ES2201133T3 - Dispositivo de liberacion controlada de un farmaco en suspension. - Google Patents
Dispositivo de liberacion controlada de un farmaco en suspension.Info
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Abstract
SE DESCRIBE UN DISPOSITIVO PARA LA ADMINISTRACION CONTROLADA DE UN AGENTE BENEFICIOSO; DICHO DISPOSITIVO CONSTA DE: (I) UN NUCLEO CON AL MENOS DOS CAPAS, DONDE AL MENOS UNA CAPA INCLUYE UN AGENTE BENEFICIOSO Y UN POLIMERO QUE FORMA PERLAS MICROSCOPICAS DE GEL AL HIDRATARSE Y AL MENOS UNA CAPA QUE INCLUYE UN POLIMERO QUE FORMA PERLAS MICROSCOPICAS DE GEL AL HIDRATARSE; E (II) UN REVESTIMIENTO INSOLUBLE E IMPERMEABLE QUE SE ADHIERE Y RODEA AL NUCLEO Y CONTIENE ABERTURAS QUE PROPORCIONAN UN AREA PARA LA HIDRATACION Y LIBERACION DE LAS PERLAS MICROSCOPICAS DE GEL.
Description
Dispositivo de liberación controlada de un
fármaco en suspensión.
La invención se refiere a un dispositivo de
liberación de fármacos útil y novedoso para dispensar un fármaco a
un entorno de uso. Particularmente, la invención se refiere a un
sistema capaz de liberar un ingrediente farmacéuticamente activo de
un modo controlado, a un orden de reacción de casi cero. La forma de
dosificación consta de un núcleo rodeado por un revestimiento
impermeable e insoluble, teniendo el revestimiento aberturas, las
cuales dejan expuestas al entorno de uso áreas seleccionadas del
núcleo. La composición del revestimiento es tal que la hidratación
de los ingredientes del núcleo solamente ocurre en las partes del
núcleo expuestas. El núcleo se compone de al menos dos capas. Una
de éstas contiene un compuesto farmacéuticamente activo. También
está presente al menos otra capa que no contiene un ingrediente
farmacéuticamente activo. En cada capa del núcleo se incluye al
menos un polímero el cual se hincha y forma gránulos similares a
gel durante la hidratación.
En el entorno de uso, el fluido biológico entra
en contacto con las partes expuestas de la superficie del núcleo
donde se da la hidratación del polímero que está expuesto. Como las
partículas del polímero en la superficie expuesta absorben agua dan
lugar a gránulos de gel microscópicos. Si la parte del núcleo
expuesta contiene un compuesto farmacéuticamente activo y un
polímero que forma gránulos de gel microscópicos, entonces como el
polímero se hincha y pasa al entorno de uso, se transporta con él el
compuesto farmacéuticamente activo. Si la parte del núcleo expuesta
contiene solamente el polímero, entonces solamente el polímero pasa
al entorno de uso.
El control de la velocidad de hidratación del
polímero y, por lo tanto, la velocidad de liberación de los
ingredientes expuestos del núcleo al entorno de uso se lleva a cabo
mediante la incorporación de orificios o aberturas en el
revestimiento impermeable e insoluble. Estos orificios o aberturas
dejan expuestas secciones discretas y predeterminadas de la
superficie del núcleo. Desde que la parte expuesta de la superficie
del núcleo se une en todos los lados por el revestimiento, la
hidratación del polímero se da solamente en la superficie del
núcleo preseleccionada y expuesta. La suspensión de gránulos de gel
microscópicos resultante rezuma al entorno de uso.
La velocidad de liberación del ingrediente
farmacéuticamente activo no es dependiente de la solubilidad del
agente beneficioso en el fluido biológico. Más bien, la velocidad
de liberación es esencialmente dependiente de la velocidad a la que
se forman los gránulos gelatinosos microscópicos en la superficie
expuesta del dispositivo y rezuman del dispositivo que lleva el
agente beneficioso y cualesquiera otros materiales de naturaleza
excipiente del núcleo que estén presentes. Por lo tanto, se puede
controlar la velocidad de liberación controlando el tamaño y número
de orificios, los cuales dejan expuesta al entorno la superficie
del núcleo.
La velocidad de liberación de un ingrediente
farmacéuticamente activo depende de manera importante de la
composición de la capa del núcleo expuesta a la superficie, a un
tiempo dado. De este modo, se puede alcanzar un libramiento
retardado o un libramiento intermitente por medio del uso de una
capa del núcleo la cual no contiene el ingrediente
farmacéuticamente activo, mientras que al mismo tiempo se asegura un
libramiento completo del ingrediente farmacéuticamente activo.
La necesidad de sistemas que puedan liberar
ingredientes farmacéuticamente activos solubles e insolubles se
establece, a una velocidad constante, durante un período de cuatro
a veinticuatro horas. Además, se reconoce bien también la necesidad
de un dispositivo que sea capaz de un inicio programado retardado
del libramiento.
Se han propuesto varias aproximaciones o enfoques
a este problema. La tecnología existente confía predominantemente
en los sistemas de difusión controlada que son efectivos solamente
cuando se dispensan los agentes activos solubles. Se encuentra una
limitación adicional de sistemas osmóticos en el requerimiento de
que el agente osmótico debe disolver, en presencia del polímero
hinchable, cualquier interacción involuntaria entre el agente
osmótico y el polímero que pueda dar lugar a un cambio no predicho
en la velocidad de liberación de un ingrediente farmacéuticamente
activo.
Se han descrito también las formas de
dosificación que confían en el establecimiento de una
superestructura de dispositivo extra. Sin embargo, éstas pueden
resultar dañadas durante el tránsito in vivo, por ejemplo, en
el tracto gastrointestinal. Si partes de la superestructura se
rompen en un área de superficie más grande de lo deseado, quedarán
expuesta al entorno de uso y puede dar lugar a una liberación
impredecible del agente activo.
La patente de EE.UU. nº 4.814.182 describe el uso
de barras o planchas de hidrogel de óxido de polietileno
prehidratado e hinchado. El polímero se impregna con un agente
biológicamente activo durante un procedimiento de hidratación. El
polímero hidratado se seca entonces y se reviste parcialmente con un
material impermeable e insoluble. Cuando se dispone en un entorno
acuoso, el polímero se hincha pero no se disuelve o disgrega. El
ingrediente activo atrapado se libera del polímero por difusión. El
mecanismo de liberación se basa en la capacidad del fármaco soluble
para difundir a través del hidrogel rehidratado y pasar al entorno
acuoso.
La patente de EE.UU. nº 4.839.177 describe el uso
de hidrogeles comprimidos en formas geométricas definidas de tal
forma que se añaden y se mezclan con ingredientes biológicamente
activos donde una parte del dispositivo se fija a una "plataforma
que hace de soporte" hecha de un material polimérico insoluble.
Cuando se hidrata, el hidrogel hinchable y gelificable se expande
más allá del dispositivo y se establece una superestructura a partir
de la cual, el agente activo se libera por difusión, si el agente
activo es soluble, o por erosión, si el agente activo es insoluble.
La generación y mantenimiento de la superestructura es vital para
el éxito del dispositivo.
En la patente de EE.UU. nº 4.971.790 se describe
una forma de dosificación osmótica que utiliza una pared
semipermeable que contiene al menos un "medio de salida" que
atraviesa la pared, rodeando un núcleo que contiene un agente
osmótico, un hidrogel neutro e ionizable y un ingrediente activo.
