BG98805A

BG98805A - Форма за контролирано освобождаване на лекарствена дисперсия

Info

Publication number: BG98805A
Application number: BG98805A
Authority: BG
Inventors: Gerald Rork; James Pipkin
Original assignee: Merck & Co. Inc.
Priority date: 1991-12-27
Filing date: 1994-05-30
Publication date: 1995-03-31
Also published as: EP0549331B1; YU111292A; RU2127586C1; MX9207541A; LV12082A; EP0549331A1; IL104189A0; CA2085871C; RU94031474A; AU660057B2; DE69221711D1; KR100281609B1; ATE157001T1; NO942430D0; DE69221711T2; CN1074368A; JPH05255071A; SK76994A3; HU219594B; PL171110B1

Abstract

Системата за контролирано освобождаване на активно вещество под формата на гелобразна дисперсия се състои от ядро, съдържащо активно вещество полимер, който при хидратация образува гелобразни полимерни частици, и при желание регулиращо полимерната хидратация вещество, и от неразтворимо непропускливо покритие, което обвива ядрото, като прилепва къмнего. Покритието има отвори, създаващи възможностза хидратиране и освобождаване на дисперсия, състояща се от гелобразни микроскопични частици.

Description

Изобретението се отнася до приложима нова система, осигуряваща освобождаване на дадено лекарствено средство в необходимата му среда. По-точно, изобретението се отнася до система, която освобождава по контролиран начин лекарственото средство чрез създаване на гелообразни микроскопични полимерни частички и диспергиране на лекарственото вещество между тези микроскопични частички. След това получената дисперсия преминава от повърхността на системата в необходимата и водна среда.

Системата е съставена от ядро (сърцевина), състоящо се от активно вещество, например лекарствено средство, от полимер, който при хидратиране образува гелообразни микроскопични

- 2 частички и , при необходимост, от контролиращо хидратацията вещество. Системата е обвита изцяло с неразтворимо непропускливо покритие. Обвивката съдържа отвори, през които на въздействие на средата се излагат дискретни части от повърхността на ядрото. Скоростта на освобождаване на лекарственото средство е функция от състава на ядрото, както и от броя и размера на отворите в обвивката.

Биологичните течности на съответната среда влизат в съприкосновение с изложените на действието на средата части от повърхността на ядрото, на които места започва хидратиране на полимера. В резултат на абсорбираното на вода от частичките на полимера върху изложената на въздействие повърхност се получава дисперсия от микроскопични частички. Останалите компоненти от състава на ядрото, като например лекарственото средство, се смесват и диспергират в средата на тези микроскопични частички.

Изложената на въздействие част от повърхността на ядрото е обградена от всичките си страни от обвивката. Хидратиране на полимера протича върху изложената на въздействие повърхност на ядрото, в резултат на което става стационерно образуване на дисперсия от гелообразни микроскопични частички, между които се диспергира лекарственото средство и която дисперсия преминава в подходящата среда.

Скоростта на освобождаване на активното вещество не зависи от разтворимостта му в биологичните течности. По-скоро, скоростта на освобождаване е основно зависима от скоростта, с която се образува дисперсията от гелообразни микроскопични частички върху изложената на въздействие повърхност на ядрото на формата и преминаването и през отворите на формата,

- 3 пренасяща със себе си активното вещество и всяха друга, участваща в състава на ядрото съставка.

ПРЕДШЕСТВАЩО СЪСТОЯНИЕ НА ТЕХНИКАТА

Вече е доказана необходимостта от системи, които могат да пренасят при контролирана скорост на освобождаването му всяко лекарствено вещество към съответнта необходима среда за определен период от време.

U.S. Patent 4,814,182 предлага използването на пръчици или плочки от предварително хидриран и набъбнал хидрогел на полиетилен оксид. По време на хидратирането полимерът е импрегниран с биологично активно вещество. След това хидратираният полимер е изсушен и частично обвит с непропускливо, изолиращо покритие. Попаднал във водна среда, полимерът набъбва, но не се разтваря и не нарушава цялостта си. Включената активна съставка се освобождава от полимера по пътя на дифузия. Механизмът на освобождаване се основава на способността на разтвореното лекарствено средство да дифундира през рехидратирания хидрогел, преминавайки в съответната подходяща среда.

U.S. Patent 4,839,177 предлага използването на хидрогели, уплътнени до определени геометрични форми. В тези форми полимерът е смесен с биологично активни съставки, образувайки ядро, прикрепено към „носеща платформа“, състояща се от неразтворим полимер. При хидратиране набъбващият, склонен към гелообразуване хидрогел увеличава обема си извън размерите на формата и образува суперструкгура, от която активната съставка се освобождава или чрез дифузия, ако активната съставка е разтворима, или чрез ерозия, ако активната съставка е неразтворима. Образуването и подържането на микроструктура е изключително важно за правилното действие на тази система.

- 4 B U.S. Patent 4,814,182 е описана осмотична дозирана форма, която използва полупропусклива стена, и съдържа поне една „външна среда“, която преминава през стената, обграждайки ядрото, което съдържа осмотичен агент, неутрален и йонизиращ се хидрогел и активна съставка. Обвивката на тази система е пропусклива по отношение на водата от съответната среда. Проникнала веднаж във вътрешността на формата, водата разтваря осмотичния агент и хидратира хидрогела. Налягането вътре във формата се увеличава. На края разтворимият хидрогел, съдържащ активното вещество и другите съставки на ядрото се изпомпва под налягане навън от ядрото през пропускливата обвивка към необходимата среда.

Съществуващата технология е ограничена, тъй като системите за контролирана дифузия са ефективни, само когато се пренасят разтворими активни вещества. При системите за контролирана осмоза технологията разчита на стена, допускаща преминаване на наличната течност към съответната среда. Освен това тези системи изискват обвивка със строго контролирана пропускливост.

Системите, които се основават на образуването на суперструктура извън системата, могат да претърпят изменение по време на транзитното им преминаване in vivo, например в стомашно-чревния тракт. Ако се разрушат части от суперструктурата, на въздействие на средата ще бъдат подложени по-големи площи от повърхността, което ще доведе до непредсказуемо освобождаване на активното вещество.

Ефективността на гореописаните системи ще се увеличи, ако се осигури система и метод за подобряване на пренасянето на лекарственото вещество независимо от неговата разтворимост, като се избегне дифузията през набъбналия полимер или през

- 5 суперструктурата на полимерната матрица. Допълнително подобряване може да се получи в резултат на методологията, като се осигури система, при която се избягва получаването на структура извън ядрото, а сухите съставки се намират вътре в защитната обвивка до освобождаването им от системата. Това предотвратява възможността за непредвидена ерозия и неконтролирано освобождаване на активното вещество, а също така и осигурява повишена стабилност на тези активни вещества, които са неустойчиви по отношение на течностите на съответната среда.

