KR100281609B1 - 유효 제제를 포함하는 분산액의 동일 반응계내 생성 및 방출을 조절하는 약물 전달 장치 - Google Patents

Abstract

유익한 약품, 수화시 겔화 극미 입자를 생성시키는 중합체 및, 경우에 따라 중합체의 수화를 조절하는 약품을 함유하는 코어(ⅰ) 및 코어에 부착되어 있고, 이를 둘러싸고 있으며 수화를 위한 영역을 제공하고 겔화 극미 입자를 포함하는 분산액을 방출시키는 구멍을 함유하는 불투과성, 불용성 피복물(ⅱ)로 이루어진 겔화 분산액으로서 유익한 약품을 제어 배출시키는 고안물에 관한 것이다.

Description

[발명의 명칭]

유효 제제를 포함하는 분산액의 동일 반응계내 생성 및 방출을 조절하는 약물 전달 장치

[발명의 분야]

본 발명은 사용 환경에 약물을 분산시키는 유용하고 신규한 약물 전달 장치에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 중합체의 겔형 극미 입자(gelatinous microscopic particles)를 생성시키고 이러한 생성 과정 중 극미 입자들중에서 약물의 분산액을 생성시킴으로써 약물을 조절된 방식으로 방출시키는 시스템에 관한 것이다. 이후, 약물 분산액은 장치 표면으로 부터 수정의 사용 환경으로 이동된다.

이 장치는 의약과 같은 유효 제제, 수화시 겔형 극미 입자를 제공하는 중합체 및, 경우에 따라 수화 조절제를 함유하는 코어(core)를 포함한다. 이 장치는 불용성, 불투과성 제피(coating)로 완전히 피복되어 있다. 제피에는 구멍들이 함유되어 있어 코어 표면 부분이 불연속적으로 노출되어 있다. 의약의 전달 속도는 코어 조성물 뿐만 아니라 구멍의 수 및 크기의 함수이다.

사용 환경에서, 생물학적 유액이 코어 표면의 노출부와 접촉되면 코어 표면에서 중합체의 수화가 시작된다. 노출된 표면에서 중합체 입자가 물을 흡수함에 따라, 입자들의 겔형 극미 분산액이 생성된다. 코어 제제의 다른 성분, 예를 들면, 약물이 이들 극미 입자와 혼합되어 이들중에 분산된다.

코어 표면 노출부의 전체 면은 제피에 의해 감싸여있다. 중합체의 수화는 코어의 노출 표면에서 일어나며, 그로 인해 약물이 분산되어 있고 사용 환경으로 이동하는 겔형 극미 입자 분산액의 정상 상태(steady-state)가 형성된다.

유효 제제의 방출 속도는 생물학적 유액중에서의 유효 제제의 용해도에 좌우되지 않는다. 오히려, 방출 속도는 겔형 극미 입자 분산액이 장치 코어의 노출된 표면에서 생성되어 유효 제제와 기타의 존재하는 코어 부형제 물질과 함께 장치로 부터 배출되는 속도에 좌우된다.

[발명의 배경]

특정 시간에 걸쳐 약물을 조절된 방출 속도로 사용 환경에 전달시킬 수 있는 시스템에 대한 필요성은 널리 인식되어 있다.

미합중국 특허 제4,814,182호에는 막대 또는 판(slab) 모양의 예비 수화되고 팽윤된 폴리에틸렌 옥사이드 하이드로겔을 사용하는 것이 기술되어 있다. 수화 과정동안 중합체에는 생물학적 활성 제제가 함침된다. 이어서, 수화된 중합체를 건조시키고 불투과성의, 불용성 물질로 부분 제피한다. 중합체는 수성 환경에 놓일 경우 팽윤되지만, 용해되거나 분해되지 않는다. 갇힌 활성 성분은 확산에 의해 중합체로부터 방출된다. 방출 기전은 가용성 약물이 재수화된 하이드로겔을 통해 확산되어 수성 환경으로 이동하는 능력에 기초한다.

미합중국 특허 제4,839,177호에는 한정된 기하 형태로 압착된 하이드로겔을 사용하는 것이 기술되어 있다. 이 장치에서, 중합체는 생물학적 활성 성분과 혼합되어 불용성 중합체 물질로 된 "지지체 대(support platform)"에 고정되는 코어를 생성시킨다. 수화시, 팽윤성의 겔화가능한 하이드로겔은 장치보다 크게 팽창되어 수퍼구조물(superstructure)을 형성하고 이로부터, 활성 제제가 가용성인 경우에는 확산에 의해, 또는 활성 제제가 불용성인 경우에는 침식에 의해 방출된다. 수퍼 구조물의 생성 및 유지는 이 장치의 적합한 조작에 있어 필수적이다.

삼투제, 중성이며 이온화가능한 하이드로겔 및 활성 성분을 함유하는 코어를 둘러싸며 하나 이상의 "배출 수단(exit means)"을 포함하는 반투과성 벽(이때, 배출 수단은 반투과성 벽을 통과한다)을 이용하는 삼투성 투여 형태가 미합중국 특허 제4,971,790호에 교시되어 있다. 이 장치의 제피는 사용 환경으로부터의 물에 투과성이다. 물은 반투막을 통해 코어내로 이동된다. 물이 일단 장치 내부에 있게 되면, 물은 삼투제를 용해시키고 하이드로겔을 수화시킨다. 이 경우 장치내의 압력이 증가되어, 궁극적으로는, 유효 제제를 함유하는 가용화 하이드로겔과 기타 코어 부형제가 압력하에 코어로부터 매출 수단을 통해 사용 환경으로 펌핑된다.

기존 기술은 확산을 조절하는 시스템이 가용성 활성 제제가 분산되는 경우에만 효과적이기 때문에 제한적이다. 삼투적으로 조절되는 장치의 경우, 기존 기술은 사용 환경에 존재하는 유액을 투과시킬 수 있는 벽에 좌우된다. 또한, 이들 장치는 투과성이 주의깊게 조절되는 벽을 필요로 한다.

장치의 수퍼구조물(an extra device superstructure)의 형성에 의지하는 장치는 생체내 이동시에, 예를 들면, 위장관에서 변할 수 있다. 만약 수퍼구조물의 일부가 파손되면, 보다 넓은 표면적이 환경에 노출되고 활성 제제가 예상치 않게 방출될 수 있다.

약물의 용해도와는 무관하게 약물의 전달을 개선시키는 장치 및 방법을 제공하여 팽윤된 중합체로부터 또는 중합체성 매트릭스의 수퍼구조물을 통한 확산이 방지될 수 있도록 하는 경우에는 상기 장치들의 유용성은 증가될 수 있을 것이다. 또한, 정제외 구조물(extra tablet structure)의 생성이 방지될 수 있고 무수 성분들이 장치로부터 방출될 때까지 보호용 제피내에 함유될 수 있는 장치를 제공하는 방법론으로부터도 추가의 유용성이 유래될 것이다. 이로써 너무나 이른 침식의 기회 및 활성 제제의 조절되지 않은 방출이 방지될 뿐만 아니라 사용 환경의 유액 중에서 불안정한 활성 제제에 대해 증가된 안정성을 제공할 수 있을 것이다.

[도면에 대한 설명]

제1도는 본 발명의 한 실시 양태를 개략적으로 나타낸 것이다. 장치(10)는 유효 제제(12) 및 수화시 겔형 극미 입자 분산액을 형성할 수 있는 중합체(13)를 포함하는 코어 조성물(11)을 갖는다. 코어는 임의로 중합체 수화 조절제(14) 및 기타 정제 형성용 부형제(15)를 함유할 수 있다. 코어는 코어 표면을 사용 환경에 노출시키는 다수의 구멍(17)이 있는 불용성의 불투과성 제피(16)에 의해 둘러싸여 있다.

