RU2168330C2 - Устройство доставки лекарственного средства в форме суспензии с контролируемым его высвобождением - Google Patents
Устройство доставки лекарственного средства в форме суспензии с контролируемым его высвобождением Download PDFInfo
- Publication number
- RU2168330C2 RU2168330C2 RU97112378/14A RU97112378A RU2168330C2 RU 2168330 C2 RU2168330 C2 RU 2168330C2 RU 97112378/14 A RU97112378/14 A RU 97112378/14A RU 97112378 A RU97112378 A RU 97112378A RU 2168330 C2 RU2168330 C2 RU 2168330C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- core
- polymer
- pharmaceutically active
- coating
- active agent
- Prior art date
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Abstract
Устройство содержит прессованное ядро, содержащее по крайней мере два слоя. По крайней мере один слой содержит смесь фармацевтически активного агента и полимера. Полимер в процессе гидратации образует микроскопические желатинообразные шарики. Второй слой также содержит полимер, который в процессе гидратации образует микроскопические желатинообразные шарики. Полимер выбран из натриево-акрилатного акрилатного полимера, карбоксиполиметиленов, карбамерных полимеров и их фармацевтически приемлемых солей. На ядро нанесено не растворимое в воде и не проницаемое для воды полимерное покрытие. Покрытие окружает ядро и связано с ним. Покрытие имеет отверстия, открывающие от 5 до 75% поверхности ядра. Отверстия предназначены для гидратации и высвобождения микроскопических желатинообразных шариков. Изобретение позволяет доставлять фармацевтически активный ингредиент контролируемым образом, с интенсивностью, близкой к нулевой. 2 с. и 20 з.п. ф-лы, 6 ил.
Description
Предпосылки к созданию изобретения
Изобретение относится к полезному и новому устройству доставки лекарственного средства, предназначенному для доставки лекарственного средства в среду его применения. В частности изобретение относится к системе, позволяющей доставлять фармацевтически активный ингредиент контролируемым образом, с интенсивностью, близкой к нулевой. Лекарственная форма состоит из ядра, окруженного непроницаемым, нерастворимым покрытием, в котором имеются отверстия, открывающие определенные участки ядра воздействию среды применения. Химический состав покрытия выбран таким, что гидратация ингредиентов ядра имеет место только на открытых частях ядра. Ядро состоит из по меньшей мере двух слоев. Один из них содержит фармацевтически активное соединение. Имеется также по меньшей мере один другой слой, не содержащий фармацевтически активного ингредиента. В каждый слой ядра включают по меньшей мере один полимер, который набухает и образует в процессе гидратации гелеобразные шарики.
Изобретение относится к полезному и новому устройству доставки лекарственного средства, предназначенному для доставки лекарственного средства в среду его применения. В частности изобретение относится к системе, позволяющей доставлять фармацевтически активный ингредиент контролируемым образом, с интенсивностью, близкой к нулевой. Лекарственная форма состоит из ядра, окруженного непроницаемым, нерастворимым покрытием, в котором имеются отверстия, открывающие определенные участки ядра воздействию среды применения. Химический состав покрытия выбран таким, что гидратация ингредиентов ядра имеет место только на открытых частях ядра. Ядро состоит из по меньшей мере двух слоев. Один из них содержит фармацевтически активное соединение. Имеется также по меньшей мере один другой слой, не содержащий фармацевтически активного ингредиента. В каждый слой ядра включают по меньшей мере один полимер, который набухает и образует в процессе гидратации гелеобразные шарики.
В среде применения биологическая жидкость соприкасается с открытыми участками поверхности ядра, где происходит гидратация открытого полимера. По мере того как частицы полимера на открытой поверхности поглощают влагу, образуются микроскопические гелевые шарики. Если открытый участок ядра содержит и фармацевтически активное соединение и полимер, образующий микроскопические гелевые шарики, то при набухании полимера и его перемещении в среду применения он выносит вместе с собой фармацевтически активное соединение. Если открытый участок содержит только полимер, то в среду применения перемещается только полимер.
Контроль за интенсивностью гидратации полимера и, следовательно, интенсивностью доставки ингредиентов с открытого ядра в среду применения осуществляется за счет создания в непроницаемом, нерастворимом покрытии отверстий. Эти отверстия или щели открывают отдельные заранее определенные участки поверхности ядра. Поскольку открытый участок поверхности ядра со всех сторон окружен покрытием, гидратация полимера происходит только на выбранной заранее открытой поверхности ядра. Полученные в результате микроскопические гелевые шарики поступают в среду применения.
Интенсивность высвобождения фармацевтически активного ингредиента не зависит от растворимости полезного средства в биологической жидкости. Скорее всего интенсивность высвобождения зависит от интенсивности, с которой микроскопические желатинообразные шарики образуются на открытой поверхности и покидают устройство, несущее полезное средство и любые другие присутствующие в ядре наполнители. Поэтому интенсивность высвобождения можно контролировать путем контроля количества и размеров отверстий, открывающих поверхность ядра воздействию среды.
Интенсивность доставки фармацевтически активного ингредиента зависит также от химического состава слоя ядра, находящегося в данный момент на поверхности. Таким путем можно добиться отложенной доставки или прерывистой доставки, используя слой ядра, который не содержит фармацевтически активного ингредиента, обеспечивая при этом полную доставку фармацевтически активного ингредиента.
Потребность в системах, которые могут доставлять как растворимые, так и нерастворимые фармацевтически активные ингредиенты с постоянной скоростью в течение от четырех до двадцати четырех часов, хорошо известна. Кроме того, общепризнана потребность в устройстве, допускающем запрограммированное, отложенное начало доставки.
Предлагалось несколько подходов к этой проблеме. Существующие технологии опираются преимущественно на системы с контролируемой диффузией, которые обладают эффективностью только в случае выделения растворимых активных средств. Еще одно ограничение возможностей осмотических систем заключается в том, что осмогент должен растворяться в присутствии набухающего полимера и любое неумышленное взаимодействие между осмогентом и полимером может привести к непредсказуемому изменению интенсивности высвобождения фармацевтически активного ингредиента.
Описаны также лекарственные формы, предусматривающие создание дополнительной суперструктуры устройства. Однако эти суперструктуры могут быть повреждены во время перемещения in vivo, например в желудочно-кишечном тракте. Если части суперструктуры будут отколоты, большая, чем желательно, площадь поверхности окажется открытой воздействию среды применения, что может привести к непредсказуемому выделению активного средства.
В патенте США 4814182 описано использование палочек или пластинок предварительно гидратированного и набухшего полиэтиленоксидного гидрогеля. Полимер пропитывается биологически активным агентом во время процедуры гидратации. Гидратированный полимер затем сушится и частично покрывается непроницаемым, нерастворимым материалом. При помещении в водную среду полимер набухает, но не растворяется и не распадается. Захваченный активный ингредиент высвобождается из полимера путем диффузии. Механизм высвобождения основан на способности растворимых лекарственных веществ диффундировать сквозь повторно гидратированный гидрогель и перемещаться в водную среду.
В патенте США 4839177 описано использование спрессованных в определенные геометрические формы гидрогелей, к которым подмешаны биологически активные ингредиенты, а часть устройства прикреплена к "опорной платформе", выполненной из нерастворимого полимерного материала. Когда гидратированный, набухающий, желатинообразный гидрогель расширяется за пределы устройства и образует суперструктуру, из которой происходит высвобождение активного средства или путем диффузии, если активное средство растворимо, или путем эрозии, если активное средство нерастворимо. Образование и сохранение суперструктуры жизненно необходимо для успешного применения устройства.
В патенте США N 4971790 описана осмотическая лекарственная форма, в которой применяется полупроницаемая стенка, содержащая по меньшей мере одно "выходное средство", проходящее сквозь стенку, окружающую ядро, содержащее осмотическое средство, нейтральный и ионизуемый гидрогель и активный ингредиент. Покрытие в этом устройстве является водопроницаемым со стороны среды применения. Вода поступает к ядру сквозь полупроницаемую мембрану. Попав внутрь устройства, вода растворяет осмотическое средство и ионизуемый гидрогель. Внутри устройства возрастает давление, что связано с ионизацией осмогента. В конечном счете растворенный ионизуемый гидрогель, содержащий полезное средство, нейтральный гидрогель и другие наполнители ядра, выбрасываются из ядра через выходное средство в среду применения.
В патенте США N 4915954 описано устройство, содержащее двухслойное ядро. Один слой осуществляет более интенсивное высвобождение, чем другой и состоит в основном из смеси гидроксипропилцеллюлозы и гидроксипропилметилцеллюлозы. Нижний слой также может быть образован целлюлозными полимерами, но имеет иную или более высокую молекулярную массу. Этот слой с менее интенсивным высвобождением может также содержать гидрогель, предпочтительно полиэтиленоксид. Для такого устройства требуется полупроницаемая стенка. Контроль толщины стенки является одним из главных отрицательных признаков устройств доставки с осмотическим контролем.
В заявке на Европейский патент 0378404 A2 списано микропористое покрытие на гидрогелевом осмотическом ядре. Это устройство содержит покрытие, сквозь которое может проходить фармацевтически активный агент в то время, когда устройство открыто воздействию водной среды. Подобно другим рассмотренным устройствам функционирование этого устройства должно быть вызвано смачиванием, гидратацией или растворением материала за счет впитывания жидкости сквозь покрытие.
В патенте США N 5366738 описано устройство, которое состоит в основном из однородного прессованного ядра, изготовленного из смеси, содержащей терапевтически действенное количество фармацевтически активного ингредиента и полимер, образующий в процессе гидратации микроскопические желатинообразные шарики. Это ядро покрыто не растворимым в воде и не проницаемым для воды полимерным покрытием, которое окружает ядро, пристав к нему, а в покрытии имеется множество отверстий, открывающих от около 5 до около 75% поверхности ядра. В то время как эта лекарственная форма позволяет контролировать высвобождение нерастворимого фармацевтически активного ингредиента, задержка доставки не предусмотрена.
Полезность перечисленных устройств можно было бы увеличить, если бы были найдены устройство и способ улучшения высвобождения фармацевтически активных ингредиентов при постоянной интенсивности и если бы найдено было также средство для отложенного высвобождения фармацевтически активного ингредиента. Еще одно усовершенствование было бы реализовано в случае предложения лекарственной формы, позволяющей осуществлять прерывистую доставку фармацевтически активного ингредиента.
