FI109451B - Menetelmä lääkeaineen annosteluvälineen valmistamiseksi, joka tuottaa in situ ja vapauttaa kontrolloidusti lääkedispersion - Google Patents

Description

109451

Menetelmä lääkeaineen annosteluvälineen valmistamiseksi, joka tuottaa in situ ja vapauttaa kontrolloidusti lääkedis-persion 5 Keksinnön alue Tämä keksintö koskee menetelmää sekä hyödyllisen että uuden lääkeaineen annosteluvälineen valmistamiseksi lääkeaineen annostelemiseksi käyttöympäristöön. Erityisesti, tämä keksintö koskee menetelmää järjestelmän valmistalo miseksi, joka vapauttaa lääkeainetta kontrolloidulla tavalla, synnyttämällä gelatiinimaisia mikroskooppisia polymee-ripartikkeleita ja niin tehdessään muodostaa lääkeainedis-persion näiden mikroskooppisten partikkeleiden joukkoon. Sitten tämä dispersio liikkuu välineen pinnasta vesipohjai-15 seen käyttöympäristöön.

Väline koostuu ytimestä joka sisältää hyödyllistä ainetta kuten lääkettä, polymeeriä joka tuottaa gelatiinimaisia mikroskooppisia partikkeleita hydratoituessaan, ja haluttaessa hydratoitumista moduloivaa ainetta. Väline 20 on täydellisesti päällystetty liukenemattomalla, läpäise-;··| mättömällä pinnoitteella. Tämä pinnoite sisältää aukkoja ytimen pinnan erillisten osuuksien paljastamiseksi. Lääke-···. aineen vapautumisnopeus on funktio ytimen koostumuksesta .!'! sekä näiden aukkojen lukumäärästä ja koosta.

• * t * ;25 Käyttöympäristössä biologiset nesteet tulevat kos- ·;;· ketukseen ytimen pinnan paljastettujen osien kanssa, jol-*·' * loin alkaa pinnassa olevan polymeerin hydratoituminen. Paljaan pinnan polymeeripartikkelien absorboidessa vettä seu- • · :'.j raa tuloksena partikkeleiden gelatiinimainen mikroskooppi-‘*"30 nen dispersio. Näihin mikroskooppisiin partikkeleihin se-. koittuneina ja dispergoituneina ovat ydinkoostumuksen muut *”.* komponentit, kuten lääkeaine.

*·;·’ Ytimen pinnan paljas osuus on joka puolelta pin- : : noitteen sitoma. Polymeerin hydratoituminen tapahtuu ytimen I :*‘*35 paljaalla pinnalla, mikä johtaa vakiotilassa tapahtu vaan gelatiinimaisen mikroskooppisten partikkeleiden dis- 2 109451 persion, jossa lääkeaine annostellaan ja joka siirtyy käyttöympäristöön, muodostumiseen.

Hyödyllisen aineen vapautumisnopeus ei ole riippuvainen hyödyllisen aineen liukoisuudesta biologiseen nes-5 teeseen. Vapautumisnopeus on sen sijaan olennaisesti riippuvainen siitä nopeudesta jolla gelatiinimainen mikroskooppisten partikkeleiden dispersio muodostuu välineen ytimen paljaalla pinnalla ja poistuu välineestä kuljettaen mukanaan hyödyllisen aineen ja mahdolliset muut läsnä olevat 10 lisäainemateriaalit.

Keksinnön tausta

Sellaisten järjestelmien tarve, jotka kykenevät annostelemaan mitä tahansa lääkeainetta kontrolloidulla va-pautumisnopeudella käyttöympäristöön tietyn ajanjakson 15 ajan, on hyvin tunnettu.

US-patentti 4 814 182 kuvaa esihydratoidun ja paisutetun polyetyleenioksidi-hydrogeelin tankojen tai palasten käyttöä. Polymeeri on impregnoitu biologisesti aktiivisella aineella hydratointimenettelyn aikana. Sitten hydra-20 toitu polymeeri kuivataan ja pinnoitetaan osittain läpäise-;··· mättömällä, liukenemattomalla aineella. Vesipitoiseen ympä-....: ristöön sijoitettuna polymeeri paisuu mutta ei liukene tai ···, hajoa. Polymeerin ympäröimä aktiivinen ainesosa vapautuu polymeeristä diffuusion vaikutuksesta. Vapautumismekanismi ’ ;25 perustuu liukoisen lääkeaineen kykyyn diffundoitua läpi uu-·;;; delleen hydratoidusta hydrogeelistä ja siirtyä vesipitoi- '·' ’ seen ympäristöön.

US-patentti 4 839 177 kuvaa sellaisten hydrogeelien ·,’·! käyttöä jotka on puristettu määrättyihin geometrisiin muo- •**'S0 töihin. Tässä välineessä polymeeri on sekoitettu biologi- . ’. sesti aktiivisten ainesten kanssa muodostaen ytimen joka on • · · kiinnitetty "tukialustaan" joka on valmistettu liukenemat- tomasta polymeerisestä materiaalista. Hydratoituessaan pai- : : suva, geeliytyvä hydrogeeli laajenee välineen ulkopuo- •*•’35 lelle ja muodostaa superrakenteen josta aktiivinen aines-• « 3 109451 osa vapautuu joko diffuusiolla, mikäli aktiivinen ainesosa on liukoinen, tai eroosiolla, mikäli aktiivinen ainesosa on liukenematon. Superrakenteen muodostuminen ja säilyminen on elintärkeää tämän välineen kunnolliselle toiminnal-5 le.

Osmoottinen annostelumuoto jossa käytetään hyväksi puoliläpäisevää seinämää joka sisältää ainakin yhden "ulostulokeinon" joka kulkee läpi seinämän joka ympäröi ydintä joka sisältää osmoottista ainetta, neutraalia ja 10 ionisoituvaa hydrogeeliä sekä aktiivista ainetta, on esitelty US-patentissa 4 971 790. Tämän välineen pinnoite läpäisee käyttöympäristössä olevaa vettä. Vesi kulkee ytimeen puoliläpäisevän membraanin läpi. Ollessaan välineen sisällä vesi liuottaa osmoottisen aineen ja hydratoi hyd-15 rogeelit. Välineen sisälle kehittyy painetta. Lopulta liu ennut hydrogeeli, joka sisältää hyödyllisen aineen, sekä muut ytimen ainekset, pumppautuvat ulos paineen alaisesta ytimestä, ulostulokeinon läpi ja käyttöympäristöön.

Olemassa oleva teknologia on rajoittunutta, koska 20 diffuusion kontrolloimat järjestelmät ovat tehokkaita ai-. noastaan silloin kun annostellaan liukoisia aktiivisia [ aineita. Osmoottisesti kontrolloiduissa välineissä tekno logia perustuu seinämään joka läpäisee käyttöympäristössä läsnä olevaa nestettä. Lisäksi nämä välineet vaativat sei-: 25 nämän jonka läpäisevyys on tarkasti kontrolloitu.

Välineet joissa luotetaan välineen ulkoisen super-: : : rakenteen muodostumiseen, voivat muuttua in_vivo-kulkeutu misen aikana, esimerkiksi ruoansuolatusjärjestelmässä.

: Mikäli osia superrakenteesta murtuu pois, paljastuu ympä- ,···, 30 ristölle suurempi pinta-ala ja tuloksena saattaa olla ak-*·' tiivisen aineen ennustamaton vapautuminen.

: Edellä mainittujen välineiden käyttökelpoisuus li- ;...· sääntyisi mikäli tuotettaisiin väline ja menetelmä lääke- .··*. aineiden annostelun parantamiseksi riippumatta niiden liu- 35 koisuudesta siten että voitaisiin välttää diffuusio paisu- 4 109451 neesta polymeeristä tai polymeerisen matriisin superraken-teen kautta. Lisää hyötyä seuraisi menetelmästä joka tuottaa välineen jossa ylimääräisen tablettirakenteen muodostuminen voitaisiin välttää ja kuivat ainekset voitaisiin si-5 säilyttää suojaavaan pinnoitteeseen kunnes ne vapautuvat välineestä. Tämä estäisi ennenaikaisen kulumisen ja aktiivisen aineen kontrolloimattoman vapautumisen mahdollisuuden samoin kuin tuottaisi paremman stabiilisuuden niille aktiivisille aineille jotka ovat labiileja käyttöympäristön nes-10 teessä.

Piirrosten kuvaus

Kuvio 1 on luonnosmainen esitys yhdestä tämän keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetusta tuotteesta. Välineessä 10 on ydinkoostumus 11, joka muodostuu hyödylli-15 sestä aineesta 12 ja polymeeristä 13 joka kykenee muodostamaan gelatiinimaisen mikroskooppisen partikkelidispersion hydratoituessaan. Ydin voi lisäksi sisältää polymeerin hyd-ratoitumista moduloivaa ainetta 14 ja muita tabletin muodostuksessa käytettäviä aineksia 15. Ydintä ympäröi liu-20 kenematon, läpäisemätön pinnoite 16 jossa on joukko aukkoja :·*: 17 jotka paljastavat ytimen pinnan käyttöympäristölle.

;··· Toiminnassa vesipohjainen liuos, käyttöympäristös- "·. tä, koskettaa ytimen pintaa joka paljastuu aukoista 17.

Saatavilla oleva vesi alkaa hydratoida polymeeriä (13) ja /25 ytimen pinnalle muodostuu gelatiinimaisia mikroskooppisia partikkeleita. Mikäli paljaalla ytimen pinnalla on läsnä • · · ’** ' polymeerin hydratoitumista moduloivaa ainetta 14, se liukenee ja aikaansaa ympäristön joka vaaditaan polymeerin kont-rolloituun hydratoitumiseen.