조작시, 사용 환경으로부터의 수용액은 구멍(17)내의 노출된 코어 표면과 접촉한다. 이용가능한 물이 중합체(13)를 수화시키고 겔형 극미 입자가 코어 표면에서 형성되기 시작한다. 중합체 수화 조절제(14)가 노출된 코어 표면에 존재하면, 이는 용해되어 중합체 수화를 조절하는데 필요한 환경을 만든다.

중합체 입자(13)가 수화되면, 겔형 극미 입자가 표면으로부터 이동한다. 동시에 또한, 겔형 극미 입자가 유효 제제(12)를 둘러싸인 표면으로부터 사용 환경으로 이동시킨다. 유효 제제의 이들 입자는 겔형 극미 입자들과의 분산액 형태로 코어 표면으로부터 사용 환경으로 이동된다. 그 결과, 사용 환경에 노출되는 코어 표면적이 조절되어 환경으로의 의약의 전달 속도가 효과적으로 조절된다.

본 발명은 활성 또는 유효 제제(약물)를 분산액 형태로 전달하는 신규한 장치를 제공하며, 선행 기술의 장치와 관련된 단점들을 극복하는 유익한 효과를 지닌다.

본 발명은 또한 특정 시간에 걸쳐 조절된 속도로 활성 또는 유효 제제를 동일 반응계내에서 분산액으로서 전달시키는 장치를 제공하며, 이러한 전달은 장치를 둘러싼 환경에 의해서가 아니라 장치의 구성 성분을 선택함에 의해 조절된다.

또한, 본 발명은 유효 제제의 방출 속도가 유효 제제의 용해도 또는 생체내에서 정제외 수퍼구조물의 생성과는 관련이 없는, 유효 제제의 조절된 전달 장치를 제공한다.

추가로, 본 발명은 유효 제제의 전달이 코어 내부로부터가 아니라 장치 표면으로부터 일어나서 전달 속도가 장치의 내부로부터 사용 환경으로의 활성 성분의 확산에 좌우되지 않는, 유효 제제의 조절된 전달 장치를 제공한다.

본 발명의 다른 특징 및 장점은 도면 및 점부되는 특허청구의 범위와 함께 본 발명의 상세한 기술로부터 당해 기술 분야의 숙련가에게 명백할 것이다.

[발명의 상세한 기술]

본 발명의 신규한 장치는

(A) (ⅰ) 치료학적 유효량의 유효 제제와

(ⅱ) 수화시 겔형 극미 입자를 형성하는 중합체를 포함하는 혼합물로부터 제조된 압착 코어; 및

(B) 코어를 둘러싸고 이에 부착되어 있으며, 코어 표면의 약 1 내지 약 75%를 노출시키는 다수의 구멍을 갖는 수 불용성의, 수 불투과성 중합체성 제피로 필수적으로 이루어진, 유효 제제를 함유하는 분산액의 동일 반응계내 조절된 생성 및 방출을 위한 약물 전달 장치로 필수적으로 이루어진다.

"약물 전달 장치"는 약물을 대상에게로 전달하는 편리한 수단을 제공하는 투여 형태를 의미한다. 대상은 사람 또는 기타 모든 동물일 수 있다. 장치는 연하, 유효 제제가 분산될 때까지 장치를 입에 물고 있기 및 장치를 구강에 넣기 등과 같은 약제학적으로 허용되는 모든 수단에 의해 약물을 전달하는데 유용하도록 설계된다.

"조절된 생성"이란 유효 제제의 방출 속도, 즉 장치로부터 사용 환경으로 방출되는 유효 제제의 양이 예정된 양식에 따름을 의미한다. 즉, 특정 시간에 걸쳐 비교적 일정한 양의 또는 예측할 수 있게 변하는 약의 유효 제제가 분산될 수 있다.

"겔형 극미 입자"는 별개의 수화된 중합체 입자로 이루어진다. 이들 겔형 극미 입자의 크기 및 수화 속도 모두는 개개 중합체의 특징이다. 이러한 유형의 중합체의 예는 나트륨 폴리아크릴레이트, 특히 세이테쓰 가가쿠 가부시키가이샤(Seitetsu Kagaku Co., Ltd., 일본 효고켄)가 생산하는 나트륨 아크릴레이트 중합체에 대한 상표명인 "아쿠아킵(AQUAKEEP) J-550", "아쿠아킵 J-400"으로 시판중인 조성물이다. "아쿠아킵" 중합체는 미합중국 특허 제4,340,706)호에 포괄적으로 기술되어 있다. 또한, 이러한 유형의 중합체의 예는 수크로즈 또는 펜타에리트리톨의 알릴 에테르와 가교결합된 아크릴산으로부터 제조되고 비. 에프. 굿리치 케미칼 캄파니(B.F. Goodrich Chemical Company, 오하이오 클리블랜드)가 생산하는 2개의 카보머형 중합체에 대한 상표명인 "카보폴(CARBOPOL) 934P" 및 "카보폴 974P"로 시판중인 카복시폴리메틸렌이다. 후자의 중합체는 미합중국 특허 제2,909,462호 및 문헌[참조: National Formulary XVII, p. 1911, CAS Registry Number 9003-01-4]에 포괄적으로 기술되어 있다.

무수 상태에서, 카보폴 974P 및 카보폴 934P 입자의 크기는 약 2 내지 약 7μ범위이다. 이들 입자가 수화되면, 약 20μ의 겔형 극미 입자가 생성된다. 아쿠아킵 J-550 또는 아쿠아킵 J-400 입자가 수화되면, 겔형 극미 입자의 직경은 100 내지 1,000μ범위일 수 있다.

약물 전달 장치가 사용 환경내에 있으면, 제피 구멍에서 주위 수용액에 노출되는 압착 코어의 중합체가 수화되어 겔형 극미 입자를 생성하기 시작한다. "분산액의 동일 반응계내 생성 및 방출"은 겔형 극미 입자의 생성 동안, 그 중합체 입자근처에 위치한 가용성 및 불용성 코어 성분이, 겔형 분산액이 생성되는 방식으로, 분산되어 혼합됨을 의미한다. 분산액이 장치로부터 수성 용매로 이동함에 의해서 유효 제제는 사용 환경으로 배출된다. 이 신규한 장치에서, 압착 코어의 성분들이 겔형 극미 압자와 함께 사용 환경으로 이동되면서, 추가의 수화 및 분산액의 생성을 위한 새로운 표면이 계속해서 노출된다.

"겔형"은 사용 환경의 수성 용매에 의해 상호 침투된 수화된 중합체로 이루어진 반고체계를 의미한다.

"압착 코어"는 유효 제제, 수화시 겔형 극미 입자를 생성하는 중합체, 및 (1) 분산액의 생성 속도; (2) 투여 형 성분의 안정성 도는 (3) 혼합물의 혼합 또는 압착 특성에 영향을 미칠 수 있는 기타 성분들을 포함하는 성분들의 혼합물이, 균일한 물질을 생성하도록 혼합되어 있는 것을 의미한다. 이어서, 이 균일한 물질을 다이(die)내에서 압착시켜 목적한 형태, 일반적으로 정체, 캅셀제 또는 거환제 모양으로 제조한다.