Сущность изобретения
Описано устройство доставки лекарственного средства, предназначенное для контролируемого образования и высвобождения непосредственно на месте применения содержащей полезное средство суспензии, которое в основном содержит:
(А) прессованное ядро, содержащее по меньшей мере два слоя, из которых по меньшей мере один слой содержит смесь терапевтически эффективного для тех, кто в нем нуждается, количества фармацевтически активного ингредиента и полимера, который в процессе гидратации образует микроскопические желатинообразные шарики; и по меньшей мере один другой слой, содержащий полимер, который в процессе гидратации образует микроскопические желатинообразные шарики; и
(Б) не растворимое в воде и не проницаемое для воды полимерное покрытие, нанесенное на ядро, которое окружает ядро и прилипает к нему, причем покрытие содержит отверстия, открывающие от около 5 до около 75% поверхности ядра.
Описано устройство доставки лекарственного средства, предназначенное для контролируемого образования и высвобождения непосредственно на месте применения содержащей полезное средство суспензии, которое в основном содержит:
(А) прессованное ядро, содержащее по меньшей мере два слоя, из которых по меньшей мере один слой содержит смесь терапевтически эффективного для тех, кто в нем нуждается, количества фармацевтически активного ингредиента и полимера, который в процессе гидратации образует микроскопические желатинообразные шарики; и по меньшей мере один другой слой, содержащий полимер, который в процессе гидратации образует микроскопические желатинообразные шарики; и
(Б) не растворимое в воде и не проницаемое для воды полимерное покрытие, нанесенное на ядро, которое окружает ядро и прилипает к нему, причем покрытие содержит отверстия, открывающие от около 5 до около 75% поверхности ядра.
Описание чертежей
На фиг. 1 схематически показан один вариант реализации настоящего изобретения. Непроницаемое, нерастворимое покрытие (10) полностью окружает устройство. Отверстия (11) расположены на определенных участках, на которых после помещения лекарственной формы в среду применения происходит гидратация поверхности ядра. Ядро состоит из центрального слоя (14) и двух наружных слоев (13). Центральный слой (14) содержит как фармацевтически активный ингредиент (15), так и полимер (16), который в процессе гидратации набухает и образует желатинообразные парики. Наружные слои ядра (13) содержат полимер (16), но не содержат фармацевтически активный ингредиент.
На фиг. 1 схематически показан один вариант реализации настоящего изобретения. Непроницаемое, нерастворимое покрытие (10) полностью окружает устройство. Отверстия (11) расположены на определенных участках, на которых после помещения лекарственной формы в среду применения происходит гидратация поверхности ядра. Ядро состоит из центрального слоя (14) и двух наружных слоев (13). Центральный слой (14) содержит как фармацевтически активный ингредиент (15), так и полимер (16), который в процессе гидратации набухает и образует желатинообразные парики. Наружные слои ядра (13) содержат полимер (16), но не содержат фармацевтически активный ингредиент.
На фиг. 2 и 3 схематически представлен дополнительный вариант реализации ядра согласно настоящему изобретению, где таблетка (20), содержащая фармацевтически активный ингредиент (15) и полимер (16), в процессе гидратации набухающий и образующий желатинообразные шарики, запрессована в оболочку (21) из инертного материала, содержащего полимер (16).
На фиг. 4 схематически представлен предпочтительный вариант реализации ядра в соответствии с нестоящим изобретением, в котором применяются два слоя. В этом варианте реализации один слой ядра содержит и фармацевтически активный ингредиент (15), и полимер (16), в то время как другой слой ядра содержит полимер (16).
На фиг. 5 приведен график высвобождения фармацевтически активного ингредиента при двух вариантах реализации настоящего изобретения, при сопоставлении с высвобождением из устройства с однородным ядром, имеющего такое же количество отверстий в покрытии.
Подробное описание чертежей
В процессе работы водный раствор из среды применения контактирует с поверхностью ядра, открытой в отверстиях (11) Имеющаяся вода начинает гидратацию находящегося на поверхности ядра полимера (16), образующего микроскопические гелевые шарики. В случае присутствия на открытой поверхности ядра агента модуляции гидратации полимера (не показан) происходит его растворение и образование среды, необходимой для контролируемой гидратации полимера. По мере гидратации полимера (16) он отделяется от поверхности в форме микроскопических гелевых шариков. В конечном счете происходит гидратация среднего слоя (14), присутствующие на поверхности которого частицы полезного средства (15) отделяются от окружающей поверхности. Эти частицы полезного средства (15) перемещаются от поверхности ядра в среду применения в суспензию с микроскопическими желатинообразными шариками гидратированного полимера (16).
В процессе работы водный раствор из среды применения контактирует с поверхностью ядра, открытой в отверстиях (11) Имеющаяся вода начинает гидратацию находящегося на поверхности ядра полимера (16), образующего микроскопические гелевые шарики. В случае присутствия на открытой поверхности ядра агента модуляции гидратации полимера (не показан) происходит его растворение и образование среды, необходимой для контролируемой гидратации полимера. По мере гидратации полимера (16) он отделяется от поверхности в форме микроскопических гелевых шариков. В конечном счете происходит гидратация среднего слоя (14), присутствующие на поверхности которого частицы полезного средства (15) отделяются от окружающей поверхности. Эти частицы полезного средства (15) перемещаются от поверхности ядра в среду применения в суспензию с микроскопическими желатинообразными шариками гидратированного полимера (16).
Если отверстия просверлены с обеих сторон или поверхностей устройства, гидратация может происходить с обеих сторон одновременно. В другом случае, когда отверстия просверлены только с одной стороны или поверхности устройства, гидратация происходит сначала в наружном слое, ближайшем к отверстиям, затем в центральном слое (14) и, наконец, в наружном слое, наиболее удаленном от отверстий. Когда происходит гидратация этого слоя, желатинообразные шарики полимера выделяются через отверстия и при этом выносят остальное содержание среднего слоя (14) из ядра в среду применения. Этот эффект выноса способствует продлению интенсивности доставки нулевого порядка и способствует эффективной доставке фармацевтически активного ингредиента.
Фиг. 2, 3 и 4 рассматриваются в данном документе.
На фиг. 5 графически показана зависимость выделения фармацевтически активного ингредиента от времени при двух вариантах реализации настоящего изобретения при сопоставлении с выделением из устройства с однородным ядром, имеющего такую же конфигурацию отверстий.
Подробное описание изобретения
Новое устройство доставки лекарственного средства в соответствии с настоящим изобретением, предназначенное для контролируемого образования и высвобождения непосредственно на месте применения содержащей полезное средство суспензии, содержит:
(А) прессованное ядро, содержащее по крайней мере два слоя, из которых по крайней мере один слой содержит смесь терапевтически эффективного для тех, кто в нем нуждается, количества фармацевтически активного ингредиента и полимера, который в процессе гидратации образует микроскопические желатинообразные шарики; и по крайней мере один другой слой, содержащий полимер, который в процессе гидратации образует микроскопические желатинообразные шарики; и
(Б) не растворимое в воде и не проницаемое для воды полимерное покрытие, которое окружает ядро и прилипает к нему, причем покрытие содержит отверстия, открывающие от около 5 до около 75% поверхности ядра.
Новое устройство доставки лекарственного средства в соответствии с настоящим изобретением, предназначенное для контролируемого образования и высвобождения непосредственно на месте применения содержащей полезное средство суспензии, содержит:
(А) прессованное ядро, содержащее по крайней мере два слоя, из которых по крайней мере один слой содержит смесь терапевтически эффективного для тех, кто в нем нуждается, количества фармацевтически активного ингредиента и полимера, который в процессе гидратации образует микроскопические желатинообразные шарики; и по крайней мере один другой слой, содержащий полимер, который в процессе гидратации образует микроскопические желатинообразные шарики; и
(Б) не растворимое в воде и не проницаемое для воды полимерное покрытие, которое окружает ядро и прилипает к нему, причем покрытие содержит отверстия, открывающие от около 5 до около 75% поверхности ядра.
Под "устройством доставки лекарственного средства" подразумевается лекарственная форма, представляющая собой удобное средство доставки фармацевтически активного ингредиента или лекарственного средства нуждающемуся в нем субъекту. Субъект может быть человеком или животным, нуждающимся в таком фармацевтически активном ингредиенте. Устройство проектируется таким образом, чтобы быть полезным для доставки фармацевтически активного ингредиента любым фармацевтически приемлемым образом, таким как проглатывание, удерживание в полости рта вплоть до освобождения полезного средства, помещение его в щечный карман и т.п.
Под "контролируемым образованием непосредственно на месте применения" подразумевается, что интенсивность высвобождения фармацевтически активного ингредиента, т.е. количество фармацевтически активного ингредиента, высвобождающегося из устройства в среду применения, следует заданной схеме. Так, в течение установленного периода времени могут быть высвобождены относительно постоянные или варьирующиеся в прогнозируемых пределах количества полезного средства.
Под "фармацевтически активным агентом" подразумевается любое соединение, обозначаемое общим термином "лекарственное средство", а также его эквиваленты, содержащие любое физиологически или фармакологически активное вещество, оказывающее локализованное или систематическое воздействие или воздействия на животных. Термин "животное" включает млекопитающих, людей и приматов, таких как домашние, комнатные, спортивные или сельскохозяйственные животные, такие как овцы, козы, крупный рогатый скот, лошади и свиньи, лабораторные животные, такие как мыши, крысы, морские свинки, рыбы, птицы, рептилии, а также животные зоопарков.
Фармацевтически активные ингредиенты, которые могут быть доставлены новым устройством, в соответствии с настоящим изобретением" содержат без ограничения неорганические и органические соединения, включая лекарственные средства, воздействующие на периферийную нервную систему, адренорецепторы, холинорецепторы, нервную систему, скелетные мышцы, сердечно-сосудистую систему, гладкие мышцы, систему кровообращения, синаптические точки, точки сочленения нейроэффектора, эндокринные и гормональные системы, иммунную систему, систему воспроизводства, костные системы, систему самоуничтожения, системы пищеварения и выделения, системы торможения и гистаминовые системы, а также те материалы, которые воздействуют на центральную нервную систему, такие как снотворные и успокаивающие средства.
Примеры фармацевтически активных ингредиентов приведены в - Remington's Pharmaceutical Sciences, 16th Ed., 1980, опубликовано Mack Publishing Co., Eaton, Pa. и The Phar-macological Basis of Therapeutics, by Goodman and Gilman. 6th Ed., 1980, опубликовано MacMillan Company, London и в The Merck Index, 11th Edition, 1989, опубликовано Merck & Co., Rahway, N.J. Растворенное лекарственное средство может иметь различные формы, такие как заряженные молекулы, заряженные комплексы молекул или ионизуемые соли. К числу приемлемых солей относятся, не ограничиваясь ими, гидрохлориды, гидробромиды, сульфаты, лаураты, палмитаты, фосфаты, нитраты, бораты, ацетаты, малеаты, малаты, трометамины, тартраты, олеаты, салицилаты, соли металлов, и амины или органические катионы, например, четвертичный аммоний.
