homogén elegyet 1/4 inch-es (6,35 mm) standard, konkáv, kerek szerszámmal 1000 libra (453,6 kg) kompressziós erővel préseljük. A préselt tabletták vastagsága 3,89 mm, keménysége 10 kg. A tablettákat porlasztásos módszerrel 100 μ vastagságú bevonattal látjuk el Freund Model HCT-Mini HCoater készülék felhasználásával [8 inch-es (203,2 mm) csésze] a következő bevonókészítménnyel.

Komponens: mennyiség

Cellulóz-acetát-butirát CAB 381-20 80 g

Trietil-citrát lóg

Aceton 3000 ml

Metanol 1000 ml

In vitro megvizsgáljuk a hatóanyag-leadást 37 °C-on USP 2 készülékben, pH=7,4-es foszfátpufferban, amely 0,4 tömeg% nátrium-dodecil-szulfátot is tartalmaz 50 fordulat/perc keverésnél. A leadott hatóanyagot átfolyásos UV-spektrofotometriás eljárással követjük. Az oldalanként egy 2,8 mm átmérőjű, kör alakú nyílást tartalmazó tablettákkal kapott eredményeket az 4. ábrán mutatjuk be. Az ábrán „n” a vizsgált tabletták száma.

4. példa

Lovasztatin szabályozott leadására szolgáló tablet-

készítünk a következő összetétellel.
Komponens:	mg/tabletta
Lovasztatin	40
CARBOPOL 974P	16
Nátrium-citrát (USP) dihidrát	32
Hidratált laktóz (porlasztva szárított)	16
Povidon (K29-32)	5,2
Butilezett hidroxi-anizol (BHA) NF	0,04
Magnézium-sztearát NF	0,55

Összesen: 109,79

A szemcsés nátrium-hidrát-dihidrát részecskeméretét annyira csökkentjük, hogy 90 tömeg%-a átféljen a 120 mesh (0,12 mm) lyukbőségű szitán. Az őrölt nátrium-citrát-dihidrátot lovasztatinnal, CARBOPOL-lal, laktózzal és poli(vinil-pirrolidon)-nal gondosan összekeveqük, majd USP-alkohollal granuláljuk. A szolvatált masszát 10-es szitán átnyomjuk, majd egy éjszakán át 50 °C-on szárítjuk. A szárított granulátumot megőröljük, majd magnézium-sztearát kenőanyaggal összekeverjük. A homogén elegyet tablettává préseljük 1/4 inch-es (6,35 mm) standard konkáv szerszám felhasználásával: A tablettát 3,43 mm vastagságúra és 10,5 kg keménység gűre préseljük. A tablettát 100 μ vastagságú bevonattal látjuk el Glatt WSG-3 fluid ágyas, kolonnás, porlasztva bevonó berendezéssel. A bevonat összetétele a következő.

Komponens: mennyiség

Cellulóz-acetát-butirát CAB 381-20 80g

Trietil-citrát lóg

Aceton 3000 ml

Alkohol USP 1000 ml

A leadást in vitro vizsgáljuk a 3. példában leírt módon, a tablettákon kör alakú, 1,3 mm átmérőjű, oldalanként három db nyílással. Az eredményeket az 5. ábrán tüntetjük fel. Az ábrán „n” a vizsgált tabletták száma.

5. példa

Acetaminofen szabályozott leadására alkalmas tablettát állítunk elő a következő összetétellel.

