SK281224B6

SK281224B6 - Prostriedok na dávkovanie liečiva s riadenou produkciou in situ a spôsob jeho výroby

Info

Publication number: SK281224B6
Application number: SK805-97A
Authority: SK
Inventors: Gerald S. Rork; James D. Pipkin
Original assignee: Merck & Co., Inc.
Priority date: 1994-12-22
Filing date: 1995-12-18
Publication date: 2001-01-18
Also published as: PT801560E; PL183615B1; NO320641B1; US5582838A; ES2201133T3; MX9704672A; EP0801560A4; DE69531216D1; CZ290802B6; NO972880L; CN1081916C; NO972880D0; RU2168330C2; FI972586A0; ATE244001T1; EP0801560B1; AU4472696A; FI972586A; CZ189597A3; HUT77370A

Abstract

Prostriedok na riadené dávkovanie účinnej zložky pozostáva z jadra obsahujúceho najmenej dve vrstvy, kde najmenej jedna vrstva obsahuje účinnú zložku a polymér, ktorý tvorí počas hydratácie mikroskopické guľôčky, a najmenej jedna vrstva obsahuje polymér, ktorý tvorí počas hydratácie mikroskopické gélové guľôčky; a nepriepustného, nerozpustného povlaku, ktorý prilípa k jadru, obklopuje jadro a obsahuje otvory, ktoré poskytujú priestor na hydratáciu a uvoľnenie mikroskopických gélových guľôčok.ŕ

Description

Oblasť techniky

Tento vynález sa týka vhodných a nových prostriedkov na uvoľňovanie liečiva na dávkovanie do prostredia použitia. Vynález sa týka najmä systému schopného dodávania farmaceutický účinnej zložky riadeným postupom, pri rýchlosti blízkej nulovému stavu. Dávková forma pozostáva z jadra obklopeného nepriepustným, nerozpustným povlakom, pričom povlak má otvory, ktorými sa vystavujú vybrané oblasti jadra okolitému prostrediu použitia. Zloženie povlaku je také, že k hydratácii zložiek jadra dochádza len pri exponovaní časti jadra. Jadro je zložené z najmenej dvoch vrstiev. Jedna z nich obsahuje farmaceutický účinnú zlúčeninu. Ďalej je prítomná najmenej jedna ďalšia vrstva, ktorá neobsahuje farmaceutický účinnú zložku. Do každej vrstvy jadra je včlenený najmenej jeden polymér, ktorý napučiava a tvorí počas hydratácie guľôčky podobné gélu.

V prostredí použitia kontaktuje biologická tekutina exponované časti povrchu jadra, kde dochádza k hydratácii exponovaného polyméru. Ako častice polyméru na exponovanom povrchu absorbujú vodu, získavajú sa mikroskopické guľôčky gélu. Keď exponovaná časť jadra obsahuje farmaceutický účinnú zlúčeninu, ako aj polymér tvoriaci mikroskopické guľôčky gélu, potom ako polymér napučiava a pohybuje sa do prostredia použitia, je farmaceutický účinná látka nesená s ním. Pokiaľ exponovaná časť jadra obsahuje len polymér, potom len polymér prechádza do okolitého prostredia použitia.

Riadenie rýchlosti hydratácie polyméru, a teda rýchlosti uvoľňovania zložiek z exponovaného jadra do prostredia použitia, sa dosahuje včlenením otvorov alebo ôk do nepriepustného, nerozpustného povlaku. Tieto otvory alebo apretúry exponujú diskrétne, vopred stanovené sekcie povrchu jadra. Pretože je vystavená časť povrchu jadra viazaná na všetkých stranách povlakom, dochádza k hydratácii polyméru len na vopred vybranom, exponovanom povrchu jadra. Výsledné mikroskopické gélové guľôčky suspenzie prechádzajú do okolitého prostredia použitia.

Rýchlosť uvoľňovania farmaceutický účinnej zložky nie je závislá od rozpustnosti účinného činidla v biologickej tekutine. Presnejšie, rýchlosť uvoľňovania je v podstate závislá od rýchlosti, ktorou sa mikroskopické želatínové guľôčky tvoria na exponovanom povrchu prostriedku a vychádzajú z prostriedku, pričom nesú účinné činidlo a akékoľvek ďalšie prítomné nesené materiály jadra. Ďalej môže byť rýchlosť uvoľňovania riadená riadením veľkosti a počtu otvorov, ktoré vystavujú povrch jadra okolitému prostrediu.

Rýchlosť uvoľňovania farmaceutický účinnej zložky je ďalej závislá od zloženia vrstvy jadra exponovanej na povrchu v danom čase. V tomto prípade môže byť dosiahnuté oneskorené uvoľňovanie alebo prerušené uvoľňovanie použitím vrstvy jadra, ktorá neobsahuje farmaceutický účinnú zložku, pričom súčasne zaisťuje úplné uvoľňovanie farmaceutický účinnej zložky.

Doterajší stav techniky

Potreba systémov, ktoré môžu uvoľniť obe, rozpustné a nerozpustné, farmaceutický účinné zložky konštantnou rýchlosťou, v perióde od štyroch do dvadsiatich štyroch hodín, je dobre známa.

Ďalej je taktiež dobre známa potreba prostriedku, ktorý je schopný programového oneskoreného začiatku uvoľňovania.

Bol navrhnutý rad riešení tohto problému. Súčasná technológia prevažne spočíva v systémoch riadených difúziou, ktoré sú účinné len vtedy, pokiaľ sú dávkované rozpustné účinné látky. Ďalšie obmedzenie osmotických systémov spočíva v požiadavke, aby osmotické činidlo rozpúšťalo za prítomnosti napúčavého polyméru, a akákoľvek nezrejmá interakcia medzi osmotickým činidlom a polymérom môže mať za následok nepredvídanú zmenu rýchlosti farmaceutický účinnej zložky.

Taktiež boli opísané dávkové formy, ktoré spočívajú vo vytvorení zvláštneho superštruktúmeho zariadenia. Tento však môže byť pri prenose in vivo poškodený, napríklad v gastrointestinálnom trakte. Pokiaľ sa odlomia časti superštruktúry, potom sú vystavené okolitému prostrediu väčšie plochy povrchu, než je žiaduce a môže nastať nepredvídané uvoľňovanie účinnej látky.

Americký patent US 4 814 182 opisuje použitie prútov alebo tabúľ vopred hydrátovaného a napúčavého polyetylénoxidového hydrogélu. Polymér je impregnovaný biologicky účinnou látkou počas hydratácie. Hydratovaný polymér sa potom vysuší a čiastočne potiahne nepriepustným nerozpustným materiálom. Pri vložení do vodného prostredia polymér napučiava, ale nerozpúšťa sa ani nerozpadá. Uzavretá účinná zložka sa z polyméru uvoľňuje difúziou. Mechanizmus uvoľňovania je založený na schopnosti rozpustného liečiva diíúndovať cez rehydratovaný hydrogél a prejsť do vodného okolitého prostredia.

US patent 4 839 177 opisuje použitie hydrogélov stlačených do definovaných geometrických foriem, ktoré sú zmiešané s biologicky účinnými zlúčeninami, kde je časť prostriedku upevnená na „nosičovú platformu“, vytvorenú z nerozpustného polymémeho materiálu. Po hydratácii expanduje napúčateľný zgelovateľný hydrogél mimo prostriedok a vytvára superštniktúru, z ktorej sa účinná zložka uvoľňuje buď difúziou, pokiaľ je účinná zložka rozpustná, alebo eróziou, pokiaľ je účinná zložka nerozpustná. Vytvorenie a udržanie superštruktúry je dôležité pre úspešnosť tohto prostriedku.