’.,.30 Kun polymeeripartikkelit 13 hydratoituvat, liikku- : vat gelatiinimaiset mikroskooppiset partikkelit pinnalta.

• · » .···, Samaan aikaan gelatiinimaiset mikroskooppiset partikkelit *1’ siirtävät ympäröivästä pinnasta myös hyödyllistä ainetta 12 käyttöympäristöön. Nämä hyödyllisen aineen partikkelit • ',35 siirtyvät ytimen pinnalta käyttöympäristöön dispersiossa 5 109451 gelatiinimaisten mikroskooppisten partikkeleiden kanssa. Tuloksena tästä sen ytimen pinta-alan kontrolloiminen, joka on paljaana käyttöympäristölle, kontrolloi tehokkaasti lääkeaineen annostelunopeutta ympäristöön.

5 Tämän keksinnön mukainen menetelmä tuottaa uuden välineen aktiivisen tai hyödyllisen aineen (lääkeaineen) annostelemiseksi dispersiossa, ja se tuottaa hyödyllisen vaikutuksen joka korjaa alan aikaisempiin välineisiin liittyvät haittapuolet.

10 Tämän keksinnön mukainen menetelmä tuottaa myös vä lineen aktiivisen tai hyödyllisen aineen annostelemiseksi in situ dispersiona, kontrolloidulla nopeudella määrätyn ajanjakson ajan, jota annostelua kontrolloi välineen komponenttien valinta eikä välinettä ympäröivä ympäristö.

15 Edelleen tämän keksinnön mukainen menetelmä tuottaa välineen hyödyllisen aineen annostelemiseksi kontrolloidusti, jossa hyödyllisen aineen vapauttamisnopeus ei ole riippuvainen hyödyllisen aineen liukoisuudesta eikä tabletin ulkoisen superrakenteen muodostumisesta in vivo.

20 Lisäksi tämän keksinnön mukainen menetelmä tuottaa välineen hyödyllisen aineen annostelemiseksi kontrolloidus- ·;··· ti, jossa annostelu tapahtuu välineen pinnalta eikä ytimes- tä, joten vapautumisnopeus ei ole riippuvainen aktiivisen ainesosan diffuusiosta välineen sisältä käyttöympäristöön.

<;i25 Muut tämän keksinnön ominaisuudet ja edut ilmenevät '!!! alan tuntijoille seuraavasta yksityiskohtaisesta kuvaukses-* · · ‘ ta, ottaen huomioon myös piirrokset ja liitteenä olevat pa tenttivaatimukset .

• i * · · ' d Yksityiskohtainen kuvaus keksinnöstä ’..,•30 Tämän keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettu :.·. uusi väline muodostuu olennaiselta osin lääkeaineen annos-,···, teluvälineestä hyödyllistä ainetta sisältävän dispersion tuottamiseksi ja vapauttamiseksi kontrolloidusti in situ, ·...* ja se koostuu olennaiselta osin: • ',:35 (A) puristetusta ytimestä joka on valmistettu seok sesta joka sisältää 6 109451 (i) terapeuttisesti tehokkaan määrän hyödyllistä ainetta; ja (ii) polymeeriä joka hydratoituessaan muodostaa ge-latiinimaisia mikroskooppisia partikkeleita; 5 (B) veteen liukenemattomasta, vettä läpäisemättö mästä polymeerisestä pinnoitteesta joka ympäröi ydintä ja kiinnittyy siihen, ja tässä pinnoitteessa on joukko aukkoja jotka paljastavat noin 1 - 75 % ytimen pinnasta, ja menetelmä käsittää vaiheet: 10 (A) valmistetaan tasainen seos sekoittamalla joko kui- vasekoittamalla tai märkärakeistamalla polymeeri, hyödyllinen aine ja muut lisäaineet, joita käytetään ytimen valmistuksessa, (B) puristetaan tasainen seos ytimiksi; 15 (C) koko ydin pinnoitetaan veteen liukenemattomalla, vettä läpäisemättömällä polymeerisellä pinnoitteella; ja (D) pinnoitteeseen muodostetaan aukkoja.

"Lääkeaineen annosteluvälineellä" tarkoitetaan an-nostelumuotoa joka tuottaa helpon keinon lääkeaineen annos- 20 telemiseksi kohteeseen. Tämä kohde voi olla ihminen tai mi-!’*·' kä tahansa muu eläin. Tämä väline on suunniteltu olemaan *:··: käyttökelpoinen lääkeaineen annostelussa millä tahansa far- maseuttisesti hyväksyttävällä tavalla, kuten nielemällä, :\\ säilyttämällä se suussa kunnes hyödyllinen aine on annos-,:,25 teltu, sijoittamalla se poskionteloon tai vastaavalla ta-valla.

* "Kontrolloidulla" tuotannolla tarkoitetaan että hyödyllisen aineen vapautumisnopeus, eli se hyödyllisen ai-*· neen määrä joka vapautuu välineestä käyttöympäristöön, seu- ...‘30 raa ennalta määrättyä kuviota. Täten suhteellisen tasaisia ;tai ennustettavasti vaihtelevia määriä hyödyllistä ainetta ,···. voidaan annostella määrätyn ajanjakson aikana.

’·’ "Gelatiinimaiset mikroskooppiset partikkelit" koos- tuvat hydratoidun polymeerin erillisistä partikkeleista.

• .’35 Näiden gelatiinimaisten mikroskooppisten partikkeleiden sekä koko että hydratoitumisnopeus ovat luonteenomaisia yk- 7 109451 sittäisille polymeereille. Kuvaava tämän tyyppinen polymeeri on natriumpolyakrylaatti, erityisesti ne koostumukset joita myydään kauppanimillä "AQUAKEEPR J-550", "AQUAKEEPR J-400", jotka ovat kauppanimiä natriumakrylaattipolymee-5 reille joita tuottaa Seitetsu Kagaku Co., Ltd., Hyogo, Japani. Nämä "AQUAKEEPr" polymeerit on yleisesti kuvattu US-patentissa 4 340 706. Kuvaavia tämän tyyppisiä polymeerejä ovat myös karboksipolymetyleenit joita valmistetaan akryy-lihaposta silloitettuna sakkaroosin tai pentaerytritolin 10 allyylieettereillä, ja joita myydään kauppanimillä "CARBO-POLr 934 P" ja "CARBOPOLr 97 4 P", jotka ovat kauppanimiä kahdelle karbomeerityyppiselle polymeerille joita tuottaa B.F. Goodrich Chemical Company, Cleveland, Ohio. Näitä viimeksi mainittuja polymeerejä on yleisesti kuvattu US-15 patentissa 2 909 462 ja teoksessa National Formulary XVII sivulla 1911, CAS rekisterinumero 9003-01-4. Kaikki edellä mainitut viitteet sisällytetään tähän viitteinä.

Kuivassa tilassa CARBOPOLr 974 P:n ja CARBOPOLr 934 P:n partikkelit ovat kokoalueella noin 2 - noin 7 mikronia. 20 Näiden partikkelien hydratoituessa muodostuu noin 20 mikro-nin gelatiinimaisia mikroskooppisia partikkeleita. Hydra- ·;·: toitaessa AQUAKEEPR J-550:n tai AQUAKEEPR J-400:n partikke- leita, voi gelatiinimaisten mikroskooppisten partikkeleiden halkaisija olla kokoalueella 100 - 1000 mikronia.

• · ,:.25 Lääkeaineen annosteluvälineen ollessa käyttöympä- ristössään, alkaa puristetun ytimen polymeeri joka on pal- » · jaana ympäröivälle vesiliuokselle pinnoitteen aukoissa, hydratoitua ja tuottaa gelatiinimaisia mikroskooppisia par- '· ” tikkeleita. "Dispersion muodostumisella ja vapautumisella ...’30 in situ" tarkoitetaan sitä että gelatiinimaisten mikro- • skooppisten partikkeleiden muodostumisen aikana liukenevat »II· ja liukenemattomat ytimen komponentit jotka ovat sijoittu- I ·’ neet lähelle näitä polymeeripartikkeleita, dispergoituvat * · j ja sekoittuvat sellaisella tavalla että muodostuu gela- 1 » * » ; ‘.*35 tiinimainen dispersio. Tämä dispersio siirtyy välineestä vesipohjaiseen liuottimeen, tuoden hyödyllisen aineen käyt- β 109451 töympäristöön. Tässä uudessa välineessä puristetun ytimen komponentit siirtyvät käyttöympäristöön, kulkien gela-tiinimaisten mikroskooppisten partikkeleiden mukana, jatkuvasti paljastaen uusia pintoja uudelle hydratoitumiselle ja 5 dispersion muodostumiselle.

"Gelatiinimaisella" tarkoitetaan puolikiinteää järjestelmää joka koostuu hydratoidusta polymeeristä jonka käyttöympäristön vesipohjainen liuotin läpäisee.

"Puristetulla ytimellä" tarkoitetaan että ainesosi-10 en seos joka sisältää hyödyllisen aineen, polymeerin joka hydratoituessaan tuottaa gelatiinimaisia mikroskooppisia partikkeleita sekä muut ainesosat jotka voivat vaikuttaa joko (1) dispersion muodostumisnopeuteen; (2) annostelumuo-don komponenttien stabiilisuuteen; tai (3) seoksen sekoit-15 tumis- tai puristumisominaisuuksiin, sekoitetaan sellaisella tavalla että muodostuu tasainen materiaali. Sitten tämä tasainen materiaali puristetaan, suuttimessa, halutun muodon tuottamiseksi, normaalisti tabletin, kapselin tai pallon muodossa.

