NO310672B1 - Anordning for regulert frigivelse av legemiddeldispersjon og fremgangsmåte for fremstilling av denne anordning - Google Patents

Description

OMRÅDE FOR OPPFINNELSEN

Denne oppfinnelse angår en anordning for avgivelse av et legemiddel til et bruksmiljø og en fremgangsmåte for fremstilling av anordningen. Nærmere bestemt angår oppfinnelsen et system som frigir et legemiddel på en regulert måte ved at det dannes gelatinøse mikroskopiske polymerpartikler, og derved dannes det en dispersjon av legemidlet i de mikroskopiske partikler. Dispersjonen beveger seg deretter fra anordningens overflate og inn i det vandige bruksmiljø.

Anordningen er sammensatt av en kjerne som inneholder et aktivt middel slik som et medikament, en polymer som tilveiebringer gelatinøse mikroskopiske partikler ved hydratisering, og om ønsket et hydratiseringsmodifiserende middel. Anordningen er fullstendig dekket med et uløselig, ugjennomtrengelig belegg. I belegget er det åpninger slik at avgrensede deler av kjernens overflate legges åpen. Hastigheten for medikamentavgivelse er en funksjon av kjernens sam-mensetning, samt antallet og størrelsen på åpningene.

I forbruksomgivelsene vil biologiske væsker komme i kontakt med de avdekkede deler av kjernens overflate og der starte hydratiseringen av polymeren. Etter som polymerpartiklene i den avdekkede overflate absorberer vann, vil dette resultere i en gelatinøs mikroskopisk dispersjon av partikler. Blandet med og dis-pergert i disse mikroskopiske partikler er de andre bestanddeler av kjerneblandingen, slik som et medikament.

Den frilagte del av kjernens overflate er på alle sider bundet av belegget. Hydratiseringen av polymeren foregår i den frilagte overflate av kjernen, hvilket resulterer i en likevektsdannelse av en gelatinøs mikroskopisk partikkeldispersjon som legemidlet er fordelt i og som beveger seg inn i bruksomgivelsene.

Frigivelseshastigheten for aktivt stoff er ikke avhengig av det aktive stoffs løselighet i den biologiske væske. Snarere er frigivelseshastigheten i hovedsak avhengig av hastigheten for dannelse av den gelatinøse mikroskopiske partikkeldispersjon ved den frilagte overflate av kjernen av anordningen og av utsondringene fra anordningen, hvilke bringer med seg det aktive stoff, og av ethvert annet eksipiens-materiale som er til stede i kjernen.

BAKGRUNN FOR OPPFINNELSEN

Behovet for systemer som kan avgi et legemiddel med en regulert frigivelseshastighet over en bestemt tidsperiode til et miljø hvor det skal forbrukes, er klart fastslått.

I US patentskrift nr. 4.814.182 beskrives det anvendelse av strenger eller blokker av en prehydratisert og svellet hydrogel av polyetylenoksid. Polymeren impregneres med et biologisk aktivt middel under utførelsen av hydratiseringen. Den hydratiserte polymer tørkes deretter og belegges delvis med et ugjennomtrengelig og uløselig materiale. Når den anbringes i et vandig miljø vil polymeren svelle men ikke oppløses eller gå i stykker. Den innesluttede aktive bestanddel frigjøres fra polymeren ved diffusjon. Mekanismen for avgivelse er basert på den evne det oppløselige legemiddel har til å diffundere gjennom den rehydratiserte hydrogel og bevege seg inn i det vandige miljø.

I US patentskrift nr. 4.839.177 beskrives det anvendelse av hydrogeler som er presset til definerte geometriske former. I denne anordning er polymeren blandet med biologisk aktive bestanddeler slik at det dannes en kjerne som er festet til en "bærerplattform" fremstilt av et uløselig polymermateriale. Ved hydratisering ekspanderer den svellbare, gelerbare hydrogel utover anordningen og danner en superstruktur som det aktive middel frigis fra enten ved diffusjon dersom det aktive middel er oppløselig, eller ved erosjon dersom det aktive middel er uløselig. Dannelsen og bibeholdelsen av superstrukturen er vital for at denne anordning skal virke tilfredsstillende.