압착 코어는 치료학적 유효량의 유효 제제 및 수화시 겔형 극미 입자를 생성시키는 중합체를 함유한다. 용어 "유효 제제"에는 시스템으로부터 전달되어 유익한 결과를 낳게 할 수 있는 모든 약물 또는 이들의 혼합물이 광범위하게 포함된다. 약물은 유액중에 용해될 수 있어서 코어의 노출된 표면과 접촉하거나, 유액중에서 필수적으로 불용성일 수 있다. 명세서 및 첨부된 특허청구의 범위에서, 용어 "약물" 및 이의 등가물에는 동물에서 국소 또는 친선 효과를 유발하는 모든 생리학적 또는 약리학적 활성 물질이 포함된다. 용어 "동물"에는 포유동물, 사람 및 양, 염소, 소, 말, 및 돼지와 같은 집, 가정, 경기용 또는 농장 동물, 마우스), 래트 및 기니아 피그와 같은 실험 동물, 어류, 조류, 파충류와 동물원의 동물과 같은 영장류가 포함된다.

본 발명의 신규한 장치에 의해 전달될 수 있는 활성 약물에는 말초신경, 아드레날린 수용체, 콜린작동성 수용체, 신경계, 골격근, 심장혈관계, 평활근, 혈액순환계, 시냅스 부위, 신경 주효체(neuroeffector) 연결 부위, 내분비계, 호르몬계, 면역계, 재생계, 골격계, 오토코이드계(autocoid system), 소화계, 분비계, 억제계 및 히스타민계에 작용하는 약물과 수면제 및 진정제와 같이 중추신경계에 작용하는 물질이 포함되는 무기 및 유기 화합물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

유효 약물의 예는 문헌[참조: Reminqton's Pharmaceutical Sciences, 16th Ed., 1980, published by Mack Publishing Co., Eaton, Pa.; The Pharmacological Basis of Therapeutics, by Goodman and Gilman, 6th Ed., 1980, published by the MacMillan company, London; and The Merck Index, 11th Edition, 1989, published by Merck ＆ Co., Rahway, N.J.]에 기술되어 있다. 용해된 약물은 하전된 분자, 하전된 분자 착물 또는 이온화가능한 염과 같은 각종 형태일 수 있다. 허용되는 염에는 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 설페이트, 라우릴레이트, 팔미테이트, 포스페이트, 니트레이트, 보레이트, 아세테이트, 말레에이트, 말레이트, 석시네이트, 트로메타민, 타르트레이트, 올레에이트, 살리실레이트, 금속염, 및 아민 또는 유기 양이온(예: 4급 암모늄)이 포함되지만, 이에 제한되지는 않는다.

이온화 및 용해도 특성에 관계없이 에스테르, 에테르 및 아미드와 같은 약물의 유도체를 단독으로 또는 다른 약물과 함께 사용할 수 있다. 또한, 약물은 장치로부터 방출시 효소에 의해 전환되고 체내 pH 또는 기타 대사 과정에 의해 가수분해되어 원래 형태로 또는 생물학적 활성 형태로 전환되는 형태로 사용될 수 있다.

사용하기에 적합할 수 있는 약물의 특정 예에는 안지오텐신 전환효소(ACE)억제제(예: 에날라프릴, 리시나프릴 및 캅토프릴); 바르비투레이트(예: 펜토바르비탈 나트륨, 페노바르비탈, 세코바르비탈, 티오펜탈 및 이들의 혼합물; 헤테로사이클릭 수면제(예: 디옥소피페리딘 및 글루타르이미드); 수면제 및 진정제(예: 디에틸이소발레르아미드와 같은 아미드 및 α-브로모이소발레릴 우레아와 같은 우레아); 최면성 및 진정성 우레탄 및 디설판; 정신 정력제(예: 이소카복사지드, 니알라미드, 이미프라민, 아미트립틸린, 하이드로클로라이드, 파르길렌 및 프로트립틸린 하이드로클로라이드); 신경안정제(예: 클로로프로마진, 프로마진, 플루펜자인, 레세르핀, 데세르피딘 및 메프로바메이트); 벤조디아제핀(예: 디아제팜 및 클로르디아제폭사이드); 진경제(예: 프리미돈, 페니토인 및 에토석시미드); 근육 이완제 및 파킨슨씨병 치료제(예: 메페네신, 메토카보말, 사이클로벤자프린 하이드로클로라이드, 트리헥실페니딜 하이드로클로라이드, 레보도파/카르비도파 및 비페리덴); 고혈압치료제(예: α-메틸도파 및 α-메틸도파의 피발로일옥시에틸 에스테르); 칼슘 채널 차단제(예: 니페디핀, 펠로디핀, 딜티아젬 하이드로클로라이드, 딜티아젬말레이트 및 베라파밀 하이드로클로라이드); 진통제(예: 모르핀설페이트, 코데인설페이트, 메페리딘 및 날로르핀); 해열제 및 소염제(예: 아스피린, 인도메타신, 이부프로펜, 나트륨 인도메타신 트리하이드레이트, 살리실아미드, 나프록센, 콜키신, 페노프로펜, 설린닥, 디플루니살, 디클로페낙, 인도프로펜 및 나트륨 살리실아미드); 국소 마취제(예: 프로카인, 리도카인, 테트라카인 및 디부카인); 진경제 및 근육 수척제(예:아트로핀, 스코폴라민, 메트스코폴라민, 옥시페노늄 및 파파베린); 프로스타글란딘(예: PGE₁, PGE₂및 PGE_2a); 항균제 및 구충제(예: 페니실린, 테트라사이클린, 옥시테트라사이클린, 클로로테트라사이클린, 클로람페니콜, 타아벤다졸, 이베르멕틴 및 설폰아미드); 항말라리아제(예: 4-아미노-퀴놀린, 8-아미노-퀴놀린 및 피리메타민); 호르몬제 및 스테로이드제(예: 덱사메타손, 프레드니솔론, 코르티손, 코르티솔 및 트리암시놀론); 안드로겐성 스테로이드(예: 메틸테스토스테론); 에스트로겐성 스테로이드(예: 17α-에스트라디올, α-에스트라디올, 에스트리올, α-에스트라디올 3-벤조에이트 및 17-에티닐 에스트라디올-3-메틸 에테르); 월경전 스테로이드(예: 프로게스테론); 교감신경흥분제(예: 에피네프린, 페닐프로판올아민 하이드로클로라이드, 암페타민, 에피네프린 및 노르에피네프린); 저할압제(예: 하드랄라진); 심장혈관제(예: 프로카인아미드 하이드로클로라이드, 아밀나이트라이트, 니트로글리세린, 디피리다몰, 질산나트륨 및 만니톨 나이트레이트); 이뇨제(예: 클로로티아지드, 아세타졸아미드, 메타졸아미드, 하이드로클로로티아지드, 아밀로라이드 하이드로클로라이드 및 플루메티아지드, 나트륨 에타크리네이트 및 푸로세미드); 구충제(예: 베페늄, 하이드록시나프토에이트, 디클로로펜 및 다프손); 신생물억제제(예: 메클로르에타민, 우라실 머스타드, 5-플루오로우라실, 6-티오구아닌 및 프로카바진); β-차단제(예: 핀돌올, 프로프라놀올, 메토프롤올, 옥스프레놀올, 티몰올 말레에이트, 아테놀올); 저혈당제(예: 인슐린, 이소판인슐린, 프로타민 아연 인슐린 현탁액, 글로빈 아연 인슐린, 연장된 인슐린 아연 현탁액, 톨부트아미드, 아세토헥스아미드, 톨라즈아미드 및 클로르프로프아미드); 궤양 치료제(예: 시메티딘, 라니티딘, 파모티딘 및 오메프라졸); 영양제(예: 아스코르브산, 니아신, 니코틴아미드, 엽산, 콜린, 바이오틴 및 판토텐산); 필수 아미노산; 필수 지방; 안약(예: 티몰올 말레에이트, 필로카르핀 니트레이트, 필로카르핀 하이드로 클로라이드, 아트로핀 설페이트 및 스코폴아민); 전해질(예: 칼슘 글루코네이트, 칼슘 락테이트, 염화칼륨, 황산칼륨, 불화나트륨, 철 락테이트, 철 글루코네이트, 황산철, 철 푸마레이트 및 나트륨 락테이트); 클로니딘 하이드로클로라이드와 같이 α-아드레날린 수용체에 작용하는 약물; 진통제(예: 아세트아미노펜, 옥시코돈, 하이드로코돈 및 프로폭시펜); 과콜레스테롤혈증 치료제(예: 심바스타틴, 프라바스타틴, 로바스타틴 및 겜피브로질); 감염억제제(예: 세폭시틴, 세파졸린, 세포탁심, 시프로플록사신, 세팔렉신, 노르플록사신, 암프롤륨, 암피실린, 아목시실린, 세파클로르, 에리트로마이신, 니트로푸란토인, 미노사이클린, 독시사이클린, 세파드록실, 미코나졸, 클로트리마졸, 페나조피리딘, 클로르설론, 플루달라닌, 펜티지돈, 실라스틴, 포스포노마이신 및 이미페넴); 위장제(예; 베타네콜, 클리디늄, 디사이클로민, 메클리진, 프로클로르페리진, 트리메토벤즈아미드, 로페르아미드, 디페녹실레이트 및 메토클로프르아미드); 항응고제(예: 와르파린, 페닌디온 및 아니신디온); 5α-리덕타제 억제제[예: 프로스카르(PROSCAR)] 기타 약물 및(예: 트리엔틴, 캄벤다졸, 로니다졸, 라폭시나이드, 닥티노마이신, 아스파라기나제, 날로르핀, 리파마이신, 카르바메자핀, 메타라미놀비타르트레이트, 알로푸리놀, 프로베네시드, 디에필프로피온, 탈수소화된게네이트화 맥각 알칼로이드, 니스타틴, 펜타조신, 페닐프로판올아민, 페닐에프린, 슈도에페드린, 트리메토프림 및 이베르멕틴)이 포함된다.