20 Puristettu ydin sisältää terapeuttisesti tehokkaan määrän hyödyllistä ainetta ja polymeeriä joka hydratoitues-*:·.· saan tuottaa gelatiinimaisia mikroskooppisia partikkeleita.

Termi "hyödyllinen aine" käsittää laajalti minkä tahansa lääkeaineen tai sellaisen seoksen, joka voidaan annostella • · .:.25 järjestelmään hyödyllisen vaikutuksen aikaan saamiseksi. Tämä lääkeaine voi olla liukoinen nesteeseen joka joutuu kosketukseen ytimen paljaan pinnan kanssa tai se voi olla olennaiselta osin liukenematon nesteeseen. Tässä kuvaukses- • · ’« '· sa ja liitteenä olevissa patenttivaatimuksissa termi "lää-• « · ...:30 keaine" ja sen ekvivalentit käsittävät minkä tahansa fysio- • logisesti tai farmakologisesti aktiivisen aineen joka tuot- ,···. taa paikallisen tai systeemisen vaikutuksen tai vaikutuksia ’·’ eläimiin. Termi "eläin" sisältää nisäkkäät, ihmiset ja muut » » » korkeammat nisäkkäät, kuten lemmikki-, koti-, urheilu- tai ; ’.:35 maatilaeläimet kuten lampaat, vuohet, nautakarjan, hevoset 9 10945 Ί ja siat, laboratorioeläimet kuten hiiret, rotat ja marsut, kalat, linnut, liskot ja eläintarhaeläimet.

Aktiivinen lääkeaine jota voidaan annostella tämän keksinnön mukaisella uudella välineellä sisältää epäor-5 gaaniset ja orgaaniset yhdisteet ilman rajoituksia, mukaan lukien lääkeaineet jotka vaikuttavat ääreishermostoon, ad-renergisiin reseptoreihin, kolinergisiin reseptoreihin, hermojärjestelmään, luurankolihaksiin, kardiovaskulaariseen järjestelmään, pehmeisiin lihaksiin, verenkiertojärjestel-10 mään, synaptisiin kohtiin, neuroefektorisiin risteyskohtiin, sisäeritys- ja hormonijärjestelmiin, immunologiseen järjestelmään, lisääntymisjärjestelmään, luurankojärjestelmiin, autokoidijärjestelmiin, ruokinta- ja ulostusjärjestelmiin, inhibiitti- ja histamiinijärjestelmiin, sekä ne 15 aineet jotka vaikuttavat keskushermostojärjestelmään, kuten hypnoottiset ja sedatiiviset aineet.

Esimerkkejä hyödyllisistä lääkeaineista on kuvattu teoksessa Remington's Pharmaceutical Sciences, 16. painos, 1980, julkaisija Mack Publishing Co., Eaton, Pa., USA; sekä 20 Goodmanin ja Gilmanin teoksessa The Pharmaceutical Basis of * * Therapeutics, 6. painos, 1980, julkaisija McMillan Company,

Lontoo, UK; sekä teoksessa The Merck Index, 11. painos, . 1989, julkaisija Merck & Co., Rahway, N.J., USA. Liuennut ·*·’: lääkeaine voi olla erilaisissa muodoissa, kuten varautunei- • · ••25 na molekyyleinä, varautuneina molekyylisinä komplekseina • · * · tai ionisoituvina suoloina. Hyväksyttäviä suoloja ovat, * * · mutta ei näihin rajoittuen, hydrokloridit, hydrobromidi, . . sulfaatti, laurylaatti, palmitaatti, fosfaatti, nitraatti, » · · ).,· boraatti, asetaatti, maleaatti, sukkinaatti, trometamiini, • · •y*30 tartraatti, oleaatti, salisylaatti, metallien ja amiinien : tai orgaanisten kationien, esimerkiksi kvaternäärisen ammo- niumin, suolat.

Lääkeaineiden johdannaisia kuten estereitä, eette-reitä ja amideja, riippumatta niiden ionisoitumis- ja liu-

• t I

: ·*35 koisuusominaisuuksista, voidaan käyttää yksinään tai sekoitettuna muihin lääkeaineisiin. Lääkeainetta voidaan käyttää 10 109451 myös muodossa joka välineestä vapautuessaan muuttuu entsyymien toimesta, hydrolysoituu kehon pH:n vaikutuksesta tai muilla metabolisilla prosesseilla alkuperäiseksi muodoksi, tai biologisesti aktiiviseksi muodoksi.

5 Erityisiä esimerkkejä lääkeaineista jotka voidaan sovittaa käytettäviksi, ovat angiotensiiniä muuntavan entsyymin (ACE) estäjät kuten enalapriili, lisinapriili ja kaptopriili; barbituraatit kuten pentobarbitaalinatrium, fenobarbitaali, sekobarbitaali, tiopentaali sekä näiden 10 seokset; heterosykliset hypnoottiset aineet kuten dioksopi-peridiinit ja glutarimidit; hypnoottiset ja sedatiiviset aineet kuten amidit ja ureat, esimerkkeinä dietyyli-isovaleramidi ja a-bromi-isovaleryyliurea; hypnoottiset ja sedatiiviset uretaanit ja disulfaanit; psyykkiset piristeet 15 kuten isokarboksatsidi, nialamidi, imipramiini, amitrypty-liinihydrokloridi, pargyleeni ja protryptyliinihydroklori-di; rauhoittavat aineet kuten klooripromatsiini, promatsii-ni, flufentsaiini, reserpiini, deserpidiini ja meprobamaat-ti; bentsodiatsepiinit kuten diatsepaami ja klooridiatse-20 poksidi; kouristuslääkkeet kuten primidoni, fenytoiini ja etosuksimidi; lihaksia rentouttavat aineet ja antiparkin-*:*·· son-aineet kuten mefenesiini, metokarbomali, syklobentsa-priinihydrokloridi, triheksyylifenidyylihydrokloridi, leva-dopa/karbidopa, sekä biperideni; antihypertensiivit kuten ,:.25 α-metyylidopa ja a-metyylidopan pivaloyloksietyyliesteri; kalsiumkanavan estäjät kuten nifedipiini, felodipiini, dii- * · · tiatsemihydrokloridi, diltiatsemimalaatti ja verapamiili-hydrokloridi; analgeettiset aineet kuten morfiinisulfaatti, > · · '· *! kodeiinisulfaatti, meperidiini ja nalorfiini; antipyreetti-.,.*30 set ja anti-inflammatoriset aineet kuten aspiriini, indome-I tasiini, ibuprofeeni, natriumindometasiinitrihydraatti, sa- ,···, lisyyliamidi, naprokseeni, kolkisiini, fenoprofeeni, sulin-’·' dasiini, diflunisaali, diklofenaakki, indoprofeeni ja nat-

I I I

riumsalisyyliamidi; paikallispuudutteet kuten prokaiini, • ‘.*35 lidokaiini, tetrakaiini ja dibukaiini; antispasmodiset aineet ja lihaksia supistavat aineet kuten atropiini, skopo- 11 109451 lamiini, metiskopolamiini, oksifenonium, papaveriini; pros-taglandiinit kuten PGEi, PGE2, PGF2a; antimikrobiset ja an-tiparasiittiset aineet kuten penisilliini, tetrasykliini, oksitetrasykliini, klooritetrasykliini, kloramfenikoli, 5 tiabentatsoli, ivermektiini ja sulfonamidit; antimalaria-aineet kuten 4-aminokinoliinit, 8-aminokinoliinit ja pyri-metamiini; hormoniset ja steroidiset aineet kuten deksame-tasoni, prednisoloni, kortisoni, kortisoli ja triamkinolo-ni; androgeeniset steroidit kuten metyylitestosteroni; est-10 rogeeniset steroidit kuten 17a-estradioli, a-estradioli, estrioli, a-estradioli-3-bentsoaatti ja 17-etynyyli-estradioli-3-metyylieetteri; progestationaaliset steroidit kuten progesteroni; sympatomimeettiset lääkeaineet kuten epinefriini, fenyylipropanoliamiinihydrokloridi, amfetamii-15 ni, efedriini ja norepinefriini; hypotensiiviset lääkeaineet kuten hydralatsiini; kardiovaskulaariset lääkeaineet kuten prokaiiniamidihydrokloridi, amyylinitraatti, nitroglyseriini, dipyridamoli, natriumnitraatti ja mannitolinit-raatti; diureetit kuten klorotiatsidiasetatsolamidi, metat-20 soliamidi, hydroklorotiatsidi, amiloridihydrokloridi ja • · · * ' ' flumetiatsidi, natriumetakrynaatti, ja furosemidi; antipa- t *"’* rasiittiset aineet kuten befenium, hydroksinaftoaatti, dik- • « t lorofeeni ja dapsoni; antineoplastiset aineet kuten meklo- :*: retamiini, urasiilisinappi, 5-fluoriurasiili, 6-tioguanii- • ••25 ni, ja prokarbatsiini; β-salpaajat kuten pindololi, prop-* · · · ranololi, metoprololi, oksprenololi, timololimaleaatti, ! atenololi; hypoglykemialääkeaineet kuten insuliini, isofaa- i . . ni-insuliini, protamiini-sinkki-insuliinisuspensio, globii- * · s nisinkki-insuliini, laajennettu insuliinisinkkisuspensio, • · *;·’30 tolbutamidi, asetoheksamidi, tolatsamidi ja klooripropami-| : di; mahahaavalääkkeet kuten kimetidiini, ranitidiini, famo- tidiini ja omepratsoli; ravinneaineet kuten askorbiinihap-po, niasiini, nikotinamidi, foolihappo, koliini, biotiini, * · pantoteenihappo; välttämättömät aminohapot; välttämättömät : ·*35 rasvat; oftalmiset lääkeaineet kuten timololimaleaatti, 12 109451 pilokarpiininitraatti, pilokarpiinihydrokloridi, atro-piinisulfaatti, skopolamiini; elektrolyytit kuten kalsium-glukonaatti, kalsiumlaktaatti, kaliumkloridi, kaliumsul-faatti, natriumfluoridi, ferrolaktaatti, ferroglukonaatti, 5 ferrosulfaatti, ferrofumaraatti ja natriumlaktaatti; sekä lääkeaineet jotka vaikuttavat α-adrenergisiin reseptoreihin kuten klonidiinihydrokloridi; analgeettiset lääkeaineet kuten asetaminofeeni, oksikodoni, hydrokodoni ja pro-poksifeeni; antihyperkolesteroleemiset lääkeaineet kuten 10 simvastatiini, pravastatiini, lovastatiini ja gemfibrozil; anti-infektiiviset lääkeaineet kuten kefoksitiini, kefat-soliini, kefotaksimi, kiprofloksatsiini, kefaleksiini, norfloksasiini, amprolium, ampisilliini, amoksisilliini, kefaklori, erytromysiini, nitrofurantoiini, minosykliini, 15 doksisykliini, kefadroksiili, mikonatsoli, klotrimatsoli, fenatsopyridiini, klorsuloni, fludalaniini, pentitsidoni, kilstiini, fosfonomysiini, imipenemi; ruoansulatusjärjestelmän lääkkeet kuten betanekoli, klidinium, disyklomiini, meklitsiini, proklorperitsiini, trimetobentsamidi, loper-20 amidi, difenoksylaatti, ja metoklopramidi; antokoagulant-. tilääkeaineet kuten warfariini, fenindioni ja anisindioni; MM ' J 9 • » , 5a-reduktaasin estäjät kuten PR0SCARr ja muut lääkeaineet kuten trientiini, kambendatsoli, ronidatsoli, rafoksinidi, daktinomysiini, asparaginaasi, nalorfiini, rifamysiini, * · * ί .* 25 karbametsapiini, metaraminoli bitartraatti, allopurinoli, probenesidi, dietyylipropioni, dihydratut ergot-alkaloi- < I 1 V · dit, nystatiini, pentatsokiini, fenyylipropanoliamiini, fenyyliefriini, pseudoefedriini, trimetopriimi ja ivermek-tiini.