ОПИСАНИЕ НА ФИГУРИТЕ

Фиг.1 представлява схематично представяне на едно от изпълненията на настоящето изобретение. Система 10 е със състав на ядрото 11, включващ активно вещество 12 и полимер 13, склонен при хидратиране да образува дисперсия от гелообразни микроскопични частички. Допълнително ядрото може да съдържа контролиращо полимерната хидратация вещество 14 и други съставки, необходими при таблетирането. Таблетката е обвита с неразтворимо, непропускливо покритие 16 с множество отвори, които осъществяват взаимодействието на повърхността на ядрото със съответната подходяща среда.

В процеса на действие водният разтвор на подходящата среда, преминава през отворите 17 и идва в контакт с повърхността на ядрото. Наличната вода започва да хидратира полимера (13), при което на повърхността на ядрото се образуват микроскопични гелообразни частички. Ако е налично, контролиращото полимерната хидратация вещество 14, се разтваря на повърхността на ядрото и създава условията, необходими за протичане на контролирана полимерна хидратация.

След хидратирането на полимерните частички 13,

- 8 гелообразните микроскопични частички се придвижват от повърхността към съответната подходяща среда. Същевременно гелообразните микроскопични частички придвижват и активното вещество 12 от повърхността на ядрото към подходящата среда. Тези частички на активното вещество преминават от повърхността на ядрото към средата под формата на дисперсия между гелообразните микроскопични частички. В резултат на това чрез контролиране на площта на повърхността на ядрото, изложена на въздействието на полезната среда, се постига ефективен контрол на скоростта на преминаване на лекарственото средство в подходящата му среда.

Настоящето изобретение осигурява нова система за пренасяне на активното или полезното вещество (лекарствено средство) под формата на дисперсия и предлага значителен ефект, избягвайки недостатъците, свързани със съществуващите системи.

Освен това настоящето изобретение осигурява система за освобождаване на полезно или активно вещество in situ под формата на дисперсия при контролирана скорост на освобождаването за определен период от време, като w освобождаването е контролирано чрез избор на компонентите на системата, а не на средата, обграждаща системата.

Освен това настоящето изобретение осигурява система за контролирано освобождаване на активното вещество, като скоростта на освобождаване не е свързана нито с разтворимостта на активното вещество, нито със създаването in vivo на суперструктура извън ядрото.

Настоящето изобретение осигурява наред с това система за контролирано освобождаване на активното вещество, като освобождаването става от повърхността на системата, а не вътре в ядрото, така че скоростта на освобождаване не зависи от “F

-/дифузията на активната съставка от вътрешността на системата към подходящата и среда.

Другите характерни черти и предимства на изобретението ще станат ясни на работещите в тази област от следващото подробно описание на изобретението, заедно с графичните изображения и съпътстващите го претенции.

ДЕТАЙЛНО ОПИСАНИЕ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО

Новата система от това изобретение представлява основно система за освобождаване на лекарствено средство, основаваща се на контролирано получаване in situ и освобождаване на дисперсия, съдържаща активно вещество, състояща се главно от:

(A) уплътнено ядро, получено от смес, състояща се от (i) ефективно от терапевтична гледна точка количество от активно вещество; и (ii) полимер, който вследствие хидратация образува гелообразни микроскопични частички, (B) водонеразтворимо, водонепропускливо полимерно покритие, което обвива ядрото и прилепва към него, като обвивката съдържа множество отвори, излагащи на въздействие на околната среда от 1 до 75% от повърхността на ядрото.

Под „ система за освобождаване на лекарствено вещество „ се разбира дозирана форма, която осигурява удобен начин за приемане на лекарственото вещество от даден индивид. Този индивид може да бъде човек или всякакъв друг бозайник. Системата е разработена така, че да бъде полезна за приемане на лекарственото средство по всеки приемлив във фармацевтично отношение начин, като например поглъщане, задържане в устата, докато активното вещество се освободи, поставяне в устната кухина или други подобни начини.

- 8 Под „контролирано“ освобождавано co разбира, че скоростта на освобождавано на активното вощоство, коото що рече количеството активно вощоство, преминало от системата в необходимата и среда, слодва предварително определен модел. Така за определен период от време могат да бъдат освободени относително постоянни или предсказуемо вариращи количества от активното вещество.

„Гелообразните микроскопични частички“ се състоят от дискретни частички от хидратирания полимер. И размерът, и скоростта на хидратиране на тези гелообразни микроскопични частички са специфични за всеки отделен полимер. Илюстриращи този тип полимери са натриевият полиакрилат, особено полимерите, предлагани под търговските наименования ,,AQUAKEEP^R J-550“, ,,AQUAKEEP^r J-400“, които представляват търговските наименования на натриевия полиакрилат, произвеждан от Seitetsu Kagaku Co., Ltd., Hyogo, Япония. ,,AQUAKEEP^r“ полимерите са описани основно в U.S. Patent 4,340,706. Илюстриращи този тип полимери са също така и карбоксиполиметилените, получени чрез напречно съшиване на акриловата киселина с алиловите естери на захарозата или на пентаеритрола и предлагани под търговските наименования ,,CARBOPOL^r 934Р“ и ,,CARBOPOL^r 974Р“, които са търговските наименования на двата типа полимери, произвеждани от B.F. Goodrich Chemical Company, Cleveland, Ohio. Последните полимери са основно описани в U.S. Patent 2,909,462 и в National Formulary XVII, стр. 1911 р CAS Registry Number 9003-01-4. Всичките посочени по-горе източници са включени като референти.

В сухо състояние частичките на ,,CARBOPOL^r 974Р“ и ,,CARBOPOL^r 934Р са в интервала между 2 и 7улп. Когато тези частички се хидратират, получават се гелообразни микроскопични

- 9 частички с размер около 20у«дл. Когато ,,CARBOPOL^F: 974Р“ и ,,CARBOPOL^r 934Р“ се хидратират, диаметърът на получените гелообразни микроскопични частички може да бъде в интервала между 100 и 10ОО/ггп.

Когато пренасящата лекарственото средство система попадне вътре в подходящата й среда, полимерът от пресованото ядро, който през отворите на обвивката е подложен на действието на околния воден разтвор, започва да се хидратира, при което се получават гелообразни микроскопични частички. Под „получаване in situ и освобождаване на дисперсия“ се разбира, че по време на получаването на гелообразните микроскопични частички, разтворимите и неразтворими компоненти на ядрото, разположени в близост на полимерните частичките диспергират и смесват по начин, по който се получава гелообразна дисперсия. Дисперсията преминава от системата във водния разтворител, пренасяйки активното вещество в съответната среда. В тази нова система, компонентите на уплътеното ядро преминават в съответната среда, разпръснати между гелообразните микроскопични частички, като при това на хидратиране се излагат нови части от повърхността и се получават нови порции дисперсия.