Osmotická dávková forma, ktorá využíva semipermeabilnú stenu, obsahujúca najmenej jeden „výstupný prostriedok“, ktorý prechádza cez stenu obklopujúcu jadro, obsahujúce osmotické činidlo, neutrálny a ionizovateľný hydrogél a účinnú zložku, je opísaný v US patente 4 971 790. Povlak tohto prostriedku prepúšťa vodu z okolitého prostredia použitia. Voda prechádza do jadra cez semipermeabilnú membránu. Vnútri prostriedku solubilizuje voda osmotické činidlo a ionizovateľný hydrogél. Tlak vnútri prostriedku vzrastá vďaka ionizácii osmotického činidla. Konečne, solubilizovaný ionizovateľný hydrogél, obsahujúci účinné činidlo, neutrálny hydrogél a ďalšie excipienty jadra, je odčerpaný z jadra cez „výstupné prostriedky“ do prostredia použitia.

US patent 4 915 954 opisuje prostriedok s dvoma vrstvami jadra. Jedna vrstva uvoľňuje rýchlejšie než druhá a primáme je zložená zo zmesi hydroxypropylcelulózy a hydroxypropylmetylcelulózy. Pomalšia vrstva môže byť taktiež vytvorená z celulózových polymérov, ale s odlišnou alebo vyššou molekulovou hmotnosťou. Táto pomalšia vrstva môže tiež obsahovať hydrogél, výhodne polyetylénoxid. Tento prostriedok vyžaduje semipermeabilnú stenu. Potreba riadenia hrúbky steny (alebo hmotnosti steny) a jej vplyv na priepustnosť a následne na uvoľňovanie je uvedená v príklade 4 a na obr. 7 opisu. Riadenie hrúbky steny je jedným z hlavných negatívnych znakov osmoticky riadených dávkovacích prostriedkov.

Európska patentová prihláška EP 0 378 404 opisuje mikroporézne povlaky na hydrogélovom osmotickom jad re. Tento prostriedok obsahuje povlak, cez ktorý môže farmaceutický účinný prostriedok prechádzať, keď je prostriedok vystavený vodnému okolitému prostrediu. Rovnako ako pri ostatných uvedených prostriedkoch, aby bol tento prostriedok funkčný, musí nastať zvlhčovanie, hydratácia alebo solubilizácia materiálu jadra presakovaním kvapaliny cez povlak.

US patent 5 366 738 opisuje prostriedok, ktorý v podstate pozostáva z homogénneho stlačeného jadra pripraveného zo zmesi, obsahujúcej terapeuticky účinné množstvo farmaceutický účinnej zložky a polymér, ktorý tvorí počas hydratácie mikroskopické želatínové guľôčky. Toto jadro je potiahnuté vo vode nerozpustným, vodu nepriepustným polymémym povlakom, ktorý obklopuje a prilípa k jadru, pričom povlak má veľa otvorov, ktoré vystavujú vplyvom od 5 do 75 % povrchu jadra. Hoci tieto dávkové formy poskytujú spôsoby riadeného uvoľňovania nerozpustnej farmaceutický účinnej zložky, oneskorené uvoľňovanie nie je predpokladané.

Využiteľnosť opísaných prostriedkov môže byť zvýšená, pokiaľ je prostriedok a postup určený na zlepšenie uvoľňovania farmaceutický účinných zložiek, pri konštantnej rýchlosti, a pokiaľ sú tiež možné spôsoby oneskoreného uvoľňovania farmaceutický účinnej zložky. Ďalšie zlepšenie môže byť dosiahnuté vtedy, pokiaľ je dávková forma uskutočnená tak, že poskytuje prerušované dodávanie farmaceutický účinnej zložky.

Podstata vynálezu

Je opísaný prostriedok na dávkovanie liečiva, s riadenou produkciou in situ a uvoľňovaním suspenzie, obsahujúcej prospešné činidlo, pozostávajúce v podstate zo:

A) stlačeného jadra, ktoré obsahuje najmenej dve vrstvy, kde najmenej jedna vrstva obsahuje zmes terapeuticky účinného množstva farmaceutický aktívnej zložky a polyméru, ktorý počas hydratácie tvorí mikroskopické želatínové guľôčky; a najmenej jednu ďalšiu vrstvu, obsahujúcu polymér, ktorý počas hydratácie tvorí mikroskopické želatínové guľôčky; a

B) vo vode nerozpustného, vodu neprepúšťajúceho povlaku, naneseného na jadro, ktorý obklopuje jadro a prilípa k nemu, povlak má otvory, exponujúce od 5 do 75 % povrchu jadra, pričom obsah účinného činidla v jadre je od 1 % do 75 % hmotnostných zmesi jadra a obsah polyméru, ktorý počas hydratácie produkuje želatínové mikroskopické guľôčky v jadre je od 75 % do 10 % hmotnostných zmesi jadra.

Nový prostriedok na dávkovanie liečiva podľa tohto vynálezu poskytuje riadenú produkciu in situ a uvoľňovanie suspenzie, obsahujúcej prospešné činidlo, ktorý obsahuje:

A) stlačené jadro, ktoré obsahuje najmenej dve vrstvy, kde najmenej jedna vrstva obsahuje zmes terapeuticky účinného množstva farmaceutický aktívnej zložky a polymér, ktorý počas hydratácie tvorí mikroskopické želatínové guľôčky; a najmenej jednu ďalšiu vrstvu obsahujúcu polymér, ktorý počas hydratácie tvorí mikroskopické želatínové guľôčky; a

B) vo vode nerozpustný, vodu neprepúšťajúci polymérny povlak, ktorý obklopuje jadro a prilípa k nemu, povlak má otvory, exponujúce medzi 5 a 75 % povrchu jadra, pričom obsah účinného činidla v jadre je od 1 % do 75 % hmotnostných zmesi jadra a obsah polyméru, ktorý počas hydratácie produkuje želatínové mikroskopické guľôčky v jadre je od 75 % do 10 % hmotnostných zmesi jadra.

„Prostriedkom na dávkovanie liečiva“ sa rozumie dávková forma, ktorá poskytuje bežným spôsobom dávku farmaceutický účinnej zložky alebo liečiva subjektu, ktorý ju potrebuje. Subjektom môže byť človek alebo akékoľvek zviera, ktoré túto farmaceutický účinnú zložku potrebuje. Prostriedok je označený za vhodný na dávkovanie farmaceutický účinnej zložky akýmkoľvek farmaceutický prijateľným spôsobom, ako je prehítanie, zotrvanie v ústach, pokiaľ sa účinné činidlo nerozpusti, vloženie do ústnej dutiny a podobne.

„Riadená in situ produkcia“ znamená, že rýchlosť uvoľňovania farmaceutický účinnej zložky, čo je množstvo farmaceutický účinnej zložky uvoľňovanej z prostriedku do prostredia použitia, sleduje vopred stanovený model. Takto môžu byť relatívne konštantné alebo vopred stanovené množstvá účinného činidla dávkované v konkrétnej časovej perióde.

„Farmaceutický účinným činidlom“ sa rozumie akákoľvek zlúčenina bežne označovaná ako „liečivo“ alebo jeho ekvivalenty, ktoré zahrnujú fyziologicky a farmakologicky účinnú látku, ktorá poskytuje lokalizovaný alebo systémový účinok alebo účinky na zvieratách. Termín „zviera“ zahrnuje cicavcov, ľudí, primáty, ako sú domestikované zvieratá, domáce zvieratá, športové a hospodárske zvieratá, ako sú ovce, kozy, dobytok, kone a prasce, laboratórne zvieratá, ako myši, potkany a morčatá, ryby, vtáky a zvieratá ZOO.