Производные фармацевтически активных ингредиентов, такие как простые и сложные эфиры и амиды, могут использоваться вне зависимости от их ионизации и показателей растворимости или по отдельности, или в смеси с другими соединениями. Кроме того, фармацевтически активный ингредиент может использоваться в форме, которая в процессе высвобождения из устройства преобразуется ферментами, гидролизуется под воздействием водородного показателя тела или иных метаболлических процессов в первоначальную форму или биологически активную форму, т.е. к понятию биологически активных ингредиентов специально отнесены и пролекарства.
Конкретными примерами фармацевтически активных ингредиентов, которые могут быть приспособлены для применения, могут служить барбитураты, такие как пентобарбитал натрия, фенобарбитал, секобарбитал, тиопентал и их смеси; гетероциклические снотворные, такие как диоксипиперидины и глютаримиды; снотворные и успокаивающие средства, такие как амиды и мочевина, примерами которых являются диэтиизовалерамид и альфа-бром-изовалерилмочевина, снотворные и успокаивающие уретаны и дисульфаны; антидепрессанты, такие как изокарбоксиазид, ниаламид, имипрамин, гидрохлорид амитриптирина, паргилен и гидрохлорид протриптилина; транквилизаторы, такие как хлоропромазин, промазин, флюфензаин, резерпин, дисерпидин и мепробамат; бензодиазепины, такие как диазепам и хлордиазепоксид; противосудорожные средства, такие как примидон, фенитоин и этозуксимид; миорелаксанты и средства, против болезни Паркинсона, такие как мефенезин, метокарбомал, гидрохлорид циклобензаприна, гидрохлорид тригексилфенидила, леводопа/карбидопа и биперидин; гипотензивные средства, такие как альфа-метилдопа и пивалоилоксиэтиловый эфир альфа-метилдопы; кальциевые блокаторы каналов, такие как нифедипин, гидрохлорид дилтиазема, малат дилтиазема и гидрохлорид верапамила; аналгетики, такие как сульфат морфина, сульфат кодеина, меперидин и налорфин; жаропонижающие и противовоспалительные средства, такие как аспирин, индометацин, ибупрофен, индометацитригидрат натрия, салициламид, напроксен, колхицин, фенопрофен, сулиндак, дифлунизал, диклофенак, индопрофен и салициламид натрия; местные обезболивающие, такие как прокаин, лидокаин, тетракаин и дибукаин; спазмолитические средства и контрактанты мышц, такие как атропин, скополамин, метскополамин, оксифеноний, папаверин; простагландины, такие как PGE1, PGE2, PGE2a; антимикробные и антипаразитные средства, такие как пенициллин, тетрациклин, окситетрациклин, хлортетрациклин, хлорамфеникол, тиабендазол (бензимидозол), ивермектин и сульфонамиды; антималярийные средства, такие как 4-аминохинолины, 8-аминохинолины и пириметамин; гормональные и стероидные средства, такие как дексаметазон, преднизолон, кортизон, кортизол и триамцинолон; андрогенные стероиды, такие как метилтестостерон; эстрогенные стероиды, такие как 17-альфа-эстрадиол, альфа-эстрадиол, эстриол, альфа-эстрадиол 3-бензоат и 17-этинилэстрадиол-3-метилэфир; гестагенные стероиды, такие как прогестерон; симпатомиметические средства, такие как эпинефрин, гидрохлорид фенилпропаноламина, амфетамин, эфедрин и норэпинефрин; гипотензивные средства, такие как гидралазин; сердечно-сосудистые средства, такие как гидрохлорид прокаинамида, амилнитрит, нитроглицерин, дипиридамол, нитрат натрия и нитрат маннита; мочегонные, такие как хлортиазид, ацетазоламид, метазоламид, гидрохлортиазид, гидрохлорид амилорида и флюметиазид, этакринат натрия и фуросемид; антипаразитные средства, такие как бефений, гидроксинафтоат, дихлорофен и дипсон; противоопухолевые средства, такие как мехорэтамин, урациловая мазь, 5-фтороорацил, 6-тиогуанин и прокарбазин; β-блокаторы, такие как пиндолол, пропранолол, метопролол, окспренолол, малеат тимолола, атенолол; гипогликемические средства, такие как инсулин, изофанинсулин, суспензия протаминцинкового инсулина, глобинцинковый инсулин, расширенная инсулинцинковая суспензия, толбутамид, ацетогексамид, толазамид и хлорпропамид; противоязвенные средства, такие как циметидин, ранитидин, фамотидин и омепразоловые пищевые средства, такие как аскорбиновая кислота, ниацин, никотинамид, фолиевая кислота, холин, биотин, фантотеневая кислота, основные аминокислоты; основные жиры; офтальмические средства такие как малеат тиколола, нитрат пилокарпина, гидрохлорид пилокарпина, сульфат атропина, скополамин; электролиты, такие как глюконат кальция, лактат кальция, хлорид калия, сульфат калия, фторид натрия, лактат железа, глюконат железа, сульфат железа, фумурат железа и лактат натрия; и лекарственные средства, воздействующие на альфа-адренорецепторы, такие как гидрохлорид клонидина; аналгетики, такие как ацетаминофен оксикодон, гидрокодон и пропоксифен; антигиперхолестеринемические средства, такие как симвастатин, правастатин, ловастатин и генфиброзил; противоинфекционные средства, такие как цефокситин, цефазолин, цефотаксим, ципрофлексин, цефалексин, норфлоксацин, ампролий, ампициллин, амоксициллин, цефаклоил, эритромицин, нитрофурантоин, миноциклин, доксициклин, цефадроксил, миконазол, клотримазол, феназопиридин, клорсулон, флудаланин, пентицидон, циластин, фосфономицин, имипенем; лекарственные средства для желудочно-кишечного тракта, такие как бетанехол, клидиний, дицикломин, меклизин, прохлорперизин, триметобензамид, лоперамид, дифеноксилат и метоклопрамид; антикоагулянты, такие как варфарин, фенидион и анисиндион; и другие лекарственные средства, такие как триэнтин, камбендазол, ронидазол, рафоксинид, дактиномицин, аспарагиназа, налофин, рифамицин, карбамезепин, битартрат метараминола, аллопуринол, пробенецид, диэтилпропион, алкалоиды дигидрированного эргота, нистатин, пентазоцин, фенилпропаноламин, фенилэфрин, псевдоэфедрин, триметоприм и ивермектин.
Приведенный выше список лекарственных средств не следует считать исчерпывающим. В настоящем изобретении могут полноценно использоваться и многие другие лекарственные средства.
Под "прессованным ядром, состоящим из по крайней мере двух слоев" подразумевается смесь ингредиентов, содержащих полезное средство, полимер, образующий при гидратации микроскопические гелевые шарики и другие ингредиенты, которые могут оказывать влияние на: (1) интенсивность образования суспензии, (2) стабильность составляющих лекарственной формы, или (3) характеристики перемешиваемости или прессования смеси, перемешанных таким образом, чтобы получить однородный продукт. Затем этот однородный продукт прессуют в штампе с целью получения желательной формы, обычно в виде таблетки. Этот прессованный продукт представляет по крайней мере один слой прессованного ядра.
После этого вторую смесь ингредиентов, содержащую полимер, образующий при гидратации микроскопические гелевые шарики и другие ингредиенты, которые могут оказывать влияние на: (1) интенсивность образования суспензии, (2) стабильность составляющих лекарственной формы или (3) характеристики перемешиваемости или прессования смеси, перемешивают таким образом, чтобы получить однородный продукт. Затем этот однородный продукт прессуют в штампе с целью получения желательной формы, обычно в виде таблетки. Этот прессованный продукт представляет по крайней мере один дополнительный слой прессованного ядра.
"Прессованное ядро, состоящее из по крайней мере двух слоев" можно изготавливать вручную или используя описанное здесь автоматизированное оборудование.
Кроме того, "прессованное ядро, состоящее из по меньшей мере двух слоев", можно изготавливать, используя многослойный таблеточный пресс, выпускаемый фирмой Manesty Machines Limited.
"Прессованное ядро" может содержать больше двух слоев. В варианте реализации настоящего изобретения прессованное ядро выполнено из трех слоев. Средний слой содержит как фармацевтически активный ингредиент, так и полимер, который в процессе гидратации образует микроскопические желатинообразные шарики, а также другие наполнители, полезные при изготовлении, растворении и доставке слоя. В предпочтительном варианте реализации изобретения присутствуют также верхний и нижний слой, которые сверху и снизу прилегают к среднему слою, каждый из которых содержит полимер, который в процессе гидратации образует микроскопические желатинообразные шарики, а, также другие наполнители, полезные при изготовлении, растворении и доставке слоя.
При такой конфигурации верх и низ ядра, известные также как верхняя и нижняя поверхность ядра, являются идентичными. В результате в том случае, когда, как в предпочтительном варианте реализации изобретения, отверстия просверлены только с одной стороны ядра, нет нужды учитывать точную ориентацию ядра. Это означает, что, поскольку верх и низ ядра идентичны, отверстия можно просверлить в любой поверхности, без учета ориентации таблетки. Это позволяет быстрее обрабатывать устройство в процессе сверления и также дает запрограммированное время задержки доставки фармацевтически активного соединения.
Прессованное ядро содержит "терапевтически действенное количество" полезного средства и полимер, который в процессе гидратации образует микроскопические гелевые шарики. Под "терапевтически действенным количеством" подразумевается количество фармацевтически активного ингредиента, которое оказалось достаточным для того, чтобы вызвать желательный эффект во время исследований использования соединения.
В слоях ядра могут также присутствовать другие наполнители, такие как лактоза, стеарат магния, микрокристаллическая целлюлоза, крахмал, стеариновая кислота, фосфат кальция, моностеарат глицерина, сахароза; поливинилпирролидон, желатин, метилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза натрия, сорбит, маннит, полиэтиленгликоль и другие ингредиенты, обычно используемые в качестве стабилизатора или для того, чтобы способствовать изготовлению таблеток.
Фармацевтически активный ингредиент может находиться в слое ядра в форме дисперсной системы, частиц, гранул или порошка. Кроме того, фармацевтически активный ингредиент может быть смешан со связующим, диспергирующим агентом, эмульгатором или смачивающим агентом и красителями.