상기 열거한 약물들이 독점적인 의미는 아니다. 다른 다수의 약물들도 본 발명에 유효하다.

"치료학적 유효량"은 코어중에 함유된 유효 제제의 양을 의미하는 것으로, 이는 사용 환경으로 전달될 수 있고, 유효 제제를 사용하여 연구하는 동안 목적한 효과를 유발하기에 충분한 것으로 입증된다.

또한, 코어중에는 락토즈, 스테아르산마그네슘, 미세결정성 셀룰로즈, 전분, 스테아르산, 인산칼슘, 글리세롤모노스테아레이트, 수크로즈, 폴리비닐피롤리돈, 젤라틴, 메틸셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈, 솔비톨, 만니톨, 폴리에틸렌 글리콜과 같은 기타 부형제 및 안정화제로서 또는 정제의 제조를 돕기 위해 주로 사용되는 기타 성분들이 존재할 수도 있다.

약물은 분산액, 입자, 과립 또는 분말로서 코어중에 존재할 수 있다. 또한, 약물을 결합제, 분산제, 유화제 또는 습윤제 및 염료와 혼합할 수 있다.

활성제는 코어 중량의 약 0.01 내지 약 75%로 포함될 수 있다. 일반적으로, 장치는 활성제를 약 0.05ng 내지 약 50g이상 함유할 수 있고, 각각의 장치는, 예를들면, 약 25ng, 약 1mg, 약 5mg, 약 250mg, 약 500mg, 약 1.5g, 약 5g 등과 같이 함유한다.

본 발명의 신규한 장치에 유용한 "수화시 겔형 극미 입자를 형성하는 중합체"에는 수화시, 생성시킨 유효 제제를 포함하는 분산액을 지지하는 별개의 겔형 극미 입자들을 생성시킬수 있는 모든 중합체가 광범위하게 포함된다. 또한, 사용되는 겔 형성 중합체는 코어 표면으로부터 유효 제제가 사용 환경으로 전달되게 하는 방식으로 이동되어야 한다. 수화시, 겔형 극미 입자는 미리 배치되어 겔형 극미 입자와 함께 약물을 갖는 표면을 떠날 수 있도록 해야 한다. 이로 인해, 사용 환경의 용매에 일정한 표면적이 노출되어 적합한 방출 속도가 유지된다.

유용한 겔형 극미 입자를 형성하는 중합체에는 아쿠아킵 J 550, 아쿠아킵 J 400, 카보폴 974P 및 카보폴 934P와 같은 과흡수성 중합체 및 약제학적으로 허용되는 이의 염이 포함된다. 중합체의 "약제학적으로 허용되는 염"은 유리 산 작용 그룹 전체 또는 일부가 이의 염 형태로 전환됨에 의해 중화된 중합체의 산 형태를 의미한다. 장치의 코어는 약 5 내지 약 75중량%의 무수 겔형 극미 입자 중합체를 함유한다.

본 발명의 신규 장치에 유용한 "중합체 수화 조절제"에는 코어의 겔 형성 중합체의 수화 속도를 억제하거나 증진시킬 수 있는 모든 수용성 화합물이 광범위하게 포함된다. 이 효과를 나타낼 수 있는 화합물 그룹은 아디프산, 시트르산, 푸마르산, 타르타르산, 석신산, 탄산나트륨, 중탄산나트륨, 베타인 하이드로클로라이드, 나트륨 시트레이트, 아르기닌, 메글라민, 나트륨 아세테이트, 인산나트륨, 인산칼륨, 인산칼슘, 인산암모늄, 산화마그네슘, 수산화마그네슘, 나트륨 타르트레이트 및 트로메타민과 같은 산, 염기 및 산과 염기의 염이다. 중합체 수화 조절제로서 사용할 수 있는 기타 화합물에는 락토즈, 수크로즈, 만니톨, 소르비톨, 펜타에리트리톨, 글루코즈 및 덱스트로즈와 같은 당이 포함된다. 미세결정성 셀룰로즈 및 폴리에틸렌 글리콜과 같은 중합체 뿐만 아니라 계면활성제, 기타 유기염 및 무기염도 또한 중합체 수화를 조절하는데 사용될 수 있다.

중합체 수화 조절제는 환경의 수성 매질에 의해 용해되고 pH, 이온 강도 또는 친수성이 목적한 중합체 겔형 극미 입자의 수화 속도에 대해 적합하도록하는 환경을 조성해준다. 예를 들어, 이러한 수화 조절제는 수화 속도에 영향을 미치는 중합체상의 산성 작용 그룹의 중화를 증진시키거나 지연시킬 수 있다.

본 명세서에 기술된, 약물, 수화 조절제 및 겔형 극미 입자 중합체를 함유하는 코어 구획은 전형적으로 통상의 고형 정제 형태이다. 일반적으로, 표준 정제압착기를 사용하여 코어를 최종 형태로 압착시킨다. 코어는 압착 정제의 제조를 보조하는 압착 보조제 및 희석제(예: 락토즈)를 함유할 수 있다. 코어는 목적한 제조 및 전달 특성을 수득하기 위해 합한 제제의 혼합물을 포함할 수 있다. 코어를 생성시키기 위해 합할 수 있는 제제의 수는 실제로 상한선은 없고 하한선은 두성분, 즉 겔 형성 중합체와 유효 제제이다.

코어에 대한 바람직한 설명을 하기에 요약하며 하기의 것들이 포함된다:

1. 코어 약물 충전(크기): 총 코어 질량의 약 0.01 내지 약 75중량% 또는 약 0.05ng 내지 약 50g 이상(사람 및 동물에 대한 투여 형태 포함).