Farmaceutický účinné zložky, ktoré môžu byť podávané novým prostriedkom podľa vynálezu vrátane anorganických a organických zlúčenín bez obmedzenia, zahrnujú liečivá, ktoré pôsobia na periférne nervy, adrenergné receptory, cholinergické receptory, nervový systém, kostrové sva- <

ly, kardiovaskulárny systém, hladké svalstvo, krvný obeh;i synaptické miesta, neuroefektorové spojujúce miesta, endokrinné a hormonálne systémy, imunologické systémy,;

reprodukčný systém, kostrový systém, autokoidný systéni,!

výživové a vylučovacie systémy, inhibičné a histamínové systémy, a tie materiály, ktoré pôsobia na centrálny nervový systém, ako sú hypnotiká a sedatíva.*

Príklady farmaceutický účinných látok sú opísané v „Remington's Pharmaceutical Science“, 16. ed., 1980, puhlikované Mack Publishing Co., Eaton, Pa, a v „The Pharmacological Basis of Therapcutics“, od Goodmana a Gilmana, 6. ed., 1980, publikované Mac Millan Company, Londýn, a v „The Merck Index“, 11. ed., 1989, publikované Merck & Co., Rahway, N.J. Rozpustené liečivo môže byť v rôznych formách, ako nabité molekuly, nabité molekulárne komplexy alebo ionizované soli. Prijateľné soli zahrnujú, ale neobmedzujú sa na ne, hydrochloridy, hydrobromid, síran, laurát, palmitát, fosforečnan, dusičnan, borát, acetáty, maleát, malát, trometamín, vínan, oleát, salicylát, soli kovov a amíny alebo organické katióny, napríklad kvartéme amónium.

Deriváty farmaceutický účinných zložiek, ako sú estery, étery a amidy bez ohľadu na ich ionizačné a solubilizačné charakteristiky môžu byť použité samotne alebo zmiešané s ďalšími zlúčeninami. Tiež môže byť použitá farmaceutický účinná zložka vo forme, ktorá sa počas uvoľňovania z prostriedku premieňa pomocou enzýmov, hydrolyzuje telesným pH alebo inými metabolickými postupmi na pôvodnú formu alebo na biologicky aktívnu formu. To znamená, že „prodrugs“ sú konkrétne zahrnuté v definícii farmaceutický účinných zložiek.

Konkrétne príklady farmaceutický účinných zložiek, ktoré môžu byť prispôsobené na použitie, zahrnujú barbituráty, ako je pentabarbital sodný, fenobarbital, sekobarbital, tiopental a ich zmesi; heterocyklické hypnotiká, ako dioxo3

SK 281224 Β6 piperidíny a glutarimidy; hypnotiká a sedatíva, ako sú amidy a močoviny, napríklad dietylizovaleramid a a-brómizovalerylmočovina; hypnotické a sedatívne uretány a disulfány; psychotoniká, ako je izokarboxazid, nialamid, imiproamín, amitryptylín hydrochlorid, pargylén a protryptylín hydrochlorid; sedatíva, ako je chlórpromazín, promazín, flufenzaín, reserpín, deserpidín a meprobamát; benzodiazepíny, ako je diazepam a chlórdiazepoxid; antikonvulzíva, ako je primidón, fenytoín a etosukcimid; svalové relaxanty a antiparkinsové prostriedky, ako je mefenesín, metokarbomal, cyklobenzaprín hydrochlorid, trihexylfenidyl hydrochlorid, levodopa/carbidopa a biperidén; antihypertoniká, ako je α-metyldopa a pivaloyloxyetylester a-metyldopy; vápenaté prechodové blokátory, ako je nifedipín, diltiazem hydrochlorid, diltiazem malát a verapamil hydrochlorid; analgetiká, ako je morfmsulfát, kodeínsulfát, meperidín a nalorfm; antipyrctiká a protizápalové činidlá, ako je aspirín, indometacín, ibuprofén, trihydrát indometacínu sodného, salicylamid, naproxén, kolchicín, fenoprén, sulindac, diflunisal, diclofenac, indoprofén a salicylamid sodný; lokálne anestetiká, ako je prokaín, lidokaín, tetrakaín a dibukaín; antispasmotiká a svalové kontraktanty, ako je atropin, skopolamin, metskopolamín, oxyfenónium, papaverín; prostaglandíny ako je PGE1, PGE2, PGF2a; antimikrobiálne a antiparazitové činidlá, ako je penicilín, tetracyklín, oxytetracyklín, chlórtetracyklín, chloramfenikol, tiabendazol, ivermectín, a sulfónamidy; antimalariká, ako 4-aminochinolíny, 8-aminochinolíny a pyrimetamín; hormonálne a steroidné činidlá, ako dexametazón, prednisol, kortizón, kortisol a triamcinolon; androgenné steroidy ako metyltestosterón; estrogénne steroidy, ako 17a-estradiol, α-estradiol, estriol, α-estradiol 3-benzoát a 17-etinylestradiol-3-metyléter; progestatínové steroidy ako progesterón; sympatomimetické liečivá, ako epinefrín, fenylpropanolamín hydrochlorid, amfetamín, efedrín a norepinefŕín; hypotenzné liečivá ako hydralazín, kardiovaskulárne liečivá, ako prokaínamid hydrochlorid, amylnitrát, nitroglycerín, dipyridamol, dusičnan sodný a manitolnitrát; diuretiká, ako chlórtiazid, cetazolamid, metazolamid, hydrochlórtiazid, amilorid hydrochlorid a flumetiazid, etakiynát sodný a fúrosemid; antiparazitiká, ako je befenium, hydroxynaftoát, dichlórfén a dapson; antineoplastiká, ako mechlóretamín, uracil horčice, 5-fluóruracil, 6-tioguanín a prokarbazín; betablokátory, ako je pindolol, propranol, metoprolol, oxprenol, timolol maleát, atenolol; hypoglykémové liečivá, ako je inzulín, izofan inzulínu; suspenzia protamín zinočnatého inzulínu, globín zinočnatý inzulín, rozšírená inzulínová suspenzia zinku, tolbutamid, acetohexamid, tolazamid a chlórpropamid; protivredové liečivá, ako cimetidín, ranitidín, famotidín a omeprazol, nutrične činidlá, ako kyselina askorbová, niacín, nikotínamid, kyselina listová, cholin, biotín, kyselina pantotenová, esenciálne aminokyseliny, esenciálne tuky, oftalmické liečivá, ako timolol maleát, pilokarpín nitrát, pilokarpín hydrochlorid, atropínsulfát, scopolymín; elektrolyty, ako glukonát vápenatý, laktát vápenatý, chlorid draselný, síran draselný, fluorid sodný, laktát železnatý, glukonát železnatý, síran železnatý, fumarát železnatý a laktát sodný; a liečivá, ktoré pôsobia ako alfaadrenergické receptory ako clonidín hydrochlorid; alnagetiká, ako acetaminofén, oxykodón, hydrokodón, a propoxyfén; antihypercholesterolemické liečivá, ako simvastatín, pravastatín, lovastatín a genfibrozil; anti infekčné liečivá, ako cefoxitín, cefazolín, ciprofloxacin, cefalexín, norfoxacín, amprolium, ampicilín, amoxicilín, cefacloi, erytromycín, nitrofurantoin, minocyklín, doxycyklín, cefadroxil, miconazol, klotrimazol, fenazopyrin, clorsulon, fludalanín, pentizidón, cilastín, fosfonomycín, imipenem; gastrointes tinálne liečivá, ako je betanechol, clidinium, dicyklomín, meclizín, prochlórperizín, trimetobenzamid, difenoxylát a metoklopramid; antikoagulačné liečivá, ako warfarín, fenindion, a anisindion,; a ďalšie liečivá, ako trientín, kambendazol, ronidazol, rafoxinid, daktinomycín, asparagináza, nalorfín, rifamycin, karbamezepin, metaraminol bitartarát, allopurinol probenecid, dietylpropión, dihydrogenované námelové alkaloidy, nystatín, pentazocín, fcnylpropanolamín, fenylefedrín, pseudoefedrín, trimetoprim a ivermektín.