En osmotisk doseringsform hvor det anvendes en semipermeabel vegg som inneholder minst én "utslippsanordning" gjennom veggen som omgir en kjerne hvor det inneholdes et osmotisk middel, en nøytral og ioniserbar hydrogel og en aktiv bestanddel, er beskrevet i US patentskrift nr. 4.971.790. Beleggingen på denne anordning er gjennomtrengelig for vann fira bruksomgivelsene. Vann trenger inn i kjernen gjennom den semipermeable membran. Så snart det kommer inn i anordningen vil vannet oppløse det osmotiske middel og hydratisere hydrogelene. Trykk bygger seg opp inne i anordningen. Til slutt vil den oppløste hydrogel som inneholder det aktive stoff og andre kjerne-eksipienser, pumpes ut av kjernen under trykk gjennom en utslippsanordning og inn i bruksomgivelsene.

Den eksisterende teknologi er begrenset siden de diffusjonsregulerte systemer bare er effektive når de oppløselige aktive midler avgis. For osmotisk regulerte anordninger er teknologien basert på at det er en vegg som er gjennomtrengelig for en væske som er til stede i bruksomgivelsene. Videre krever disse anordninger en vegg med omhyggelig regulert permeabilitet.

Anordninger som hviler på dannelsen av en ekstra superstruktur i anordningen kan forandres under transport in vivo, for eksempel gjennom fordøyelses-systemet. Dersom deler av superstrukturen brytes bort, kan større overflatearealer bli eksponert for omgivelsene og resultatet blir uforutsigbar avgivelse av aktivt middel.

Nytten av anordningene over kunne økes dersom det ble tilveiebragt en anordning og en fremgangsmåte som forbedret avleveringen av legemidlene uav-hengig av deres oppløselighet, slik at diffusjon fra en svellet polymer eller gjennom superstrukturen i en polymermatriks kunne unngås. Enda mer nyttig ville resultatet bli dersom det med en metode kunne tilveiebringes en anordning hvor dannelsen av en ekstra tablettstruktur kunne unngås og de tørre bestanddeler kunne holdes innen et beskyttende belegg inntil de ble frigjort fra anordningen. Dette ville forhindre mulig-heten av for tidlig erosjon og ukontrollert avgivelse av det aktive middel, samt at det ville tilveiebringe en forbedret stabilitet for de aktive midler som er labile i væsken i bruksmiljøet.

SAMMENFATNING AV OPPFINNELSEN

Med den foreliggende oppfinnelse tilveiebringes en anordning for legemiddelavgivelse ved kontrollert dannelse og frigivelse in situ av en dispersjon inneholdende et gunstig virkende middel, kjennetegnet ved at den har:

(A) en presset kjerne fremstilt av en blanding omfattende

(i) en terapeutisk effektiv mengde av et gunstig virkende middel, og (ii) en polymer som ved hydratisering danner gelatinøse mikroskopiske partikler,

(B) et vannuløselig, vannugjennomtrengelig polymerbelegg omfattende en polymer og en mykgjører, som omgir kjernen og kleber til denne, og

som har flere formede åpninger slik at mellom 1% og 75% av kjernens

overflate er frilagt, og

hastigheten for frigivelse av det gunstig virkende middel fra anordningen er en funksjon av åpningenes antall og størrelse.

Med oppfinnelsen tilveiebringes også en fremgangsmåte for fremstilling av anordningen. Fremgangsmåten er kjennetegnet ved at (A) det fremstilles en jevn blanding ved enten å tørrblande eller våtgranulere en polymer som ved hydratisering danner gelatinøse, mikroskopiske partikler, det gunstig virkende middel og andre eksipienter som kreves for fremstillingen av kjernen,

(B) blandingen presses til kjerner,

(C) hele kjernen belegges med det vannuløselige, vannugjennomtrengelige

polymerbelegg, og

(D) det formes åpninger i belegget.

BESKRIVELSE AV TEGNINGER

Fig. 1 viser skjematisk én utførelseform av foreliggende oppfinnelse. Anordningen 10 har en kjerneblanding 11 omfattende et aktivt stoff 12 og en polymer 13 med evne til å danne en gelatinøs mikroskopisk partikkeldispersjon ved hydratisering. Kjernen kan eventuelt inneholde et modifiserende middel 14 for polymerhydratiseringen og andre tablettdannende eksipienser 15. Kjernen er omgitt av et uløselig, ugjennomtrengelig belegg 16 med flere åpninger 17 som blottlegger kjernens overflate overfor bruksomgivelsene.