* · 30 Edellä olevan lääkeaineiden luettelon ei ole tar koitettu olevan täydellinen. Monet muutkin lääkeaineet t t · * toimivat varmasti tässä keksinnössä.

"Terapeuttisesti tehokkaalla määrällä" tarkoitetaan sitä, että ytimen sisältämän hyödyllisen aineen määrän, 35 joka voidaan toimittaa käyttöympäristöön, on osoitettu 13 109451 olevan riittävä aiheuttamaan halutun vaikutuksen, tutkimuksissa joissa on käytetty tätä hyödyllistä ainetta.

Muita aineksia, kuten laktoosia, magnesiumstearaat-tia, mikrokiteistä selluloosaa, tärkkelystä, steariinihap-5 poa, kalsiumfosfaattia, glyserolimonostearaattia, sakkaroosia, polyvinyylipyrrolidonia, gelatiinia, metyylisellu-loosaa, natriumkarboksimetyyliselluloosaa, sorbitolia, man-nitolia, polyetyleeniglykolia tai muita aineita joita tavallisesti käytetään stabilointiaineina tai auttamaan tab-10 lettien valmistuksessa, voi myös olla läsnä ytimessä.

Lääkeaine voi olla ytimessä dispersiona, partikkeleina, rakeina tai jauheena. Lääkeaine voidaan myös sekoittaa sideaineen, dispergointiaineen, emulgointiaineen tai kostutusaineen sekä väriaineiden kanssa.

15 Aktiivinen aine voi muodostaa noin 0,01 - noin 75 % ytimen painosta. Yleisesti, väline voi sisältää noin 0,05 ng - noin 50 grammaa tai enemmän aktiivista ainetta, yksittäisten välineiden sisältäessä esimerkiksi noin 25 ng, noin 1 mg:n, noin 5 mg, noin 250 mg, noin 500 mg, noin 1,5 g, 20 noin 5 g, tai vastaavan määrän.

Tämän keksinnön mukaisella menetelmällä valmiste-*:·*: tussa uudessa välineessä käyttökelpoinen "polymeeri joka hydratoituessaan muodostaa gelatiinimaisia mikroskooppisia • V. partikkeleita" käsittää laajasti ottaen minkä tahansa poly- • · .:25 meerin joka hydratoituessaan kykenee tuottamaan erillisiä gelatiinimaisia mikroskooppisia partikkeleita jotka tukevat hyödyllisen aineen sisältävää dispersiota sen muodostuessa. Käytetyn gelatiinimaisen muodon tuottavan polymeerin on '· myös liikuttava ytimen pinnalta sellaisella tavalla että ...30 hyödyllinen aine kulkeutuu käyttöympäristöön. Hydratoitues- • saan gelatiinimaisten mikroskooppisten partikkeleiden on • * · · .···. oltava ennalta järjestyneinä siten että ne poistuvat pin-nasta vieden lääkeaineen mukanaan. Tämä varmistaa vakiopin-ta-alan joka on paljastuneena käyttöympäristön liuottimelle : .135 ja pitää yllä oikean vapautumisnopeuden.

14 109451

Polymeerejä jotka muodostavat käyttökelpoisia gela-tiinimaisia mikroskooppisia partikkeleita ovat superabsor-boivat polymeerit, kuten AQUAKEEP" J-550, AQUAKEEPR J-400, CARBOPOLr 934 P ja CARBOPOL" 974 P, sekä niiden farmaseut-5 tisesti hyväksyttävät suolat. Polymeerien "farmaseuttisesti hyväksyttävillä suoloilla" tarkoitetaan polymeerin hap-pomuotoa neutraloituna muuttamalla kaikki tai osa vapaista happofunktionaalisista ryhmistä suolamuotoonsa. Välineen ydin sisältää noin 5 % - noin 75 paino-% kuivaa polymeeriä 10 jolla on gelatiinimaiset mikroskooppiset partikkelit.

Tämän keksinnön mukaisessa uudessa välineessä käyttökelpoinen "polymeerin hydratoitumisen modulointiaine" käsittää laajasti ottaen minkä tahansa vesiliukoisen yhdisteen joka voi hidastaa tai parantaa ytimen gelatiini-15 maisen muodon tuottavan polymeerin hydratoitumisnopeutta. Niiden yhdisteiden joukossa jotka voivat tuottaa tällaisen vaikutuksen, ovat hapot, emäkset sekä happojen ja emästen suolat kuten adipiinihappo, sitruunahappo, fumaarihappo, tartaarihappo, meripihkahappo, natriumkarbonaatti, nat-20 riumbikarbonaatti, betaiinihydrokloridi, natriumsitraatti, arginiini, meglamiini, natriumasetaatti, natriumfosfaatit, • · · · kaliumfosfaatit, kalsiumfosfaatti, ammoniumfosfaatti, mag-:”· nesiumoksidi, magnesiumhydroksidi, natriumtartraatti ja • trometamiini. Muita yhdisteitä joita voidaan käyttää poly- • * · : ' : 25 meerin hydratoitumisen modifiointiaineina ovat sokerit · kuten laktoosi, sakkaroosi, mannitoli, sorbitoli, penta- .*); erytritoli, glukoosi ja dekstroosi. Polymeerejä kuten mik- rokiteistä selluloosaa ja polyetyleeniglykolia samoin kuin ^ : pinta-aktiivisia aineita ja muita orgaanisia ja epäorgaa- 30 nisiä suoloja voidaan myös käyttää polymeerin hydratoitu- ;* misen moduloimiseen.

• · | Ympäristön vesipohjainen väliaine liuottaa hydra- : toitumisen modulointiaineen ja se aiheuttaa sellaisen ym- päristön että pH, ioni vahvuus tai hydrofiilinen luonne on 35 sopiva halutulle polymeerin gelatiinimaisten mikroskoop- is 109451 pisten partikkelien hydratoitumisnopeudelle. Esimerkiksi nämä hydratoitumisen modulointiaineet voivat parantaa tai hidastaa polymeerin happamien funktionaalisten ryhmien neutraloitumista, mikä vaikuttaa hydratoitumisnopeuteen.

5 Ydinosa joka sisältää lääkeaineen, hydratoitumisen modulointiaineen, sekä gelatiinimaisen mikroskooppisten partikkeleiden polymeerin jotka kuvattiin tässä tekstissä, on tyypillisesti kiinteän tavanomaisen tabletin muodossa. Yleisesti ydin on puristettu lopulliseen muotoonsa käyttä-10 en tavanomaista tabletinpuristuskonetta. Ydin voi sisältää puristusapuaineita ja laimennusaineita, kuten laktoosia, jotka auttavat puristettujen tablettien muodostamisessa. Ydin voi muodostua seoksesta aineita jotka on yhdistetty tuottamaan halutut valmistus- ja annosteluominaisuudet. 15 Ytimen valmistuksessa yhdistettävien aineiden lukumäärällä ei olennaisesti ole ylärajaa alarajan ollessa kaksi komponenttia: gelatiinimaisen muodon muodostava polymeeri ja hyödyllinen aine.