Komponens: mg/tabletta

Acetaminofen 20

CARBOPOL 974P 10

Nátrium-citrát (USP) dihidrát 20

Hidratált laktóz (porlasztva szárított) 10

Povidon (K29-32) 3

Összesen: 63

HU 219 594 Β

A komponenseket gondosan összekeverjük, majd alkohollal granuláljuk. A szolvatált masszát 20 mesh (0,841 mm) lyukbőségű szitán átnyomjuk és éjszakán át 40 °C-on szárítjuk. A szárított granulátumot tablettává préseljük 1/4 inch-es (6,35 mm) standard, konkáv szerszám felhasználásával. A tablettát 2,31 mm vastagságúra, 6-7 kg keménységűre préseljük. A tablettákat a 2. példában ismertetett módon látjuk el bevonattal. A hatóanyag-leadást in vitro vizsgáljuk 37 °C-on USP 2 készülékkel 7,4 pH-jú foszfátpufferba, 50 fordulat/perc keveréssel. A hatóanyag leadását átfolyásos UV-spektrofotometriás eljárással követjük. A tablettánként egy db 2,75 mm átmérőjű, kör alakú nyílást tartalmazó tablettákkal kapott eredményeket a 6. ábrán tüntetjük fel.

6. példa

Tablettamagot állítunk elő a 4. példában leírt eljárással lovasztatinból, CARBOPOL 974P-ből, trinátriumcitrátból és laktózból, ezek tömegaránya 5:2:4:2.

Digimark nevű digitális lézer-jelölőrendszer felhasználásával különböző számú nyílást fúrunk a bevont tabletta mindkét oldalára. Az egyes nyílások átmérője körülbelül 0,23 mm mikroszkopikus leképzőrendszerrel mérve (Analytical Imaging Concepts IM 4000 készülék). A hatóanyag-leadást in vitro vizsgáljuk 37 °C-on USP II készülékkel, 7,4 pH-jú foszfátpufferba, amely 0,2 tömeg% nátrium-dodecil-szulfátot is tartalmaz 50 fordulat/perc sebességnél. A leadott hatóanyagot átfolyásos UV-spektrofotometriás eljárással követjük. A vizsgálat eredményét az I. táblázatban tüntetjük fel.

7. példa

A 6. példában leírt módon előállított bevont tabletták mindkét oldalára 24 db 0,35 mm átmérőjű nyílást fúrunk Digimark digitális lézer-jelölőrendszer segítségével. A nyílásokat mikroszkopikus leképzéssel mérjük meg (Analytical Imaging Concepts IM 4000 készülék). A hatóanyag-leadás sebességét 37 °C-on 900 ml pH=7,5 -ös foszfátpufferban, 100 fordulat/perces keverés közben (USP 2 készülék) vizsgáljuk. A hatóanyag abszorpcióját 320 nm-nél mérjük Cary-14 spektrofotométerrel. Az eredményeket a II. táblázatban tüntetjük fel.

I. táblázat

A lyukak száma	Kezdeti leadási sebesség (mg/óra)	Lyukátmérő	Lyukfelület	Leadási sebesség/lyukfelület (mm/óra)/mm²
5	0,4	0,23	0,42	1,06
10	0,91	0,23	0,83	1,10
20	2,14	0,23	1,66	1,29
40	3,57	0,23	3,32	1,07
1	0,35	0,53	0,44	0,79
3	1,03	0,53	1,32	0,78
5	1,92	0,53	2,21	0,87
10	3036	0,53	4,41	0,76
5	4,28	1,07	8,99	0,48
7	5,80	1,07	12,59	0,46
1	1,96	1,6	4,02	0,49
2	3,55	1,6	8,04	0,44
3	5,07	1,6	12,0	0,42
1	2,22	2,0	6,28	0,35
1	2,73	2,4	9,05	0,30
1	4,17	3,0	14,14	0,29

II. táblázat 50

A lyukak száma	Kezdeti leadási sebesség (mg/óra)	Lyukfelület	Leadási sebesség/lyuk- felület (mm/óra)/mm²
24	3,96	4,62	0,86

Az ábrák és táblázatok alapján látható, hogy a találmány szerinti eszközzel szabályozható a hatóanyag leadása. 60

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Hatóanyag-leadó eszköz, hatóanyagot tartalmazó diszperzió szabályozott in situ előállítására és a hatóanyag leadására, amelyre jellemző, hogy rendelkezik:

(A) egy, a következőket tartalmazó keverékből készített préselt maggal:

(i) gyógyászatilag hatékony mennyiségű hatóanyag, és

HU 219 594 Β (ii) polimer, amely hidratálás után gélszerű, mikroszkopikus részecskéket alkot, és (iii) adott esetben egyéb segédanyagok;