Ved anvendelsen vil vandig løsning fra bruksomgivelsene komme i kontakt med den overflate av kjernen som er blottlagt gjennom åpningene 17. Tilgjengelig vann vil begynne å hydratisere polymeren (13), og gelatinøse mikroskopiske partikler vil dannes i kjernens overflate. Om det er til stede, vil det modifiserende middel 14 for polymerhydratiseringen i den blottlagte overflate av kjernen oppløses og danne det miljø som er påkrevet for en regulert polymerhydratisering.

Etter som polymerpartiklene 13 hydratiseres, vil de gelatinøse mikroskopiske partikler bevege seg bort fra overflaten. Samtidig vil de gelatinøse mikroskopiske partikler også bevege det aktive stoff 12 fra den omgivende overflate og inn i miljøet. Disse partikler med aktivt stoff vil bevege seg fra kjernens overflate og inn i bruksmiljøet i en dispersjon med de gelatinøse mikroskopiske partikler. Som et resultat vil en regulering av den del av kjernens overflate som er frilagt mot bruksmiljøet, effektivt regulere medikamentets avleveringshastighet til miljøet.

DETALJERT BESKRIVELSE AV OPPFINNELSEN

Den nye anordning ifølge oppfinnelsen består hovedsakelig av en avleveringsanordning for legemiddel for regulert dannelse og frigivelse in situ av en dispersjon som inneholder et aktivt stoff, bestående hovedsakelig av:

(A) en komprimert kjerne fremstilt av en blanding omfattende

(i) en terapeutisk effektiv mengde av et aktivt stoff, og

(ii) en polymer som ved hydratisering danner gelatinøse mikroskopiske partikler,

(B) et vannuløselig, vannugjennomtrengelig polymerbelegg som omgir kjernen og kleber til denne, hvilket belegg har flere åpninger slik at mellom 1 og 75 % av

kjernens overflate er frilagt.

Med "avleveringsanordning for legemiddel" menes en doseringsform som tilveiebringer en hensiktsmessig måte for avlevering av et legemiddel til et individ. Individet kan være et menneske eller et dyr.

Anordningen er utformet slik at den skal være hensiktsmessig for avlevering av et legemiddel på enhver farmasøytisk akseptert måte, slik som ved å svelge den, beholde den inne i munnen inntil det aktive stoff er avgitt, plassere den inne i kinnhulen, eller lignende.

Med "regulert" produksjon menes at avgivelseshastigheten for det aktive stoff, dvs. at mengden aktivt stoff som frigis fra anordningen til bruksmiljøet, følger et forhåndsbestemt mønster. Således kan forholdsvis konstante eller forutsigbart varierende mengder av det aktive stoff avgis over en bestemt tidsperiode.

De "gelatinøse mikroskopiske partikler" består av avgrensede partikler av hydratisert polymer. Både størrelse og hydratiseringshastighet for disse gelatinøse mikroskopiske partikler er karakteristiske for de enkelte polymerer. Betegnende for denne type polymer er natriumpolyakrylat, særlig de materialer som selges under varemerkene "Aquakeep J-550" og "Aquakeep J-400", som er varemerker for natriumakrylatpolymer produsert av Seitetsu Kagaku Co., Ltd., Hyogo, Japan. Gruppen av "Aquakeep"-polymerer er beskrevet i US patentskrift nr. 4.340.706. Også betegnende for denne polymertype er karboksypolymetylener fremstilt av akrylsyre tverrbundet med allyletere av sukrose eller pentaerytritol og solgt under varemerkene "Carbopol 934P" og "Carbopol 974P", som er varemerkene for to polymerer av carbomer-type, produsert av B.F. Goodrich Chemical Company, Cleveland, Ohio. Disse siste grupper av polymerer er beskrevet i US patentskrift nr. 2.909.462 og i "National Formulary XVII" på s. 1911, CAS registreringsnummer 9003-01-4.

I tørr tilstand har "Carbopol 974P" og "Carbopol 934P" partikkelstørr-elser i området fra 2 til 7 um. Når disse partikler hydratiseres dannes det gelatinøse mikroskopiske partikler på ca. 20 (im. Når partiklene av "Aquakeep J-550" eller "Aquakeep J-400" hydratiseres, kan diameteren på de gelatinøse mikroskopiske partikler være i størrelse fra 100 til 1000 um.