El revestimiento del dispositivo es permeable al agua en el entorno
de uso. El agua pasa al núcleo a través de la membrana
semipermeable. Una vez dentro del dispositivo, el agua solubiliza el
agente osmótico y el hidrogel ionizable. La presión crece dentro
del dispositivo debido a la ionización del agente osmótico. Por
último, se bombean fuera del núcleo el hidrogel ionizable
solubilizado que contiene el agente beneficioso, el hidrogel neutro
y otros excipientes del núcleo, a través de un medio de salida y al
entorno de uso.
La patente de EE.UU. nº 4.915.954 describe un
dispositivo que tiene un núcleo con dos capas. Una capa es de
liberación más rápida que la otra y se compone fundamentalmente de
una mezcla de hidroxipropilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa.
La capa inferior puede estar hecha también de polímeros celulósicos
pero de peso molecular diferente o más alto. Esta capa más lenta
contiene también un hidrogel, preferiblemente óxido de polietileno.
Este dispositivo requiere una pared semipermeable. La necesidad de
controlar el espesor de la pared (o peso de la pared) y su efecto
en la permeabilidad y posteriormente en la liberación, se muestra en
el ejemplo 4 y en la Figura 7 de la descripción. El control del
espesor de la pared es una de las principales características
negativas de los dispositivos de liberación controlado
osmóticamente.
La solicitud europea 0 378 404 A2 describe un
revestimiento microporoso en un núcleo de hidrogel. Este
dispositivo comprende un revestimiento a través del cual puede
pasar el agente farmacéuticamente activo cuando se expone el
dispositivo a un entorno acuoso. Como los otros dispositivos
sometidos a discusión, el humedecimiento, hidratación o
solubilización del material del núcleo por el embebimiento de un
fluido a través del revestimiento debe dar lugar a que este
dispositivo funcione.
La patente de EE.UU. nº 5.366.738 describe un
dispositivo que consta esencialmente de un núcleo comprimido
homogéneo, preparado a partir de una mezcla que comprende una
cantidad terapéuticamente efectiva, de un ingrediente
farmacéuticamente activo y un polímero, el cual forma gránulos
gelatinosos microscópicos durante la hidratación. Este núcleo se
reviste con un revestimiento polimérico insoluble en agua e
impermeable al agua, el cual rodea y se adhiere al núcleo, teniendo
el revestimiento un gran número de aberturas, quedando expuesta
entre aproximadamente un 5 y aproximadamente un 75% de la superficie
del núcleo. Mientras que esta forma de dosificación proporciona un
medio para controlar la liberación de un ingrediente
farmacéuticamente activo insoluble, no se proporciona un libramiento
retardado.
La utilidad de los dispositivos anteriores se
vería aumentada si el dispositivo y procedimiento se proporcionaran
para mejorar la liberación de ingredientes farmacéuticamente
activos, a una velocidad constante y, si fuera posible, un medio
para retrasar la liberación del ingrediente farmacéuticamente
activo. Se realizaría una mejora adicional si se proporcionara una
forma de dosificación que mantenga un libramiento intermitente del
ingrediente farmacéuticamente activo.
Se describe un dispositivo de liberación de
fármacos para la producción y liberación controladas in situ
de una suspensión que contiene un agente beneficioso, el cual
consta esencialmente de:
(A) un núcleo comprimido que comprende al menos
dos capas, en el que al menos una capa comprende una mezcla de una
cantidad terapéuticamente efectiva para aquellos que necesitan de la
misma, de un ingrediente farmacéuticamente activo y de un polímero
que forma gránulos gelatinosos microscópicos durante la hidratación,
y al menos otra capa que comprende un polímero que forma gránulos
gelatinosos microscópicos durante la hidratación; y
(B) un revestimiento polimérico insoluble en agua
e impermeable al agua aplicado al núcleo, el cual rodea y se
adhiere al núcleo, teniendo el revestimiento aberturas, dejando
expuesta entre aproximadamente un 5 y aproximadamente un 75% de la
superficie del núcleo.
La Figura 1 es una representación esquemática de
una realización de la presente invención. El revestimiento
impermeable e insoluble (10) envuelve completamente el dispositivo.
Las aberturas (11), mantienen sitios definidos donde se da la
hidratación de la superficie del núcleo, una vez que la forma de
dosificación se sitúa en el entorno de uso. El núcleo se compone de
una capa central (14) y dos capas más externas (13). La capa central
(14) comprende el ingrediente farmacéuticamente activo (15) y el
polímero (16) el cual se hincha y forma gránulos gelatinosos durante
la hidratación. Las capas más externas del núcleo (13) contienen el
polímero (16) pero no el ingrediente farmacéuticamente activo.
Las Figuras 2 y 3 son representaciones
esquemáticas de una realización adicional del núcleo de la invención
donde un comprimido (20) el cual contiene el ingrediente
farmacéuticamente activo (15) y el polímero (16), el cual se hincha
y forma gránulos gelatinosos durante la hidratación, se comprime
dentro de una envoltura (21) de material inerte que comprende el
polímero (16).
La Figura 4 es una representación esquemática de
una realización preferida del núcleo de la presente invención donde
se utiliza un núcleo de dos capas. En esta realización, una capa del
núcleo comprende el ingrediente farmacéuticamente activo (15) y el
polímero (16), mientras que la otra capa del núcleo comprende el
polímero (16).
La Figura 5 es una representación gráfica de la
liberación del ingrediente farmacéuticamente activo a partir de dos
configuraciones de la presente invención y una comparación de la
liberación desde un dispositivo de núcleo homogéneo que tiene el
mismo número de orificios en el revestimiento.
Durante el funcionamiento, una solución acuosa,
procedente del entorno de uso, entra en contacto con la superficie
del núcleo que queda expuesto dentro de las aberturas (11). El agua
disponible empieza a hidratar el polímero que forma gránulos de gel
microscópicos (16) en la superficie del núcleo. Si está presente,
el agente de modulación de hidratación del polímero (no se muestra),
en la superficie del núcleo expuesta, se solubiliza y establece el
entorno requerido para la hidratación controlada del polímero.
Como el polímero(16) se hidrata, rezuma de
la superficie en forma de gránulos gelatinosos microscópicos. Por
último, la hidratación de la capa intermedia (14) da lugar a la capa
que está presente en la superficie donde las partículas del agente
beneficioso (15) se liberan de la superficie envolvente. Estas
partículas de agente beneficioso (15) van de la superficie del
núcleo al entorno de uso en una suspensión con los gránulos
gelatinosos microscópicos de polímero hidratado (16).
Si las aberturas se perforan en ambos lados o
caras del dispositivo, la hidratación puede continuar
simultáneamente desde cada lado. De forma alternativa, cuando las
aberturas se perforan solamente en un lado o cara del dispositivo,
la hidratación se da primero en la capa más cercana a las
aberturas, luego en la capa central (14) y finalmente en la capa
externa más lejana de las aberturas. Cuando se da la hidratación de
esta capa, los gránulos gelatinosos de polímero rezuman del
dispositivo a través de las aberturas y de esta forma recogen los
contenidos de la capa intermedia (14) del núcleo y en el entorno de
uso. Este efecto de barrido da lugar a una extensión de la velocidad
de liberación de orden cero y tiene en consideración un
libramiento eficiente del ingrediente farmacéuticamente activo.
Las Figuras 2, 3 y 4 se definen a través de este
documento.