На долю фармацевтически активного ингредиента может приходиться от около 0,01% до около 75% от массы ядра. Обычно устройство доставки может вмещать от около 0,05 нг до около 5 грамм активного вещества и более при отдельных веществах, содержащих, например, 25 нг, 1 мг, 5 мг, 250 мг, 500 мг, 1,5 г и т.п.
"Полимер, который в процессе гидратации образует микроскопические гелевые шарики", применяемый в новом устройстве, являющемся предметом настоящего изобретения, в широком смысле охватывает любой полимер, который в процессе гидратация может образовывать дискретные микроскопические гелевые шарики, поддерживающие образование суспензии, включающей полезное средство. Применяемый для образования геля полимер должен также отделяться от поверхности ядра таким образом, что полезное средство выносится в среду потребления. В процессе гидратации желатинообразные микрошарики должны быть предрасположены к тому, чтобы покидать поверхность, унося с собой лекарственное средство. Это обеспечивает постоянную открытость поверхности воздействию растворителя из среды применения и позволяет поддерживать постоянную интенсивность высвобождения.
"Микроскопические желатинообразные шарики" состоят из дискретных частиц гидратированного полимера. И размеры и скорость гидратации этих микроскопических гелевых шариков различаются у различных полимеров. Иллюстрацией этого типа полимера могут служить "AQUAKEEP J-550", "AQUAKEEP J-400", что является торговыми наименованиями для натриево-акрилатного акрилатного полимера, выпускаемого компанией Seitetsu Kagaku Co., Хиого, Япония. Родовое описание полимеров "AQUAKEEP" приведено в патенте США 4340706. Другой иллюстрацией этого типа полимеров являются карбоксиполиметилены, изготовленные из акриловой кислоты, сшитой с аллилэфирами сахарозы или пентаэритритом и поставляемые на рынок под наименованиями "CARBOPOL 934P" и "CARBOPOL 947P", которые являются торговыми наименованиями двух полимеров карбамерного типа, выпускаемых компанией B.F. Goodrich Chemical Company, Кливленд, DT. Огайо. Родовое описание карбамерных полимеров приведено в патенте CDA 2909462 и в National Formulary ХVII, р. 1911, регистрационный номер CAS 9003-01-4. Все предшествующие отсылки настоящим включаются сюда в качестве отсылок.
В сухом состоянии размеры частиц "CARBOPOL 934P" и "CARBOPOL 974P" составляют от 2 до 7 мкм. При гидратировании этих частиц образуются микроскопические гелевые шарики размерами до 20 мкм. При гидратировании частиц "AQUAKEEP J-550" и "AQUAKEEP J-400" диаметр микроскопических гелевых шариков может находиться в диапазоне от 100 до 1000 мкм.
"Модулятор гидратирования полимера", применяемый в новом устройстве, являющемся предметом настоящего изобретения, в широком смысле охватывает любое водорастворимое соединение, которое может затормозить или повысить скорость гидратирования гелеобразующего полимера в ядре. Среди групп соединений, которые могут продемонстрировать такой эффект, можно отметить кислоты, основания и соли кислот и оснований, таких как адипиновая кислота, лимонная кислота, фумаровая кислота, винная кислота, янтарная кислота, карбонат натрия, бикарбонат натрия, гидрохлорид бетамина, цитрат натрия, аргинин, мегламин, ацетат натрия, фосфаты натрия, фосфаты калия, фосфат кальция, фосфат аммония, оксид магния, гидроокись магния, тартрат натрия и трометамин. Другие соединения, которые могут использоваться в качестве модификаторов гидратации полимера, включают сахара, такие как лактоза, сахароза, маннит, сорбит, пентаэритритол, глюкоза и декстроза. Для модуляции гидратирования полимера могут использоваться также полимеры, такие как микрокристаллическая целлюлоза и полиэтиленгликоль, а также поверхностно-активные вещества и иные органические и неорганические соли.
Средства модулирования гидратирования растворяются водной средой окружающей среды и образуют окружающую среду с таким значением pH, ионной силой или гидрофильными свойствами, которые соответствуют интенсивности гидратирования данного полимера, образующего микроскопические гелевые шарики. Так, например, эти средства модулирования гидратирования могут усилить или замедлить нейтрализацию кислотных функциональных групп полимера, оказывающих влияние на интенсивность гидратирования.
Описанное здесь ядро, содержащее лекарственное средство, модулятор гидратирования и полимер, образующий микроскопические гелевые шарики, обычно имеет форму твердой обычной таблетки. Слой ядра может содержать трамбовочные добавки и разбавители, такие как лактоза, которые могут способствовать получению прессованных таблеток. Слои ядра могут состоять из смеси агентов, объединенных для получения нужных производственных и потребительских характеристик. Количество агентов, которые могут быть объединены для получения ядра, практически не ограничиваются, но не должно составлять менее двух компонентов: гелеобразующего полимера и полезного средства.
Предпочтительные характеристики содержащего фармацевтически активный элемент слоя ядра можно суммировать следующим образом:
1. Содержание лекарственного средства в ядре (размер): от 0,01 до 75% по массе от общей массы ядра или от 0,05 нанограмм до 5 грамм или более (включая лекарственные формы для людей и животных).
1. Содержание лекарственного средства в ядре (размер): от 0,01 до 75% по массе от общей массы ядра или от 0,05 нанограмм до 5 грамм или более (включая лекарственные формы для людей и животных).
2. Модулятор гидратирования полимера: от 0 до 75% по массе от общей массы ядра.
3. Гелеобразующий полимер: от 5 до 75% по массе от общей массы ядра.
Предпочтительные характеристики слоя, не содержащего фарпацевтически активного ингредиента, можно суммировать следующим образом:
1. Гелеобразующий полимер: от 5 до 75% по массе от общей массы ядра.
1. Гелеобразующий полимер: от 5 до 75% по массе от общей массы ядра.
2. Модулятор гидратирования полимера; от 0 до 75% по массе от общей массы ядра.
В другом предпочтительном варианте реализации ядра в соответствии с настоящим изобретением сначала прессуют таблетку, которая содержит фармацевтически активный ингредиент и гелеобразующий полимер, а затем ее вкладывают в большую наружную инертную таблетку, которая содержит гелеобразующий полимер, но не содержит фармацевтически активного агента. Это позволяет получить устройство, содержащее внутреннюю таблетку, запрессованную в инертную оболочку из гелеобразующего полимера, открывающего одну поверхность внутренней таблетки. Этот вариант реализации показан на фиг. 2 и 3.
На фиг. 2 показан вид сверху готовой лекарственной формы, состоящей из внутренней таблетки (20), содержащей как фармацевтически активный ингредиент, так и гелеобразующий полимер, и более крупной инертной наружной таблетки-оболочки (21). На фиг. 3 показано изображение того же варианта реализации сбоку, и можно видеть, что одна поверхность (22) внутренней таблетки (20) открыта в окружающую среду, в то время как кромки (23) и другая поверхность (24) внутренней таблетки (20) окружены большей инертной наружной таблеткой (21).
Накладные таблетки можно изготавливать вручную, прессуя таблетку, содержащую как фармацевтически активный ингредиент, так и гелеобразующий полимер, и помещая ее в штамп, в котором содержат гранулы большой наружной инертной таблетки и производя дополнительное прессование. На практике диаметр штампа, применяемого для получения конечных накладных таблеток, должен быть по меньшей мере на 3/32 дюйма (2,4 мм) больше диаметра штампа, применяемого для изготовления внутренней таблетки. В целом диаметр штампа, применяемого для прессования готового ядра, приблизительно на 1/32-5/32 (0,8-4,0 мм) больше диаметра штампа, применяемого для изготовления внутренней таблетки.
Для изготовления этих таблеток можно использовать автоматизированное оборудование, такое как Manesty Drycoater. Это оборудование поставляют компании Thomas Engineering, Hoffman Estates, шт. Иллинойс или Manesty Machines Limited, Evans Road, Speke, Ливерпуль, L249LQ, Англия.
После изготовления ядра на него может быть нанесено покрытие, в котором просверливаются отверстия, как описано ниже. В зависимости от интенсивности и требующегося режима доставки фармацевтически активного ингредиента отверстия могут быть размещены с обеих сторон устройства или только с одной стороны. Аналогичным образом может оказаться желательным просверлить отверстия таким образом, чтобы открытыми были только отдельные участки поверхности внутренней таблетки.
В наиболее предпочтительном варианте реализации ядра по настоящему изобретению применяется ядро с двумя слоями. В этом варианте реализации, который показан на фиг. 4, один слой (30) содержит фармацевтически активный ингредиент и гелеобразующий полимер, в то время как инертный слой (31) содержит гелеобразущий полимер и не содержит фармацевтически активного ингредиента. Эти ядра можно приготовить вручную, заполнив штамп гранулами, содержащими активный ингредиент, и вручную утрамбовав этот слой плоским штампом или стандартным вогнутым штампом с усилием прессования, предпочтительно не превышающим 500 фунт (227 кг), применяя для этого вырезной лабораторный пресс Модели С или пользуясь прессом Stokes F Модели 519-2. Затем в штамп поверх содержащего фармацевтически активный ингредиент слоя насыпают инертные гранулы и прессуют в степени, достаточной для получения твердого ядра, на которое затем наносят покрытие, используя для этого процедуру, описанную ниже.
На два слоя, изготовленные таким образом, можно нанести покрытие и просверлить в нем отверстия любым из описанных способов. Однако, если требуется иметь отверстия только на одной поверхности устройства, возникает необходимость в использовании какого-то механизма идентификации, так чтобы можно было отличить в процессе сверления поверхность с фармацевтически активным ингредиентом.
Легче всего различать поверхности по составу или цвету, позволяющим детектору идентифицировать нужную поверхность для операции сверления. В таких детекторах для этой цели могут использоваться фотоакустическая спектроскопия, инфракрасная и близкая к инфракрасной спектроскопии, ультрафиолетовая спектроскопия и спектроскопия в видимых лучах, флуоресцентная спектроскопия, магнитометрия и какая-то другая подходящая техника, известная специалистам по аналитической химии.
В тех случаях когда фармацевтически активный ингредиент, гелеобрааующий полимер и агент модулирования гидратации полимера демонстрируют требуемую интенсивность высвобождения, стабильность и производственные характеристики, не существует критического верхнего или нижнего предела количества фармацевтически активного ингредиента, который может быть включен в слой ядра. Отношение содержания лекарственного средства к наполнителю определяется требующейся временной задержкой и порядком высвобождения, а также фармакологической активностью лекарственного средства.