G „гелообразен“ се означава полутвърда система, състоящя се от хидратиран полимер, пропит от водния разтворител на съответната подходяща среда.

С „уплътнено ядро“ се означава, че сместа от съставки, включващи активно вещество, полимер, произвеждащ при хидратиране гелообразни микроскопични частички, и други съставки, които могат да окажат влияние върху (1) скоростта на получаване на дисперсията; (2) стабилността на компонентите на дозираната форма; или (3) смесването или уплътняването на сместа, се приготвя по такъв начин, че да се получи еднородна

- 10 смес. Тази еднородна смес се пресова в матрица за получаване на желаната форма - обикновено формата на таблетка, капсула или драже.

Уплътненото ядро съдържа ефективно в терапевтично отношение количество от активното вещество и полимер, който при хидратация дава гелообразни микроскопични частички. Терминът „активно вещество“ включва всякакви лекарствени средства и техни смеси, които могат да се освобождават от системата, предизвиквайки полезен ефект. Лекарствените средства могат да бъдат разтворими в течността, която влиза в контакт с изложената на въздействието и повърхност на ядрото или могат да бъдат основно неразтворими в нея. В с пес иф и кадията и съпътстващите я претенции терминът „лекарствено средство“ и неговите еквиваленти включват всяко физиологично или фармакологично активно вещество, което предизвиква локален или системен ефект у животни. Терминът „животни“ включва бозайници, хора и примати, като домашни, селскостопански или използвани за спорт животни, като овци, кози, говеда, коне и прасета, лабораторни животни каго мишки, плъхове, морски свинчета, риби, птици, влечуги и животни, населяващи зоологическите градини.

Активните лекарствени средства, които могат да се пренасят посредством новата система от настоящето изобретение, включват без ограничение неорганични и органични съединения , в това число лекарствени средства, които действат върху периферните нерви, адренергичните рецептори, холинергичните рецептори, нервната система, скелетната мускулатура, сърдечносъдовата система, гладките мускули, кръвоносната система, синаптиковите места, местата на невроефекторни свръзки, ендокринната и хормонната системи, имунната система, репродуктивната система, скелетните системи, храносмилателната и отделителната системи, инхибиторната и хистаминовата системи, както и тези вещества, които действат върху централната нервна система като хипнотиците и седативите.

Примери за полезните лекарствени средства са описани в Remington's Pharmaceutical Sciences, 16-то издание, 1980, публикувано от Mack Publishing Co., Eaton, Pa.; и в The Pharmacological Basis of Therapeutics, от Goddman и Gilman, 6-то издание, 1980, публикувано от MacMillan Company, London; и в The Merck Index, 11-то издание, 1989, публикувано от Merck & Co., Rahway, ** NJ. Разтворените лекарствени вещества могат да бъдат в различна форма, като електрически заредени молекули, електрически заредени молекулни комплекси или йонизиращи се соли. Подходящите соли влючват, но не се ограничават с това, хидрохлориди, хидробромиди, сулфати, лаурати, палмитати, фосфати, нитрати, борати, ацетати, малеати, малати, сукцинати, трометамини, тартараги, олеати, салицилати, метални соли, аминосоли ипи органични катиони, например четвъртичен амониев катион.

w Производните на лекарствените вещества като естери, етери и амиди, без да се има предвид тяхната йонизационна способност и разтворимост, могат да бъдат използвани самостоятелно или смесени с други лекарствени вещества. Могат да бъдат използвани също и лекарствени вещества под форма, която при освобождаване от системата, се превръща от ензими, хидролизира се при pH на човешкия организъм или чрез други метаболитни процеси в оригиналната форма или в биологично активна форма.

Специфичните примери за лекарствени средства, които могат да бъдат адаптирани за използване в системата включват:

- 12 ензимни инхибиторри на преработването на ангиотензина като еналаприл, лизинаприл и каптоприл; барбитурати като натриев пентобарбитал, фенобарбигал, секобарбитал, тиопентал и техните смеси; хетероциклени хипнотици като диоксопиперидини и глутамиди; хипнотици и седативи като амиди и карбамиди, например диетилизовалерамид и Х-бромоизовалерил карбамид; хипнотични и седативни уретани и дисулфани, психични стимулатори като изокарбоксазид, ниаламид, имипрамин, амитриптилин хидрохлорид, паргилен и протриптилен хидрохлорид; транквилатори като хлоропромазин, промазин, флуфензаин, резерпин, дезерпидин и мепробамат; бензодиазепини като диазепам и хлордиазепоксид; антиконвулсанти като примидон, фенитоин иетосуксимцд, мускулни релаксанти и антипаркинсонови агенти като мефенезин, метокарбомал, циклобензаприн хидрохлорид, трихексилфенидил хидрохлорид, леводопа/ карбидопа и бипериден; антихипертензиви като ^-метилдопа и пивалоилоксиетиловите естери на ^.-метилдопа; калциевите канални блокери като нифедипин, фелодипин, дилтиазем хидрохлорид, дилтиазем малат и верапамил хидрохлорид; аналгетиците като морфин сулфат, кодеин сулфат, меперидин и налорфин; антипиретични и антиинфламаторни агенти като аспирин, индометацин, ипубруфен, натриев индометацин трихидрат, салициламид, напроксен, колхицин, фенопрофен, сулиндак, дифлунизал, диклофенак, индопрофен и натриев салициламид; локални анестетици като прокаин, лидокаин, тетракаин и дибукаин; ангиспазмолитици и мускулни контракганти като атропин, скополамин, метаскополамин, оксифенон, папаверин; простагландини като PGE,, PGE,, PGF ; антимикробни и антипаразитни агенти като пеницилин, тетра-циклин, окситетрациклин, хлоротетрациклин, хлорамфеникол,