La Figura 5 es una representación gráfica del
ingrediente farmacéuticamente activo liberado en el tiempo a partir
de dos configuraciones de la presente invención y una comparación
con un dispositivo de núcleo convencional y homogéneo con la misma
configuración de orificios.
El dispositivo novedoso de liberación de fármacos
de esta invención mantiene controlada in situ la producción y
la liberación de una suspensión que contiene un agente beneficioso,
el cual comprende:
(A) un núcleo comprimido que comprende al
menos dos capas, en el que al menos una capa comprende una mezcla
de una cantidad terapéuticamente efectiva para aquellos que
necesitan de la misma, de un ingrediente farmacéuticamente activo y
de un polímero que forma gránulos gelatinosos microscópicos durante
la hidratación; y al menos otra capa que comprende un polímero que
forma gránulos gelatinosos microscópicos durante la hidratación;
y
(B) un revestimiento polimérico insoluble en
agua e impermeable al agua aplicado al núcleo, el cual rodea y se
adhiere al núcleo, teniendo el revestimiento aberturas, dejando
expuesta entre aproximadamente un 5 y aproximadamente un 75% de la
superficie del núcleo.
Por "dispositivo de liberación de fármacos"
se entiende una forma de dosificación que proporciona un medio
práctico de liberación de un ingrediente farmacéuticamente activo o
un fármaco a un sujeto que necesita del mismo. El sujeto puede ser
un ser humano o cualquier otro animal que necesite tal ingrediente
farmacéuticamente activo. El dispositivo se diseña para ser útil
para el libramiento de un ingrediente farmacéuticamente activo por
cualquier medio farmacéuticamente aceptado como por ejemplo por
ingestión, reteniéndolo dentro de la boca hasta que se haya
repartido el agente beneficioso, colocándolo en la cavidad bucal o
similares.
Por "producción controlada in situ"
se entiende que la velocidad de liberación del ingrediente
farmacéuticamente activo, que es la cantidad de ingrediente
farmacéuticamente activo liberada del dispositivo al entorno de uso,
sigue un modelo predeterminada. Por lo tanto, se pueden dispensar
cantidades relativamente constantes o predeciblemente variables del
agente beneficioso durante un período de tiempo específico.
Por "agente farmacéuticamente activo" se
entiende cualquier compuesto al que comúnmente se hace referencia
como un "fármaco" y sus equivalentes, el cual incluye
cualquier sustancia fisiológica o farmacéuticamente activa que
produce un efecto o efectos localizados o sistémicos en animales.
El término "animal" incluye mamíferos, seres humanos y
primates como por ejemplo animales domésticos, de compañía,
utilizados en deportes o de granja como por ejemplo ovejas, cabras,
reses (ganado vacuno), caballos y cerdos, animales de laboratorio
como por ejemplo ratones, ratas y cerdos de guinea, peces, aviares,
reptiles y animales de zoo.
Los ingredientes farmacéuticamente activos que
puede suministrar el dispositivo novedoso de esta invención,
incluyen compuestos inorgánicos y orgánicos sin limitación,
incluyendo fármacos que actúan en los nervios periféricos,
receptores adrenérgicos, receptores colinérgicos, sistema nervioso,
músculos esqueléticos, sistema cardiovascular, músculos lisos,
sistema circulatorio sanguíneo, sitios sinápticos, sitios de unión
neuroefectora, sistemas endocrino y hormonal, sistema inmunológico,
sistema reproductor, sistemas esqueléticos, sistemas del autocoide,
sistemas alimentario y excretor, sistemas inhibidor e histamínico, y
aquellos materiales que actúan en el sistema nervioso central como
por ejemplo hipnóticos y sedantes.
Se describen ejemplos de ingredientes
farmacéuticamente activos en Remington's Pharmaceutical
Sciences, 16ª edición, 1980, publicado por Marck Publishing Co.,
Eaton, Pa. y en The Pharmacological Basis of Therapeutics,
por Goodman y Gilman, 6ª edición, 1980, publicado por MacMillan
Company, londres y en The Merck Index, 11ª edición, 1989,
publicado por Merck & Co., Rahway, N.J.. El fármaco disuelto
puede estar en varias formas, como por ejemplo moléculas cargadas,
complejos moleculares cargados o sales ionizables. Las sales
aceptables incluyen, pero no se limitan a clorhidratos, bromhidrato,
sulfato, laurilato, palmitato, fosfato, nitrato, borato, acetato,
maleato, malato, trometamina, tartrato, oleato, salicilato, sales
de metales y aminas o cationes orgánicos, por ejemplo amonio
cuaternario.
Los derivados de ingredientes farmacéuticamente
activos como por ejemplo ésteres, éteres y amidas, sin tener en
cuenta sus características de ionización y solubilidad, se pueden
usar solos o mezclados con otros compuestos. También, se puede usar
un ingrediente farmacéuticamente activo en una forma que durante la
liberación a partir del dispositivo, sea convertido por enzimas, que
se hidrolice por el pH del cuerpo u otros procesos metabólicos en
la forma original, o en una forma biológicamente activa. Eso es, los
profármacos se incluyen específicamente dentro de la definición de
ingredientes farmacéuticamente activos.
Los ejemplos específicos de ingredientes
farmacéuticamente activos que se pueden adaptar para uso incluyen
barbitúricos como por ejemplo pentobarbital de sodio, fenobarbital,
secobarbital, tiopental y mezclas de los mismos; hipnóticos
heterocíclicos como por ejemplo dioxopiperidinas y glutarimidas;
hipnóticos y sedantes como por ejemplo amidas y ureas, para las que
sirven de ejemplo dietilisovaleramida y
\alpha-bromo-isovalerilurea;
hipnóticos y sedantes del tipo uretanos y disulfanos; activadores
psíquicos como por ejemplo isocarboxazida, nialamida, imipramina,
amitriptilina, clorhidrato, pargileno y clorhidrato de protiptilina;
tranquilizantes como por ejemplo la cloropromazina, promazina,
flufenzaína, reserpina, deserpina y meprobamato; benzodiazepinas
como por ejemplo el diazepam y clordiazepóxida; anticonvulsivos como
por ejemplo la primidona, fenitoína y etosuximida; relajantes
musculares y agentes antiparkinsonianos como por ejemplo la
mefenesina, metocarbomal, clorhidrato de ciclobenzaprina,
clorhidrato de trihexilfenidil, levodopa/carbidopa y biperideno;
antihipertensivos como por ejemplo
\alpha-metildopa y el éster pivaloiloxietílico de
\alpha-metildopa; bloqueadores de canales de
calcio como por ejemplo la nifedipina, clorhidrato de diltiazem,
malato de diltiazem y clorhidrato de verapamil; analgésicos como por
ejemplo el sulfato de morfina, sulfato de codeína, meperidina y
nalorfina; agentes antipiréticos y antiinflamatorios como por
ejemplo la aspirina, indometacina, ibuprofeno, trihidrato sódico de
indometacina, salicilamida, naproxeno, colchicina, fenoprofeno,
sulindac, diflunisal, diclofenaco, indoprofeno y salicilamida de
sodio; anestésicos locales como por ejemplo la procaína, lidocaína,
tetracaína y dibucaína; antiespamódicos y agentes de contracción
muscular como por ejemplo la atropina, escopolamina,
metescopolamina, oxifenonio, papaverina; prostaglandinas como por