Ytimen edulliset ominaisuudet on koottu seuraavas- 20 sa, ja niitä ovat: 1. Ytimen lääkeainemäärä (koko): noin 0,01 % - noin • « · · 75 paino-% ytimen kokonaismassasta tai noin 0,05 nanogram- ‘ * maa - noin 50 grammaa tai enemmän (käsittää annostelumuo- ·...· dot ihmisille ja eläimille).

• · • 25 2. Polymeerin hydratoitumisen modulointiaine: 0 % - noin 75 paino-% ytimen kokonaismassasta.

:'j‘; 3. Geelin muodostava polymeeri: noin 5 % - noin 75 paino-% ytimen kokonaismassasta.

.·. : Tapauksissa joissa lääkeaineella, gelatiinimaisen ’·.* 30 muodon muodostavalla polymeerillä ja polymeerin hydratoitumisen modulointiaineella on haluttu vapauttamisnopeus, :.· · stabiilisuus ja valmistusominaisuudet, ei ytimen massaan sisällytettävän lääkeaineen määrällä ole kriittistä ylä-,···. tai alarajaa. Lääkeaineen suhteen lisäaineisiin sanelee ie 109451 vapauttamiselle haluttu aikaväli ja vapauttamisprofiili, sekä lääkkeen farmakologinen aktiivisuus.

Yleisesti ydin sisältää 1 % - 50 paino-% hyödyllistä ainetta sekoitettuna muihin liukeneviin aineisiin.

5 Edustavia ainekoostumuksia joita voidaan vapauttaa tästä välineestä ja jotka voivat toimia liukenevana aineena ovat, ilman rajoituksia, edellä kuvatut koostumukset.

Pinnoite, joka levitetään tämän keksinnön mukaiselle ytimelle, on materiaalia joka on käyttöympäristön nes-10 tettä läpäisemätöntä ja siihen liukenematonta, voi muodostaa kalvoja, eikä vaikuta haitallisesti lääkeaineeseen, eläimen kehoon tai isäntään. Pinnoite on vettä läpäisemätöntä, sekä valittua tuotetta, lääkeaineita, polymeerin hydratoitumisen modulointiaineita tai muita välineen yh-15 disteitä läpäisemätöntä. Tämä läpäisemätön materiaali on kehon nesteisiin liukenematonta ja kulumatonta, tai se voi olla biohajoavaa ennalta määrätyn ajan kuluttua biohajoamisen seuratessa aktiivisen lääkeaineen vapautumisjaksoa. Kussakin tapauksessa se on liuotinta ja liuenneita aineita 20 läpäisemätöntä ja soveltuu välineen muodostamiseen.

"Läpäisemättömällä" tarkoitetaan että veden virtaus pinnoitteen läpi on minimaalista. Veden virtaaminen väli-' ‘ neeseen tapahtuu pinnoitteeseen sijoitettujen aukkojen ·...· kautta.

• \· 25 Polymeerinen pinnoite levitetään koko ytimen pin- *:* nalle ja se kiinnittyy siihen. Pinnoitteeseen tehdään auk- koja ytimen paljastamiseksi, käyttäen joko poraa, kairaus-välinettä tai mitä tahansa muuta farmaseuttisesti hyväk-: syttyä keinoa.

··/ 30 Aukot sallivat ympäristön nesteen joutumisen koske tukseen ainoastaan ytimen paljaiden osuuksien kanssa sen · ollessa käytössä. Aukkojen lukumäärä, koko ja sijoittelu ·’,,,· valitaan siten että se tuottaa halutun vapautumisnopeuden ,*·, joka sopii farmakologisesti hyväksyttyihin vaatimuksiin, 35 koska gelatiinimainen dispersio voi muodostua ainoastaan « 109451 siellä missä aukot sallivat tällaisen ydin-neste-kontak-tin.

Pinnoite voidaan levittää kastamalla ytimiä poly-meerin liuokseen tai pinnoittamalla ytimet käyttäen far-5 maseuttisesti hyväksyttävää polymeerin pinnoitusmenetelmää. Niiden polymeeriryhmien joukossa jotka voivat tuottaa tämän tyyppisen suojan, ovat selluloosa-asetaatti, sellu-loosa-asetaatti-butyraatti, etyyliselluloosa, polyvinyy-liasetaatti, polyvinyylikloridi sekä akryyli- ja metakryy-10 lihappoestereiden polymeerit. Lisäksi pinnoitteeseen voidaan sisällyttää muita materiaaleja sen stabiilisuuden, värin, elastisuuden, levittämisen helppouden tai opasiteetin parantamiseksi. Näitä ovat pehmittimet kuten dibutyy-lisebakaatti, dietyyliftalaatti, trietyylisitraatti ja 15 polyetyleeniglykoli.

Pinnoite levitetään noin 1 - noin 1000 mikronin paksuudelta, mutta edullisesti tyypillisesti noin 10 -noin 500 mikronin, vaikka ohuemmat ja paksummat pinnoitteet kuuluvat tämän keksinnön suojapiiriin.

20 Tässä käytetty ilmaisu "aukko" viittaa pinnoitteen läpäiseviin väyliin jotka paljastavat ytimen pinnan ympäristölle. Aukkojen koko ja lukumäärä on valittu siten että ' ' aiheutuu haluttu vapautumisnopeus. Tässä keksinnössä tar- koitetaan noin 1 % - noin 75 % ytimen pinnasta paljasta-• *,· 25 mistä. Aukot on yleensä sijoitettu säännölliseen kuvioon ·:· välineen molemmille sivuille vaikka ne voidaan sijoittaa mihin tahansa ytimen kohtaan mukaan lukien reunat tai kaikki yhdelle sivulle.

: Aukot ovat yleensä pyöreitä mutta ne voivat olla *./ 30 muodoltaan millaisia tahansa kunhan ne johtavat oikeaan vapautumisnopeuteen. Aukon ollessa pyöreä on sen halkaisi-: ja alueella noin 0,1 mm - noin 20 mm halkaisijoiden noin 0,2 mm - noin 3,5 mm ollessa tyypillisiä. Aukkojen luku-.· ·. määrä kussakin välineessä voi olla alueella noin 2 - noin 18 109451 1000 tai useampia. Tyypillisesti aukkojen lukumäärä kussakin annostelumuodossa on alueella noin 5 - noin 100.

Aukot voivat olla tehtyjä poraamalla sopivan kokoinen reikä läpi pinnoitteesta käyttäen mekaanista tai lase-5 riin perustuvaa menetelmää. Edullisessa suoritusmuodossa käytetään digitaalista lasermerkitsemisjärjestelmää tarvittavien reikien poraamiseen. Tämä järjestelmä mahdollistaa aukkosarjan poraamisen annostelumuodon molemmille sivuille samanaikaisesti ja nopeuksilla jotka sopivat annos-10 telumuotojen tuotantoon.

Tässä menetelmässä käytetään hyväksi digitaalista lasermerkitsemisjärjestelmää (esimerkiksi DigiMark* muunneltava merkitsemisjärjestelmä, saatavilla Directed Energy Inc.:lta) rajoittamattoman aukkomäärän tuottamiseksi läpi 15 annostelumuodon pinnasta tai pinnoitteesta, nopeuksilla jotka ovat käytännössä sopivia annostelumuotojen tuottamiseen.

Tähän laserporausmenetelmään kuuluvat vaiheet ovat seuraavat: digitaalinen lasermerkitsemisjärjestelmä koh-20 distetaan lasertelineeseen; annostelumuoto siirretään di gitaalisen lasermerkitsemisjärjestelmän lasertelineelle; • « · ’ digitaaliseen lasermerkitsemisjärjestelmään kohdistetaan pulssi energian antamiseksi niille laserputkille jotka tarvitaan haluttujen aukkojen poraamiseksi pitkin lineaa- • · · • '.· 25 rista riviä annostelumuodolla; annostelumuotoa siirretään eteenpäin lasertelineellä ja digitaaliseen lasermerkitse-misjärjestelmään syötetään jälleen pulssi joka tarvitaan uuden lineaarisen aukkorivin tuottamiseen; Sitten annoste-; lumuoto poistetaan lasertelineestä.

30 Lisäksi edullisia ominaisuuksia läpäisemättömälle seinälle ovat: seos kahdeksasta paino-osasta selluloosa-

• I

I asetaatti-butyraattia, kahdesta paino-osasta selluloosa- asetaattia ja yhdestä osasta dietyyliftalaattia. Tämä seos .*·. liuotetaan metyleenikloridin ja metanolin liuokseen (noin 35 3:1 v/v) ja sumutetaan ytimille noin 250 mikronin paksuu- 19 109451 delta. Toinen edullinen pinnoite muodostuu viidestä paino-osasta selluloosa-asetaatti-butyraattia ja yhdestä paino-osasta trietyylisitraattia liuotettuna asetonin ja metano-lin seokseen (noin 3:1 v/v). Tätä seosta sumutetaan yti-5 mille tai ne kastetaan seokseen siten että levittyy noin 100 mikronin paksuinen pinnoite.

Tässä kuvatut pinnoitteessa käytettävät polymeerit ovat alalla tunnettuja tai ne voidaan valmistaa seuraavis-sa teoksissa esitellyillä menetelmillä: Encyclopedia of 10 Polymer Science and Technology, Voi. 3., julkaisija In-terscience Publishers, Inc., New York, USA, ja J.R. Scottin ja W.J. Roffin Handbook of Common Polymers, 1971, julkaisija CRC Press, Cleveland, Ohio, USA.