- 13 тиабендазол, ивермектин и сулфонамиди, антимиларичяи агенти като 4-аминокуинолини, 8-аминокуинолини и пириметамини, хормонални и стероидни агенти като дексаметазон, преднизолон, кортизон, кортизол и триамкинолон; андрогенни стероиди като метилтестостерон; естрогенни стероиди като 17<*-естрадиол, естриол,с<-естрадиол З-бензоат и 17-етинил естрадиол-З-метил етер; прогестатични стероиди като прогестерон; симпатомиметични лекарствени средства като епинефрин, фенилпропаноламин хидрохлорид, амфетамин, ефедрин и норепинефрин; хипогензивни лекарствени средства като хидралазин; сърдечносъдови лекарствени средства като прокаинамид хидрохлорид, амил нитрат, нитроглицерин, дипиридамол, натриев нитрат и манитол нитрат; диуретици като хлоротиазид, ацетозоламид, метазоламид, хидрохлоротиазид, амилорид хидрохлорид и флуметиазид, натриев етакринат и фуросемид; антипаразити като бефениум, хидроксинафтоат, дихлорофен и дапзон; антинеопластици като мехлоретамин, урацил мустард, 5-флуороурацил, 6-тиогуанин и прокарбазин; р-блокери като пиндолол, пропранолол, метопролол, окспренолол, тимолол малеат, атенолол; хипогликемични лекарствени средства като инсулин, изофан инсулин, протамин цинк инсулинова суспензия, глобин цинк инсулин, разгъната цинкова суспензия, толбутамид, ацетохексамид, толазамид и хлорпропамид; противоязвени лекарствени средства като циметидин, ранитидин, фамогидин и омепразол; хранителни лекарствени средства като аскорбинова киселина, ниацин, никотинамид, фолиева киселина, холин, биотин, пантотеникова киселина; етерични аминокиселини; етерични киселини; очни лекарствени средства като тимолол малеат, пилокаприн нитрат, пилокаприн хидрохлорид, атропин сулфат, скополамин, електролити като калциев глюконат, калциев лакгат,

- 14 калиев хлорид, калиев сулфат, натриев флуорид, железен лактат, железен глюконат, железен сулфат, железен фумурат и натриев лактат; лекарствени средства, които действат върху с4адренергичните рецептори като клонидин хидрохлорид; аналгезни лекарствени средства като ацетаминофен, оксикодон, хидрокодон и пропоксифен; антихиперхолестеролемични лекарствени средства като симвастатин, правастатин, ловастатин и гемфиброзил; антиинфекционни лекарствени средства като цефокситин, цефазолин, цефотаксим, ципрофлоксацин, цефалексин, норфлоксацин, ампролиум, ампицилин, амоксицилин, цефаклор, еритромицин, нитрофурантоин, миноциклин, доксициклин, цефадроксил, миконазол, клотримазол, феназопиридин, клорсулон, флудаланин, пентизидон, циластин, фосфономицин, имипенем; стомашно-чревни лекарствени средства като бетанехол, клидиниум, дицикломин, меклизин, прохлорперизин, триметобензамид, лоперамид, дифеноксилат и метоклопрамид; лекарствени антикоагуланти като варфарин, фениндион и анисиндион; Е^-редуктазни инхибитори като PROSGAR^r и други лекарствени средства като триентин, камбендазол, ронидазол, рафоксинид, дактиномицин, аспарагиназа, налорфин, рифамицин, карбамезапин, метараминол битартарат, алопуринол, пробенецид, диетилпропион, дихидрогенирани ергот алкалоиди, нистатин, пентазоцин, фенилпропаноламин, фенилефрин, псевдоефедрин, триметоприм и ивермектин.

Направеното по-горе изброяване на лекарствени средства не трябва да се счита като изчерпателно. Много други лекарствени средства могат да бъдат използвани в настоящето изобретение.

Терминът „ефективно в терапевтично отношение количество означава, че количеството активно вещество, съдържащо се в ядрото, което може да бъде освободено в

- 15 подходящата среда, се проявява като достатъчно, за да предизвика желания ефект по време на изследването, при което се използва това активно вещество.

В ядрото могат да присъстват и други съставки като лактоза, магнезиев стеарат, микрокристална целулоза, нишесте, стеаринова киселина, калциев фосфат, глицерол моностеарат, захароза, пол ивинилпиролидон, желатин, метил целулоза, натриева карбоксиметилцелулоза, сорбитол, манитол, полиетиленгликол или други съставки, действащи обикновено като стабилизиращи агенти или като подпомагащи таблетирането.

Лекарствените средства в ядрото могат да бъдат под формата на дисперсия, на отделни частички, на гранули или на прах. Лекарствените средства могат също да бъдат смесени със свързващо вещество, с диспергатор, с емулгатор, с умокрящо вещество или с оцветители.

Активното вещество може да съставлява от 0.01% до 75% от теглото на ядрото. Най-общо системата може да съдържа от 0.05 ng до около 50 g активно вещество или повече, като отделни системи могат да съдържат, например, около 25 ng, около 1 mg, около 5 mg, около 250 mg, около 500 mg, около 1.5 д, около 5 д, или подобни количества.

Терминът „полимер, който при хидратиране образува гелообразни микроскопични частички“, използван в новата система от това изобретение, обхваща широк спектър от полимери, които при хидратиране са способни да образуват дискретни гелообразни микроскопични частички, които подържат образуваната дисперсия, съдържаща активното вещество. Използваният гелообразуващ полимер също така трябва да се придвижва от повърхността на ядрото по такъв начин, че да пренесе активното вещество до подходящата среда. При

- 1β хидратирането, гелообразните микроскопични частички трябва да бъдат предразположени да напуснат повърхността, увличайки със себе си и лекарственото средство. Това осигурява постоянна по площ повърхност, изложена на действието на разтворителя от подходящата среда и подържа постоянна скорост на освобождаване на лекарственото средство.

Полимерите, които образуват полезните гелообразни микроскипични частички, включват силно адсорбиращите полимери като ,,AQUAKEEP^R J-550“, ,,AQUAKEEP^R J-400“, ,,CARBOPOL^r 934Р“ и ,,CARBOPOL^r 974Р“ или техни примливи във фармацевтично отношение соли.

С „примливи във фармацевтично отношение соли“ на полимери се означават киселинните форми на полимера, неутрализирани чрез превръщане на всичките свободни киселинни функционални групи или на част от тях до групи на съответните соли. Ядрото на системата съдържа от около 5% до около 75% тегловни сухи гелообразни микроскопични полимерни частички.

„Регулатор на полимерната хидратация '. използван в новата система от това изобретение обхваща всички разтворими във вода съединения, които могат да намалят или да увеличат скоростта на хидратиране на образуващия гелообразни микроскопични частички полимер на ядрото. Между групите съединения, които могат да окажат такъв ефект са киселините, основите и солите на киселини и основи, като адипинова киселина, лимонена киселина, фумарова киселина, винена киселина, сукцинова киселина, натриев карбонат, натриев бикарбонат, бетаин хидрохлорид, натриев цитрат, аргинин, мегламин, натриев ацетат, натриев фосфат, калиев фосфат, капциев фосфат, амониев фосфат, магнезиев оксид, магнезиев хидроксид, натриев тартарат и трометамин. Другите съединения, които могат да бъдат

- 17 използвани като променящи хидратацията на полимера, включват захари като лактоза, захароза, манигол, сорбигол, пентаеритрол, глюкоза и декстроза. Полимери като ми кро кристал на целулоза и полиетиленгликол, както и повърхностно активни вещества и други органични и неорганични соли могат също да бъдат използвани като регулатори на полимерната хидратация.