Uvedený zoznam liečiv nie je myslený ako vyčerpávajúci. Rad ďalších liečiv bude samozrejme spracovaný v tomto vynáleze.

„Lisovaným jadrom, ktoré obsahuje najmenej dve vrstvy“ sa rozumie, že zmes zložiek obsahujúca prospešné činidlo, polymér, ktorý poskytuje pri hydratácii mikroskopické gélové guľôčky a ďalších prísad, ktoré môžu ovplyvňovať niektoré z (1) rýchlosti výroby suspenzie, (2) stability zložiek dávkovej formy alebo (3) charakteristiky miešania alebo lisovania zmesi, sa zmieša takým spôsobom, že vznikne jednotný produkt. Tento jednotný produkt sa potom lisuje, s prehlbeninou, za vzniku požadovanej formy, bežne tvaru tabliet. Zlisovaný produkt sa skladá z najmenej jednej vrstvy stlačeného jadra.

Ďalšia druhá zmes prísad obsahujúca polymér, ktorý poskytuje mikroskopické gélové guľôčky pri hydratácii, a ďalšie prísady, ktoré môžu ovplyvňovať (1) rýchlosť výroby suspenzie, (2) stabilitu zložiek dávkovej formy alebo (3) charakteristiky miešania alebo lisovania zmesi, sa zmieša takým spôsobom, že vznikne jednotný produkt. Tento produkt sa potom lisuje, s prehlbeninou, za vzniku požadovanej formy, bežne tvaru tablety. Tento stlačený produkt sa skladá z najmenej jednej prídavnej vrstvy stlačeného jadra.

„Lisované jadro, ktoré obsahuje najmenej dve vrstvy“ môže byť vyrobené ručne alebo použitím automatického zariadenia, tu opísaného.

Ďalej „lisované jadro, ktoré obsahuje najmenej dve vrstvy“ môže byť vyrobené použitím lisu viacvrstvových tabliet, ako sa vyrába Manesty Machines Limited.

„Lisované jadro“ môže mať viac než dve vrstvy. V uskutočnení podľa tohto vynálezu je lisované jadro vyrobené z troch vrstiev. Stredná vrstva obsahuje farmaceutický účinnú zložku a polymér, ktorý tvorí počas hydratácie mikroskopické želatínové guľôčky, rovnako ako ďalšie excipienty vhodné na výrobu, rozpúšťanie a dávkovanie vrstvy. Horná a spodná vrstva, ktoré susedia nad a pod so strednou vrstvou, obsahujú každá polymér, ktorý tvorí počas hydratácie mikroskopické želatínové guľôčky, rovnako ako ďalšie excipienty vhodné na výrobu, rozpúšťanie a dávkovanie z vrstvy sú taktiež vo výhodnom uskutočnení prítomné.

V tejto konfigurácii sú obe, vrch aj spodok jadra, ktoré sú tiež známe ako horná a dolná plocha jadra, identické. Výsledkom je, že ako je to vo výhodnom uskutočnení, apertúry alebo otvory sú tvorené len na jednej strane jadra a presnú orientáciu jadra nie je nutné zvažovať. Pretože sú teda vrch aj spodok jadra identické, môžu byť otvory tvorené v ktorejkoľvek z oboch plôch, bez ohľadu na orientáciu tablety. To má za následok rýchlejšiu prevádzku zariadenia pri dierkovaní a aj zavedení programového času oneskorenia v dávkovaní farmaceutický účinnej zlúčeniny.

Lisované jadro obsahuje „terapeuticky účinné množstvo“ a polymér, výsledkom hydratácie ktorého sú mikroskopické gélové guľôčky. „Terapeuticky účinným množstvom“ sa rozumie množstvo farmaceutický účinnej zložky, ktorá je doložená ako výhodná na vyvolanie požadovaného účinku počas štúdií používania zlúčeniny.

Vo vrstvách jadra môžu byť použité aj iné excipienty, ako laktóza, stearát horečnatý, mikrokryštalická celulóza,

SK 281224 Β6 škrob, kyselina stearová, fosforečnan vápenatý, glycerolmonostearát, sacharóza, polyvinylpyrolidón, želatína, metylcelulóza, nátriumkarboxymetylcelulóza, sorbitol, manitol, polyetylénglykol a ďalšie prísady bežne používané ako stabilizačné činidlá alebo pomocné látky pri výrobe tabliet.

Farmaceutický účinná zložka môže byť vo vrstve jadra ako disperzia, častice, granuly alebo prášok. Ďalej môže byť farmaceutický účinná zložka miešaná so spojivom, dispergačným činidlom, emulgátorom alebo zvlhčovacím činidlom a farbami.

Farmaceutický účinná zložka môže obsahovať od 0,01 % do 75 % hmotnostných jadra. Všeobecne dávkovací prostriedok poskytuje od 0,05 ng do 5 g účinnej zložky alebo viac, s jednotlivým prostriedkom, obsahujúcim napríklad 25 ng, 1 mg, 5 mg, 250 mg, 500 mg, 1,5 g a podobne.

„Polymér, ktorý počas hydratácie tvorí želatínové mikroguľôčky“ vhodný v novom prostriedku tohto vynálezu, definuje široko akýkoľvek polymér, ktorý je počas hydratácie schopný produkovať diskrétne mikroskopické gélové guľôčky, ktoré tvoria suspenziu zahrnujúcu účinné činidlo a tvorí ich. Použitý polymér tvoriaci gél sa musí taktiež vypudzovať z povrchu jadra takým spôsobom, že účinné činidlo je odnesené do prostredia použitia. Počas hydratácie musia byť želatínové mikroguľôčky spôsobilé opustiť povrch s odobratím liečiva so sebou. To zaisťuje konštantná poloha povrchu vystavená pôsobeniu rozpúšťadla prostredia použitia a udržuje príslušnú rýchlosť uvoľňovania.

„Mikroskopické želatínové guľôčky“ sú zložené z diskrétnych častíc hydrátovaného polyméru. Tak veľkosť, ako aj rýchlosť hydratácie týchto mikroskopických gólových guľôčok sú charakteristikami jednotlivých polymérov. Ukážkami tohto typu polyméru sú „AQUAKEEP J-550“, „AQUAKEEP J-400“, čo sú obchodné názvy akrylátového polyméru akrylátu sodného vyrábaného Seitetsu Kagaku Co., Ltd., Hyogo, Japonsko. „AQUAKEEP“ polyméry sú geneticky opísané v patente US 4 340 706. Príkladom takéhoto typu polymérov sú aj karboxypolymetylény pripravené z kyseliny akrylovej zosietenej alylétermi sacharózy alebo pentaerytritolu a predávané pod obchodnými názvami „CARBOPOL 934P“ a „CARBOPOL 974P“, čo sú obchodné názvy dvoch polymérov karbamerového typu, vyrábaných B. F. Goodrich Chemical Company, Kleveland, Ohio. Karbamerpolyméry sú genericky opísané v patente US 2 909 462 a v National Formulaty XVII v d. 1911, CAS registračnom čísle 9003-01-4. Všetky predchádzajúce odkazy sú tú začlenené ako referencie.

V suchom stave sú častice „CARBOPOLu 974P“ a „CARBOPOLu 934P“ v rozmedzí veľkosti od 2 do 7 mikrónov. Keď sa tieto častice hydratujú, pripravia sa mikroskopické gélové častice v rozmedzí 20 mikrónov. Keď sa častice „AQUAKEEP J-550“ alebo „AQUAKEEP J-400“ hydratujú, leží priemerná veľkosť mikroskopických gólových častíc v rozmedzí od 100 do 1000 mikrónov.