2. 중합체 수화 조절제: 총 코어 질량의 0 내지 약 75중량%.

3. 겔 형성 중합체: 총 코어 질량의 약 5 내지 약 75중량%.

약물, 겔 형성 중합체 및 중합체 수화 조절제가 목적한 방출 속도, 안정성 및 제조 특성을 나타낼 경우, 코어 덩어리에 도입될 수 있는 약물의 양에 대한 임계적인 상한 또는 하한은 없다. 약물 대 부형제의 비는 목적한 방출 시간 및 방출 프로파일과 및 약물의 약리학적 활성에 의해 제시된다.

일반적으로, 코어는 다른 용질과 혼합된 유효 제제를 1 내지 50중량% 함유한다. 장치로부터 방출될 수 있고 용질로서 작용할 수 있는 대표적인 조성물은 제한되지 않으며 기술한 바와 같은 조성물이다.

본 발명의 코어에 도포되는 제피는 사용 환경의 유액중에서 불투과성이고 불용성이며, 필름을 형성할 수 있고 약물, 동물체 또는 숙주에 역효과를 미치지 않는 물질이다. 제피는 물에 불투과성이고, 또한 선택된 생성물, 약물, 중합체 수화 조절제 또는 장치내 기타 화합물에 대해서도 불투과성이다. 이 불투과성 물질은 체액에 불용성이고, 침식되지 않거나 활성 약물 방출 기간 종결이전에, 생침식의 미리 예정된 기간 후에 생침식될 수 있다. 각각의 경우, 용매 및 용질(들)에 불투과성이고 장치의 구조에 적합하다.

"불투과성"은 제피를 통한 물의 유입이 최소인 것을 의미한다. 장치내로 물의 유입은 제피내에 있는 구멍을 통해 이루어진다.

중합체성 제피는 코어의 전 표면에 적용되어 부착된다. 구멍은 드릴(drill), 코어링 장치(coring device) 또는 기타 약제학적으로 허용되는 모든 장치를 사용하여 코어를 노출시키기 위해 제피에 생성시킨다.

구멍은 사용 환경으로부터의 유액이, 사용시, 코어의 노출부에만 접촉되도록 한다. 구멍의 수, 크기 및 배치는 구멍이 코어-액체 접촉을 허용하는 곳에서만 겔형 분산액이 생성될 수 있기 때문에 약리학적으로 인정되는 요건을 맞추기에 필요한 방출 속도가 제공되도록 선택한다.

제피는 코어를 중합체 용액내에 침지시키거나 약제학적으로 허용되는 중합체성 제피 공정을 사용하여 코어를 피복함으로써 도포될 수 있다. 이러한 형태의 보호를 제공할 수 있는 중합체 그룹은 셀룰로즈 아세테이트, 셀룰로즈 아세테이트 부티레이트, 에틸셀룰로즈, 폴리비닐아세테이트, 폴리비닐 클로라이드 및 아크릴산과 메타크릴산 에스테르의 중합체이다. 또한, 기타 물질이 제피의 안정성, 색상, 탄성, 도포 용이성 또는 불투명도를 향상시키기 위해 포함될 수 있다. 이들에는 디부틸세바케이트, 디에틸프탈레이트, 트리에틸시트레이트 및 폴리에틸렌 글리콜과 같은 가소제가 포함된다.

제피로는 보다 두껍거나 얇은 제피도 본 발명의 범위에 포함된다 해도, 약 1 내지 약 1,000μ의 두께로 도포되며, 바람직하게는 약 10 내지 약 500μ이다.

본 명세서에 사용된 표현 "구멍"은 코어 표면을 환경에 노출시키는 제피를 통과하는 출입구를 지칭한다. 구멍의 크기 및 수는 목적한 방출 속도가 이루어지도록 선택한다. 코어 표면의 약 1 내지 약 75%가 노출되는 것이 본 발명에 의해 의도된다. 구멍은 일반적으로 장치의 가장자리 또는 한쪽 면 전체를 포함하여 코어상의 어느 곳에서든 위치할 수 있지만 장치의 양면 상에 일정한 패턴으로 위치한다.

구멍은 일반적으로 원형이지만 적합한 방출 속도를 생성시키는 모든 디자인일 수 있다. 구멍이 원형인 경우, 이의 직경은 약 0.1 내지 약 20mm이고, 전형적으로 약 0.2 내지 약 3.5mm이다. 각 장치중의 구멍의 수는 약 2 내지 약 1,000개 이상의 범위일 수 있다. 전형적으로, 각 투여형중의 구멍의 수는 약 5 내지 약 100개의 범위이다.

구멍은 기계적 또는 레이저-기본 공정을 사용하여 제피를 통과하는 적합한 크기의 구멍으로 천공하여 만들 수 있다. 바람직한 실시 양태의 경우, 디지탈 레이저 마아킹 시스템(Digital Laser Marking System)을 사용하여 필요한 구멍을 천공한다. 이 시스템으로 투여 형태의 제조에 적합한 속도로 투여 형태의 양면에 동시에 한 배열의 구멍이 천공되도록 한다.

당해 공정에서는 투여 형태의 제조에 실제로 적합한 속도로 투여 형태의 표면 또는 제피를 통과하는 무한수의 구멍을 생성시키기 위해 디지탈 레이저 마아킹 시스템[예를 들면, 디렉티드 에너지, 인코포레이티드(Directed Energy, Inc.)가 시판중인 디지마크(DigiMark) 배리어블 마아킹 시스템]을 사용한다.

이 레이저 천공 공정에 포함된 단계는 다음과 같다: 디지탈 레이저 마아킹 시스템을 레이저 단계에서 초점을 맞춘다; 투여 형을 디지탈 레이저 마아킹 시스템의 레이저 스테이지 위로 이동시킨다; 디지탈 레이저 마아킹 시스템을 펄스시켜 투여 형태상의 선형 배열을 따라 목적한 구멍을 전공하는데 필요한 레이저 튜브에 전압을 가한다; 투여 형태를 레이저 스테이지 위에서 전향 이동시키고 디지탈 레이저 마아킹 시스템을 펄스시켜 추가의 선형 배열의 구멍을 제조한다; 이어서, 투여 형태를 레이저 스테이지로부터 제거한다.

불투과성 벽을 위한 추가의 바람직한 내역에는 다음이 포함된다: 셀룰로즈 아세테이트 부티레이트 8중량부, 셀룰로즈 아세테이트 2중량부 및 디에틸프탈레이트 1중량부의 혼합물. 이 혼합물을 메틸렌 클로라이드와 메탄올의 용액(약 3: 1v/v)에 용해시키고 코어 위에 약 250μ의 두께로 분무한다. 다른 바람직한 제피는 아세톤과 메탄올의 혼합물(약 3:1/v/v)중에 용해된 셀룰로즈 아세테이트 부티레이트 5중량부 및 트리에틸 시트레이트 1중량부로 이루어진다. 이 혼합물을 코어 위에 분무하거나 혼합물내에 침지시켜 제피 두께가 약 100μ이 되도록 한다.

본 명세서에 기술된 제피중에 사용된 중합체는 당해 분야에 공지되어 있거나 문헌[참조: Encyclopedia of Polymer Science and Technology, Vol. 3, published by Interscience Publishers, Inc., New York, in Handbook of Common Polymers by Scott, J. R. and Roff, W. J., 1971, published by CRC Press, Cleveland, Ohio]의 방법에 따라 제조할 수 있다.

하기 실시예는 본 발명의 약물 전달 장치의 제조 및 하나 이상의 치료학적 활성 성분의 사용 환경으로의 조절된 방출을 설명하며, 이는 본 발명을 첨부된 특허청구의 범위로 제한할 의도는 아니다.