Регулиращите хидратацията вещества се разтварят във водната фаза на подходящата среда и създават среда, чието рН, йонен заряд или хидрофилен характер са подходящи за желаната скорост на хидратиране на полимерните гелообразни микроскопични частички. Например, тези регулиращи хидратацията агенти могат да ускорят или да забавят неутрализирането на киселинните функционални групи на полимера, които влияят върху скоростта на хидратация.

Ядрото, съдържащо лекарственото средство, регулатора на хидратацията и образуващия гелообразни микроскопични частички полимер, обикновено е под формата на твърда таблетка. Ядрото се пресова до получаване на крйната форма чрез използване на стандартна машина за таблетиране. Ядрото може да съдържа подпомагащи пресоването съставки или разредители като лактоза, която спомага за получаването на пресовани таблетки. Ядрото може да бъде съставено от смес от съставки, комбинирани така, че да се получат желаните производствени и доставни характеристики. Броят на съставките, които могат да се комбинират, за да се направи ядрото е почти без горна граница и с долна граница, включваща поне два компонента: гелообразуващ полимер и активно вещество.

Предпочитаната спесификация на ядрото е обобщена подолу и включва:

1. Съдържание на лекарствено средство в ядрото: около точности и но се разяждат от тях или могат да co разрушават биологично слод предварително определен период от време чрез биоерозия, следваща края на периода на освобождаване на лекарственото средство. Във всеки случай обвивката е непропусклива по отношение на разтворителите и разтворените вещества и е подходяща за конструиране на системата.

Под „непропусклива“ се има предвид, че преминаването на вода през обвивката е минимално. Преминаването на водата в системата става през отворите, разположени в обвивката.

Полимерната обвивка се нанася върху цялата повърхност *

на ядрото и прилепва към него. В обвивката се правят отвори, чрез които ядрото е изложено на въздействието на средата. Отворите се правят, като се използва всякаква приемлива за фармацевтични цели пробивна техника.

Отворите позволяват на течностите от полезната среда да осъществят контакт само с експонираните части от използваното ядро. Броят, размерът и конфигурацията на отворите се избира така, ме да осигурят скорост на освобождаване, която е подходяща по отношение на фармакологичните изисквания, така че гелообразната дисперсия да може да се образува само там, където отворите позволяват такъв контакт между ядрото и течността.

Покритието се нанася чрез потапяне на ядрото в разтвор на полимер или чрез нанасяне върху ядрото чрез използване на приемлив от фармацевтична гледна точка метод за нанасяне. Между групите полимери, които са в състояние да осигурят този вид защита са целулозният ацетат, целулозният ацетобутират, етилцелулозата, поливинилацетаът, поливинилхлоридът, и полимерите на акриловия и метакриловия киселинен естер. В обвивката могат да бъдат включени и други компоненти, които да подобрят нейната стабилност, цвят, еластичност, нанасяне или

- 18 0.01% до окло 75% тегловни спрямо общата маса на ядрото или около 0.05 ng до около 50 g или повечо (отнася co за дозирани форми за хора и за животни).

2. Регулатор на полимерната хидратация: 0% до окло 75% тегловни спрямо общата маса на ядрото.

3. Гелообразуващ полимер: около 5% до окло 75% тегловни спрямо общата маса на ядрото.

В случаите, когато гелообразуващият полимер и регулаторът на полимерната хидратация предлагат желаните скорост на освобождаване на лекарственото вещество, стабилност и производствени характеристики, не съществува критична горна граница за количеството на лекарственото средство, което може да се включи в масата на ядрото. Отношението между лекарственото средство и носителя се диктува от желаното време и ход на освобождаване и от фармакологичната активност на лекарственото средство.

Най-общо ядрото съдържа 1 до 50% тегловни активно вещество, смесенос останалите разтворени вещества (или вещество). Представители на съставите от вида, който може да *** бъде освободен от системата и да действа като разтворено вещество, без ограничение са съставите, които бяха описани.

Покритието (обвивката), нанесено върху ядрото според изобретението, е вещество, което е непропускливо и неразтворимо в течността на подходящата среда, може да образува филм и не влияе неблагоприятно върху лекарственото средство, върху животинския организъм или върху гостоприемника. Покритието е непропускливо по отношение на водата и на подбраните компоненти - лекарствените средства, регулаторите на полимерната хидратация или на другите съставки на системата. Тези непропускливи вещества са неразтворими в телесните

- 20 плътност. Те включват пластификатори като дибутилсебацат, диетилфталат, триетилцитрат и полиетилен гликол.

Покритието се нанася с дебелина от около 1 до около 1000 дп, но обикновено е за предпочитане дебелината да бъде около 10 до около 500j/m, въпреки че и по-тънки и по-дебели обвивки попадат в областта на действие на изобретението.

Изразът „отвори“ тук се използва по отношение на отверстията в обвивката, които излагат повърхността на ядрото на действието на околната среда. Размерът и броят на отворите са избрани така, че да се постигне желаната скорост на освобождаване. Изобретението предвижда експониране на от около 1% до около 75% от повърхността на ядрото. Обикновено отворите са разположени по регулярен начин на двете челни страни на системата, въпреки че могат да се разположат навсякъде, включително по ръбовете или всичките да са върху едната страна.

Обикновено отворите са концентрични, но могат да бъдат с всякаква форма, осигуряваща подходяща скорост на освобождаване. Когато отворите са концентрични, диаметърът им най-често е в границите от около 0.1 mm до около 3.5 mm. Броят на отворите за всяка система може да бъде от около 2 до 1000 или повече. Обикновено броят на отворите във всяка дозирана форма е в интервала от около 5 до около 100.

Отворите може да бъдат направени чрез пробиване на отверстия с подходящ размер през обвивката чрез прилагане на механична или лазерна техника. В предпочитаното изпълнение на изобретението за пробиване на отворите се използва дигитална лазерна маркираща система. Тази система дава възможнаст едновременно върху двете страни на дозираната форма да се пробият редица отвори със скорост, удобна за производството на

- 21 дозирани форми.

Методът използва дигитална лазерна маркираща система (например променлива маркираща система DigiMark^R, предлагана от Directed Energy, Inc.) за получаване на неограничен брой отвори на повърхността или в обвивката на дозираната форма при скорости, практически подходящи за получаването на дозирани форми.

Операциите, включени в тази лазерна пробивна техника, са както следва: дозираната форма се поставя върху работната масичка на дигиталната лазерна маркираща система; на дигиталната лазерна маркираща система се подават импулси, за да се зареди с енергия тази лазерна тръба, която е необходима за пробиване на желаните отвори в линейна поредица върху дозираната форма; дозираната форма се придвижва напред върху масичката и на дигиталната лазерна маркираща система отново се подават импулси, необходими за получаването на следващата линейна поредица от отвори; след това дозираната форма се отстранява от лазернатото устройство.