„Modulačný prostriedok hydratácie polyméru“ používaný v novom prostriedku podľa tohto vynálezu zahrnuje akúkoľvek vo vode rozpustnú zlúčeninu, ktorá môže inhibovať alebo zvyšovať rýchlosť hydratácie polyméru jadra tvoriaceho gél. Do skupiny zlúčenín, ktoré majú tento účinok, patria kyseliny, zásady a soli kyselín a zásad, ako sú kyselina adipová, kyselina citrónová, kyselina fumarová, kyselina vínna, kyselina jantárová, uhličitan sodný, hydrogenuhličitan sodný, betamín hydrochlorid, citrát sodný, arginín, meglamín, acetát sodný, fosforečnan sodný, fosforečnan draselný, fosforečnan vápenatý, fosforečnan amónny, oxid horečnatý, hydroxid horečnatý, vínan sodný a trometamín. Ďalšie zlúčeniny, ktoré môžu byť použité ako modifikátory hydratácie polyméru, zahrnujú cukry, ako laktózu, sacharózu, manitol, sorbitol, pentaerytritol, glukózu a dextrózu. Polyméry, ako je mikrokryštalická celulóza a polyetylénglykol, rovnako ako povrchovo aktívne činidlá a iné organické a anorganické soli, môžu byť tiež použité na modulovanie hydratácie polyméru.

Modulačné činidlá hydratácie sú solubilizované vodným médiom prostredia a vytvárajú prostredie, ako je pH, iónová sila alebo hydrofílný charakter, vhodné na požadovanú rýchlosť hydratácie mikroskopických gólových guľôčok polyméru. Napríklad môžu tieto modulačné činidlá hydratácie zvýšiť alebo spomaliť neutralizáciu kyslých funkčných skupín polyméru, čím sa ovplyvní rýchlosť hydratácie.

Časť jadra, obsahujúca liečivo, modulátor hydratácie a polyméme mikroskopické gélové guľôčky, ako sú tú opísané, je typicky vo forme tuhej bežnej tablety. Vrstvy jadra môžu obsahovať lisovacie pomocné prostriedky a riedidlá, ako je laktóza, ktoré napomáhajú pri výrobe lisovaných tabliet. Vrstvy jadra môžu byť zložené zo zmesi činidiel, kombinovaných tak, aby získali potrebné výrobné a dávkovacie charakteristiky. Počet činidiel, ktoré môžu byť kombinované pri vzniku jadra, je v podstate bez horného obmedzenia a s dolným obmedzením zodpovedajúcim dvom zložkám: polyméru tvoriacemu gél a prospešnému činidlu.

Výhodné špecifikácie jadrovej vrstvy, obsahujúcej farmaceutický účinnú zložku, sú zahrnuté nasledovne:

1. Plnenie jadra liečiva (veľkosť): 0,01 % až 75 % hmotnostných z celkovej hmoty jadra alebo 0,05 ng až 5 g alebo viac (zahrnuje dávkovú formu pre ľudí a zvieratá). .>

2. Modulátor hydratácie polyméru: 0 % až 75 % hmotnostných z celkovej hmoty jadra.

3. Polymér tvoriaci gél: 5 až 75 % hmotnostných z celkovej hmoty jadra. ₍

Výhodné špecifikácie pre vrstvu neobsahujúcu farmaceutický účinnú zložku sú zahrnuté nasledovne:

1. Polymér tvoriaci gél: 5 až 75 % hmotnostných z celkovej hmoty jadra.

2. Modulátor hydratácie polyméru: 0 až 75 % hmotnostných z celkovej hmoty jadra.

V ďalšom výhodnom uskutočnení jadra podľa tohto vynálezu, tableta, ktorá obsahuje farmaceutický účinnú zložku a polymér tvoriaci gél, je najskôr stlačená a potom je vložená do väčšej vonkajšej inertnej tablety, ktorá obsahuje polymér tvoriaci gél, ale nie farmaceutický účinné zložky. Tým sa získa prostriedok, ktorý obsahuje vnútornú tabletu zlisovanú do inertného obalu z gél tvoriaceho polyméru, exponujúceho jednu čelnú plochu vnútornej tablety. Toto uskutočnenie je zobrazené na obrázkoch 2 a 3.

Obr. 2 je horným pohľadom ukončenej dávkovej formy, kde je zobrazená vnútorná tableta 20, ktorá obsahuje farmaceutický účinnú zložku a polymér tvoriaci gél, a väčší inertný vonkajší obal tablety 21. Obr. 3 zobrazuje bočný pohľad rovnakého uskutočnenia, kde je vidieť, že jedna čelná plocha 22 vnútornej tablety 20 je vystavená okolitému prostrediu, zatiaľ čo okraje 23 a zvyšná plocha 24 vnútornej tablety 20 sú obklopené väčšou inertnou vonkajšou tabletou 21.

Vložené tablety tohto typu môžu byť vyrábané ručne lisovaním tablety, ktorá obsahuje farmaceutický účinnú látku a gél tvoriaci polymér, umiestnením do formy, ktorá obsahuje granulát väčšej vonkajšej inertnej tablety a opätovným zlisovaním. V praxi musí byť forma, použitá na výrobu finálnych vložených tabliet v priemere o najmenej 2,38 mm (3/32 inch) väčšia ako forma použitá na výrobu vnútornej tablety. Všeobecne forma použitá na lisovanie finálneho jadra je v priemere od 0,793 mm (1/32 palca) do 3,969 mm

SK 281224 Β6 (5/32 palca) väčšia než je forma použitá na výrobu vnútornej tablety.

Na výrobu týchto tabliet je možné použiť automatické zariadenie, ako je Manestry Drycoater. Toto zariadenie je dostupné od Thomas F.nfineeríng, Hoffman Estates, IL 60195 alebo Manesty Machines Limited, Evans Road, Speke, Liverpool L249LQ Anglicko.

Keď sa pripraví jadro, môže byť potiahnuté alebo vŕtané opísaným spôsobom. V závislosti od rýchlosti a požadovaného profilu uvoľňovania farmaceutický účinnej zložky sú otvory umiestnené na oboch čelných plochách prostriedku alebo len na jednej strane. Podobne môže byť žiaduce vytvoriť otvory tak, že sú len časti čelnej plochy vnútornej tablety exponované.

V najvýhodnejšom uskutočnení jadra podľa tohto vynálezu sa použije dvojvrstvové jadro. V tomto uskutočnení, ktoré je zobrazené na obr. 4, obsahuje jedna vrstva 30 farmaceutický účinnú zložku a gél tvoriaci polymér, zatiaľ čo inertná vrstva 31 obsahuje polymér tvoriaci gél a žiadanú farmaceutický účinnú zložku. Tieto jadrá môžu byť pripravené ručným plnením formy granulátom, obsahujúcim účinnú zložku, ručným ubíjaním tejto vrstvy priebojníkom s plochou stranou alebo štandardným konkávnym priebojníkom s výhodne nie väčšou lisovacou silou než 2,2 kN (500 lbs), použitím rezača Laboratory Press Model C alebo použitím Stokes F Press Model 519-2. Ďalší inertný granulát sa plní do formy na vrch vrstvy, ktorá obsahuje farmaceutický účinnú zložku a je bezprostredne stlačený za vzniku tuhého jadra, ktoré je potom potiahnuté nasledujúcim postupom.

Takto vyrobené dvojvrstvové jadrá môžu byť potiahnuté a dierované akýmikoľvek opísanými postupmi. Pokiaľ je však požadované, aby boli otvory len na jednej čelnej ploche prostriedku, je potrebné použiť určitý identifikačný mechanizmus tak, aby plocha, ktorá obsahuje farmaceutický účinnú zložku, bola počas dierovania rozlíšiteľná.