Обычно содержащий фармацевтически активный ингредиент слой ядра будет содержать по весу от около 1% до около 50% по массе полезного средства, смешанного с другим растворенным веществом (веществами). Представителями рассматриваемых составов, которые могут высвобождаться из устройства и могут функционировать как растворенное вещество, являются без ограничений все описанные составы.
Покрытие, нанесенное на ядро, в соответствии с изобретением, является материалом, не проницаемым и не растворимым в среде применения, может образовывать пленки и не оказывает отрицательного влияния на фармацевтически активный ингредиент, тело животного или реципиента. Покрытие не проницаемо для воды и, кроме того, не проницаемо для определенного продукта, лекарственных средств, агентов модулирования гидратации полимера или иных соединений, применяемых в устройстве. Этот непроницаемый материал не растворим в биологических жидкостях и не разрушается или может стать биоразрушаемым после определенного периода биоэрозии, сопровождающей окончание периода активного высвобождения лекарственного средства. В любом случае он не проницаем для растворителя и растворенных веществ, находящихся в среде применения, и подходит для изготовления устройства.
Полимерное покрытие наносится и прилипает ко всей поверхности ядра. Для того чтобы открыть ядро, в покрытии прорезают отверстия, используя для этого механическое или лазерное сверло, буровое устройство или любое другое фармацевтически приемлемое средство. В одном варианте реализации для получения отверстий используют механическое сверло. В другом случае для получения отверстий используют лазер.
Отверстия позволяют раствору в процессе использования входить в контакт только с открытыми участками ядра. Количества, размеры и конфигурация отверстий выбираются так, чтобы добиться нужной интенсивности высвобождения, удовлетворяющей фармакологически признанным требованиям, поскольку гидратация полимера будет происходить только там, где отверстия допускают такой контакт.
Покрытие можно нанести путем погружения ядер в подходящий раствор полимера или путем напыления на ядра полимерного раствора. Среди полимеров, которые могут обеспечить этот тип защиты, можно указать ацетатбутират целлюлозы и поливинилхлорид. Кроме того, в состав покрытия могут быть включены другие материалы, такие как пластификаторы, с тем, чтобы улучшить его стабильность, цвет, эластичность, легкость нанесения или непрозрачность, при условии, что эти ингредиенты не уменьшают непроницаемость или нерастворимость покрытия. Аналогичным образом к покрытию можно добавить такие соединения, как триэтилцитрат.
Покрытие наносят толщиной от около 1 до около 1000 мкм, но предпочтительно от около 10 до около 500 мкм, хотя изобретение предусматривает возможность нанесения и более тонких и более толстых покрытий.
Применяемое здесь выражение "отверстие" относится к портам в покрытии, которые открывают поверхность ядра воздействию окружающей среды. Размеры и количество отверстий выбирают таким образом, чтобы добиться нужной интенсивности высвобождения. При определении размеров и количества отверстий необходимо учитывать интенсивность гидратации гелеобразующего полимера, вид и концентрацию используемого в ядре агента, модулирующего гидратацию полимера и способность полезного средства к образованию ионов. Обычно отверстия размещают по правильной схеме на обеих поверхностях устройства, хотя они могут быть расположены на любом месте ядра, включая кромки или, как было описано выше, на одной поверхности. Отверстия имеют обычно круглую форму, но могут иметь любой вид, который обеспечивает нужную интенсивность выделения. Когда отверстие круглое, его диаметр составляет от около 0,1 мм до около 5 мм, при типичных диаметрах от около 0,3 мм до около 3,5 мм.
Один вариант реализации непроницаемой стенки включает смесь из восьми частей по массе ацетатбутирата целлюлозы, двух частей по массе ацетата целлюлозы и одной части по массе диэтилфталата. Эту смесь разводят в растворе метиленхлорида и метанола (в объемном отношении 3:1) и напыляют на ядра вплоть до получения покрытия толщиной около 250 мкм. Другое предпочтительное покрытие - из пяти частей по массе ацетатбутирата целлюлозы и одной части по массе триэтилцитрата, разведенных в смеси ацетона и метанола (в объемном отношении 3: 1). Эту смесь напыляют на ядро или же погружают в смесь таким образом, чтобы нанести покрытие толщиной около 100 мкм.
В предпочтительном варианте реализации непроницаемой стенки применяют смесь из десяти частей по массе ацетатбутирата целлюлозы и одной части по массе триэтилцитрата. Эту смесь при 3% отношении массы к объему разводят в растворе ацетона и этанола (в объемном отношении 3:1) или метиленхлорида и метанола (в объемном отношении 3:1) и напыляют на ядро до получения толщины покрытия около 100 мкм.
Применяемые для покрытия описанные здесь полимеры известны в этой области техники и могут быть изготовлены согласно процедурам, описанным в Encyclopedia of Polumer Science and Technology, vol. 3, опубликовано Interscience Publishers Inc. , Нью Йорк, в Handbook of Conmon Polymers by Scott, J.R. and Roff, W.J., 1971, опубликовано CRC press, Кливленд, Огайо.
Следующие примеры иллюстрируют изготовление устройства доставки лекарственного средства согласно настоящему изобретению и контролируемое высвобождение ими одного или нескольких терапевтически активных ингредиентов в среду применения и не должны рассматриваться как ограничивающие изобретение, изложенное в формуле изобретения, прилагаемой к настоящему описанию.
ПРИМЕРЫ
Пример 1
Двухслойные ядра, в которых один слой содержал фармацевтически активный ингредиент и полимер, образующий в процессе гидратации микроскопические желатинообразные шарики, и второй слой, который не содержал фармацевтически активного ингредиента, были подвергнуты исследованию в качестве средства улучшения степени доставки одного слоя, содержащего фармацевтически активный ингредиент и полимер. Масса слоя, который содержит фармацевтически активный ингредиент, в два раза превышает массу инертного слоя. Фармацевтически активный ингредиент содержал ловастатин (40 мг/слой), CARBOPOL 974P (16 мг/слой), тринатрийцитрат (32 мг/слой), лактозу (16 мг/слой). Инертный слой содержат AVICEL PH101 (20 мг/слой), CARBOPOL 974P (8 мг/слой), тринатрийцитрат (16 мг/слой) и лактозу (8 мг/слой). На ядра была нанесена непроницаемая стенка из смеси из двадцати частей по массе ацетатбутирата целлюлозы и трех частей по массе триэтилцитрата. Эту смесь при 3% отношении массы к объему развели в растворе ацетона и этанола (в объемном отношении 3:1) и напылили на ядра до получения толщины покрытия около 100 мкм, используя ванну типа Freund Model HCT-Mini Hi-Coater.
Пример 1
Двухслойные ядра, в которых один слой содержал фармацевтически активный ингредиент и полимер, образующий в процессе гидратации микроскопические желатинообразные шарики, и второй слой, который не содержал фармацевтически активного ингредиента, были подвергнуты исследованию в качестве средства улучшения степени доставки одного слоя, содержащего фармацевтически активный ингредиент и полимер. Масса слоя, который содержит фармацевтически активный ингредиент, в два раза превышает массу инертного слоя. Фармацевтически активный ингредиент содержал ловастатин (40 мг/слой), CARBOPOL 974P (16 мг/слой), тринатрийцитрат (32 мг/слой), лактозу (16 мг/слой). Инертный слой содержат AVICEL PH101 (20 мг/слой), CARBOPOL 974P (8 мг/слой), тринатрийцитрат (16 мг/слой) и лактозу (8 мг/слой). На ядра была нанесена непроницаемая стенка из смеси из двадцати частей по массе ацетатбутирата целлюлозы и трех частей по массе триэтилцитрата. Эту смесь при 3% отношении массы к объему развели в растворе ацетона и этанола (в объемном отношении 3:1) и напылили на ядра до получения толщины покрытия около 100 мкм, используя ванну типа Freund Model HCT-Mini Hi-Coater.
Рассматривались две конфигурации отверстий; 39 отверстий по 0,5 мм, просверленные в поверхности устройства (см. фиг. 5, # 53), которые позволяют открыть слой ядра, содержащий фармацевтически активный ингредиент, и 22 отверстия по 0,5 мм в поверхности устройства (см. фиг. 5, # 51), прилегающий к слою, содержащему фармацевтически активный ингредиент.
Показатели интенсивности высвобождения в обеих группах устройств in vivo измеряли при температуре 37o в изотоническом фосфатном буферном растворе с pH 7,4, содержащем 0,4 мас.% додецилсульфата натрия и использованием USP Apparatus 11 при 50 об./мин. Суммарное количество высвобожденного ловастатина нанесено на график в зависимости от времени и показано на фиг. 5 с использованием в качестве эталонных устройств с ядром одного состава с 39 отверстиями по 0,5 нм (фиг. 5, # 52) и 22 отверстиями по 0,5 мм (фиг. 5, # 51). Как показано на фиг. 5, кривые высвобождения для двухслойного устройства были значительно лучше, чем для ядра одного состава за счет того, что последние 20% ловастатина были высвобождены с более постоянной интенсивностью и более 95% содержания ловастанина высвобождались менее чем за 20 часов. Это на 10-15% больше суммарной доли, выделенной устройством с ядром одного состава.
Пример 2
Таблетки для контролируемого высвобождения нифедипина приготовили из следующего состава:
Ингредиенты: активный слой - мг/слой
Измельченный нифедипин - 33
"CARBOPOL 974P" NF - 15
Двухосновный фосфат натрия (безводный) USP - 37,5
Водная лактоза NF (высушена распылением) - 7,5
Повидон USPK-90 - 2,5
Стеарат магния NF - 0,5
Всего - 96,0
Ингредиенты: неактивный слой - мг/слой
AVICEL PH101 - 33
"CARBOPOL 974P" NF - 15
Цитрат дигидрат натрия USP - 37,5
Водная лактоза NF (тончайший порошок) - 7,5
Повидон USPK-90 - 2,5
Стеарат магния NF - 0,5
Всего - 96,0
Измельченный нифедипин объединяли с двухосновным фосфатом натрия, CARBOPOL-ом, лактозой и поливинилпирролидоном, тщательно перемешивали и затем подвергали грануляции с использованием смеси водно-спиртового растворителя (10% воды по объему).