Seuraavat esimerkit kuvaavat tämän keksinnön mukai-15 sen lääkeaineiden annosteluvälineen valmistamista sekä yhden tai useamman terapeuttisesti aktiivisen aineen kontrolloitua vapauttamista niistä käyttöympäristöön ja niitä ei sellaisinaan ole tarkoitettu rajoittamaan tätä keksintöä joka on esitetty liitteenä olevissa patenttivaatimuk-20 sissa.

Esimerkit

Seuraavissa esimerkeissä on mallilääkeaineina käy-' ' tetty hydroksimetyyli-glutaryyli-koentsyymi A:n reduktaa- sin estäjiä (HMG CoA reduktaasin estäjiä) simvastatiinia • 25 ja lovastatiinia. Nämä lääkeaineet ovat erittäin tehokkai- *;· ta seerumin kolesterolipitoisuuden rajoittamisessa ihmi- • · · · sillä. Simvastatiinin ja lovastatiinin liukoisuudet veteen ovat vastaavasti 0,03 mg/ml ja 0,00044 mg/ml 20 °C:ssa. On ; kuvattu dispersion muodostumista in situ kiinteän ytimen 30 komponenteista. Antiartriitti, indometasiini, ja puudutus- aine, asetaminofeeni, toimivat esimerkkeinä hyödyllisistä * aineista jotka ovat annosteltavissa tällä välineellä. Tämä i : mahdollistaa huonosti veteen liukenevien (simvastatiini, ,···, lovastatiini, indometasiini), hieman vesiliukoisten (aset- * · 20 1 0 9 4 51 aminofeeni) sekä vapaasti veteen liukenevien lääkeaineiden onnistuneen käyttämisen annosteluvälineessä.

Esimerkki 1

Tabletit indometasiini-lääkeiaineen kontrolloitua 5 vapauttamista varten tehtiin seuraavalla tavalla, käyttäen lääkeaine:J-550-polymeeri-suhdetta 1:1.

Ytimen komponentti Paino (g) AQUAKEEPr J-550 2 10 Indometasiini 2

Avicel PH 101 400 mg

Povidone (K29-32) 60 mg 6 mlrssa EtOH:ia

Indometasiini, J-550 ja AVicel sekoitettiin huolellisesti 15 ja rakeistettiin polyvinyylipyrrolidonin kanssa 1-pai-no-%:sena liuoksena etyylialkoholissa. Solvatoitu massa käytettiin standardiseulakoon 18 seulan läpi ja sitten sitä kuivattiin yön yli 45 °C:ssa. Tuloksena saaduista rakeista valmistettiin tablettiytimiä ottamalla noin 20 115 mg rakeita ja puristamalla niitä Carver8 puristimessa . käyttäen koveria 6,35 mm:n (1/4") standardipunsseleita.

[ Tablettiytimiä jotka oli valmistettu kuten edellä, ‘ ‘ pinnoitettiin polyvinyylikloridi (PVC) pinnoitteella kas- topinnoittamalla ne 5 kertaa laimennettuun kirkkaaseen • 25 polyvinyylikloridiliimaan. Näitä tabletteja pyöritettiin ;:· kullakin kerralla reunallaan teflonkalvolla tarttumisen estämiseksi. Kunkin tabletin annettiin kuivua noin yhden ψ tunnin ajan peräkkäisten pinnoitusten välillä ja tablette-: ja kuivattiin noin 8 tunnin ajan sen jälkeen kun viides ,·’··[ 30 pinnoite oli levitetty. Pinnoitteen läpi porattiin viisi halkaisijaltaan 1,5 mm:n pyöreää aukkoa tablettien kummal-; lekin sivulle.

Sitten määritettiin indometasiinin vapautuminen ,··. pinnoitetuista, poratuista tableteista 900 ml:aan pH 7,5 ... 35 fosfaattipuskuria 37 °C:ssa sekoittaen nopeudella 100 rpm

I I

2i 109451 (USP laitteisto 2). Indometasiinin absorbanssi mitattiin 320 nm:11a käyttäen Cary-14 spetrofotometriä. Indometasiinin vapautumisprofiilit pinnoitetuille, poratuille annos-telumuodoille on esitetty kuviossa 2.

5 Esimerkki 2

Valmistettiin tabletteja esimerkin 1 menettelyn mukaisesti, paitsi että ydinseos sisälsi indometasiinia ja J-550-polymeeriä painosuhteessa 1:3. Indometasiinin vapau-tumisnopeudet määritettiin kuten esimerkissä 1 ja ne on 10 esitetty kuviossa 2.

Esimerkit 3 ja 4

Valmistettiin tabletteja esimerkkien 1 ja 2 mukaisilla menetelmillä. Indometasiinin ja J-550:n ydinkoostu-mukset painosuhteissa 1:1 ja 1:3 sumutuspinnoitettiin sel-15 luloosa-asetaatti-butyraatilla CAB 381-20 (Eastman Fine

Chemicals) FreundR Model HCT-Mini Hi-Coater-laitteella (8 tuuman pannu) metyleenikloridi:metanolin (1:1) liuoksesta jossa oli 4 paino-% kiintoainetta. Pinnoitteiden paksuudet olivat 250 mikronia 1:1 indometasiini:J-550-ydinkoostumuk-20 selle ja 400 mikronia 1:3-ydinkoostumukselle. Indometasiinin vapautumisnopeudet määritettiin kuten esimerkissä 1 ja • · « · ne on esitetty kuviossa 2.

* ' Esimerkki 5 ·...* Valmistettiin tabletteja simvastatiinin vapauttami- • 25 seksi kontrolloidusti, seuraavasta koostumuksesta: ·;· Ainesosa mg/tab

Simvastatiini 100 AQUAKEEPR J-550 100 ,·, ; Avicel PH101 100 !..* 30 Povidone (K29-32) 7,8 t 'I* Magnesiumstearaatti 1,5 *,* · Yhteensä 309,3

» · I

Kuivat ainekset magnesiumstearaattia lukuun ottamatta se-,*··, koitettiin hyvin ja rakeistettiin absoluuttisen alkoholin i » 35 kanssa. Liuotettu massa syötettiin numeron 18 ruostumatto-

* I

I t 22 1 0 9 4 51 man terässeulan läpi ja sitten sitä kuivattiin 24 tunnin ajan 37 °C:ssa. Kuivatut rakeet puristettiin numeron 35 mesh ruostumattoman terässeulan läpi ennen voitelua mag-nesiumstearaatilla. Tämä homogeeninen seos puristettiin 5 tableteiksi käyttäen pyöreitä koveria 9,53 mm:n (3/8") standardipunsseleita. Tabletit puristettiin kovuuteen 19 kg. Tabletit pinnoitettiin FreundR Model HCT-Mini Hi-Coa-ter-laitteella (8 tuuman pannu) paksuuteen 250 mikronia käyttäen seuraavaa pinnoituskoostumusta: 10

Ainesosa Määrä

Selluloosa-asetaatti-butyraatti CAB 381-20 48 g

Selluloosa-asetaatti CA 435-75S 12 g

Metyleenikloridi 2250 ml 15 Metanoli 750 ml

Dietyyliftalaatti 6 g

Pinnoitteeseen tehtiin pyöreitä aukkoja käyttäen putkimaista poraustyökalua jonka sisähalkaisija oli 2,80 mm ja 20 joka tuotti halkaisijaltaan lähes 3,0 mm:n aukkoja. Sim-vastatiinin in vitro-vapauttaminen tableteista joissa oli

«IM

kolme halkaisijaltaan 3,0 mm:n pyöreää aukkoa kullakin • · 1 » » ' 1 sivulla, suoritettiin USP Laitteistolla 2 pH 7,4 fosfaat- • « · tipuskuriin jossa oli 0,5 paino-% natriumdodekyylisulfaat- ♦ » · • \·' 25 tia 100 rpm:llä. Tulokset on esitetty kuviossa 3.

11 Esimerkki 6 «M»

Valmistettiin tabletteja levastatiinin vapauttami- i seksi kontrolloidusti seuraavasta koostumuksesta: i 1 » 30 Ainesosa mg/tabletti

Lovastatiini 20 * · ·1 CARB0P0Lr 974 P 13,4 : it: Natriumsitraattidihydraatti 13,3

Laktoosi kostea (sumutuskuivattu) 13,3 35 Povidone (K29-32) 3,0 f » ' ’ Yhteensä 63,0 23 109451

Ainesosat yhdistettiin ja sekoitettiin huolellisesti mort-telissa sekoitussauvalla, sitten ne rakeistettiin 90 %:n alkoholin: 10 til-%:n vettä kanssa. Tämä märkä massa vietiin läpi numeron 20 ruostumattomasta terässeulasta ja 5 kuivattiin yön yli 40 °C:ssa. Tuloksena saatu seos puristettiin tableteiksi käyttäen 6,35 mm: n (1/4") koveria standardipunsseleita. Tabletit puristettiin paksuuteen 2,33 mm ja kovuuteen 9 kg.

Tabletit pinnoitettiin 250 mikronin paksuudelta 10 seuraavalla koostumuksella käyttäen FreundR Model HCT-Mini Hi-Coater-laittetta (8 tuuman pannu).

Ainesosa Määrä

Selluloosa-asetaatti-butyraatti CAB 381-20 64 g 15 Selluloosa-asetaatti CA 435-75S 16 g

Metyleenikloridi 3000 ml

Metanoli 1000 ml

Dietyyliftalaatti 8 g 20 In vitro-vapautumiskokeet suoritettiin 37 °C:ssa käyttäen USP-Laitteistoa 2, pH 7,4 fosfaattipuskuriin joka sisälsi 0,2 % natriumdodekyylisulfaattia, 50 rpm:llä. Vapautunutta ' ’ lääkeainetta seurattiin läpivirtaus-UV-spektrofotometrial- ·...· la. Pinnoitetuista tableteista halkaisijaltaan 1,75 mm:n • ',· 25 pyöreiden aukkojen, joita oli porattu kummankin sivun pin- "· noitteeseen, läpi vapautunut lääkeaine on esitetty kuvios- sa 4.