Čelné plochy sú najľahšie rozlíšiteľné zložením alebo zafarbením, čím sa umožní, aby detektor identifikoval správnu čelnú plochu na dierovanie. Takéto detektory na dané použitie môžu využívať fotoakustickú spektroskopiu, infračervenú a blízko infračervenej spektroskopie, UV a viditeľnú spektroskopiu, fluorescenčnú spektroskopiu, magnetometriu alebo akúkoľvek inú vhodnú techniku známu odborníkovi v danej oblasti analytickej chémie.

V prípadoch, keď farmaceutický účinná zložka, polymér tvoriaci gél a modulačné činidlo hydratácie majú požadovanú rýchlosť uvoľňovania, stabilitu a výrobné charakteristiky, nie je žiadne kritické horné alebo spodné obmedzenie množstva, ako množstva farmaceutický účinnej zložky, ktoré môže byť zavedené do vrstvy jadra. Pomer liečiva k excipientu je určený požadovaným časovým rozpätím a profilom uvoľňovania a farmakologickou aktivitou liečiva.

Všeobecne obsahuje vrstva jadra, obsahujúca farmaceutický účinnú látku od 1 % až do 50 % hmotnostných prospešného činidla s inou rozpustenou látkou (látkami). Príkladom zloženia látok, ktoré môžu byť uvoľňované z prostriedku a majú funkciu ako rozpustená látka sú bez obmedzenia tie zlúčeniny, ktoré sú opísané.

Poťahom, naneseným na jadro podľa vynálezu, je materiál, ktorý je nepriepustný a nerozpustný v prostredí použitia, môže tvoriť filmy, a nepôsobí nepriaznivo na farmaceutický účinnú látku, telo zvieraťa alebo hostiteľa. Povlak neprepúšťajúci vodu a tiež neprepúšťajúci vybrané produkty, liečivá, modulačné činidlá hydratácie polyméru alebo ďalšie zlúčeniny v prostriedku. Tento nepriepustný materiál je nerozpustný v telových tekutinách a nie je erodovateľný, alebo môže byť biologicky erodovateľný po vop red stanovenom období bioerózie, po ktorej nasleduje koniec aktívnej periódy uvoľňovania liečiva. V každom prípade neprepúšťa rozpúšťadlo a rozpustenú látku (látky), ktoré sa nachádzajú v prostredí použitia a sú vhodné na stavbu prostriedku.

Polymémy povlak sa nanesie a prilepí k vonkajšiemu povrchu jadra. Do povlaku sa vyrežú otvory, aby mohlo byť jadro vystavené prostrediu (exponované), použitím buď mechanického alebo laserového vrtáku, jadrového zariadenia alebo nejakými inými farmaceutický prijateľnými spôsobmi. V jednom uskutočnení sa na výrobu otvorov používa mechanický vrták. V druhom uskutočnení sa na vytvorenie otvorov použije laser.

Otvory umožňujú roztoku, aby bol pri použití v kontakte len s exponovanou časťou jadra. Počet, veľkosť a usporiadanie otvorov je zvolené tak, aby poskytovali požadovanú rýchlosť uvoľňovania, ktorá vyhovuje farmakologicky stanoveným požiadavkám, pretože k hydratácii polyméru dochádza len vtedy, keď otvory umožnia takýto kontakt jadro-rozpúšťadlo.

Povlak môže byť nanesený ponorením jadier do vhodného roztoku polyméru, alebo sprejovým nanášaním polymémeho roztoku na jadro. Medzi polymérmi, ktoré poskytujú tento typ ochrany, patrí acetátbutyrát celulózy a polyvinylchlorid. Prídavné môžu byť s povlakom vnesené aj iné materiály, ako sú zmäkčovadlá na zlepšenie jeho stability, farby, elasticity, ľahšieho nanášania alebo opacity, s tou podmienkou, že tieto zložky neznižujú nepriepustnosť alebo nerozpustnosť povlaku. Podobne môžu byť pridané do povlaku zlúčeniny, ako je trietylcitrát.

Povlak je nanesený v hrúbke od 1 do 1000 mikrónov, ale výhodne 10 až 500 mikrónov, riedidlo a hrúbka povlaku ležia v rozsahu vynálezu.

Výraz „otvory (apertúry“), ako sa tu používa, označuje prechody cez povlak, ktoré vystavujú povrch jadra okolitému prostrediu. Veľkosť a počet otvorov je zvolený podľa požadovanej rýchlosti uvoľňovania. Pri stanovení veľkosti otvorov a počtu musí byť zvažovaná rýchlosť hydratácie polyméru tvoriaceho gél, typ a koncentrácia modulačného činidla hydratácie polyméru použitého v jadre, a schopnosť prospešného činidla tvoriť ióny. Otvory sú zvyčajne umiestnené v pravidelnom usporiadaní na oboch čelných plochách prostriedku, hoci môžu byť rozmiestnené kdekoľvek na jadre vrátane hrán alebo, ako už bolo skôr uvedené, na čelnej ploche. Otvory sú zvyčajne kruhové, ale môžu mať akýkoľvek tvar, ktorý umožní vhodnú rýchlosť uvoľňovania. Pokiaľ sú otvory kruhové, je ich priemer v priemere od 0,1 mm do 5 mm, typicky od 0,3 do 3,5 mm.

Jedno uskutočnenie nepriepustnej steny zahrnuje zmes ôsmich dielov hmotnostných acetátbutyrátu celulózy, dva diely hmotnostné acetátu celulózy a jeden diel hmotnostný dietylftalátu. Táto zmes sa rozpustí v roztoku metylénchloridu a metanolu (3 :1 obj./obj.) a nanesie sa spejovo na jadro na hrúbku 250 mikrónov. Iný výhodný povlak pozostáva z piatich dielov hmotnostných acetátbutyrátu rozpustených v zmesi acetónu s metanolom (3 : 1 obj./obj.). Táto zmes sa nanesie sprejovo tak, že sa získa povlak 100 mikrónov.

Vo výhodnom uskutočnení nepriepustnej steny sa použije zmes desiatich hmotnostných dielov acetátbutyrátu celulózy a jeden diel hmotnostný trietylcitrátu. Táto zmes pri 3% hmotn./obj. sa rozpustí v roztoku acetónu a etanolu (3 : 1 obj./obj.) alebo metylénchloridu a metanolu (3 : 1 obj./obj.) a nanesie sa sprejovo najadro na hrúbku 100 mikrónov.

Polyméry použité na povlaky, ktoré sú tú opísané, sú známe zo stavu techniky alebo môžu byť pripravené podľa postupov z „Encyclopedia of Polymér Science and Technology“, Vol. 3, publikované Interscience Publishers, Inc., New York, z

SK 281224 Β6 „Handbook of Common Polymers“ od Scotta, J. R. a Roffa, W. J., 1971, publikované CRC Press, Kleveland, Ohio.

Obrázok 1 je schematickým zobrazením uskutočnenia tohto vynálezu. Nepriepustný, nerozpustný povlak 10 celkom obklopuje prostriedok. Otvory 11 sú vytvorené pre definované miesta, kde nastane hydratácia povrchu jadra, keď sa dávková forma vloží do prostredia použitia. Jadro je zložené zo strednej vrstvy 14 a dvoch okolitých vrstiev 13. Stredná vrstva 14 obsahuje farmaceutický účinnú zložku 15 a polymér 16, ktorý počas hydratácie napučiava a tvorí želatínové guľôčky. Vonkajšie vrstvy jadra 13 obsahujú polymér 16, ale nie farmaceutický účinnú zložku.