Таблетки для контролируемого высвобождения нифедипина приготовили из следующего состава:
Ингредиенты: активный слой - мг/слой
Измельченный нифедипин - 33
"CARBOPOL 974P" NF - 15
Двухосновный фосфат натрия (безводный) USP - 37,5
Водная лактоза NF (высушена распылением) - 7,5
Повидон USPK-90 - 2,5
Стеарат магния NF - 0,5
Всего - 96,0
Ингредиенты: неактивный слой - мг/слой
AVICEL PH101 - 33
"CARBOPOL 974P" NF - 15
Цитрат дигидрат натрия USP - 37,5
Водная лактоза NF (тончайший порошок) - 7,5
Повидон USPK-90 - 2,5
Стеарат магния NF - 0,5
Всего - 96,0
Измельченный нифедипин объединяли с двухосновным фосфатом натрия, CARBOPOL-ом, лактозой и поливинилпирролидоном, тщательно перемешивали и затем подвергали грануляции с использованием смеси водно-спиртового растворителя (10% воды по объему).
Сольватированную массу пропустили через сито N 20 и подвергли предварительной сушке при 60oC в течение двух-четырех часов и при температуре 40oC в течение ночи. Над просушенной гранулированной массой просеяли стерат магния и всю смесь пропустили через сито N 40. Та же процедура была использована для приготовления неактивного гранулята, в котором нифедипин заменен AVICEL. Сначала активным гранулятом заполнили стандартный вогнутый штамп диаметром 9/32 дюйма (7,1 мм) и подвергли прессованию с усилием 200-800 фунтов (91-364 кг), после чего на слегка спрессованный активный слой поместили неактивный гранулят и два слоя спрессовали вместе при усилии прессования 1500-2000 фунтов (680-907 кг). Полученная толщина таблетки равнялась 4,3 мм при твердости 18 кг. На таблетки нанесли покрытие толщиной 100 мкм со следующим химическим составом, использовав для этого напылитель с колонной с ожиженным слоем Uniglat.
Ингредиенты пленки покрытия - Количество
Ацетатбутират целлюлозы (Eastman 381-20) - 140 г
Триэтилцитрат NF - 14 г
Метиленхлорид - 3000 мл
Спирт USP - 1000 мл
В покрытии на активной поверхности таблеток механическим способом просверлили 16 отверстий диаметром по 0,45 мм.
Ацетатбутират целлюлозы (Eastman 381-20) - 140 г
Триэтилцитрат NF - 14 г
Метиленхлорид - 3000 мл
Спирт USP - 1000 мл
В покрытии на активной поверхности таблеток механическим способом просверлили 16 отверстий диаметром по 0,45 мм.
Испытания высвобождения in vitro проводили при температуре 37oC с использованием USP Apparatus 2 в фосфатном буферном растворе с pH 7,4, содержащем 2% додецилсульфата натрия при 100 об./мин. Высвобождение лекарственного средства отслеживали с помощью ультрафиолетовой спектрометрии на длине волны 340 нм. Результаты исследования показаны на фиг. 6. Две или три таблетки можно поместить в желатиновую капсулу для получения доз, равных 60 или 90 мг.
Claims (22)
1. Устройство доставки фармацевтически активного агента для контролируемого непосредственно на месте применения образования и высвобождения суспензии, содержащей фармацевтически активный агент, которое включает: (А) прессованное ядро, содержащее, по крайней мере, два слоя, из которых, по крайней мере, один слой содержит смесь терапевтически эффективного количества фармацевтически активного агента и полимера, который в процессе гидратации образует микроскопические желатинообразные шарики, и, по крайней мере, один слой содержит полимер, который в процессе гидратации образует микроскопические желатинообразные шарики, при этом полимер выбран из натриево-акрилатного акрилатного полимера, карбоксиполиметиленов, полученных из акриловой кислоты, сшитой с аллилэфирами сахарозы или пентаэритрита, карбамерных полимеров и их фармацевтически приемлемых солей, и (Б) не растворимое в воде и не проницаемое для воды полимерное покрытие, нанесенное на ядро, которое окружает ядро и связано с ним, причем покрытие имеет отверстия, открывающие от 5 до 75% поверхности ядра.
2. Устройство по п.1, в котором содержание фармацевтически активного агента в ядре составляет от 1 до 75% от массы ядра.
3. Устройство по п.1, в котором фармацевтически активный агент является ингибитором редуктазы HMG CoA.
4. Устройство по п.3, в котором фармацевтически активный агент выбран из группы, состоящей из ловастатина, правастатина и симвастатина.
5. Устройство по п.1, в котором фармацевтически активный агент является ловастатином.
6. Устройство по п.1, в котором фармацевтически активный агент является нифедипином.
7. Устройство по п.1, в котором содержание в ядре полимера, образующего в процессе гидратации желатинообразные микроскопические шарики, составляет от 75 до 10% от массы ядра.
8. Устройство по п.1, в котором смесь ядра содержит дополнительно агент модулирования гидратации полимера, выбранный из группы, состоящей из кислот, оснований, солей, сахаров, поверхностно-активных веществ и растворимых полимеров.
9. Устройство по п.8, в котором агент модулирования гидратации полимера выбран из группы, состоящей из цитрата натрия, гидрохлорида бетамина, бикарбоната натрия, карбоната натрия и аргинина.
10. Устройство по п.1, в котором не растворимое в воде, не проницаемое для воды покрытие выбрано из поливинилхлорида, ацетата целлюлозы, ацетатбутирата целлюлозы и этилцеллюлозы.
11. Устройство по п.1, в котором диаметр отверстий в покрытии составляет от 0,1 до 5 мм.
12. Устройство по п.11, в котором отверстия размещаются по поверхности покрытия произвольно.
13. Устройство по п.1, в котором фармацевтически активный агент представляет собой нифедипин в форме суспензии, содержащее: (А) прессованное ядро, содержащее первый слой и второй слой, причем первый слой содержит терапевтически эффективное количество нифедипина и полимер, который в процессе гидратации образует микроскопические желатинообразные шарики, и второй слой содержит полимер, который в процессе гидратации образует микроскопические желатинообразные шарики, при этом полимер выбран из натриево-акрилатного акрилатного полимера, карбоксиполиметиленов, полученных из акриловой кислоты, сшитой с аллилэфирами сахарозы или пентаэритрита, карбамерных полимеров и их фармацевтически приемлемых солей, и (Б) не растворимое в воде и не проницаемое для воды полимерное покрытие, нанесенное на ядро, которое окружает ядро и связано с ним, причем покрытие имеет отверстия, открывающие от 5 до 75% поверхности ядра.
14. Устройство доставки нифедипина по п.13, в котором указанным полимером является CARBOPOL 974P.
15. Устройство доставки нифедипина по п.13, в котором нерастворимое, непроницаемое полимерное покрытие включает ацетатбутират целлюлозы и триэтилцитрат.
16. Устройство доставки нифедипина по п.13, имеющее форму двояковыпуклой таблетки, причем каждая выпуклая сторона таблетки является внешней поверхностью и каждая внешняя поверхность имеет, по крайней мере, два отверстия, просверленные в покрытии для того, чтобы открыть часть поверхности ядра воздействию среды применения.
17. Устройство доставки нифедипина по п.14, имеющее форму двояковыпуклой таблетки, причем каждая сторона таблетки является внешней поверхностью и только одна внешняя поверхность имеет отверстия, просверленные в покрытии для того, чтобы открыть часть поверхности ядра воздействию среды применения.
18. Устройство доставки нифедипина по п.17, в котором в одной поверхности просверлено приблизительно от 10 до 60 отверстий.
19. Способ изготовления устройства доставки по п.1 для контролируемого непосредственно на месте применения образования и высвобождения суспензии, содержащей фармацевтически активный агент, включающий: (А) изготовление слоев ядра путем сухого перемешивания или влажного гранулирования одной или более смесей, состоящих каждая из полимера, который в процессе гидратации образует желатинообразные микроскопические шарики, и необязательных наполнителей, и отдельного сухого смешивания или влажного гранулирования одной или более смесей, каждая из которых включает фармацевтически активный агент, полимер, образующий в процессе гидратации желатинообразные микроскопические шарики, и необязательные наполнители, (Б) прессование смесей для формирования состоящего из слоев ядра; (В) нанесение не растворимого в воде, не проницаемого для воды полимерного покрытия либо путем погружения всего ядра, либо путем напыления на все ядро суспензии из материала покрытия, и (Г) просверливание отверстий в покрытии с тем, чтобы открыть нужный участок поверхности ядра.
20. Способ по п.19, в котором фармацевтически активным агентом является нифедипин.
21. Способ по п.19, в котором фармацевтически активным агентом является ловастатин.