[실시예]

하기 실시예에서, 하이드록시메틸-글루타릴-조효소A 리덕타제 억제제(HMG CoA 리덕타제 억제제) 심바스타틴 및 로바스타틴이 모델 약물로서 사용된다. 이들 약물은 사람의 혈청 콜레스테롤 농도를 감소시키는데 매우 효과적이다. 심바스타틴 및 로바스타틴의 수성 용해도는 20℃에서 각각 0.03mg/ml 및 0.00044mg/ml이다. 동일 반응계내에서 고체 코어 성분으로부터 분산액의 생성은 기술되어 있다. 관절염 치료제인 인도메타신 및 진통제인 아세트아미노펜이 본 장치에 의해 전달될 수 있는 유효 제제의 예로서 제공된다. 이로 인해 전달 장치내로 수 난용성인 약물(심바스타틴, 로바스타틴, 인도메타신), 보통의 수용성 약물(아세토미노프렌) 및 완전한 수용성 약물의 성공적인 제형이 제조될 수 있다.

[실시예 1]

약물 인도메타신의 조절된 방출을 위한 정제는 약물:J-550 중합체 1:1 중량 비를 사용하여 다음과 같이 제조한다.

인도메타신, J-550 및 아비셀을 완전히 혼합하고 에틸 알콜중의 1중량% 용액으로서 폴리비닐피롤리돈과 함께 과립화한다. 용매화된 덩어리를 표준 메쉬 크기가 18인 체에 통과시킨 다음 45℃에서 밤새 건조시킨다. 정제 코어는 과립 약 115mg을 취하고 1/4in 표준 오면 펀치(standard concave punch)를 사용하여 카버(Carver) 프레스로 압착시켜 생성된 입제로부터 제조한다.

상기 제조된 정제 코어를 희석된 선명한 폴리비닐 클로라이드 시멘트에 5회 침지 피복함으로써 폴리비닐 클로라이드(PVC) 제피를 피복한다. 이들 정제를 점착방지를 위해 테플론 시트위에서 매회 가장자리를 롤링시킨다. 각각의 정제를 다음 피복 단계사이의 약 1시간 동안 건조시킨 다음 정제를 5회 피복후 약 8시간 동안 건조시킨다. 정제 각 표면의 제피를 통과하는 직경이 1.5mm인 원형 구멍 5개를 천공한다.

이어서, 100rpm으로 교반되는 37℃의 pH 7.5 인산염 완충액 900ml 중에서 피복되고 천공된 정제로부터 인도메타신의 방출을 측정한다[USP 장치(2)]. 인도메타신의 흡광도는 캐리-14 분광광도계(Cary-14ㆍSpectrophotometer)를 사용하여 320nm에서 측정한다. 피복되고 천공된 투여 형태에 대한 인도메타신 방출 프로파일을 제2도에 나타낸다.

[실시예 2]

코어 혼합물이 인도메타신과 J-550 중합체를 1:3 중량비로 포함하는 것외에는 실시예 1의 방법에 따라 정제를 제조한다. 인도메타신 방출 속도는 실시예 1에서와 같이 측정하고 제2도에 나타낸다.

[실시예 3 및 4]

정제를 실시예 1 및 2의 방법에 따라 제조한다. 인도메타신과 J-550의 중량비가 1:1 및 1:3인 코어 조성물을 고체가 4중량%인 메틸렌 클로라이드:메탄올(1:1)용액으로부터 프레운트 모델 HCT-미니 하이-피복기(FreundModel HCT-Mini Hi-Coater, 8in 팬)내에서 셀룰로즈 아세테이트 부티레이트 CAB 381-20[이스트만 파인 케미칼즈(Eastman Fine Chemicals)]으로 분무 피복한다. 제피 두께는 1:1 인도메타신:J-550 코어 조성물의 경우 250μ이고 1:1 코어 조성물의 경우 400μ이다. 인도메타신 방출 속도는 실시예 1에서와 같이 측정하여 제2도에 나타낸다.

[실시예 5]

심바스타틴의 조절된 방출을 위한 정제를 다음 제형으로부터 제조한다:

스테아르산마그네슘을 제외하고는 무수 성분들을 완전히 혼합하고 무수 알콜과 함게 과립화한다. 용매화된 덩어리를 제18호 스테인레스 스틸 체(stainless steel sieve)에 통과시킨 다음 37℃에서 24시간 동안 건조시킨다. 건조된 과립을 스테아르산마그네슘으로 윤활시키기 전에 제35호 메쉬 스테인레스 스틸 체에 통과시킨다. 이 균질 혼합물을 3/8 표준 요면 원형 펀치를 사용하여 정제로 압착시킨다. 정제를 경도 19kg으로 압착시킨다. 정제를 프레운트 모델 HCT-미니 하이-피복기(8 팬)내에서 다음 제피 제형을 사용하여 두께 250μ으로 피복한다.

제피의 원형 구멍은 내부 직경이 2.80mm인 관형 천공기(tubular boring tool)를 사용하여 만들며, 이 경우 구멍은 거의 3.0mm이다. 각 표면상에 직경 3.0mm의 3개의 원형 구멍을 갖는 정제로부터 심바스타틴의 시험관내 방출은 37℃에서 USP 장치(2)를 사용하여 0.5중량%의 나트륨 도데실 설페이트를 함유하는 100rpm으로 교반되는 pH 7.4의 인산염 중에서 수행한다. 결과를 제3도에 나타낸다.

[실시예 6]

로바스타틴의 조절된 방출을 위한 정제를 다음 제형으로부터 제조한다:

성분들을 합하고, 막자 사발 및 막자로 완전히 혼합된 다음 90용적% 알콜: 10% 용적 물로 과립화한다. 이 습윤 덩어리를 제20호 스테인레스 스틸 체에 통과시키고 40℃에서 밤새 건조시킨다. 생성된 혼합물을 1/4 표준 요면 펀치를 사용하여 정제로 압착시킨다. 정제를 2.33mm 두께 및 9kg 경도로 압착시킨다.

정제를 프레운트 모델 HCT-미니 하이-피복기(8in 팬)를 사용하여 다음 제형으로 두께가 250μ가 되게 피복한다.

시험관내 방출 시험은 37℃에서, 0.2%의 나트륨 도데실 설페이트를 함유하고 50rpm으로 교반되는 pH 7.4의 인산염 완충액중에서 USP 장치(2)를 사용하여 수행한다. 방출되는 약물은 유동 통과 UV 분광광도계(flow-through UV spectrophotometry)로 모니터링한다. 각 표면상의 제피를 통과하여 천공된 직경 1.75mm의 원형 구멍들이 있는 제피 정제로부터 방출된 약물을 제4도에 나타낸다.

[실시예 7]

심바스타틴 정제를 다음 제형으로부터 제조한다:

심바스타틴, 카보폴, 분쇄된 나트륨 시트레이트, 락토즈 및 폴리비닐-피롤리돈을 합하고, 완전히 혼합한 다음 필요한 BHA를 함유하는 알콜중의 물 10중량%로 과립화한다. 습윤 매스를 제18호 체에 통과시키고 밤새 건조시킨다. 무수 과립을 스테아르산마그네슘으로 윤활시키고 균질한 혼합물을 1/4in 표준 요면 원형 기구를 사용하여 1,000 1b.의 압착력으로 압착시킨다. 압착된 정제의 두께는 3.89mm이고 경도는 10kg이다. 정제를 프레운트 HCT-미니 하이-피복기(8in 팬) 중에서 다음 제피 제형을 사용하여 100μ의 제피 두께로 분무 피복한다:

시험관내 방출 시험을 37℃에서, 0.4중량%의 나트륨 도데실 설페이트를 함유하고 50rpm으로 교반되는 pH 7.4의 인산염 완충액중에서 USP 장치(2)를 사용하여 수행한다. 방출된 약물은 유동 통과 UV 분광광도계로 모니터링한다. 각각의 정제표면당 직경 2.8mm의 원형 구멍이 1개 있는 정제에 대한 결과를 제5도에 나타낸다.