ejemplo PGE1, PGE2, PGF2a; agentes antimicrobianos y
antiparasitarios como por ejemplo la penicilina, tetraciclina,
oxitetraciclina, clorotetraciclina, cloramfenicol, tiabendazol,
ivermectina y sulfonamidas; antimalariales como por ejemplo 4-
aminoquinolinas, 8-aminoquinolinas y perimetamina;
agentes hormonales y esteroídicos como por ejemplo la dexametasona,
prednisolona, cortisona, cortisol y triamcinolona; esteroides
androgénicos como por ejemplo la metiltestosterona; esteroides
estrogénicos como por ejemplo 17\alpha-estradiol,
\alpha- estradiol, estriol, 3-benzoato de
\alpha-estradioly
17-etinilestradiol-3-metiléter;
esteroides progestacionales como por ejemplo la progesterona;
fármacos simpatomiméticos como por ejemplo la epinefrina,
clorhidrato de fenilpropanolamina, anfetamina, efedrina y
norepinefrina; fármacos hipotensivos como por ejemplo la
hidralazina; fármacos cardiovasculares como por ejemplo el
clorhidrato de procaínamida, nitrito de amilo, nitroglicerina,
dipiridamol, nitrato de sodio y nitrato de manitol; diuréticos como
por ejemplo la clorotiazida, acetazolamida, metazolamida,
clorhidrotiazida, clorhidrato de amilorida y flumetiazida,
etacrinato de sodio y flurosemida; antiparasitarios como por ejemplo
el befenio, hidroxinaftoato, diclorofeno y dapsona; antineoplásicos
como por ejemplo la mecloratamina, mostaza de uracilo,
5-fluorouracilo, 6-tioguanina y
procarbazina; \beta- bloqueantes como por ejemplo el pindolol,
propanolol, metoprolol, oxprenolol, maleato de timolol, atenolol;
fármacos hipoglucémicos como por ejemplo la insulina, insulina
isofano; suspensión de insulina zinc-protamina,
insulina zinc-globina, suspensión de insulina zinc
extendida, tolbutamida, acetohexamida, tolazamida y clorpropamida;
fármacos antiúlcera como por ejemplo la cimetidina, ranitidina,
famotidina y agentes nutricionales de omeprazol como por ejemplo el
ácido ascórbico, niacina, nicotinamida, ácido fólico, colina,
biotina, ácido pantoténico; aminoácidos esenciales; grasas
esenciales; fármacos oftálmicos como por ejemplo el maleato de
timolol, nitrato de pilocarpina, clorhidrato de pilocarpina,
sulfato de atropina, escopolamina; electrolitos como por ejemplo el
gluconato de calcio, lactato de calcio, cloruro de potasio, sulfato
de potasio, fluoruro de sodio, lactato ferroso, gluconato ferroso,
sulfato ferroso, fumarato ferroso y lactato de sodio; y fármacos
que actúan sobre los receptores
\alpha-adrenérgicos como por ejemplo el
clorhidrato de clonidina, fármacos analgésicos como por ejemplo el
acetaminofeno, oxicodona, hidrocodona y propoxifeno; fármacos
antihipercolesterolémicos como por ejemplo la sinvastatina,
pravastatina, lovastatina y genfibrozil; fármacos antiinfecciosos
como por ejemplo la cefoxitina, cefazolina, cefotaxima,
ciprofloxacina, cefalexina, norfloxacina, amprolio, ampicilina,
amoxicilina, cefacloi, eritromicina, nitrofurantoína, minociclina,
doxiciclina, cefadroxilo, miconazol, clotrimazol, fenazopiridina,
clorsulón, fudalanina, pentizidona, cinastina, fosfonomicina,
imipenema; fármacos gastrointestinales como por ejemplo el
betanecol, clidinio, diciclomida, meclizina, proclorperizina,
trimetobenzamida, loperamida, difenoxilato y metoclopramida;
fármacos anticoagulantes como por ejemplo la warfarina, fenindiona y
anisindiona; y otros fármacos como por ejemplo la trientina,
cambendazol, ronidazol, rafoxinida, dactinomicina, asparaginasa,
nalorfina, rifamicina, carbamezepina, bitartrato de metaraminol,
alopurinol, probenecida, dietilpropión, alcaloides dihidrogenados
del ergot, nistatina, pentazocina, fenilpropanolamina, fenilefrina,
pseudoefedrina, trimetoprima e invermectina.
La lista de fármacos anterior no quiere decir que
sea exhaustiva. Otros muchos fármacos funcionarán ciertamente en la
presente invención.
Por "núcleo comprimido el cual comprende al
menos dos capas" se entiende que una mezcla de ingredientes que
comprende un agente beneficioso, un polímero el cual produce
gránulos de gel microscópicos cuando se hidrata y otros ingredientes
que pueden afectar cualquiera de (1) la velocidad de producción de
la suspensión, (2) la estabilidad de los componentes de la forma de
dosificación o (3) las características de mezcla o compresión de la
mezcla, se mezcla de una manera adecuada para producir un producto
uniforme. Se somete luego a presión al producto uniforme, dentro de
un molde, para producir una forma deseada, normalmente en forma de
comprimido. Este producto sometido a presión constituye al menos una
capa del núcleo comprimido.
Además, una segunda mezcla de ingredientes que
comprende un polímero el cual produce gránulos de gel microscópicos
cuando se hidrata, y otros ingredientes que pueden afectar
cualquiera de (1) la velocidad de producción de la suspensión, (2)
la estabilidad de los componentes de la forma de dosificación o (3)
las características de mezcla o compresión de la mezcla, se mezcla
de una manera adecuada para producir un producto uniforme. Se somete
luego a presión al producto uniforme, dentro de un molde, para
producir una forma deseada, normalmente en forma de comprimido. Este
producto sometido a presión constituye al menos una capa adicional
del núcleo comprimido.
El "núcleo comprimido el cual comprende al
menos dos capas" se puede producir manualmente o usando un equipo
automatizado tal y como se describe en esta memoria descriptiva.
Además, el "núcleo comprimido el cual comprende
al menos dos capas" se puede producir usando una prensa de
comprimidos multicapa como por ejemplo aquellas que produce Manesty
Machines Limited.
El "núcleo comprimido" puede tener más de
dos capas. La capa intermedia contiene el ingrediente
farmacéuticamente activo y el polímero que forma gránulos
gelatinosos microscópicos durante la hidratación, así como otros
excipientes útiles en la producción, disolución y libramiento de la
capa. Una capa superior y una inferior, las cuales están adyacentes
y por encima y por debajo de la capa intermedia, contienen cada una
un polímero el cual, durante la hidratación forma gránulos
gelatinosos microscópicos, así como también están presentes otros
excipientes útiles en la producción, disolución y libramiento de la
capa en esta realización preferida.
En esta configuración, tanto la parte superior
con la parte inferior del núcleo, las cuales se conocen también
como las caras superior e inferior del núcleo, son idénticas. Como
resultado, cuando, como en la realización preferida, las aberturas
u orificios se perforan solamente en una cara del núcleo, no hay
necesidad de considerar la orientación exacta del núcleo. Esto es,
como la parte superior e inferior del núcleo son idénticas, las
aberturas se pueden perforar en cada cara sin tener en cuenta la
orientación del comprimido. Esto provoca un procesamiento más rápido
del dispositivo durante el proceso de perforación e introduce
también un tiempo programado de retraso en el suministro del
compuesto farmacéuticamente activo.