22. Способ по п.19, в котором фармацевтически активным агентом является симвастатин.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US363,451 | 1994-12-22 | ||
| US08/363,451 US5582838A (en) | 1994-12-22 | 1994-12-22 | Controlled release drug suspension delivery device |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU97112378A RU97112378A (ru) | 1999-06-10 |
| RU2168330C2 true RU2168330C2 (ru) | 2001-06-10 |
Family
ID=23430259
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU97112378/14A RU2168330C2 (ru) | 1994-12-22 | 1995-12-18 | Устройство доставки лекарственного средства в форме суспензии с контролируемым его высвобождением |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5582838A (ru) |
| EP (1) | EP0801560B1 (ru) |
| JP (1) | JPH11509829A (ru) |
| CN (1) | CN1081916C (ru) |
| AT (1) | ATE244001T1 (ru) |
| AU (1) | AU693313B2 (ru) |
| CZ (1) | CZ290802B6 (ru) |
| DE (1) | DE69531216T2 (ru) |
| DK (1) | DK0801560T3 (ru) |
| ES (1) | ES2201133T3 (ru) |
| FI (1) | FI972586A (ru) |
| HU (1) | HUT77370A (ru) |
| MX (1) | MX9704672A (ru) |
| NO (1) | NO320641B1 (ru) |
| NZ (1) | NZ298994A (ru) |
| PL (1) | PL183615B1 (ru) |
| PT (1) | PT801560E (ru) |
| RU (1) | RU2168330C2 (ru) |
| SK (1) | SK281224B6 (ru) |
| WO (1) | WO1996019201A1 (ru) |
Families Citing this family (72)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3016251A1 (de) * | 1980-04-26 | 1981-11-05 | Linde Ag, 6200 Wiesbaden | Verfahren zur regelung einer absorptions-heizanlage |
| US20110196039A9 (en) * | 1994-10-05 | 2011-08-11 | Kaesemeyer Wayne H | Controlled release arginine formulations |
| US6239172B1 (en) * | 1997-04-10 | 2001-05-29 | Nitrosystems, Inc. | Formulations for treating disease and methods of using same |
| US5914134A (en) * | 1997-01-27 | 1999-06-22 | Wockhardt Europe Limited | Process for the pulsatile delivery of diltiazem HCL and product produced thereby |
| US5922352A (en) * | 1997-01-31 | 1999-07-13 | Andrx Pharmaceuticals, Inc. | Once daily calcium channel blocker tablet having a delayed release core |
| US5837379A (en) * | 1997-01-31 | 1998-11-17 | Andrx Pharmaceuticals, Inc. | Once daily pharmaceutical tablet having a unitary core |
| US6110499A (en) * | 1997-07-24 | 2000-08-29 | Alza Corporation | Phenytoin therapy |
| CA2298549C (en) * | 1997-07-31 | 2006-01-10 | Kos Pharmaceuticals, Inc. | Combinations of hmg-coa reductase inhibitors and nicotinic acid compounds and methods for treating hyperlipidemia once a day at night |
| US5989463A (en) | 1997-09-24 | 1999-11-23 | Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. | Methods for fabricating polymer-based controlled release devices |
| US5916595A (en) * | 1997-12-12 | 1999-06-29 | Andrx Pharmaceutials, Inc. | HMG co-reductase inhibitor |
| US8679534B2 (en) * | 1997-12-12 | 2014-03-25 | Andrx Labs, Llc | HMG-CoA reductase inhibitor extended release formulation |
| US20040029962A1 (en) * | 1997-12-12 | 2004-02-12 | Chih-Ming Chen | HMG-COA reductase inhibitor extended release formulation |
| US6485748B1 (en) | 1997-12-12 | 2002-11-26 | Andrx Pharmaceuticals, Inc. | Once daily pharmaceutical tablet having a unitary core |
| FR2774910B1 (fr) * | 1998-02-16 | 2001-09-07 | Ethypharm Lab Prod Ethiques | Microgranules de sulfate de morphine, procede de fabrication et preparations pharmaceutiques |
| US6110500A (en) * | 1998-03-25 | 2000-08-29 | Temple University | Coated tablet with long term parabolic and zero-order release kinetics |
| KR100827254B1 (ko) | 1998-06-03 | 2008-05-07 | 알자 코포레이션 | 연장된 약물 치료를 제공하기 위한 방법 및 장치 |
| CA2367002A1 (en) * | 1999-03-19 | 2000-09-28 | Michael A. Moskowitz | Increasing cerebral bioavailability of drugs |
| US6211246B1 (en) * | 1999-06-10 | 2001-04-03 | Mcneil-Ppc, Inc. | Rapidly absorbed liquid compositions |
| US7235258B1 (en) * | 1999-10-19 | 2007-06-26 | Nps Pharmaceuticals, Inc. | Sustained-release formulations for treating CNS-mediated disorders |
| US20020107173A1 (en) * | 1999-11-04 | 2002-08-08 | Lawrence Friedhoff | Method of treating amyloid beta precursor disorders |
| EP1225880A2 (en) * | 1999-11-04 | 2002-07-31 | Andrx Corporation | Use of a hmg-coa reductase inhibitor for treating amyloid beta precursor disorders |
| AU768950B2 (en) * | 1999-11-08 | 2004-01-08 | Andrx Corporation | HMG-COA reductase inhibitor extended release formulation |
| ES2372682T5 (es) | 2000-04-10 | 2014-10-30 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Composiciones farmacéuticas estables que contienen ácidos 7-sustituidos-3,5-dihidroxiheptanoicos o ácidos 7-sustituidos-3,5-dihidroxiheptenoicos |
| USRE44578E1 (en) | 2000-04-10 | 2013-11-05 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Stable pharmaceutical compositions containing 7-substituted-3,5-dihydroxyheptanoic acids or 7-substituted-3,5-dihydroxyheptenoic acids |
| US6635277B2 (en) | 2000-04-12 | 2003-10-21 | Wockhardt Limited | Composition for pulsatile delivery of diltiazem and process of manufacture |
| US6242003B1 (en) | 2000-04-13 | 2001-06-05 | Novartis Ag | Organic compounds |
| US7029694B2 (en) * | 2000-04-26 | 2006-04-18 | Watson Laboratories, Inc. | Compositions and methods for transdermal oxybutynin therapy |
| CN102327253A (zh) * | 2000-04-26 | 2012-01-25 | 沃特森药物公司 | 最小化与奥昔布宁疗法有关的副作用 |
| US7179483B2 (en) * | 2000-04-26 | 2007-02-20 | Watson Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for transdermal oxybutynin therapy |
| US6419954B1 (en) * | 2000-05-19 | 2002-07-16 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Tablets and methods for modified release of hydrophilic and other active agents |
| WO2002010756A2 (en) * | 2000-08-02 | 2002-02-07 | Malope Company Limited | Diagnosis and treatment of non-ulcer dyspepsia based on hypothalamic-pituitary-adrenal axis abnormality |
| US6479065B2 (en) | 2000-08-10 | 2002-11-12 | Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. | Process for the preparation of polymer-based sustained release compositions |
| US6296842B1 (en) | 2000-08-10 | 2001-10-02 | Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. | Process for the preparation of polymer-based sustained release compositions |
| AU2141202A (en) * | 2000-12-05 | 2002-06-18 | Alexander Macgregor | Hydrostatic delivery system for controlled delivery of agent |
| US20060127474A1 (en) | 2001-04-11 | 2006-06-15 | Oskar Kalb | Pharmaceutical compositions comprising fluvastatin |
| US8268333B2 (en) * | 2001-04-24 | 2012-09-18 | Lintec Corporation | Orally administered agent and an orally administered agent/supporting substrate complex |
| JP4993652B2 (ja) * | 2004-03-31 | 2012-08-08 | リンテック株式会社 | 経口投与剤 |
| US20080058424A1 (en) * | 2002-05-23 | 2008-03-06 | Cephalon, Inc. | Novel pharmaceutical formulations of modafinil |
| GB0117618D0 (en) * | 2001-07-19 | 2001-09-12 | Phoqus Ltd | Pharmaceutical dosage form |
| US20040253312A1 (en) * | 2001-09-28 | 2004-12-16 | Sowden Harry S. | Immediate release dosage form comprising shell having openings therein |
| MXPA04002980A (es) * | 2001-09-28 | 2005-06-20 | Johnson & Johnson | Formas de dosificacion que tienen un nucleo interior y coraza exterior con diferentes formas. |
| EP2172192A1 (en) * | 2001-12-24 | 2010-04-07 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Dosage form with a core tablet of active ingredient sheathed in a compressed annular body of powder of granular material, and process and tooling for producing it |
| US20040052843A1 (en) * | 2001-12-24 | 2004-03-18 | Lerner E. Itzhak | Controlled release dosage forms |
| AU2003208761A1 (en) * | 2002-02-21 | 2003-09-09 | Amarin Development Ab | A method for releasing nanosized particles of an active substance from a diffusion-controlled pharmaceutical composition for oral use |
| CA2477701A1 (en) * | 2002-03-04 | 2003-09-18 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Controlled release dosage forms |
| PL205443B1 (pl) * | 2002-03-11 | 2010-04-30 | Alcon | Wszczepiane urządzenie do podawania leku, zwłaszcza do oka |
| CA2379887C (en) * | 2002-04-09 | 2004-01-20 | Bernard Charles Sherman | Stable tablets comprising simvastatin |
| AU2003225945B2 (en) * | 2002-09-28 | 2009-04-23 | Mcneil-Ppc, Inc. | Immediate release dosage form comprising shell having openings therein |
| US20040219210A1 (en) * | 2003-05-01 | 2004-11-04 | Jian-Hwa Guo | Controlled release solid dosage nifedipine formulations |
| US8709476B2 (en) * | 2003-11-04 | 2014-04-29 | Supernus Pharmaceuticals, Inc. | Compositions of quaternary ammonium compounds containing bioavailability enhancers |
| DK2210605T3 (en) * | 2003-11-04 | 2017-05-22 | Tcd Royalty Sub Llc | Daily single dose doses of trospium. |
| US7387793B2 (en) | 2003-11-14 | 2008-06-17 | Eurand, Inc. | Modified release dosage forms of skeletal muscle relaxants |
| WO2005051322A2 (en) | 2003-11-25 | 2005-06-09 | Sb Pharmco Puerto Rico Inc. | Controlled release pharmaceutical formulations comprising carvedilol, free based and its salts |
| US8067029B2 (en) * | 2004-01-13 | 2011-11-29 | Mcneil-Ppc, Inc. | Rapidly disintegrating gelatinous coated tablets |
| US7879354B2 (en) | 2004-01-13 | 2011-02-01 | Mcneil-Ppc, Inc. | Rapidly disintegrating gelatinous coated tablets |
| JP2005298471A (ja) * | 2004-03-17 | 2005-10-27 | Lintec Corp | 薬剤の製造方法 |
| JP2005289867A (ja) * | 2004-03-31 | 2005-10-20 | Lintec Corp | 経口投与剤 |
| KR100598326B1 (ko) | 2004-04-10 | 2006-07-10 | 한미약품 주식회사 | ＨＭＧ-ＣｏＡ 환원효소 억제제의 경구투여용 서방형 제제및 이의 제조방법 |
| US20060034927A1 (en) * | 2004-08-04 | 2006-02-16 | Gemma Casadevall | Means of delivering drugs in an ascending zero order release pattern |
| US8778395B2 (en) * | 2005-08-11 | 2014-07-15 | Andrx Labs, Llc | Diltiazem controlled release formulation and method of manufacture |
| US8685421B2 (en) | 2006-07-07 | 2014-04-01 | Surmodics, Inc. | Beaded wound spacer device |
| US7731604B2 (en) * | 2006-10-31 | 2010-06-08 | Taylor Made Golf Company, Inc. | Golf club iron head |
| JP2011512349A (ja) * | 2008-02-15 | 2011-04-21 | サン、ファーマ、アドバンスト、リサーチ、カンパニー、リミテッド | 経口放出制御錠剤 |