[실시예 8]

로바스타틴의 조절된 방출을 위한 정제를 다음 제형으로부터 제조한다:

과립의 나트륨 시트레이트 디하이드레이트를 이의 90중량%가 제120호 메쉬체를 통과하도록 입자 크기를 감소시킨다. 분쇄된 나트륨 시트레이트 디하이드레이트를 로바스타틴, 카보폴, 락토즈 및 폴리비닐피롤리돈과 합하고, 완전히 혼합한 다음 알콜 USP를 사용하여 과립화한다. 용매화된 덩어리를 제10호 스크린에 통과시킨 다음 50℃에서 밤새 건조시킨다. 건조된 과립을 분쇄한 다음, 스테아르산마그네슘으로 윤활시킨다. 균질한 혼합물을 1/4in 표준 요면 기구를 사용하여 정제로 압착시킨다. 정제를 두께 3.43mm 및 경도 10.5kg으로 압착시킨다. 정제를 글래트 WSG-3 유동층 컬럼 분무 피복기(Glatt WSG-3 fluidized bed column spray coater)를 사용하여 다음 제피 제형으로 두께가 100μ이 되게 피복한다.

시험관내 방출 시험을 정제 표면당 직경 1.5mm의 천공된 원형의 구멍 3개가 있는 정제에 대해 실시예 7에서와 같이 수행한다. 이 결과를 제6도에 나타낸다.

[실시예 9]

아세트아미노펜의 조절된 방출을 위한 정제를 다음 제형에 따라 제조한다:

상기 성분들을 합하고, 완전히 혼합한 다음 알콜로 과립화한다. 용매화된 덩어리를 제20호 메쉬 체에 통과시키고 40℃에서 밤새 건조시킨다. 건조된 과립을 1/4in 표준 요면 기구를 사용하여 정제로 압착시킨다. 정제를 두께 2.31mm 및 경도 6 내지 7kg으로 압착시킨다. 정제를 실시예 6과 같이 피복한다.

시험관내 방출 시험은 37℃에서, 50rpm으로 교반되는 pH 7.4의 인산염 완충액중에서 USP 장치(2)를 사용하여 수행한다. 방출된 약물은 유동 통과 UV 분광광도계로 모니터링한다. 정제당 직경이 2.75mm인 원형 구멍이 1개 있는 정제에 대한 결과를 제7도에 나타낸다.

[실시예 10]

5:2:4:2의 비율로 로바스타틴, 카보폴 974P, 시트르산 삼나트륨 및 락토즈를 함유하는 정제 코어를 실시예 8에 기술된 방법을 사용하여 제조한다.

구멍 수는 디지마크(DIGIMARK^TM) 디지탈 레이저 마아킹 시스템을 사용하여 제피 정제의 각각의 표면을 천공하여 변화시킬 수 있다. 각각의 구멍은 어낼리티컬 이매징 컨셉츠(Analytical Imaging Concepts) IM 4000을 사용하여 현미경상을 측정한 결과 직경이 0.23mm이다. 시험관내 방출시험을 37℃에서, 50rpm으로 교반되고, 0.2% 나트륨 도데실 설페이트를 함유하는 pH 7.4의 인산염 완충액중에서 USP 장치(II)를 사용하여 수행한다. 방출된 약물을 유동 통과 UV 분광광도계로 모니터링한다.

연구 결과를 표 1에 나타낸다.

[실시예 11]

직경이 0.35mm인 24개의 구멍을 디지마크(TM) 디지탈 레이저 마아킹 시스템을 사용하여 실시예 10의 연구에서 제조된 제피 정제의 각각의 표면에 천공한다. 구멍은 어낼리티컬 이매징 컨셉츠 IM 4000을 사용하여 현미경 상으로 측정한다. 방출 속도를 실시예 1과 같이 연구한다. 결과를 표 2에 나타낸다.

Claims (39)

1. (A) (ⅰ)치료학적 유효량의 유효 제제와

   (ⅱ)수화시 겔형 극미 입자(gelatinous microscopic particle)를 형성하는 중합체를 포함하는 혼합물로부터 제조된 압착 코어; 및

   (B) 코어를 둘러싸고 이에 부착되어 있으며, 코어 표면의 약 1 내지 약 75%를 노출시키는 다수의 형성된 구멍이 있는, 중합체와 가소제를 포함하는 수불용성의 수불토과성 중합체성 제피를 가짐을 특징으로 하는, 유효 제제를 포함하는 분산액의 동일 반응계내 생성 및 방출을 조절하는 약물 전달 장치.
2. 제1항에 있어서, 유효 제제가 HMG-CoA 리덕타제 억제제인 장치.
3. 제2항에 있어서, HMG-CoA 리덕타제 억제제가 로바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴 및 이의 허용되는 염 중에서 선택되는 장치.
4. 제3항에 있어서, HMG-CoA 리덕타제 억제제가 심바스타틴인 장치.
5. 제1항에 있어서, 코어내 유효 제제의 양이 코어 혼합물의 중량을 기준으로 하여 0.01 내지 75중량%인 장치.
6. 제1항에 있어서, 수화시 겔형 극미 입자를 형성하는 중합체의 양이 코어 혼합물의 중량을 기준으로 하여 약 5 내지 약 75중량%인 장치.
7. 제1항에 있어서, 수 불용성의, 수 불투과성 중합체성 제피가 폴리비닐클로라이드, 셀룰로즈 아세테이트, 셀룰로즈 아세테이트 부티레이트, 에틸셀룰로즈 및 이의 혼합물중에서 선택된 중합체와 디에틸프탈레이트, 디부틸세바게이트 및 트리에틸시트레이트중에서 선택된 가소제를 포함하는 장치.
8. 제1항에 있어서, 수 불용성의, 수 불투과성 중합체성 제피중의 중합체가 셀룰로즈 아세테이트 부티레이트인 장치.
9. 제1항에 있어서, 수 불용성의, 수 불투과성 중합체성 제피중의 가소제가 트리에틸시트레이트인 장치.
10. 제1항에 있어서, 수화시 겔형 극미 입자를 형성하는 중합체가 나트륨 폴리 아크릴레이트; 스크로즈 또는 펜타에리트리톨의 알릴에테르와 가교결합된 아크릴산으로부터 제조된 카복시폴리메틸렌; 및 약제학적으로 허용되는 이의 염중에서 선택되는 장치.
11. 제10항에 있어서, 수화시 겔형 극미 입자를 형성하는 중합체가 수크로즈 또는 펜타에리트리톨의 알릴에테르와 가교결합된 아크릴산으로부터 제조된 카복시폴리메틸렌 및 약제학적으로 허용되는 이의 염중에서 선택되는 장치.
12. 제1항에 있어서, 압착 코어가 산, 염기, 염, 당, 계면활성제 및 가용성 중합체중에서 선택된 하나 이상의 중합체 수화 조절제를 가짐을 추가의 특징으로 하는 장치.
13. 제12항에 있어서, 중합체 수화 조절제가 인산나트륨 및 미세결정성 셀룰로즈중에서 선택되는 장치.
14. 제1항에 있어서, 압착 코어가 하나 이상의 압착 보조제 및 희석제를 가짐을 추가의 특징으로 하는 장치.
15. 제1항에 있어서, 압착 코어가 락토즈를 가짐을 추가의 특징으로 하는 장치.
16. 제1항에 있어서, 제피내 구멍이 원형이고 그 직경이 최대 0.1mm 내지 20mm범위인 장치.
17. 제1항에 있어서, 장치상의 구멍 수가 2 내지 1000의 범위인 장치.
18. 제17항에 있어서, 장치상의 구멍 수가 5 내지 100의 범위인 장치.
19. 제1항에 있어서, 구멍이 장치의 양면상에 일정한 패턴으로 위치하는 장치.
20. 제1항에 있어서, 안정성, 색상, 탄성, 도포 용이성 및 불투명도중에서 선택된 수 불투과성 중합체성 제피의 특성 하나 이상을 증진시키기 위한 물질 하나 이상을 가짐을 추가의 특징으로 하는 장치.
21. 제20항에 있어서, 수 불투과성 중합체성 제피의 탄성을 증진시키기 위한 물질 하나 이상을 가짐을 특징으로 하는 장치.
22. 제20항에 있어서, 수 불투과성 중합체성 제피의 안정성을 증진시키기 위한 물질 하나 이상을 가짐을 특징으로 하는 장치.
23. 제20항에 있어서, 수 불투과성 중합체성 제피의 도피 용이성을 증진시키기 위한 물질 하나 이상을 가짐을 특징으로 하는 장치.
24. 제1항에 있어서, 압착 코어가 인산나트륨 및 미세결정성 셀룰로즈중에서 선택된 하나 이상의 중합체 수화 조절제를 가짐을 추가의 특징으로 하며, 수화시 겔형 극미 입자를 형성하는 중합체가 수크로즈 또는 펜타에리트리톨의 알릴에테르와 가교결합된 아크릴산으로부터 제조된 카복시폴리메틸렌 및 약제학적으로 허용되는 이의 염중에서 선택되고, 수 불용성의 수 불투과성 중합체성 제피중의 중합체가 셀룰로즈 아세테이트 부티레이트이며, 수 불용성의 수 불투과성 중합체성 제피중의 가소제가 트리에틸시트레이트인 장치.
25. (A) 코어 혼합물의 중량을 기준으로 하여, (ⅰ) 치료학적 유효량의 심바스타틴 0.01 내지 75중량%와