Esimerkki 7 .·. : Valmistettiin simvastatiinitabletteja seuraavasta * > · !./ 30 koostumuksesta: 1 · · I · f • · 24 109451

Ainesosa mg/tabletti

Simvastatiini 40 CARBOPOL" 974 P 26,7

Natriumsitraattidihydraatti (jauhettu hienou- 26,7 5 teen 100 - 200 mesh)

Laktoosi kostea NF (sumutuskuivattu) 26,6

Povidone USP (K29-32) 6,0

Butyloitu hydroksianisoli (BHA) NF 0,04

Magnesiumstearaatti NF 0,6 10 Yhteensä 126,64

Simvastatiini, CARBOPOLr, jauhettu natriumsitraatti, laktoosi ja polyvinyylipyrrolidoni yhdistettiin, sekoitettiin huolellisesti ja rakeistettiin 10 paino-%:lla vettä alko-15 holissa joka sisälsi tarvittavan BHA:n. Märkä massa pakotettiin läpi numeron 18 seulasta ja sitä kuivattiin yön yli. Kuivat rakeet voideltiin magnesiumstearaatilla ja homogeeninen seos puristettiin käyttäen 6,35 mm:n koveraa pyöreää standardityökalua ja puristusvoimaa 453,6 kg (1000 20 lbs). Puristettujen tablettien paksuus oli 3,89 mm ja kovuus 10 kg. Tabletit sumutuspinnoitettiin pinnoitteen paksuuteen 100 mikronia FreundR HCT-Mini Hi-Coater-laitteessa ' (8 tuuman pannu) käyttäen seuraavaa pinnoituskoostumusta: t · « • 25 Ainesosa Määrä ^ Selluloosa-asetaatti-butyraatti CAB 381-20 80 g

Trietyylisitraatti 16 g

Asetoni 3000 ml ,·. ; Metanoli 1000 ml > · · 30 ‘Γ In vitro-vapautumiskokeet suoritettiin 37 °C:ssa käyttäen :,· : USP-Laitteistoa 2, pH 7,4 fosfaattipuskuriin joka sisälsi 0,4 % natriumdodekyylisulfaattia, 50 rpm:llä. Vapautunutta .···, lääkeainetta seurattiin läpivirtaus-UV-spektrofotometrial- ' 35 la. Tulokset tableteilla joissa oli yksi halkaisijaltaan • · 25 109451 2,8 mm:n pyöreä aukko tabletin sivua kohden, on esitetty kuviossa 5.

Esimerkki 8

Valmistettiin tabletteja lovastatiinin kontrolloi-5 tua vapauttamista varten seuraavasta koostumuksesta:

Ainesosa mg/tabletti

Lovastatiini 40 CARBOPOLr 974 P NF 16 10 Natriumsitraatti USP (dihydraatti) 32

Laktoosi kostea NF (sumutuskuivattu) 16

Povidone USP (K29-32) 5,2

Butyloitu hydroksianisoli NF 0,04

Magnesiumstearaatti NF 0,55 15 Yhteensä 109,79

Rakeinen natriumsitraattidihydraatti jauhettiin partikkelikooltaan sellaiseksi että 90 paino-% läpäisi seulan numero 120 mesh. Jauhettu natriumsitraattidihydraatti yhdis-20 tettiin lovastatiiniin, CARB0P0LR:iin, laktoosiin ja poly- . vinyylipyrrolidoniin, sekoitettiin huolellisesti ja sen jälkeen rakeistettiin käyttäen alkoholia USP. Liuotettu ‘ ‘ massa vietiin läpi # 10 seulasta ja sitten sitä kuivattiin ·...· yön yli 50 °C:ssa. Kuivatut rakeet jauhettiin, sitten ne • 25 voideltiin magnesiumstearaatilla. Homogeeninen seos puris- •j* tettiin tableteiksi käyttäen 6,35 mm:n koveraa standardi- työkalua. Tabletit puristettiin paksuuteen 3,43 mm ja kovuuteen 10,5 kg. Tabletit pinnoitettiin 100 mikronin pak-: suudelta seuraavalla pinnoitusvalmisteella käyttäen Glatt .···[ 30 WSG-3-leijupetikolonni-sumutuspinnoitinta.

» : Ainesosa Määrä

Selluloosa-asetaatti-butyraatti CAB 381-20 80 g .···. Trietyylisitraatti NF 16 g 35 Asetoni NF 3000 ml : *’ Alkoholi USP 1000 ml 26 1 0 9 4 51

In vitro-vapautumiskokeet suoritettiin kuten esimerkissä 7 tableteille joissa oli halkaisijaltaan 1,5 mm:n porattuja pyöreitä aukkoja kolme kappaletta tabletin sivua kohti. Tulokset on esitetty kuviossa 6.

5 Esimerkki 9

Valmistettiin tabletteja asetaminofeenin vapauttamiseksi kontrolloidusti, seuraavan reseptin mukaisesti:

Ainesosa mg/tabletti 10 Asetaminofeeni 20 CARB0P0Lr 10

Natriumsitraattidihydraatti 20

Laktoosi kostea (sumutuskuivattu) 10

Povidone (K29-32) 3 15 Yhteensä 63

Edellä esitetyt ainekset yhdistettiin, sekoitettiin huolellisesti, ja sitten ne rakeistettiin alkoholilla. Liuotetut rakeet vietiin läpi 20 mesh seulasta ja sitten 20 niitä kuivattiin yön yli 40 °C:ssa. Kuivatut rakeet puristettiin tableteiksi käyttäen 6,35 mm:n koveraa standardi-työkalua. Tabletit puristettiin paksuuteen 2,31 mm ja ko-* * vuuteen 6 - 7 kg. Tabletit pinnoitettiin kuten esimerkis- sä 6.

• V 25 In vitro-vapautumiskokeet suoritettiin 37 °C:ssa käyttäen USP-Laitteistoa 2, pH 7,4 fosfaattipuskuriin 50 rpm:llä. Vapautunutta lääkeainetta seurattiin läpivir-taus-UV-spektrofotometrialla. Tulokset tableteilla joissa .·. : oli yksi halkaisijaltaan 2,75 mm:n pyöreä aukko tablettia 30 kohden, on esitetty kuviossa 7.

Esimerkki 10 : Valmistettiin tablettiytimiä jotka sisälsivät lo- :>f>: vastatiinia, CARBOPOL 974P:tä, trinatriumsitraattia ja ,···. laktoosia suhteissa 5:2:4:2, käyttäen esimerkissä 8 kuvat- 35 tua menettelyä.

27 1 0 9 4 51

Pinnoitettujen tablettien kummallekin sivulle porattiin erilaisia lukumääriä aukkoja käyttäen DIGIMARK (TM) digitaalista lasermerkitsemisjärjestelmää. Kukin aukko oli halkaisijaltaan noin 0,23 mm mitattuna mikroskoop-5 pikuvasta käyttäen laitetta Analytical Imaging Concepts IM4000. In vitro-vapautumiskokeet suoritettiin 37 °C:ssa käyttäen USP-Laitteistoa II, pH 7,4 fosfaattipuskuriin joka sisälsi 0,2 % natriumdodekyylisulfaattia, 50 rpm:llä. Vapautunutta lääkeainetta seurattiin läpivirtaus-UV-spekt-10 rofotometrialla.

Tämän tutkimuksen tulokset on esitetty taulukossa I.

Esimerkki 11

Esimerkin 10 tutkimusta varten valmistettujen pin-15 noitettujen tablettien molemmille sivuille porattiin 24 aukkoa joiden halkaisija oli 0,35 mm, käyttäen DIGIMARK (TM) digitaalista lasermerkitsemisjärjestelmää. Aukot mitattiin mikroskooppikuvauksella käyttäen laitetta Analytical Imaging Concepts IM4000. Vapautumisnopeudet tukit-20 tiin kuten esimerkissä 1. Tulokset on esitetty taulukos-. sa II.