El núcleo central comprimido contiene una
"cantidad terapéuticamente efectiva" de agente beneficioso y
un polímero el cual da lugar a gránulos de gel microscópicos
durante la hidratación. Por "cantidad terapéuticamente
efectiva" se entiende la cantidad de ingrediente
farmacéuticamente activo, el cual se ha demostrado que es suficiente
para inducir el efecto deseado durante los estudios de utilización
del compuesto.
Pueden estar presentes también en las capas del
núcleo otros excipientes como por ejemplo la lactosa, estearato de
magnesio, celulosa microcristalina, almidón, ácido esteárico,
fosfato de calcio, monoestearato de glicerol, sacarosa;
polivinilpirrolidona, gelatina, metilcelulosa, carboximetilcelulosa
de sodio, sorbitol, manitol, polietilenglicol, y otros ingredientes
comúnmente utilizados como agentes estabilizantes, o para ayudar en
la producción de comprimidos.
El ingrediente farmacéuticamente activo puede
estar en una capa del núcleo en forma de dispersión, partícula,
gránulo o polvo. También, el ingrediente farmacéuticamente activo se
puede mezclar con una carga, un agente dispersante, emulsificante o
humectante y tintes.
El ingrediente farmacéuticamente activo puede
comprender de aproximadamente un 0,01% a aproximadamente un 75% del
peso del núcleo. Generalmente, el dispositivo de liberación puede
almacenar de aproximadamente 0,05 ng a aproximadamente 5 g de agente
activo o más, con dispositivos individuales conteniendo, por
ejemplo, 25 ng, 1 mg, 5mg, 250 mg, 500 mg, 1,5 g o similar.
El "polímero que forma microgránulos gelatinoso
durante la hidratación" útil en el dispositivo novedoso de esta
invención abarca ampliamente cualquier polímero que durante la
hidratación, sea capaz de producir gránulos de gel microscópicos que
soporten una suspensión incluyendo el agente beneficioso, así como
sus formas. El polímero formador de gel que se usa debe rezumar
también a partir del núcleo de tal forma que el agente beneficioso
es transportado al entorno de uso. Durante la hidratación, los
microgránulos gelatinosos deben estar predispuestos a abandonar la
superficie tomando el fármaco con ellos. Esto asegura un área de
superficie constante expuesta al disolvente del entorno de uso y
mantiene la velocidad de liberación apropiada.
Los "gránulos gelatinosos microscópicos" se
componen de partículas discretas de polímero hidratado. El tamaño y
velocidad de hidratación de estos gránulos de gel microscópicos son
característicos de los polímeros individuales. Son ilustrativos de
este tipo de polímero "AQUAKEEP J-550",
"AQUAKEEP J-400", las cuales son marcas
comerciales para el polímero de acrilato acrilato de sodio producido
por Seitetsu Kagaku Co., Ltd., Hyogo, Japón. Los polímeros
"AQUAKEEP" se describen de forma general en la patente de
EE.UU. nº 4.340.706. También son ilustrativos de este tipo de
polímero los carboxipolimetilenos preparados a partir de ácido
acrílico entrecruzado con aliléteres de sacarosa o pentaeritritol, y
se venden bajo los nombres comerciales de "CARBOPOL 934P" y
"CARBOPOL 974P", los cuales son marcas comerciales para dos
polímeros de tipo carbámero producidos por B.F. Goodrich Chemical
Company, Cleveland, Ohio. Los polímeros carbaméricos se describen de
forma general en la patente de EE.UU. nº 2.909.462. y en el National
Formulary XVII en la página 1911, CAS Registry Number
9003-01-4. Todas las referencias
anteriores se incorporan en esta memoria descriptiva como
referencia.
En estado seco, las partículas de "CARBOPOL
974P" y "CARBOPOL 934P" varían en tamaño de 2 a 7
micrómetros. Cuando se hidratan estas partículas se producen los
gránulos de gel microscópicos en el intervalo de 20 micrómetros.
Cuando se hidratan las partículas de "AQUAKEEP
J-550" o "AQUAKEEP J-400",
el diámetro del gránulo de gel microscópico puede variar en tamaño
de 100 a 1000 micrómetros.
El "modulador de hidratación del polímero"
útil en el novedoso dispositivo de esta invención abarca
ampliamente cualquier compuesto soluble en agua que pueda inhibir o
aumentar la velocidad de hidratación del polímero formador de gel
del núcleo. Entre los grupos de compuestos que pueden ejercer este
efecto están los ácidos, bases, y las sales de ácidos y de bases
como por ejemplo el ácido adípico, ácido cítrico, ácido fumárico,
ácido tartárico, ácido succínico, carbonato de sodio, bicarbonato
de sodio, clorhidrato de betamina, citrato de sodio, arginina,
meglamina, acetato de sodio, fosfatos de sodio, fosfatos de potasio,
fosfato de calcio, fosfato de amonio, óxido de magnesio, hidróxido
de magnesio, tartrato de sodio y trometamina. Otros compuestos que
se pueden usar como modificadores de hidratación del polímero
incluyen azúcares como por ejemplo la lactosa, sacarosa, manitol,
sorbitol, pentaeritriol, glucosa y dextrosa. También se pueden usar
polímeros como por ejemplo celulosa microcristalina y
polietilenglicol, así como agentes tensoactivos y otras sales
orgánica e inorgánica, para modular la hidratación del polímero.
Los agentes de modulación de la hidratación se
solubilizan por medio del medio acoso del entorno y establecen un
entorno tal que el pH, fuerza iónica o carácter hidrofílico es el
apropiado para la velocidad de hidratación de los gránulos de gel
microscópicos del polímero deseado. Por ejemplo, estos agentes de
modulación de la hidratación pueden acelerar o retardar la
neutralización de los grupos funcionales ácidos en el polímero que
afecta a la velocidad de polimerización.
El compartimento del núcleo que contiene el
fármaco, el modulador de hidratación y el polímero de gránulos de
gel microscópicos, tal y como se describen en esta memoria
descriptiva, está típicamente en forma de un comprimido sólido
convencional. Las capas del núcleo pueden contener ayudas a la
compresión y diluyentes como por ejemplo la lactosa que asiste en la
producción de comprimidos sometidos a compresión. Las capas del
núcleo pueden comprender una mezcla de agentes combinados para dar
las características de fabricación y libramiento deseadas. El número
de agentes que pueden combinarse para elaborar el núcleo carece
sustancialmente de un límite superior, siendo el límite inferior
igual a dos componentes: el polímero formador del gel y el agente
beneficioso.
Las especificaciones preferidas para el
ingrediente farmacéuticamente activo que contiene la capa del
núcleo se resume tal y como sigue:
1. Carga del fármaco en el núcleo
(tamaño): de un 0,01% a un 75% en peso de la masa total del
núcleo, o de 0,05 nanogramos a 5 gramos o más (incluye formas de
dosificación para seres humanos y animales).
2. Modulador de hidratación del polímero:
de un 0% a un 75% en peso de la masa total del núcleo.
3. Polímero formador de gel: de un 5% a un
75% en peso de la masa total del núcleo.
Las especificaciones preferidas para la capa que
no contiene un ingrediente farmacéuticamente activo se resumen tal y
como sigue:
1. Polímero formador de gel: de un 5% a un
75% en peso de la masa total del núcleo.
2. Modulador de hidratación del polímero:
de un 0% a un 75% en peso de la masa total del núcleo.