Obrázky 2 a 3 sú schematickými zobrazeniami ďalšieho uskutočnenia jadra tohto vynálezu, kde tableta 20, ktorá obsahuje farmaceutický účinnú látku 15 a polymér 16, ktorý počas hydratácie napučiava a tvorí želatínové guľôčky, je stlačená s obalom 21 z inertného materiálu, ktorý obsahuje polymér 16.

Obrázok 4 je schematickým zobrazením výhodného uskutočnenia jadra predloženého vynálezu, kde je použité dvojvrstvové jadro. V tomto uskutočnení obsahuje jedna vrstva jadra farmaceutický účinnú zložku 15 a polymér 16, zatiaľ čo druhá vrstva jadra obsahuje polymér 16.

V pracovnom vodnom roztoku, v prostredí použitia, sa uvádza do kontaktu povrch jadra, ktorý je exponovaný prostredníctvom otvorov 11. Dostupná voda začína hydratovať polymér 16 tvoriaci mikroskopické gélové guľôčky na povrchu jadra. Pokiaľ je prítomné, je modulačné činidlo hydratácie polyméru (nie je zobrazené) na exponovanom povrchu jadra solubilizované a zaisťuje prostredie vyžadované na riadenú hydratáciu polyméru.

Ako polymér 16 hydratuje, opúšťa povrch ako mikroskopické želatínové guľôčky. Konečne, hydratácia strednej vrstvy 14 má za následok, že je táto vrstva prítomná na povrchu, kde sa častice účinného činidla 15 dostávajú z obklopujúceho povrchu. Tieto častice účinného činidla 15 sa sťahujú z povrchu jadra do prostredia použitia v suspenzii s mikroskopickými želatínovými guľôčkami hydrátovaného polyméru 16.

Pokiaľ sú otvory vytvorené na oboch stranách alebo plochách prostriedku, môže hydratácia pokračovať súčasne z každej strany. Naopak, pokiaľ sú otvory vytvorené len na jednej strane alebo ploche prostriedku, dochádza k hydratácii najskôr vo vonkajšej vrstve najbližšie k otvorom, potom v strednej vrstve 14 a nakoniec vo vonkajšej vrstve najďalej od otvorov. Keď dôjde k hydratácii tejto vrstvy, želatínové guľôčky polyméru vychádzajú otvormi z prostriedku a takto strhávajú zvyšný obsah strednej vrstvy 14 z jadra do prostredia použitia. Tento strhávací efekt má za následok rozšírenie z nulovej rýchlosti dávkovania a umožňuje účinné dávkovanie farmaceutický účinnej zložky.

Nasledujúce príklady opisujú prípravu prostriedku na dávkovanie liečiva podľa vynálezu a jeho riadené uvoľňovanie z jednej alebo viacerých terapeuticky účinných zložiek do prostredia použitia, a samy osebe nemajú byť považované za obmedzujúce vynález, uvedený v pripojených patentových nárokoch.

Prehľad obrázkov na výkresoch

Obrázok 1 je schematickým zobrazením uskutočnenia tohto vynálezu.

Obrázky 2 a 3 sú schematickými zobrazeniami ďalšieho uskutočnenia jadra tohto vynálezu.

Obrázok 4 je schematickým zobrazením výhodného uskutočnenia jadra predloženého vynálezu.

Obrázok 5 a obrázok 6 sú grafické znázornenia uvoľňovania farmaceutický účinnej zložky z dvoch usporiadaní predloženého vynálezu a porovnanie uvoľňovania z prostriedku s homogénnym jadrom, ktorý má rovnaký počet otvorov v povlaku.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

Dvojvrstvové jadrá, kde jedna vrstva obsahuje farmaceutický účinnú zložku a polymér, ktorý počas hydratácie tvorí mikroskopické želatínové guľôčky a druhú vrstvu, ktorá neobsahuje farmaceutický účinnú zložku, boli skúmané ako prostriedky na zlepšenie rozsahu dávkovania jednotlivej vrstvy jadra, ktorá obsahuje farmaceutický účinnú zložku a polymér. Vrstva, ktorá obsahovala farmaceutický účinnú zložku, bola dvakrát ťažšia než inertná vrstva. Vrstva farmaceutický účinnej zložky obsahovala lovastatín (40 mg/vrstvu), CARBOPOL 974P (16 mg/vrstvu), citrát trojsodný (32 mg/vrstvu), laktózu (16 mg/vrstvu). Inertná vrstva obsahovala AVICEL PH 101 (20 mg/vrstvu), CARBOPOL 974P (8 mg/vrstvu), citrát trojsodný (16 mg/vrstvu) a laktózu (8 mg/vrstvu). Jadrá boli potiahnuté nepriepustnou stenou zmesi dvadsiatich dielov hmotnostných acetátbutyrátu celulózy a troch dielov hmotnostných trietylcitrátu. Táto zmes pri 3 % hmotn./obj. bola rozpustená v roztoku acetónu a etanolu (3 : 1 obj./obj.) a sprejovo nanesená na jadrá v hrúbke 100 mikrónov použitím Freund Modelu HCT-Mini Hi-Coater (pan).

Boli vyhodnotené dve usporiadania otvorov: otvory 39 X 0,5 mm vytvorené na ploche prostriedku (pozri obr.5, #53), ktoré vystavujú pôsobeniu vrstvu jadra, ktorá obsahuje farmaceutický účinnú zložku, a otvory 22 x 0,5 mm na ploche prostriedku (pozri obr. 5, #51), priliehajúcej k vrstve, ktorá obsahuje farmaceutický účinnú zložku.

In vitro týchlosť uvoľňovania z oboch uskutočnení prostriedku bola meraná pri 37 °C v izotonickom fosfátovom pufri pri pH 7,4, obsahujúcom 0,4 % hmotn./hmotn. dodecylsulfátu použitím USP zariadenia II pri 50 otáčkach/minútu. Kumulatívne percentá uvoľneného lovastatínu boli nanesené do grafu proti času, ako je zobrazené na obr. 5, použitím jediného zloženia jadra prostriedku s otvormi 39 x 0,5 mm (obr. 5, #52) a otvormi 22 x 0,5 mm (obr. 5, #51) ako štandardu. Ako je uvedené na obr. 5, profily uvoľňovania pri dvojvrstvovom prostriedku boli výrazne zlepšené oproti jedinému zloženiu jadra v tom, že posledných 20 % lovastatínu bolo uvoľnených oveľa stálejšou rýchlosťou a viac než 95 % obsahu lovastatínu bolo uvoľnených za menej než 20 hodín. To znamená 10 až 15 % zlepšenie uvoľnenia v kumulatívnych percentách oproti prostriedku s jediným zložením jadra.

Príklad 2

Tablety s riadeným uvoľňovaním nifedipínu boli pripravené z nasledujúceho zloženia:

Zložky: účinná vrstva____________mg/vrstva

Mikronizovaný nifedipín „CARBOPOL 974P“NF Dihydrogenfosforečnan sodný (bezvodý) USP Laktóza obsahujúca vodu NF (sprejovo sušená) Povidon USP K-90 Stearát horečnatý NF

37,5

7.5

2.5

0,5

96,0

SK 281224 Β6

Zložky: neaktívna vrstva	mg/vrstva
AVICEL PH101	33
„CARBOPOL 974P“ NF	15
Dihydrát citrátu sodného USP Laktóza obsahujúca vodu NF	37,5
(veľmi jemná)	7,5
Povidon USP K-90	2,5
Stearát horečnatý NF	0,5 96,0

Mikronizovaný nifedipín sa spojí s dihydrogenfosforečnanom sodným, CARBOPOLOM, laktózou a polyvinylpyrolidónom, premieša sa, potom sa granuluje použitím vodnej alkoholickej rozpúšťadlovej zmesi (10 % objemu vody). Solvatovaná hmota prejde cez #20 sito, potom sa suší najskôr pri 60 °C počas 2 až 4 hodín, potom pri 40 °C cez noc. Stearát horečnatý sa preosieva cez suchý granulát a celá zmes prejde cez #40 sito. Rovnaký postup sa použije pri príprave neaktívneho granulátu s AVICELOM, ktorý nahradí nifedipín. Aktívny granulát sa najskôr plní do 7,14 mm (9/32 inch) štandardnej dutej kruhovej formy a stlačí sa silou 890 až 3560 N (200 až 800 lb), potom sa neaktívny granulát plní na ľahko stlačenú aktívnu a dve vrstvy sa stlačia spolu silou 6,7 až 8,9 kN (1500 až 2000 lb). Výsledná hrúbka je 4,3 mm a pevnosť lá kg. Tablety sa potiahnu nasledujúcim zložením povlaku na hrúbku 100 mikrónov použitím spejového natierača Uniglat s kolónou s fluidným lôžkom.