• 1 · · • i · 4 ft I * 1 · · » · 28 1 0 9 4 5 Ί

Taulukko I

Aukkojen Alkup. Aukon Aukon Vapautus-

Lkm vapautus- halkai- pinta- nopeus/ 5 nopeus sija ala aukon ala (mg/h) (mm/h)/mm2 5 0,4 0,23 0,42 1,06 10 10 0,91 0,23 0,83 1,10 20 2,14 0,23 1,66 1,29 40 3,57 0,23 3,32 1,07 1 0,35 0,53 0,44 0,79 3 1,03 0,53 1,32 0,78 15 5 1,92 0,53 2,21 0,87 10 3,36 0,53 4,41 0,76 5 4,28 1,07 8,99 0,48 7 5,80 1,07 12,59 0,46 1 1,96 1,6 4,02 0,49 20 2 3,55 1,6 8,04 0,44 3 5,07 1,6 12,06 0,42 1 2,22 2,0 6,28 0,35 1 2,73 2,4 9,05 0,30 1 4,17 3,0 14,14 0,29 25

Taulukko II

. 30 ·'” Aukkojen Alkup. Aukon Vapautus - ____: Lkm vapautus- pinta- nopeus/ ' 1 nopeus ala aukon ala (mg/h) (mm2) (mm/h) /mm2 .r: 35 .ί. 24 3,96 4,62 0,86 » 1 · »

Claims (28)

29 109451

1. Menetelmä lääkeaineen annosteluvälineen valmistamiseksi, joka väline tuottaa in situ ja vapauttaa 5 kontrolloidusti hyödyllistä ainetta sisältävän dispersion, tunnettu siitä, että välineessä on puristettu ydin, joka on valmistettu seoksesta, joka sisältää: (i) terapeuttisesti tehokkaan määrän hyödyllistä ainetta; ja 10 (ii) polymeeriä, joka hydratoituessaan muodostaa gela-tiinimaisia mikroskooppisia partikkeleita, jolloin polymeeri valitaan natriumpolyakrylaatista ja karboksipolyme-tyleeneistä, jotka karboksipolymetyleenit on valmistettu akryylihaposta silloittamalla sakkaroosin tai pentaerytri-15 tolin allyylieettereillä ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävistä suoloista; ja veteen liukenemattomasta, vettä läpäisemättömästä polymeerisestä pinnoitteesta, joka sisältää polymeeriä ja pehmi-tintä, ja joka ympäröi ydintä ja kiinnittyy siihen, pin-20 noitteessa on joukko muodostettuja aukkoja, jotka paljas-I tavat noin 1 - noin 75 % ytimen pinnasta, jolloin hyödyl- *:··; lisen aineen vapautumisnopeus välineestä on funktio aukko-jen lukumäärästä ja koosta, joka menetelmä käsittää vaiheet: • · t j 2 5 (A) valmistetaan tasainen seos sekoittamalla joko kui- *!’,! vasekoittamalla tai märkärakeistamalla polymeeri, hyödyl linen aine ja muut lisäaineet, joita käytetään ytimen valmistuksessa, • · • · · (B) puristetaan tasainen seos ytimiksi; (C) koko ydin pinnoitetaan veteen liukenemattomalla, vettä : läpäisemättömällä polymeerisellä pinnoitteella; ja .···. (D) pinnoitteeseen muodostetaan aukkoja.

• » *·* 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että hyödyllinen aine on simvasta-• ‘,Ώδ tiini tai sen hyväksyttävä suola. 30 1 0 9 4 51

3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että vaiheen (A) mukainen ydinseos valmistetaan joko kuivasekoittamalla tai märkärakeistamal-la polymeerin hydratoitumista moduloiva aine polymeerin, 5 hyödyllisen aineen ja muiden apuaineiden kanssa.

4. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että ainakin yhtä materiaalia vettä läpäisemättömän pinnoitteen ainakin yhden ominaisuuden parantaimiseksi lisätään joko ennen tai jälkeen, tai ennen 10 ja jälkeen vettä läpäisemättömän polymeerisen pinnoitteen levittämistä, jolloin ominaisuus valitaan ryhmästä stabiilisuus, väri, elastisuus, levittämisen helppous ja sameus.

5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että hyödyllinen aine on HMG-CoA 15 reduktaasin estäjä.

6. Patenttivaatimuksen 5 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että HMG-CoA reduktaasin estäjä valitaan ryhmästä lovastatiini, simvastatiini, pravasta-tiini ja niiden hyväksyttävät suolat.

7. Patenttivaatimuksen 6 mukainen menetelmä, ·*’· tunnettu siitä, että HMG-CoA reduktaasin estäjä on simvastatiini.

. **: 8. Patenttivaatimuksen 6 mukainen menetelmä, ·*·*. tunnettu siitä, että HMG-CoA reduktaasin estäjä on .:.25 simvastatiinin suola. • · * ·

9. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, jossa hyödyllinen aine on simvastatiinia, . . puristettu ydin on valmistettu seoksesta, joka sisältää: * · · ’·[· (i) 0,01 - 75 paino-% ytimen seoksesta terapeuttisesti te- * · •••’30 hokkaan määrän simvastatiinia; ja i (ii) noin 5 - noin 75 paino-% ytimen seoksesta polymeeriä, • · · · joka muodostaa hydratoituessaan gelatiinimaisia mikro-skooppisia partikkeleita, joka polymeeri valitaan karbok-’;··* sipolymetyleeneistä, ja niiden farmaseuttisesti hyväksyt-: .*35 tävistä suoloista, ja jossa karboksipolymetyleenit valmis- 31 109451 ? valmistetaan akryylihaposta silloittamalla sakkaroosin tai pentaerytritolin allyylieettereillä, ja veteen liukenematon, vettä läpäisemätön polymeerinen pinnoite käsittää polymeeriä joka polymeeri on valittu ryh-5 mästä polyvinyylikloridi, selluloosa-asetaatti-butyraatti, etyyliselluloosa ja näiden polymeerien yhdistelmät, ja pehmitin on valittu ryhmästä dietyyliftalaatti, dibutyy-lisebasaatti ja trietyylisitraatti.

10. Patenttivaatimuksen 9 mukainen menetelmä, 10 tunnettu siitä, että puristettu ydin sisältää ainakin yhtä polymeerin hydratointia moduloivaa ainetta, joka valitaan ryhmästä natrium, fosfaatit ja mikrokiteinen selluloosa.

11. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 15 tunnettu siitä, että hyödyllisen aineen määrä ytimessä on 0,01 - 75 paino-% ytimen seoksesta.

12. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että polymeerin määrä, joka hydra-toituessaan muodostaa gelatiinimaisia mikroskooppisia par- 20 tikkeleita, on noin 5 - noin 75 paino-% ytimen seoksesta.

”” 13. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, *:*·: tunnettu siitä, että veteen liukenematon, vettä /’*. läpäisemätön polymeerinen pinnoite koostuu polymeeristä, joka valitaan ryhmästä polyvinyylikloridi, selluloosa- • ♦ • * t;25 asetaatti, selluloosa-asetaatti-butyraatti, etyylisellu-loosa ja näiden polymeerien yhdistelmistä; ja pehmittimes-' tä, joka valitaan ryhmästä dietyyliftalaatti, dibutyy- lisebasetaatti ja trietyylisitraatti. \ ‘ί

14. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, '...:30 tunnettu siitä, että polymeeri veteen liukenemat-: .·. tomassa, vettä läpäisemättömässä polymeerisessä pinnoit- I I · · ,···, teessä on selluloosa-asetaatti-butyraatti. > ·

15. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että pehmitin veteen liukenematto-• ’,:35 massa, vettä läpäisemättömässä polymeerisessä pinnoitteessa on trietyylisitraatti. 32 109451

16. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että polymeeri, joka hydratoitues-saan muodostaa gelatiinimaisia mikroskooppisia partikkeleita valitaan ryhmästä karboksipolymetyleenit, jotka on 5 valmistettu akryylihaposta silloittamalla sakkaroosin tai pentaerytritolin allyylieettereiden kanssa, ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat.

17. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että puristettu ydin lisäksi si- 10 sältää ainakin yhtä polymeerin hydratoitumista moduloivaa ainetta, joka valitaan ryhmästä hapot, emäkset, suolat, sokerit, pinta-aktiiviset aineet ja liukoiset polymeerit.

18. Patenttivaatimuksen 17 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että polymeerin hydratoitumista 15 moduloiva aine tai aineet valitaan ryhmästä natriumfosfaa-tit ja mikrokiteinen selluloosa.

19. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että puristettu ydin lisäksi sisältää yhden tai useampia puristusapuaineita ja laimenti- 20 mia.

20. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, *:*·; tunnettu siitä, että puristettu ydin sisältää lak-i /**. toosia.

21. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, • * <;>25 tunnettu siitä, että aukot ovat pyöreitä ja niiden *.'!! halkaisija leveimmällä kohdalla vaihtelee välillä 0,1 - 20 * mm.

22. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, « · *· " tunnettu siitä, että aukkojen lukumäärä vaihtelee ’...’30 välillä 2 - 1000.

» : 23. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, t » * .···. tunnettu siitä, että aukkojen lukumäärä vaihtelee » * ’·’ välillä 5 - 100. • I ·

24. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, • ’.:35 tunnettu siitä, että aukot ovat sijoittuneet säännölliseen kuvioon välineen molemmin puolin. 33 1 0 9 4 51

25. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että siinä on ainakin yhtä materiaalia vettä läpäisemättömän polymeerisen pinnoitteen sta-biilisuuden parantamiseksi.

26. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että siinä on ainakin yhtä materiaalia vettä läpäisemättömän polymeerisen pinnoitteen elastisuuden parantamiseksi.

27. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 10 tunnettu siitä, että siinä on ainakin yhtä materiaalia vettä läpäisemättömän polymeerisen pinnoitteen levittämisen helppouden parantamiseksi.

28. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että puristettu ydin sisältää ai- 15 nakin yhtä polymeerin hydratointia moduloivaa ainetta, jo-! ka valitaan ryhmästä natriumfosfaatit ja mikrokiteinen selluloosa; polymeeri, joka hydratoituessaan muodostaa gelatiinimaisia mikrokiteisiä partikkeleita valitaan ryhmästä karboksipo- 20 lymetyleenit, jotka on valmistettu akryylihaposta silloit- tamalla sakkaroosin tai pentaerytritolin allyylieettereil- | ’·'·' lä, ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat; polymeeri veteen liukenemattomassa, vettä läpäisemättömäs- ·1·’; sä polymeerisessä pinnoitteessa on sellluloosa-asetaatti-• « .:25 butyraatti; ja • · « « pehmitin veteen liukenemattomassa, vettä läpäisemättömässä t · · polymeerisessä pinnoitteessa on trietyylisitraatti. * » • I · • » · • » • · · • I f » · · I I I I » · · I ♦ • · · I · t t 1 • » 34 109451