Предпочитаната сгюсификация на непропускливата стена включва: смес от осем тегловни части целулозен ацетобутират, две тегловни части целулозен ацетат и една тегловна част диетилфталат. Тази смес се разтваря в разтвор на метиленхлорид и метанол (около 3:1 обем/обем) и се нанася чрез изпръскване върху ядрото до получаването на обвивка с дебелина 250/тп. Друга предпочитана обвивка се състои от пет тегловни части целулозен ацетобутират и една тегловна част триетилцитрат, разтворени в смес от ацетон и метанол (около 3:1 обем/обем). Тази смес се нанася чрез изпръскване или чрез потапяне в сместа, така че да се отложи обвивка с дебелина около ЮОуяп.

Полимерите, използвани в описаните тук обвивки са познати в тази област или могат да бъдат получени съгласно методите от Encyclopedia of Polymer Science and Technology, Vol. 3, публикувана от Interscience Publishers, Inc., New York, в Handbook of Common Polymers от Scott, .J. R. и Roff, W. J., 1971, публикуван от CRC Press, Cleveland, Ohio.

Следващите примери илюстрират получаването на системата за освобождаване на лекарствени средства форма от това изобретение и освобождаването от нея на една или повече терапевтично активни съставки в подходящата среда. Примерите не трябва да се считат ограничаващи по отношение на изобретението, заявено в приложените претенции.

ПРИМЕРИ

В следващите примери като модел на лекарствени средства са използвани хидроксиметил-глутарил-коензим А редуктазни инхибитори (HMG СоА редуктазни инхибитори). Тези лекарствени средства са високоефективни при намаляване на съдържанието на серума холестерол у хора. Водната разтворимост при 20°С на симвастатина и на ловастатина са съответно 0.03 mg/ ml и 0.00044 mg/ml. Описано е образуването на дисперсия, in situ, от компонентите на твърдото ядро. Антиартритният индометацин и аналгезния ацетаминофен служат като примери за полезни агенти, които могат да се доставят с тази система. Това позволява успешното въвеждане в системата на слабо разтворими във вода (симвастатин, ловастатин, индометацин), средно разтворими във вода (ацетоминофрен) и напълно разтворими във вода лекарствени средства.

ПРИМЕР 1

Таблетките за контролирано освобождаване на лекарственото средство индометацин са приготвени както следва, като е използвано тегловното съотношение между лекарственото

- 23 средство и J-550 полимер 1:1

Състав на ядрото

AQUAKEEP^R J-550

Тегло (д)

Индометацин

Avicel PH 101

Providon (K29-32)

400 mg mg в 8ml EtOH

Индометацин, J-550 и Avicel се смесват добре и се гранулират с поливинилпиролидон, който е под формата на 1%-ен разтвор в етилов алкохол. Солватираната маса се прекарва през сито от неръждаема стомана със стандартен размер на отворите 18 и се суши в продължение на една нощ при 45°С. Ядрата на таблетките се приготвят от получените гранулати, като се взимат приблизително 115 mg гранули и се пресоват на преса Carver^R, като се използва стандартен 1/4 вдлъбнат инструмент.

Ядрата на таблетките, приготвени по гореописания начин се покриват с поливинилхлоридна обвивка чрез 5-кратно потапяне в разреден бистър поливинилхлориден разтвор. Обвитите таблетки се подреждат по ръбовете им върху тефлоново фолио, за да се w избегне залепването им. Между две последователни нанасяния на покритие всяка таблетка се оставя да изсъхне приблизително един час, а след петото нанасяне таблетките се сушат около 8 часа. Върху всяка страна на таблетките се пробиват по пет концентрични отвора с диаметър 1.5 mm.

Определя се освобождаването на индометацина от обвитата таблетка с направени отвори в 900 ml фосфатен буфер, pH 7.5, при 37°G и при разбъркване със скорост 100 оборота в минута (USP Апарат 2). Абсорбцията на индометацина се измерва при 320 nm, като се използва спектрофотометър Сагу-14. Ходът на освобождаването на индометацина от покритите и продупчени

- 24 дозирани форми е показан на фиг. 2.

ПРИМЕР 2

Таблетките се приготвят съгласно процедурата, описана в Пример 1 с тази разлика, че сместа на ядрото се състои от индометацин и полимера J-550 в тегловно съотношение 1:3. Скоросиа на освобождаване на индометацина се определя както в Пример 1 и е показана на фиг. 2.

ПРИМЕРИ 3 И 4

Таблетките се приготвят съгласно процедурата, описана в Примери 1 и 2. Съставът на ядрото е индометацин и J-550 в тегловни съотношения съответно 1:1 и 1:3. Около ядрата се нанася чрез изпръскване обвивка от целулозен ацетобутират САВ 381-20 (Eastman Fine Chemicals) в нанасящо устройство тип Freund⁴ Model НСТ-Mini Hi-Coater (с 8-инчова вана). Целулозният ацетобутират е в разтвор на метиленхлорид : метанол (1:1) при съдържание на сухо вещество 4%. Дебелината на обвивката е 250/лгп за ядрото със състав 1:1 индометацин: J-550 и 400^т - за ядрото със състав 1:3 индометацин:J-550. Скоростта на освобождаване на индометацина се определя както в Пример 1 и е показана на фиг. 2.

ПРИМЕР 5

Таблетките за контролирано освобождаване на симвастатин са приготвени по следната рецептура:

Състав на ядрото mg/табл.

Симвастатин100

AQUAKEEP⁴ J-550100

Avicel PH 101100

Providon (K29-32)7.8

Магнезиев стеарат1.5

Общо:309.3

- 25 Сухите съставки с изключение на магнезиевия стеарат се размесват старателно и се гранурилат с абсолютен алкохол. Солватираната маса се прекарва през сито от неръждаема стомана No. 18 и се суши в продължение на 24 часа при температура 37°С. Изсушените гранули се прекарват през сито от неръждаема стомана No. 35 преди да се смесят с магнезиевия стеарат. Хомогенната смес се пресова на таблетки, като се използва стандартен вдлъбнат инструмент 3/8 инча. Таблетките се пресоват до твърдост 19 kg. Обвивката се отлага в нанасящо устройство тип Freund* Model НСТ-Mini Hi-Coater (с 8-инчова вана) до дебелина 250 j/m, като зя нея се използва следната рецептура.

Компонент Кол ичество

Целулозен ацетобутират САВ 381-2048 g

Целулозен ацетат СА 435-75S12 g

Метиленхлорид 2250 ml

Метанол 750 ml

Диетилфталат6 g

В покритието се правят концентрични отвори като се използва тръбен раз пробиващ инструмент с вътрешен диаметър 2.80 mm, с който се получават отвори с диаметър почти 3.0 mm. Освобождаването на симвастатина in vivo от таблетки с по три концентрични отвора с диаметър 3 mm на всяка от страните им се извършва при 37°С при използване на USP Апарат 2 във фосфатен буфер, pH 7.4, с 0.5% тегловни натриев додецилсулфат при 100 оборота в минута. Рзулгатиге са показани на фиг. 3.