En otra realización preferida del núcleo de esta
invención, se comprime primero un comprimido el cual comprende el
ingrediente farmacéuticamente activo y el polímero formador de gel,
y luego se incrusta en un comprimido inerte externo y de mayor
tamaño, el cual comprende el polímero formador de gel pero no el
ingrediente farmacéuticamente activo. Esto da lugar a un dispositivo
el cual comprende un comprimido interno comprimido en una envoltura
inerte del polímero formador de gel que deja expuesta una cara del
comprimido interno. Esta realización se muestra en las Figuras 2 y
3.
La Figura 2 es una vista de la parte de arriba de
la forma de dosificación terminada donde se muestran el comprimido
interno (20), el cual comprende el ingrediente farmacéuticamente
activo y el polímero formador de gel y la envoltura (21) del
comprimido inerte externo de mayor tamaño. La Figura 3 muestra una
vista lateral de la misma realización, y se puede ver que una cara
(22) del comprimido interno (20) queda expuesta al entorno ambiental
mientras que los bordes (23) y la cara que queda (24) del comprimido
interno (20) están rodeados por el comprimido inerte externo de
mayor tamaño (21).
Los comprimidos de este tipo se pueden producir
manualmente comprimiendo el comprimido, el cual comprende el
ingrediente farmacéuticamente activo y el polímero formador de gel,
y colocándolo en el molde que contiene la granulación del comprimido
inerte externo de mayor tamaño y volviendo a comprimir. En la
práctica, el molde usado para producir los comprimidos incrustados
finales debe ser al menos 0,118mm mayor en diámetro que el molde
usado para producir el comprimido interno. En general el molde usado
para comprimir el núcleo final es de aproximadamente 0,04 mm a
aproximadamente 0,196 mm mayor en diámetro que el usado para
producir el comprimido interno.
El equipo automatizado, como por ejemplo el
secador de capas Manesty, se puede usar para producir estos
comprimidos. Este equipo está disponible en Thomas Engineering,
Hoffman Estates, IL 60195 o en Manesty Machines Limited, Evans Road,
Speke, Liverpool L249LQ, Inglaterra.
Una vez que se prepara el núcleo, se puede
revestir y perforar del modo descrito. Dependiendo de la velocidad y
del perfil de liberación deseado del ingrediente farmacéuticamente
activo, los orificios se pueden situar en ambas caras del
dispositivo o en un solo lado. De forma similar, puede ser deseable
perforar los orificios de tal forma que sólo partes de la cara del
comprimido interno queden expuestas.
En la realización más preferida del núcleo de
esta invención se utiliza un núcleo de dos capas. En esta
realización, la cual se muestra en la Figura 4, una capa (30)
comprende el ingrediente farmacéuticamente activo y el polímero
formador de gel, mientras que la capa inerte (31) comprende el
polímero formador de gel y no el ingrediente farmacéuticamente
activo. Estos núcleos centrales se pueden preparar manualmente
llenando un molde con la granulación que contiene el ingrediente
activo, aplastando a mano esta capa con un punzón de cara plana o
con un punzón cóncavo convencional con preferiblemente no más de 112
Newton de fuerza de compresión usando una prensa de laboratorio
carver modelo C o usando una prensa Stokes F modelo
519-2. Después de llenar la granulación inerte en el
molde en la parte superior de la capa que contiene el ingrediente
farmacéuticamente activo y de comprimir suficientemente para dar un
núcleo duro, el cual se reviste después usando el procedimiento que
sigue.
Los núcleos centrales de dos capas así producidos
se pueden revestir y perforar usando cualquiera de los
procedimientos descritos. Sin embargo, si se desea tener aberturas
solamente en una cara del dispositivo, se debe usar algún mecanismo
de identificación de tal forma que la cara que contiene el
ingrediente farmacéuticamente activo se pueda distinguir durante la
operación de perforado.
Las caras como más fácilmente se distinguen es
por composición o color permitiendo de ese modo a un detector
identificar la cara adecuada para la operación de perforado. Tales
detectores para este propósito pueden usar espectroscopía
fotoacústica, espectroscopía de infrarrojo y de infrarrojo cercano,
espectroscopía de UV y en el visible, espectroscopía de
fluorescencia, magnetometría o cualquier otra técnica apropiada
conocida por los expertos en química analítica.
En los ejemplos donde el ingrediente
farmacéuticamente activo, el polímero formador de gel y el agente de
modulación de la hidratación del polímero muestran la velocidad de
liberación, estabilidad y características de fabricación deseadas,
no hay límite superior o inferior crítico en la cantidad de
ingrediente farmacéuticamente activo que se puede incorporar en una
capa del núcleo. La relación de fármaco a excipiente viene dictada
por el espacio de tiempo y el perfil de liberación deseados, y la
actividad farmacológica del fármaco.
Generalmente la capa del núcleo que contiene el
ingrediente farmacéuticamente activo contendrá aproximadamente de un
1% a aproximadamente un 50% en peso del agente beneficioso mezclado
con otro(s) soluto(s). Son representativos de las
composiciones de la materia que se pueden liberar del dispositivo y
que pueden funcionar como un soluto, sin limitación, aquellas
composiciones tal y como se describen.
El revestimiento aplicado al núcleo de la
invención que es un material que es impermeable e insoluble en el
entorno de uso, puede formar películas y no afecta adversamente al
ingrediente farmacéuticamente activo, cuerpo del animal o huésped.
El revestimiento es impermeable al agua y también impermeable al
producto seleccionado, fármacos, agentes de modulación de la
hidratación del polímero o a otros compuestos en el dispositivo.
Este material impermeable es insoluble en los fluidos corporales y
no erosionable, o puede ser bioerosionable después de un período
predeterminado con bioerosión después del final del período de
liberación del fármaco activo. En cada ejemplo es impermeable al
disolvente y al/los soluto(s) encontrados en el entorno de
uso y es adecuado para la construcción del dispositivo.
El revestimiento polimérico se aplica y se
adhiere a la superficie entera del núcleo. Las aberturas se cortan
en el revestimiento para dejar expuesto el núcleo, usando un
taladro mecánico o por láser, un dispositivo o cualquier otro medio
farmacéuticamente aceptado. En una realización se usa un taladro
mecánico para producir las aberturas. En otra realización, se usa un
láser para hacer las aberturas.
Las aberturas permiten a la solución entrar en
contacto solamente con las partes expuestas del núcleo cuando se
usa. El número, tamaño y la configuración de las aberturas se elige
para proporcionar la velocidad de liberación requerida para
satisfacer un requerimiento farmacológicamente requerido ya que la
hidratación del polímero ocurrirá solamente donde las aberturas
permitan dicho contacto núcleo-disolvente.
El revestimiento se puede aplicar sumergiendo los
núcleos centrales en una solución del polímero adecuada o
revistiendo con pulverizador los núcleos centrales con la solución
polimérica. Entre los polímeros que pueden proporcionar este tipo
de protección están el acetato butirato de celulosa y el cloruro de
polivinilo. Además, se pueden incluir con el revestimiento otros
materiales como por ejemplo plastificantes para mejorar su
estabilidad, color, elasticidad, facilidad de aplicación u
opacidad, con tal de que estos ingredientes no reduzcan la
impermeabilidad o insolubilidad del revestimiento. De forma similar,
se pueden añadir al revestimiento compuestos como por ejemplo el
trietilacetato.
El revestimiento se aplica a un espesor desde
aproximadamente 1 a aproximadamente 1000 micrómetros, pero
preferiblemente de aproximadamente 10 a aproximadamente 500
micrómetros típicamente, aunque revestimientos más finos y más
gruesos entran dentro del alcance de la invención.