    (ⅱ) 수화시 겔형 극미 입자를 형성하는, 나트륨 폴리아크릴레이트; 수크로즈 또는 펜타에리트리톨의 알릴에테르와 가교결합된 아크릴산으로부터 제조된 카복시폴리메틸렌; 및 약제학적으로 허용되는 이의 염중에서 선택된 중합체 약 5 내지 약 75중량%를 포함하는 혼합물로부터 제조된 압착 코어; 및

    (B) 코어를 둘러싸고 이에 부착되어 있으며, 코어 표면의 약 1 내지 약 75%를 노출시키는 다수의 형성된 구멍이 있는, 폴리비닐 클로라이드, 셀룰로즈 아세테이트, 셀룰로즈 아세테이트 부티레이트, 에틸셀룰로즈 및 이의 혼합물중에서 선택된 중합체와 디에틸프탈레이트, 디부틸세바케이트 및 트리에틸시트레이트중에서 선택된 가소제를 포함하는 수 불용성의, 수 불투과성 중합체성 제피를 가지고, 장치로부터의 약물의 방출 속도는 구멍의 수와 크기의 함수임을 특징으로 하는, 심바스타틴 또는 이의 허용되는 염을 함유하는 분산액의 동일 반응계내 생성 및 방출을 조절하는 약물 전달 장치.
26. (A) 코어 혼합물의 중량을 기준으로 하여, (ⅰ)치료학적 유효량의 심바스타틴 0.01 내지 75중량%;

    (ⅱ) 수화시 겔형 극미 입자를 형성하는, 수크로즈 또는 펜타에리트리톨의 알릴에테르와 가교결합된 아크릴산으로부터 제조된 카복시폴리메틸렌 및 약제학적으로 허용되는 이의 염중에서 선택된 중합체 약 5 내지 약 75중량%와

    (ⅲ) 인산나트륨 및 미세결정성 셀룰로즈로부터 선택된 유효량의 중합체 수화 조절제 하나 이상을 포함하는 혼합물로부터 제조된 압착 코어; 및

    (B) 코어를 둘러싸고 이에 부착되어 있으며, 코어 표면의 약 1 내지 약 75%를 노출시키는 다수의 형성된 구멍이 있는, 셀룰로즈 아세테이트 부티레이트인 중합체와 트리에틸시트레이트인 가소제를 포함하는 수불용성의, 수불투과성 중합체성 제피를 가지고, 장치로부터의 약물의 방출 속도는 구멍의 수와 크기의 함수임을 특징으로 하는, 심바스타틴 또는 이의 허용되는 염을 함유하는 분산액의 동일 반응계내 생성 및 방출을 조절하는 약물 전달 장치.
27. (A) 수화시 겔형 극미 입자를 형성하는 중합체, 유효 제제 및 코어의 제조에 사용되는 기타 부형제를 건식 혼합하거나 습식 과립화함으로써 균일한 혼합물을 제조하는 단계;

    (B) 균일한 혼합물을 코어로 압착하는 단계;

    (C) 코어 전체를 수 불용성의, 수 불투과성 중합체성 제피로 피복하는 단계; 및

    (D) 레이저 또는 기계적 천공 장치를 사용하여 제피를 통과하는 구멍을, 제피가 코어 표면의 약 1 내지 약 75%를 노출시키는 다수의 구멍을 갖도록 형성시키는 단계를 포함하는, 수 불용성의, 수 불투과성 중합체성 제피에 의해 둘러싸인 압착 코어를 가짐에 의해 특성화되는, 유효 제제를 포함하는 분산액의 동일 반응계내 생성 및 방출을 조절하는 약물 전달 장치의 제조 방법.
28. 제27항에 있어서, 유효 제제가 심바스타틴 또는 이의 허용되는 염인 방법.
29. 제27항에 있어서, 단계(A)의 균일한 혼합물이 중합체 수화 조절제와 중합체, 유효 제제 및 기타 부형제를 건식 혼합 또는 습식 과립화함에 의해 제조됨을 추가의 특징으로 하는 방법.
30. 제29항에 있어서, 수 불투과성 중합체성 제피의 안정성, 색상, 탄성, 도포용이성 및 불투명도중에서 선택된 특성 하나 이상을 증진시키는 물질 하나 이상이 수 불투과성 중합체성 제피의 피복 전이나 피복 후, 또는 피복 전과 피복 후에 가해짐을 추가의 특징으로 하는 방법.
31. 제3항에 있어서, HMG-CoA 리덕타제 억제제가 심바스타틴의 염인 장치
32. 제20항에 있어서, 유효 제제가 HMG-CoA 리덕타제 억제제인 장치.
33. 제32항에 있어서, HMG-CoA 리덕타제 억제제가 로바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴 및 이의 허용되는 염 중에서 선택되는 장치.
34. 제33항에 있어서, HMG-CoA 리덕타제 억제제가 심바스타틴인 장치.
35. 제33항에 있어서, HMG-CoA 리덕타제 억제제가 심바스타틴의 염인 장치.
36. 제30항에 있어서, 유효 제제가 HMG-CoA 리덕타제 억제제인 방법.
37. 제36항에 있어서, HMG-CoA 리덕타제 억제제가 로바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴 및 이의 허용되는 염 중에서 선택되는 방법.
38. 제37항에 있어서, HMG-CoA 리덕타제 억제제가 심바스타틴인 방법.
39. 제37항에 있어서, HMG-CoA 리덕타제 억제제가 심바스타틴의 염인 방법.