ПРИМЕР 6

Таблетките за контролирано освобождаване на ловастатин са приготвени по следната рецептура:

- 26 Състав на ядрото

Ловастатин

CARBOPOL^R 974Р

Натриев цитрат дихидрат mg/табл.

13.4

Лактоза хидратна (изсушена чрез разпрашаван) 13.3

Providon (К29-32)

3.0

Общо: 83.0

Компонентите се смесват старателно в хаван с пестик, след което се гранулират със смес алкохол:вода в обемно съотношение 90:10. Мократа маса се прекарва през сито от неръждаема стомана No. 20 и се суши в продължение на една нощ при температура 40°С. Получената смес се пресова в таблетки при използване на стандартен вдлъбнат инструмент 1/4 инча. Таблетките се пресоват до дебелина 2.33 mm и твърдост 9 kg.

Таблетките се обвиват с покритие с дебелина 250//т в нанасящо устройство тип Freund^R Model HCT-Mini Hi-Coater (c 8инчова вана), като се използва следната рецептура за покритието.

Компонент Количество

Целулозен ацетобутират САВ 381 -2064 g

Целулозен ацетат СА 435-75S16 g

Метиленхлорид 3000ml

Метанол 1000 ml

Диетилфталат

Тестовете за освобождаване in vivo се провеждат при 37°С при използване на USP Апарат 2 във фосфатен буфер, pH 7.4, с 0.2% тегловни натриев додецилсулфат при 50 оборота в минута. Освободеното лекарствено средство се регистрира с ултравиолетова спекгроскопия. Освобождаването на лекарството лт

- £.1 от таблетки с концентрични отвори с диаметър 1.75 mm, пробити в покритието на всяка страна на таблетката, е показано на фиг. 4.

ПРИМЕР 7

Таблетките от симвастатин са приготвени по следната рецептура:

Състав на ядрото гпд/табл.

Симвастатин40

CARBOPOL? 974Р26.7

Натриев цитрат дихидрат (смлян до 100-26.7

200 меша)

Лактоза хидратна NF (изсушена с разпрашаване)26.6

Pro vid on (К29-32)6.0

Бутилиран хидроксианизол (ВНА) NF0.04

Магнезиев стеарат NF0.6

Общо: 126.64

Симвастатинът, CARBOPOL? 974Р, смленият натриев цитрат, лактозата и поливинилпиролидонът се смесват старателно и се гранулират с 10% тегловни вода в алкохол, съдържащ необходимия бутилиран хидроксианизол. Мократа маса се прекарва през сито No. 18 и се суши в продължение на една нощ. Изсушеният гранулат се смесва с магнезиевия сулфат, който служи като смазка, и хомогенната смес се пресова в таблетки при използване на стандартен кръгъл вдлъбнат инструмент 1/4 инча и натиск 1000 lbs. Пресованите таблетки имат дебелина 3.89 mm и твърдост 10 kg.

Таблетките се обвиват с покритие с дебелина 100 m в нанасящо устройство тип Freund^R Model НСТ-Mini Hi-Coater (с 8инчова вана), като се използва следната рецептура за покритието.

- 28 Компонент

Целулозен ацетобутират САВ 381-20

Триетилцитрат

Ацетон

Метанол

Количество g

16g

3000 ml

1000 ml

Тестовете за освобождаване in vivo се провеждат при 37°С при използване на USP Апарат 2 във фосфатен буфер, pH 7.4, с 0.4% тегловни натриев додецилсулфат при 50 оборота в минута. Освободеното лекарствено средство се отчита с ултравиолетова спектроскопия. Освобождаването на лекарството от таблетки с концентрични отвори с диаметър 2.8 mm, пробити в покритието на всяка страна на таблетката, е показано на фиг. 5.

ПРИМЕР 8

Чая»··

Състав на ядрото гпд/табл.

Ловастатин40

CARBOPOI? 974Р16

Натриев цитрат USP (дихидрат)32

Лактоза хидратна NF (изсушена с разпрашаване) 16

Providon (К29-32)5.2

Бутилиран хидроксианизол (ВНА) NF0.04

Магнезиев стеарат NF0.55

Общо: 109.79

Гранулираният натриев цитрат се смила до такъв размер на частичките, че 90% тегловни от него да преминат през сито No. 120 меша. Смленият натриев цитрат се смесва с ловастатина, с

GARBOPOL^r, c лактозата и c поливинилпиролидона старателно и сместа се гранулира с Alcohol USP. Солватираната маса се прекарва през сито No. 10 и се суши в продължение на една нощ при 50°С. Изсушеният гранулат се смила, след което се смесва с магнезиевия сулфат, който служи като смазка. Хомогенната смес се пресова в таблетки при използване на стандартен вдлъбнат инструмент 1/4 инча и натиск 1000 lbs. Таблетките се пресоват до дебелина 3.43 mm и твърдост 10.5 kg.

Таблетките се обвиват с покритие с дебелина ЮО цт в устройство за отлагане на покритието в колона с кипящ слой, гип Glatt WGS-3, като се използва следната рецептура за покритието.

Компонент Количество

Целулозен ацетобутират САВ 381-2080 g

Т риетилцитрат16 g

Ацетон 3000ml

Alcohol USP 1000 ml

Тестовете за освобождаване in vivo се провеждат какго в Пример 7 за таблетки с пробити концентрични отвори с диаметър 1.5 гпгп, и три отвора на всяка страна на таблетката. Резултатите са показани на фиг. 6.

ПРИМЕР 9

Таблетките за контролирано освобождаване на

ацетаминофен са приготвени по следната рецептура:
Състав на ядрото	mg/табл
Ацетаминофен	20
GARBOPOt? 974Р	10
Натриев цитрат дихидрат	20
Лактоза хидратна (изсушена	с разпрашаване) 10
Providon (К29-32)
	Общо: 63

- 30 Посочните по-горе съставки се смесват щателно, след което се гранулират с алкохол. Солватираната маса се прекарва през сито No. 20 меша и се суши в продължение на една нощ при температура 40°С. Изсушеният гранулат се пресова в таблетки при използване на стандартен вдлъбнат инструмент 1/4 инча. Таблетките се пресоват до дебелина 2.31 mm и твърдост 6-7 kg. Върху таблетките се нанася покритие както в Пример 6.

Тестовете за освобождаване in vivo се провеждат при 37°С при използване на USP Апарат 2 във фосфатен буфер, рН 7.4, при 50 оборота в минута. Освобождаването на лекарственото средство се регистрира с ултравиолетова спектроскопия. Резултатите за таблетки с един концентричен отвор с диаметър 2.75 mm на таблетка, са показани на фиг. 7.