La expresión "abertura" tal y como se usa en
esta memoria descriptiva, se refiere a orificios a través del
revestimiento, las cuales dejan expuesta la superficie del núcleo al
entorno. El tamaño y el número de aberturas se elige para que se de
la velocidad de liberación deseada. Al determinar el tamaño y el
número de aberturas se deben considerar la velocidad de hidratación
del polímero formador de gel, el tipo y concentración del agente de
modulación de la hidratación del polímero usado en el núcleo y la
capacidad del agente beneficioso para formar iones. Las aberturas
se sitúan generalmente según un modelo regular en ambas caras del
dispositivo, aunque se pueden situar en cualquier lugar del núcleo
incluyendo los bordes o tal y como se ha descrito anteriormente, en
una cara. Las aberturas son generalmente circulares pero pueden ser
de cualquier diseño que de lugar a la velocidad de liberación
adecuada. Cuando la abertura es circular, su diámetro varía de
aproximadamente 0,1 mm a aproximadamente 5 mm con diámetros típicos
de aproximadamente 0,3 mm a aproximadamente 3,5 mm.
Una realización de la pared impermeable incluye
una mezcla de ocho partes en peso de acetato butirato de celulosa,
dos partes en peso de acetato de celulosa y una parte en peso de
ftalato de dietilo. La mezcla se disuelve en una solución de cloruro
de metileno y metanol (3:1 volumen/volumen) y se pulveriza sobre los
núcleos centrales a un espesor de aproximadamente 250 micrómetros.
Otro revestimiento preferido consta de cinco partes en peso de
acetato butirato de celulosa y una parte en peso de citrato de
trietilo disuelto en una mezcla de acetona y metanol (3:1
volumen/volumen). Esta mezcla se pulveriza sobre el núcleo o los
núcleos centrales se sumergen en una mezcla de tal forma que se
aplica un revestimiento de aproximadamente 100 micrómetros.
En una realización preferida de la pared
impermeable se usa una mezcla de diez partes en peso de acetato
butirato de celulosa y una parte en peso de citrato de trietilo.
Esta mezcla al 3% en peso/volumen se disuelve en una solución de
acetona y etanol (3:1 volumen/volumen) o de cloruro de metileno y
metanol (3:1 volumen/volumen), y se pulveriza sobre los núcleos
centrales a un espesor de aproximadamente 100 micrómetros.
Los polímeros usados en el revestimiento, los
cuales se describen en esta memoria descriptiva, son conocidos en la
técnica o se pueden preparar según los procedimientos en
Encyclopedia of Polymer Science and Technology, Volumen 3,
publicado por Interscience Publishers, Inc., Nueva York, en el
Handbook of Common Polymers por Scott, J. R. Y Roof, W. J.,
1971, publicado por CRC Press, Cleveland, Ohio.
Los siguientes ejemplos ilustran la preparación
del dispositivo de liberación de fármacos de esta invención y su
liberación controlada de uno o más ingredientes farmacéuticamente
activos en un entorno de uso y como tal, no se tienen que considerar
como limitantes de la invención expuesta en las reivindicaciones
adjuntas a esto.
Se investigaron núcleos centrales con dos capas,
donde una capa contenía un ingrediente farmacéuticamente activo y
un polímero, el cual forma gránulos gelatinosos microscópicos
durante la hidratación, y una segunda capa, la cual no contenía el
ingrediente farmacéuticamente activo, como un medio para mejorar el
alcance del libramiento de un núcleo con una única capa, el cual
contenía el ingrediente farmacéuticamente activo y el polímero. La
capa que contenía el ingrediente farmacéuticamente activo era dos
veces el peso de la capa inerte. La capa con ingrediente
farmacéuticamente activo contenía lovastatina (40 mg/capa), CARBOPOL
974P (16 mg/capa), citrato de trisodio (32 mg/capa), lactosa (16
mg/capa). La capa inerte contenía AVICEL PH101 (20 mg/capa),
CARBOPOL 974P (8 mg/capa), citrato de trisodio (16 mg/capa) y
lactosa (8 mg/capa). Los núcleos centrales se revistieron con la
pared impermeable, una mezcla de veinte partes en peso de acetato
butirato de celulosa y tres partes en peso de citrato de trietilo.
La mezcla, al 3% en peso/volumen, se disolvió en una solución de
acetona y metanol (3:1 volumen/volumen) y se pulverizó sobre los
núcleos centrales a un espesor de aproximadamente 100 micrómetros,
usando un recubridor de alto rendimiento Freund modelo
HCT-mini (cubeta).
Se evaluaron configuraciones de dos agujeros:
agujeros de 39 x 0,5 mm perforados en la cara del dispositivo (ver
Figura 5, #53) lo que permite la exposición de la capa del núcleo
que contenía el ingrediente farmacéuticamente activo, y agujeros de
22 x 0,5 mm en la cara del dispositivo (ver Figura 5, #51) adyacente
a la cara que contenía el ingrediente farmacéuticamente activo.
Se midieron los ensayos de velocidad de
liberación in vitro de ambos sets de dispositivos a 37ºC en
tampón fosfato isotónico, a pH 7,4 que contenía un 0,4% de
dodecilsulfato de sodio en peso/peso, usando un aparato USP II a 50
rpm. El porcentaje acumulativo de lovastatina liberada se representó
gráficamente frente al tiempo y se muestra en la Figura 5, usando
dispositivos de núcleo de composición única con orificios de 39 x
0,5 mm (ver Figura 5, #52) y orificios de 22 x 0,5 mm (ver Figura
5, #50) como patrones. Tal y como se muestra en la Figura 5, los
perfiles de liberación para el dispositivo de dos capas mejoraron
significativamente respecto al orificio de composición única, en que
en el último 20% de lovastatina que se liberó a una velocidad más
constante, y más de un 95% del contenido de lovastatina se liberó en
menos de 20 horas. Esto es una mejora de entre un 10 y un 15% en el
porcentaje acumulativo liberado sobre el dispositivo de núcleo de
composición única.
Se prepararon comprimidos para la liberación
controlada de nifedipina a partir de la siguiente formulación:
| Ingredientes: Capa Activa | mg/capa |
| Nifedipina micronizada | 33 |
| "CARBOPOL 974P" NF | 15 |
| Fosfato de sodio dibásico (anhidro) USB | 37,5 |
| Lactosa hidratada NF (secado por pulverizador) | \hskip5pt 7,5 |
| Povidona USP K-90 | \hskip5pt 2,5 |
| Estearato de magnesio NF | 0,5 |
| 96,0 |
| Ingredientes: Capa Activa | mg/capa |
| ACIVEL PH101 | 33 |
| "CARBOPOL 974P" NF | 15 |
| Citrato de sodio dihidratado USP | 37,5 |
| Lactosa hidratada NF (secado por pulverizador) | \hskip5pt 7,5 |
| Povidona USP K-90 | \hskip5pt 2,5 |
| Estearato de magnesio NF | 0,5 |
| 96,0 |
La nifedipina micronizada se combinó con fosfato
de sodio dibásico, CARBOPOL, lactosa y polivinilpirrolidona,
mezclado intensamente y luego granulado, usando una mezcla acuosa de
disolventes alcohólicos (10% en volumen de agua). La masa solvatada
se pasó a través de un tamiz #20 y luego se secó inicialmente a 60ºC
durante dos a cuatro horas y luego a 40ºC durante una noche. El
estearato de magnesio se tamizó sobre la granulación seca y la
mezcla total pasó a través de un tamiz #40. Se usó el mismo
procedimiento para preparar la granulación inactiva ACIVEL que
sustituía a la nifedipina. La granulación inactiva se llenó primero
en un molde circular cóncavo convencional de 0,24 m y se comprimió
con una fuerza de 45 a 180 Newton; luego la granulación inactiva se
llenó en una capa activa ligeramente comprimida y se comprimieron
las dos capas juntas con una fuerza de 337 a 450 Newton. El espesor
resultante fue de 4,3 mm y la dureza fue de 18 kg. Los comprimidos
se revistieron a un espesor de 100 micrómetros con la siguiente
formulación de revestimiento, usando un recubridor por pulverización
en columna de lecho fluidizado Uniglat.