(B) vízben oldhatatlan, vízzel szemben impermeábilis polimer bevonattal, amely polimerből és lágyítóból áll, és amely a magot körülveszi és ahhoz tapad, ahol a bevonat nagyszámú kialakított nyílással rendelkezik, amely a magfelület mintegy 1—75%-át szabaddá teszi, ahol az eszközből történő hatóanyag-leadás sebessége a nyílások számától és méretétől függ.
2. Az 1. igénypont szerinti eszköz, ahol a hatóanyag HMG-CoA reduktáz inhibitor.
3. A 2. igénypont szerinti eszköz, ahol a HMG-CoA reduktáz inhibitor lovasztatin, szimvasztatin, pravasztatin vagy ezek elfogadható sója.
4. A 3. igénypont szerinti eszköz, ahol a HMG-CoA reduktáz inhibitor a szimvasztatin.
5. A 3. igénypont szerinti eszköz, ahol a HMG-CoA reduktáz inhibitor egy szimvasztatinsó.
6. Az 1. igénypont szerinti eszköz, ahol a magban lévő hatóanyag mennyisége 0,01-75 tömeg% a magkeverékre vonatkoztatva.
7. Az 1. igénypont szerinti eszköz, ahol a hidratálás után gélszerű, mikroszkopikus részecskéket alkotó polimer mennyisége a magkeverék tömegének körülbelül 5-től körülbelül 75%-a.
8. Az 1. igénypont szerinti eszköz, ahol a vízben oldhatatlan, vízzel szemben impermeábilis polimer bevonat poli(vinil-klorid), cellulóz-acetát, cellulóz-acetát-butirát, etil-cellulóz vagy az említett polimerek kombinációja; és a lágyító dietil-ftalát, dibutil-szebacát vagy trietil-citrát.
9. Az 1. igénypont szerinti eszköz, ahol a vízben oldhatatlan, vízzel szemben impermeábilis polimer bevonatban a polimer cellulóz-acetát-butirát.
10. Az 1. igénypont szerinti eszköz, ahol a vízben oldhatatlan, vízzel szemben impermeábilis polimer bevonatban a lágyító trietil-citrát.
11. Az 1. igénypont szerinti eszköz, ahol a hidratálás után gélszerű mikroszkopikus részecskéket alkotó polimer nátrium-poliakrilát, karboxi-polimetilén vagy ezek gyógyszerészetileg alkalmazható sója, ahol a karboxi-polimetilént szacharóz-allil-éterrel vagy pentaeritrittel térhálósított akrilsavból állítjuk elő.
12. A 1. igénypont szerinti eszköz, ahol a hidratálás után gélszerű, mikroszkopikus részecskéket alkotó polimer karboxi-polimetilén, amelyet szacharóz-allil-éterrel vagy pentaeritrittel térhálósított akrilsavból állítunk elő, vagy ennek gyógyszerészetileg alkalmazható sója.
13. Az 1. igénypont szerinti eszköz, ahol a préselt magra jellemző, hogy egyéb segédanyagként legalább egy polimerhidratáció-moduláló szert is tartalmaz, amely sav, bázis, só, cukor, felületaktív anyag vagy oldható polimer.
14. A 13. igénypont szerinti eszköz, ahol az egy vagy több polimerhidratációt moduláló szer nátriumfoszfát vagy mikrokristályos cellulóz.
15. Az 1. igénypont szerinti eszköz, ahol a préselt magra jellemző, hogy egyéb segédanyagként tartalmaz egy vagy több préselési segédanyagot és hígítószert is.
16. Az 1. igénypont szerinti eszköz, ahol a préselt mag laktózt is tartalmaz.
17. Az 1. igénypont szerinti eszköz, ahol a bevonatban a nyílások kör alakban helyezkednek el, és átmérőjük a legszélesebb pontjukon 0,1 mm-20 mm.
18. Az 1. igénypont szerinti eszköz, ahol a nyílások száma 2 és 1000 közötti.
19. A 18. igénypont szerinti eszköz, ahol a nyílások száma 5 és 100 közötti.
20. Az 1. igénypont szerinti eszköz, ahol a nyílások az eszköz két oldalán szabályosan vannak elhelyezve.
21. Az 1. igénypont szerinti eszköz, amelyre jellemző, hogy egyéb segédanyagként legalább egy olyan anyagot is tartalmaz, amely javítja a vízzel szemben impermeábilis polimer bevonat legalább egy jellemzőjét, ahol a jellemző a stabilitás, a szín, a rugalmasság, a könnyű alkalmazhatóság és az opálosság.
22. A 21. igénypont szerinti eszköz, amely legalább egy olyan anyagot tartalmaz, amely a vízzel szemben impermeábilis polimer bevonat stabilitását javítja.
23. A 21. igénypont szerinti eszköz, amely legalább egy olyan anyagot tartalmaz, amely a vízzel szemben impermeábilis polimer bevonat rugalmasságát javítja.
24. A 21. igénypont szerinti eszköz, amely a vízzel szemben impermeábilis polimer bevonat könnyebb alkalmazhatóságát segíti elő.
25. A 21. igénypont szerinti eszköz, ahol a hatóanyag egy HMG-CoA reduktáz inhibitor.
26. A 25. igénypont szerinti eszköz, ahol a HMGCoA reduktáz inhibitor lovasztatin, szimvasztatin, pravasztatin vagy ezek alkalmazható sója.
27. A 26. igénypont szerinti eszköz, ahol a HMGCoA reduktáz inhibitor szimvasztatin.
28. A 26. igénypont szerinti eszköz, ahol a HMGCoA reduktáz inhibitor valamely szimvasztatinsó.
29. Az 1. igénypont szerinti eszköz, ahol:

a préselt magra jellemző, hogy tartalmaz legalább egy polimerhidratációt moduláló szert is, amely lehet nátrium-foszfát vagy mikrokristályos cellulóz;

a hidratálás után gélszerű, mikroszkopikus részecskéket alkotó polimer olyan karboxi-polimetilén, amelyet szacharóz-allil-éterrel vagy pentaeritrittel térhálósított akrilsavból állítunk elő, vagy ennek gyógyszerészetileg alkalmazható sója;

a vízben oldhatatlan, vízzel szemben impermeábilis polimer bevonatban a polimer cellulóz-acetát-butirát; és a vízben oldhatatlan, vízzel szemben impermeábilis polimer bevonatban a lágyító trietil-citrát.
30. Az 1. igénypont szerinti hatóanyag-leadó eszköz szimvasztatint vagy annak elfogadható sóját tartalmazó diszperzió szabályozott in situ előállítására és a hatóanyag leadására, amely a következőket tartalmazza:

(A) egy, a következőkből álló keverékből készített préselt magot:

(i) 0,01-75 tömeg% gyógyászatilag hatékony mennyiségű szimvasztatin a magkeverék tömegére vonatkoztatva; és (ii) körülbelül 5-től körülbelül 75 tömeg% polimer, amely hidratálás után gélszerű, mikro10

HU 219 594 Β szkopikus részecskéket alkot, ahol a polimer nátrium-poliakrilát, karboxi-polimetilén vagy annak gyógyszerészetileg alkalmazható sója, és ahol a karboxi-polimetilént szacharóz-allil-éterrel vagy pentaeritrittel térhálósított akrilsavból állítjuk elő, és (iii) adott esetben egyéb segédanyag;

(B) vízben oldhatatlan, vízzel szemben impermeábilis polimer bevonatot, amely egy polimerből és egy lágyítószerből áll, amely a magot körülveszi és ahhoz tapad, ahol a polimer poli(vinilklorid), cellulóz-acetát, cellulóz-acetát-butirát, etil-cellulóz vagy az említett polimerek keveréke, és a lágyító dietil-ftalát, dibutil-szebacát vagy trietil-citrát, ahol a bevonaton számos kialakított nyílás van, amelyek a mag felületének körülbelül 1-től körülbelül 75%-át szabaddá teszik, ahol az eszközből a hatóanyag leadásának sebessége a nyílások számától és méretétől függ.
31. A 30. igénypont szerinti hatóanyag-leadó eszköz szimvasztatint vagy annak alkalmazható sóját tartalmazó diszperzió szabályozott in situ előállítására és leadására, amely a következőket tartalmazza:

(A) egy, a következőkből álló keverékből készített préselt magot:

(i) a magkeverék tömegének 0,01-75 tömeg%-át kitevő gyógyászatilag hatékony mennyiségű szimvasztatin; és (ii) a magkeverék tömegének körülbelül 5-től körülbelül 75%-át kitevő polimer, amely hidratálás után gélszerű, mikroszkopikus részecskéket alkot, ahol a polimer szacharóz-allil-éterrel vagy pentaeritrittel térhálósított akrilsavból előállított karboxi-polimetilén vagy annak gyógyszerészetileg alkalmazható sója; és (iii) hatékony mennyiségű, legalább egy polimerhidratálást moduláló szer, amely lehet nátrium-foszfát vagy mikrokristályos cellulóz; és (B) vízben oldhatatlan, vízzel szemben impermeábilis polimer bevonatot, amely egy polimerből és egy lágyítóból áll, amely a magot körülveszi és ahhoz tapad, ahol a polimer cellulóz-acetát-butirát, és a lágyító trietil-citrát, és ahol a bevonat nagyszámú kialakított nyílással rendelkezik, amely a magfelület körülbelül 1-körülbelül 75%-át szabaddá teszi, és ahol az eszközből történő hatóanyag-leadás sebessége a nyílások számától és méretétől függ.
32. Eljárás az 1. igénypont szerinti hatóanyagot tartalmazó diszperzió szabályozott in situ előállítására és leadására szolgáló hatóanyag-leadó eszköz előállítására, amely eszköz egy vízben oldhatatlan, vízzel szemben impermeábilis polimer bevonattal körülvett préselt magot tartalmaz, azzal jellemezve, hogy (A) egy hidratáláskor gélszerű, mikroszkopikus részecskéket alkotó polimert, a gyógyszerhatóanyagot és a mag előállításához szükséges egyéb segédanyagokat száraz keveréssel vagy nedves granulálással homogén eleggyé alakítjuk;

(B) a kapott homogén elegyet maggá préseljük;

(C) a kapott teljes magot bevonjuk a lágyítót és adott esetben egyéb segédanyagokat tartalmazó, vízben oldhatatlan, vízzel szemben impermeábilis polimer bevonattal, és (D) a bevonaton nyílásokat alakítunk ki.
33. A 32. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a gyógyszerhatóanyag szimvasztatin vagy elfogadható sója.
34. A 32. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az (A) lépés szerinti homogén elegyet úgy állítjuk elő, hogy egy polimerhidratálást moduláló szert szárazon elkeverünk vagy nedvesen granulálunk a polimerrel, a gyógyszerhatóanyaggal és az egyéb vivőanyagokkal.
35. A 34. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a vízzel szemben impermeábilis polimer bejvonat felvitele előtt vagy után, vagy előtt és után legalább egy olyan segédanyagot is adagolunk, amely a vízzel szemben impermeábilis bevonat legalább egy jellemzőjét javítja, ahol a jellemző a stabilitás, a szín, a rugalmasság, a könnyű alkalmazhatóság vagy az opálosság.
36. A 35. igénypont szerinti eljárás, ahol a gyógyszerhatóanyag valamely HMG-CoA reduktáz inhibitor.
37. A 36. igénypont szerinti eljárás, ahol a HMGCoA reduktáz inhibitor lovasztatin, szimvasztatin, pravasztatin vagy ezek alkalmazható sója.
38. A 37. igénypont szerinti eljárás, ahol a HMGCoA reduktáz inhibitor szimvasztatin.
39. A 37. igénypont szerinti eljárás, ahol a HMGCoA reduktáz inhibitor valamely szimvasztatinsó.