| US20100144800A1 (en) * | 2008-06-11 | 2010-06-10 | Ranbaxy Laboratories Limited | extended release tablet formulation of niacin |
| FR2940116B1 (fr) * | 2008-12-22 | 2012-07-06 | Philippe Perovitch | Formulation pour l'administration d'hypolipemiant par voie trans-muqueuse buccale |
| WO2012042314A1 (en) | 2010-10-02 | 2012-04-05 | Link Research & Grants Corporation | Treatment of tinnitus and related auditory dysfunctions |
| DE102011051653A1 (de) * | 2011-07-07 | 2013-01-10 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Quellfähige Manteltablette |
| US9155671B2 (en) | 2012-10-16 | 2015-10-13 | Surmodics, Inc. | Wound packing device and methods |
| WO2015150948A1 (en) | 2014-03-29 | 2015-10-08 | Wockhardt Limited | Modified release solid oral pharmaceutical compositions of cyclobenzaprine or a salt thereof |
| CN103948557A (zh) * | 2014-04-08 | 2014-07-30 | 闻晓光 | 一种新型控释片 |
| US10201457B2 (en) | 2014-08-01 | 2019-02-12 | Surmodics, Inc. | Wound packing device with nanotextured surface |
| WO2016209779A1 (en) * | 2015-06-22 | 2016-12-29 | Schlumberger Technology Corporation | Hydratable polymer slurry and methods for making and using same |
Family Cites Families (43)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB972128A (en) * | 1960-01-21 | 1964-10-07 | Wellcome Found | Pellets for supplying biologically active substances to ruminants and the manufacture of such pellets |
| US3538214A (en) * | 1969-04-22 | 1970-11-03 | Merck & Co Inc | Controlled release medicinal tablets |
| US3845770A (en) * | 1972-06-05 | 1974-11-05 | Alza Corp | Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent |
| GB1456365A (en) * | 1972-10-06 | 1976-11-24 | Gist Brocades Nv | Controlled release composition |
| JPS5518694B2 (ru) * | 1973-04-02 | 1980-05-21 | ||
| US3916899A (en) * | 1973-04-25 | 1975-11-04 | Alza Corp | Osmotic dispensing device with maximum and minimum sizes for the passageway |
| US4218433A (en) * | 1977-03-03 | 1980-08-19 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Constant-rate eluting tablet and method of producing same |
| US4160452A (en) * | 1977-04-07 | 1979-07-10 | Alza Corporation | Osmotic system having laminated wall comprising semipermeable lamina and microporous lamina |
| US4256108A (en) * | 1977-04-07 | 1981-03-17 | Alza Corporation | Microporous-semipermeable laminated osmotic system |
| US4220153A (en) * | 1978-05-08 | 1980-09-02 | Pfizer Inc. | Controlled release delivery system |
| US4285987A (en) * | 1978-10-23 | 1981-08-25 | Alza Corporation | Process for manufacturing device with dispersion zone |
| US4200098A (en) * | 1978-10-23 | 1980-04-29 | Alza Corporation | Osmotic system with distribution zone for dispensing beneficial agent |
| US4210139A (en) * | 1979-01-17 | 1980-07-01 | Alza Corporation | Osmotic device with compartment for governing concentration of agent dispensed from device |
| US4235236A (en) * | 1979-02-12 | 1980-11-25 | Alza Corporation | Device for dispensing drug by combined diffusional and osmotic operations |
| EP0021758B1 (en) * | 1979-06-27 | 1984-04-04 | Beecham Group Plc | Veterinary preparations for ruminant animals |
| US4309996A (en) * | 1980-04-28 | 1982-01-12 | Alza Corporation | System with microporous releasing diffusor |
| US4326525A (en) * | 1980-10-14 | 1982-04-27 | Alza Corporation | Osmotic device that improves delivery properties of agent in situ |
| US4327725A (en) * | 1980-11-25 | 1982-05-04 | Alza Corporation | Osmotic device with hydrogel driving member |
| US4455143A (en) * | 1982-03-22 | 1984-06-19 | Alza Corporation | Osmotic device for dispensing two different medications |
| US4557925A (en) * | 1982-07-08 | 1985-12-10 | Ab Ferrosan | Membrane-coated sustained-release tablets and method |
| US5366738A (en) * | 1982-07-29 | 1994-11-22 | Merck & Co., Inc. | Controlled release drug dispersion delivery device |
| US4578075A (en) * | 1982-12-20 | 1986-03-25 | Alza Corporation | Delivery system housing a plurality of delivery devices |
| US4681583A (en) * | 1982-12-20 | 1987-07-21 | Alza Corporation | System for dispersing drug in biological environment |
| US4783337A (en) * | 1983-05-11 | 1988-11-08 | Alza Corporation | Osmotic system comprising plurality of members for dispensing drug |
| GB8319766D0 (en) * | 1983-07-22 | 1983-08-24 | Graham N B | Controlled release device |
| GB8322007D0 (en) * | 1983-08-16 | 1983-09-21 | Wellcome Found | Pharmaceutical delivery system |
| US4601893A (en) * | 1984-02-08 | 1986-07-22 | Pfizer Inc. | Laminate device for controlled and prolonged release of substances to an ambient environment and method of use |
| US4968507A (en) * | 1984-06-20 | 1990-11-06 | Merck & Co., Inc. | Controlled porosity osmotic pump |
| US4851228A (en) * | 1984-06-20 | 1989-07-25 | Merck & Co., Inc. | Multiparticulate controlled porosity osmotic |
| US4743247A (en) * | 1984-08-13 | 1988-05-10 | Alza Corporation | Process for manufacturing dosage form |
| US4898733A (en) * | 1985-11-04 | 1990-02-06 | International Minerals & Chemical Corp. | Layered, compression molded device for the sustained release of a beneficial agent |
| IT1188212B (it) * | 1985-12-20 | 1988-01-07 | Paolo Colombo | Sistema per il rilascio a velocita' controllata di sostanze attive |
| US4971790A (en) * | 1986-02-07 | 1990-11-20 | Alza Corporation | Dosage form for lessening irritation of mocusa |
| US4915954A (en) * | 1987-09-03 | 1990-04-10 | Alza Corporation | Dosage form for delivering a drug at two different rates |
| US4946686A (en) * | 1987-09-24 | 1990-08-07 | Merck & Co., Inc. | Solubility modulated drug delivery system |
| US4994273A (en) * | 1987-11-02 | 1991-02-19 | Merck & Co., Inc. | Solubility modulated drug delivery device |
| US4996060A (en) * | 1988-03-25 | 1991-02-26 | Alza Corporation | Device comprising liner for protecting fluid sensitive medicament |
| GB8820353D0 (en) * | 1988-08-26 | 1988-09-28 | Staniforth J N | Controlled release tablet |
| US5030452A (en) * | 1989-01-12 | 1991-07-09 | Pfizer Inc. | Dispensing devices powered by lyotropic liquid crystals |
| IL92966A (en) * | 1989-01-12 | 1995-07-31 | Pfizer | Hydrogel-operated release devices |
| US5230895A (en) * | 1990-05-01 | 1993-07-27 | Copley Pharmaceutical Inc. | Sustained released delivery system for use in the periodontal pocket |
| US5057321A (en) * | 1990-06-13 | 1991-10-15 | Alza Corporation | Dosage form comprising drug and maltodextrin |
| KR100281609B1 (ko) * | 1991-12-27 | 2001-02-15 | 폴락 돈나 엘. | 유효 제제를 포함하는 분산액의 동일 반응계내 생성 및 방출을 조절하는 약물 전달 장치 |
-
1994
- 1994-12-22 US US08/363,451 patent/US5582838A/en not_active Expired - Lifetime
-
1995
- 1995-12-18 RU RU97112378/14A patent/RU2168330C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1995-12-18 PL PL95320792A patent/PL183615B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1995-12-18 WO PCT/US1995/016530 patent/WO1996019201A1/en active IP Right Grant
- 1995-12-18 DK DK95943469T patent/DK0801560T3/da active
- 1995-12-18 AU AU44726/96A patent/AU693313B2/en not_active Ceased
- 1995-12-18 HU HU9701914A patent/HUT77370A/hu unknown
- 1995-12-18 CN CN95196988A patent/CN1081916C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1995-12-18 NZ NZ298994A patent/NZ298994A/xx unknown
- 1995-12-18 PT PT95943469T patent/PT801560E/pt unknown
- 1995-12-18 MX MX9704672A patent/MX9704672A/es not_active IP Right Cessation
- 1995-12-18 JP JP8519938A patent/JPH11509829A/ja active Pending
- 1995-12-18 SK SK805-97A patent/SK281224B6/sk unknown
- 1995-12-18 AT AT95943469T patent/ATE244001T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-12-18 DE DE69531216T patent/DE69531216T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1995-12-18 EP EP95943469A patent/EP0801560B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-12-18 CZ CZ19971895A patent/CZ290802B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-12-18 ES ES95943469T patent/ES2201133T3/es not_active Expired - Lifetime
-
1997
- 1997-06-17 FI FI972586A patent/FI972586A/fi unknown
- 1997-06-20 NO NO19972880A patent/NO320641B1/no unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PT801560E (pt) | 2003-10-31 |
| PL183615B1 (pl) | 2002-06-28 |
| NO320641B1 (no) | 2006-01-09 |
| US5582838A (en) | 1996-12-10 |
| ES2201133T3 (es) | 2004-03-16 |
| MX9704672A (es) | 1998-02-28 |
| EP0801560A4 (en) | 1998-08-19 |
| DE69531216D1 (de) | 2003-08-07 |
| CZ290802B6 (cs) | 2002-10-16 |
| NO972880L (no) | 1997-06-20 |
| CN1081916C (zh) | 2002-04-03 |
| NO972880D0 (no) | 1997-06-20 |
| FI972586A0 (fi) | 1997-06-17 |
| ATE244001T1 (de) | 2003-07-15 |
| EP0801560B1 (en) | 2003-07-02 |
| AU4472696A (en) | 1996-07-10 |
| FI972586A (fi) | 1997-06-17 |
| CZ189597A3 (cs) | 1998-02-18 |
| HUT77370A (hu) | 1998-03-30 |
| PL320792A1 (en) | 1997-10-27 |
| NZ298994A (en) | 1998-10-28 |
| AU693313B2 (en) | 1998-06-25 |
| DE69531216T2 (de) | 2004-05-27 |
| JPH11509829A (ja) | 1999-08-31 |
| SK281224B6 (sk) | 2001-01-18 |
| SK80597A3 (en) | 1998-02-04 |
| WO1996019201A1 (en) | 1996-06-27 |
| DK0801560T3 (da) | 2003-10-06 |
| CN1171048A (zh) | 1998-01-21 |
| EP0801560A1 (en) | 1997-10-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2168330C2 (ru) | Устройство доставки лекарственного средства в форме суспензии с контролируемым его высвобождением | |
| US5366738A (en) | Controlled release drug dispersion delivery device | |
| US5882682A (en) | Controlled release simvastatin delivery device | |
| MXPA97004672A (en) | Device supplier of suspension of farmaco, control deliberation | |
| US5133974A (en) | Extended release pharmaceutical formulations | |
| RU2127586C1 (ru) | Устройство доставки лекарственного препарата, способ получения устройства | |
| WO1990001925A1 (en) | Controlled release device with an impermeable coating having an orifice for release of drug | |
| CA2206211C (en) | A controlled release drug suspension delivery device |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20031219 |