| Ingredientes de la película de revestimiento | Cantidad |
| Acetato butirato de celulosa (Eastman 381-20) | 140 g |
| Citrato de trietilo NF | 14 g |
| Cloruro de metileno | 3000 ml |
| Alcohol USP | 1000 ml |
Los comprimidos se perforaron mecánicamente con
aberturas de 16 x 0,45 mm de diámetro a través del revestimiento en
la cara activa.
Los ensayos de liberación in vitro se
llevaron a cabo a 37ºC usando un aparato 2 USP en tampón fosfato a
pH 7,4 que contenía un 2% de dodecilsulfato de sodio a 100 rpm. El
fármaco liberado se controló por espectofotometría de UV de flujo a
través a 340 nm. Los resultados de este estudio se muestran en la
Figura 6. Se pueden llenar dos o tres comprimidos en una cápsula de
gelatina para proporcionar dosis de 60 ó 90 mg.
"AQUAKEEP", "ACIVEL" y "CARBOPOL"
son marcas comerciales registradas.
Claims (23)
1. Un dispositivo de liberación de fármacos para
la producción y liberación controladas in situ de una
supensión que contiene un agente beneficioso, constituido por:
(A) un núcleo comprimido el cual comprende al
menos dos capas, en el que una capa comprende una mezcla de una
cantidad terapéuticamente efectiva para los que necesitan de la
misma, de un ingrediente farmacéuticamente efectivo y un polímero el
cual forma perlas gelatinosas microscópicas tras la hidratación; y
al menos otra capa que comprende un polímero el cual forma perlas
gelatinosas microscópicas durante la hidratación; y
(B) un revestimiento polimérico insoluble en agua
e impermeable al agua, aplicado al núcleo que rodea y se adhiere al
núcleo, teniendo aberturas el revestimiento, exponiendo entre
aproximadamente un 5% y aproximadamente un 75% de la superficie del
núcleo.
2. El dispositivo de la Reivindicación 1, en el
que el polímero se selecciona a partir de acrilato acrilato de sodio
y los éteres alílicos de la sacarosa o del penteritritol y las
sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
3. El dispositivo de la Reivindicación 1, en el
que la cantidad de agente beneficioso en el núcleo comprende de
aproximadamente un 1% a aproximadamente un 75% en peso de la mezcla
del núcleo.
4. El dispositivo de la Reivindicación 1, en el
que el agente beneficioso es un inhibidor de la HMG CoA
reductasa.
5. El dispositivo de la Reivindicación 4, en el
que el agente beneficioso se elige a partir del grupo que consta de
lovastatina, pravastatina y simvastatina.
6. El dispositivo de la Reivindicación 1, en el
que el agente beneficioso es lovastatina.
7. El dispositivo de la Reivindicación 1, en el
que el agente beneficioso es nifedipina.
8. El dispositivo de la Reivindicación 1, en el
que la cantidad de polímero, el cual produce perlas gelatinosas
microscópicas durante la hidratación en el núcleo, comprende de
aproximadamente un 75% a aproximadamente un 10% en peso de la mezcla
del núcleo.
9. El dispositivo de la Reivindicación 1, en el
que la mezcla del núcleo comprende además un agente de modulación
de hidratación del polímero, seleccionado a partir del grupo que
consta de ácidos, bases, azúcares de sales, agentes tensoactivos y
polímeros solubles.
10. El dispositivo de la Reivindicación 9, en el
que el un agente de modulación de hidratación del polímero se
selecciona a partir del grupo que consta de citrato de sodio,
clorhidrato de betamina, bicarbonato de sodio, carbonato de sodio y
arginina.
11. El dispositivo de la Reivindicación 1, en el
que el revestimiento impermeable e insoluble se selecciona a partir
de cloruro de polivinilo, acetato de celulosa, acetato butirato de
celulosa o etilcelulosa.
12. El dispositivo de la Reivindicación 1, en el
que las aberturas en el revestimiento varían en diámetro de
aproximadamente 0,5 mm a aproximadamente 2 mm.
13. El dispositivo de la Reivindicación 12, en el
que las aberturas se disponen según un patrón irregular alrededor de
la superficie del dispositivo.
14. El dispositivo de liberación de fármacos de
la Reivindicación 7, en el que las aberturas dejan al descubierto
entre aproximadamente un 10% y aproximadamente un 75% de la
superficie del núcleo.
15. El dispositivo de liberación de fármacos de
la Reivindicación 14, en el que el polímero es un
carboxipolimetileno preparado a partir de ácido acrílico
entrecruzado con éteres alílicos de sacarosa y pentaeritritol.
16. El dispositivo de liberación de fármacos de
la Reivindicación 14, en el que el revestimiento polimérico
insoluble e impermeable contiene acetato butirato de celulosa y
trietilcitrato.
17. El dispositivo de liberación de fármacos de
la Reivindicación 14, el cual tiene forma de comprimido biconvexo,
siendo una cara cada lado convexo del comprimido, teniendo cada cara
al menos dos aberturas perforadas a través del revestimiento para
dejar expuesta una parte de la superficie del núcleo al medio de
uso.
18. El dispositivo de liberación de fármacos de
la Reivindicación 17, en el que las aberturas se perforan solamente
en una cara.
\newpage
19. El dispositivo de liberación de fármacos de
la Reivindicación 18, en el que se perforan de aproximadamente 10 a
aproximadamente 60 aberturas en una cara.
20. Un procedimiento para la preparación del
dispositivo de la Reivindicación 1 para la liberación controlada de
un agente activo, en el que:
- (A)
- las capas del núcleo se preparan de forma separada por mezcla seca o granulación húmeda del polímero que produce perlas gelatinosas microscópicas y excipientes de granulación tras la hidratación, y por mezcla seca o granulación húmeda del ingrediente farmacéuticamente activo con el polímero que produce perlas gelatinosas microscópicas y excipientes requeridos durante la hidratación;
- (B)
- se comprimen las mezclas para dar núcleos en capas apropiados;
- (C)
- se aplica el revestimiento sumergiendo el núcleo completamente o revistiendo por pulverización el núcleo completo con una suspensión del material de revestimiento; y
- (D)
- se perforan aberturas a través del revestimiento para dejar expuesta del área superficial del núcleo deseada.
21. El procedimiento de la Reivindicación 20, en
el que el ingrediente farmacéuticamente activo es la nifedipina.
22. El procedimiento de la Reivindicación 20, en
el que el ingrediente farmacéuticamente activo es la
lovastatina.
23. El procedimiento de la Reivindicación 20, en
el que el ingrediente farmacéuticamente activo es la
simvastatina.
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