140 g g 3000 ml 1000 ml

Zložky filmového povlaku množstvo Acetátbutyrát celulózy (Eastman 381-20) Trietylcitrát NF Metylénchlorid Alkohol USP

Tablety sa mechanicky predierujú cez povlak otvormi s priemerom 16 x 0,45 mm na aktívnu plochu.

In vitro sa testy uvoľňovania uskutočňujú pri 37 °C použitím USP zariadenia 2 vo fosfátovom pufri s pH 7,4, obsahujúcom 2 % dodecylsulfát sodný pri 100 otáčkach za minútu. Uvoľňovanie liečiva sa zaznamenáva prietokom UV spektrometrom pri 340 nm. Výsledky tejto štúdie sú zobrazené na obr. 6. Dve alebo tri tablety je možné vložiť do želatínovej kapsuly a vytvoriť 60 alebo 90 mg dávkovanie.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Prostriedok na dávkovanie liečiva s riadenou produkciou in situ a uvoľňovaním suspenzie, obsahujúcej účinné činidlo, vyznačujúci sa tým, že pozostáva zo:

A) stlačeného jadra, ktoré obsahuje najmenej dve vrstvy, kde najmenej jedna vrstva obsahuje zmes terapeuticky účinného množstva farmaceutický účinnej zložky a polyméru, ktorý počas hydratácie tvorí mikroskopické želatínové guľôčky; a najmenej jednu ďalšiu vrstvu obsahujúcu polymér, ktorý počas hydratácie tvorí mikroskopické želatínové guľôčky; a

B) vo vode nerozpustného, vodu neprepúšťajúceho polymémeho povlaku, naneseného na jadro, ktorý obklopuje jadro a ľne k nemu a povlak má otvory, exponujúce medzi 5 a 75 % povrchu jadra, pričom obsah účinného činidla v jadre je od 1 % do 75 % hmotnostných zmesi jadra a obsah polyméru, ktorý počas hydratácie produkuje želatínové mikroskopické guľôčky v jadre je od 75 % do 10 % hmotnostných zmesi jadra.
2. Prostriedok podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že polymér je vybraný z akrylátu sodného a alyléteru sacharózy alebo pentaerytritolu a ich farmaceutický prijateľných solí.
3. Prostriedok podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že účinným činidlom je inhibítor HMG CoA reduktázy.
4. Prostriedok podľa nároku 3, vyznačujúci sa tým, že účinné činidloje vybrané zo skupiny, pozostávajúcej z lovastatínu, pravastatínu a simvastatínu.
5. Prostriedok podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že účinným činidlom je lovastatín.
6. Prostriedok podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že účinným činidlom je nifedipín.
7. Prostriedok podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že zmes jadra obsahuje ďalej modulačné činidlo hydratácie polyméru, vybrané zo skupiny pozostávajúcej z kyselín, báz, solí cukrov, povrchovo aktívnych činidiel a rozpustných polymérov.
8. Prostriedok podľa nároku 7, vyznačujúci sa tým, že modulačné činidlo hydratácie polyméru je vybrané zo skupiny, pozostávajúcej z citrátu sodného, hydrochloridu betamínu, hydrogenuhličitanu sodného, uhličitanu sodného a arginínu.
9. Prostriedok podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že nerozpustný, nepriepustný povlak je vybraný z polyvinylchloridu, acetátu celulózy, acetátbutyrátu celulózy alebo etylcelulózy.
10. Prostriedok podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že otvory v povlaku majú priemer od 0,5 mm do 2 mm.
11. Prostriedok podľa nároku 10, vyznačujúci sa tým, že otvory sú usporiadané v nepravidelnom vzore na povrchu prostriedku.
12. Prostriedok na dávkovanie liečiva podľa nároku 1, s riadenou produkciou in situ a uvoľňovaním suspenzie, obsahujúcej nifedipín, vyznačujúci sa tým, že pozostáva v podstate zo:

A) stlačeného jadra, obsahujúceho prvú vrstvu a druhú vrstvu, kde prvá vrstva obsahuje terapeuticky účinné množstvo farmaceutický aktívnej zložky a polyméru, ktorý počas hydratácie tvorí mikroskopické želatínové guľôčky; a druhú vrstvu, obsahujúcu polymér, ktorý počas hydratácie tvorí mikroskopické želatínové guľôčky; a

B) vo vode nerozpustného, vodu neprepúšťajúceho polymémeho povlaku, ktorý obklopuje jadro a prilípa k nemu a obsahujúceho otvory, ktoré exponujú medzi 10 a 75 % povrchu jadra.
13. Prostriedok na dávkovanie liečiva podľa nároku 12, vyznačujúci sa tým, že polymérom je CARBOPOL 974P.
14. Prostriedok na dávkovanie liečiva podľa nároku 12, vyznačujúci sa tým, že nerozpustný, nepriepustný polymémy povlak obsahuje acetátbutyrát celulózy a trietylcitrát.
15. Prostriedok na dávkovanie liečiva podľa nároku 12, vyznačujúci sa tým, že je vo forme bikonvexných tabliet, kde každá konvexná strana tablety je lícna plocha, každá lícna plocha má najmenej dva otvory vyvŕtané cez povlak, aby sa vystavila časť jadra prostrediu použitia.
16. Prostriedok na dávkovanie liečiva podľa nároku 15, vyznačujúci sa tým, že otvory sú vytvorené len na jednej lícnej ploche.

SK 281224 Β6
17. Prostriedok na dávkovanie liečiva podľa nároku 16, vyznačujúci sa tým, že od 10 do 60 otvorov je vytvorených na jednej lícnej ploche.
18. Spôsob výroby prostriedku podľa nároku 1 s riadeným uvoľňovaním účinného činidla, vyznačujúci sa tým, že:

A) vrstvy jadra sa pripravia oddelene suchým miešaním alebo vlhkou granuláciou polyméru, ktorý počas hydratácie poskytuje želatínové mikroporézne guľôčky a granuláciu excipientov, a suchým miešaním alebo vlhkou granuláciou farmaceutický účinnej zložky s polymérom, ktorý počas hydratácie poskytuje želatínové mikroporézne guľôčky a požadovaný excipient,

B) zmesi sa stlačia do príslušných vrstvových jadier,

C) nanesie sa povlak buď ponorením celého jadra alebo sprejovým poťahovaním celého jadra suspenziou z poťahovaného materiálu, a

D) vytvoria sa otvory cez povlak, aby sa exponovala požadovaná plocha povrchu jadra.
19. Spôsob podľa nároku 18, vyznačujúci sa tým, že farmaceutický účinnou zložkou je nifedipín.
20. Spôsob podľa nároku 18, vyznačujúci sa tým, že farmaceutický účinnou zložkou je lovastatín.
21. Spôsob podľa nároku 18, vyznačujúci sa tým, že farmaceutický účinnou zložkou je simvastatín.