ПРИМЕР 10

Като се използва процедурата, описана в Пример 8, са приготвени ядра на таблетки, състоящи се от ловастатин, CARBOPOL 974Р, тринатриев цитрат и лактоза в съотношение с-о·л-a J . £... Ч . £. .

На всяка страна на таблетките, обвити с полимерно покритие, се пробиват различен брой отвори при използване на дигитална лазерна маркираща система тип DIGIMARK (ТМ). Всеки отвор е с диаметър около 0.23 mm според измерването на микроскопското му изображение с Analitical Imaging Concept IM4000. Тестовете за освобождаване in vivo се провеждат при 37°С с използване на USP Апарат 2 във фосфатен буфер, рН 7.4, с 0.2% тегловни натриев додецилсулфат при 50 оборота в минута. Освобождаваното на лекарственото средство се регистрира с ултравиолетова спектроскопия.

Резултатите от проведеното изследване са показани в Таблица I.

ПРИМЕР 11

На всяка страна на приготвените за изследваното в Пример 10 таблетки с нанесена обвивка са пробити 24 отвора с диаметър 0.35 mm, като за целта е използвана DIGIMARK (ТМ) дигитална лазерна маркираща система. Отворите са измерени чрез микроскопското им изображение с Analitical Imaging Concept IM4000. Тестовете за освобождаване са проведени както в Пример

1. Резултатите са показани в Таблица II.

ТАБЛИЦА I

Брой на оворите	Начална скорост на освобождаване (mg/h)	Диаметър на отвора	Площ на отвора	Скорост на освобождава не/Площ на отвора (mm/h)/m nf
1	•9	0	4	5
5	0.4	0 23	0.42	1.06
10	0.91	П V . ZL	0.83	1.10
20	2.14	0.23	1.66	1.29
40	3.57	0.23	3.32	1.07
1	0.35	0.53	0.44	0.79
3	1.03	0.53	1.32	0.78
5	1.92	0.53	2.21	0.87
10	3.36	0.53	4.41	0.76
5	4.28	1.07	8.99	0.48
7	5.80	1.07	12.59	0.46
1	1.96	1.6	4.02	0.49
о	3.55	1.6	8.04	0.44
г\ Λ	5.07	1.6	12.06	0.42
1	о оо	2.0	6.28	0.35

1	2.73	2.4	9.05	0.30
1	4.17	3.0	14.14	0.29

	ТАБЛИЦА II
Брой на	Начална Площ на	Скорост на
OBopиго	скорост отвора	освобожда-
	на осво-	вано/Г1лощ
	бождавано (mg/h)	на отвора (miri/hj/mm
24	3.96 4.62	0.86

ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ

Claims

ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ

1. Система съгласно претенция 1 за контролирано получаване in situ__и освобождаване на дисперсия, характеризираща се с това, че се състои основно от (A) Пресовано ядро, получено от смес, включваща (i) от 0.01% до 75% тегловни ефективно в терапевтично отношение количество активно вещество;

(ii) от 5% до 75% тегловни полимер, образуващ при хидратиране гелообразни микроскопични частички;

(B) Водонеразтворимо, водонепропускливо полимерно покритие, което обвива ядрото и прилепва към него, като покритието съдържа множество отвори, излагащи на въздействие на околната среда между около 1 и около 75% от повърхността на ядрото.

1. Система за контролирано получаване in situ и освобождаване на дисперсия, характеризираща се с това, че съдържа активно вещество и която се състои основно от:

(А) Пресовано ядро, получено от смес, включваща (i) от 0.01 % до 75% тегловни ефективно в терапевтично отношение активно вещество; и (ii) от 5% до 75% тегловни водонеразтворимо и водонепропускливо полимерно покригие, което обвива ядрото и прилепва към него, като в покритието има отвори, които излагат на въздействие около 1 до около 75% от повърхността на ядрото; при което полимерът, който при хидратиране образува гелообразни микроскопични частички, е избран от групата, включваща натриев полиакрилат и карбоксиметилени, получени от акрилова киселина, омрежена с алилетери на захарозата или на пентаеритрола и техни приемливи във фармацевтично отношение соли.

2. Система съгласно претенция 1, характеризираща се с това, че активното вещество е хидроксиметил-глутарил-коензим А редуктазен инхибитор като ловастатин, правастатин и симвастатин.

3. Система съгласно претенция 1, характеризираща се с това, че активното вещество е противовъзпалително, като индометацин.

4. Система съгласно претенция 1, характеризираща се с това, че сместа, от която е получено ядрото, съдържа допълнително регулиращо полимерната хидратация вещество, избано от групата, състояща се от киселини, основи, соли, захари, повърхностно активни вещества, и разтворими полимери.

5. Система съгласно претенция 1, характеризираща се с η ζ.

това, чо неразтворимата и непропусклива обвивка е съставена от полимерно вещество като поливинилхлорид, целулозен ацетат, целулозен ацетобутират или етил целулоза.

8. Система съгласно претенция 1, характеризираща се с това, че броят на отворите е в границите от 2 до 100 и че в найшироката си част отворите са в границите от 0.1 до 200 mm.

7. Система съгласно претенция 1 за контролирано получаване__in situ и освобождаване на дисперсия, характеризираща се с това, че се състои основно от (A) Пресовано ядро, получено от смес, включваща (i) ефективно в терапевтично отношение количество ловастатин;

(Н) полимер, образуващ при хидратиране гелообразни микроскопични частички; и (iii) ефективно количество натриев цитраг като контролиращо полимерната хидратация вещество.

(B) неразтворимо , непропускливо полимерно покритие, състоящо се от целулозен ацетобутират, което обвива ядрото и прилепва към него и съдържа отвори, които излагат на въздействие между 1% и 75% от гювърфхността на ядрото.

8. Система за освобождаване на лекарствено средство съгласно претенция 7, характеризираща се с това, че полимерът е карбоксигюлиметилен, получен от акрилова киселина, напречно съшита с алилетер на захароза или на пентаеритрол.

9. Система за освобождаване на лекарствено средство съгласно претенция 8, характеризираща се с това, че неразтворимата, непропусклива обвивка съдържа от окпо три до около 100 отвора.

10. Метод за получаване на система съгласно претенция 1 за контролирано освобождаване на активното вещество, характеризираща се с това, че (A) Ядрото се получава чрез сухо смесване или чрез мокро гранулиране на полимер, който при хидратиране образува гелообразни микроскопични частички, на лекарствено вещество и на други добавки, необходими за приготвянето на таблетки, и пресоване на сместа;

(B) Обвиване на полученото ядро с покритие; и (C) пробиване на отвори в обвивката при използване на лазерно или механично пробивно устройство.

ПРЕРАБОТЕНИ ПРЕТЕНЦИИ