Så snart avleveringsanordningen for legemiddel er inne i bruksmiljøet, vil polymeren som er i den sammenpressede kjerne og som utsettes for den omgivende vandige oppløsning gjennom hullene i belegget, begynne å hydratisere og danne gelatinøse mikroskopiske partikler. Med "dannelse in situ og frigivelse av en dispersjon" menes det at under dannelsen av de gelatinøse mikroskopiske partikler vil løse-lige og uløselige bestanddeler i kjernen i nærheten av polymerpartiklene bli disper-gert og blandet på en slik måte at det dannes en gelatinøs dispersjon. Dispersjonen beveger seg fra anordningen og inn i det vandige løsningsmiddel, og bringer med seg det aktive stoff til bruksmiljøet. I den foreliggende nye anordning flytter bestanddelene i den sammenpressede kjerne seg inn i bruksmiljøet båret av de gelatinøse mikroskopiske partikler slik at det kontinuerlig blottlegges nye overflater for ytterligere hydratisering og dannelse av dispersjon.

Med "gelatinøs" menes et halvfast system bestående av hydratisert polymer gjennomtrengt av det vandige løsningsmiddel i bruksmiljøet.

Med "sammenpresset kjerne" menes at en blanding av bestanddeler omfattende et aktivt stoff, en polymer som danner gelatinøse mikroskopiske partikler når den hydratiseres, og andre bestanddeler som kan påvirke (1) dispersjonens dannelseshastighet, (2) bestanddelenes stabilitet i doseringsformen, eller (3) blandingen eller blandingens sammenpresningsegenskaper, blandes på en slik måte at det dannes et ensartet materiale. Dette ensartede materiale presses deretter i en form til en ønsket fasong, normalt formet som en tablett, kapsel eller stor pille.

Den sammenpressede kjerne inneholder en terapeutisk effektiv mengde av det aktive stoff og en polymer som ved hydratisering resulterer i gelatinøse mikroskopiske partikler. Betegnelsen "aktivt stoff i vid betydning innbefatter ethvert legemiddel eller enhver blanding derav som kan avleveres fra systemet og gi et gunstig resultat. Legemidlet kan være løselig i væsken som er i kontakt med den blottlagte overflate av kjernen, eller det kan være hovedsakelig uløselig i væsken. I beskrivelsen og i de vedføyede krav, innbefatter betegnelsen "legemiddel" og dets ekvivalenter, ethvert fysiologisk eller farmakologisk aktivt stoff som gir lokal eller systemisk effekt eller effekter på dyr. Betegnelsen "dyr" innbefatter pattedyr, mennesker og primater, slik som husdyr, kjæledyr, konkurransedyr eller dyr for husdyrhold, slik som sauer, geiter, kveg, hester og griser, laboratoriedyr som mus, rotter og marsvin, fisker, fugler og fjærfe, reptiler og dyr i dyrehager.

Det aktive legemiddel som kan avleveres ved den nye anordning ifølge oppfinnelsen, innbefatter uorganiske og organiske forbindelser uten begrensning, innbefattende legemidler som kan virke på perifer-nervene, adrenergiske reseptorer, cholinergiske reseptorer, nervesystemet, skjelettmuskler, det kardiovaskulære system, glatte muskler, blodsirkulasjonssystemet, synaptiske punkter, nerve-knutepunkter, endokrine systemer og hormonsystemer, immunsystemet, det reproduktive syatem, skjelettsystemer, autokoide systemer, fordøyelsessystemer og ekskresjonssystemer, motstands- og histaminsystemer, og de materialer som virker på sentralnervesys-temet, slik som sovemidler og beroligende midler.

Eksempler på aktive legemidler er beskrevet i Remington' s Pharmaceutical Sciences, 16.utg., 1980, utgitt av Mack Publishing Co., Eaton, Pa.; og i The Pharmacological Basis of Therapeutics, av Goodman og Gilman, 6.utg., 1980, utgitt av MacMillan Company, London; og i Merck Index, ll.utg., 1989, utgitt av Merck & Co., Rahway, N.J. Det oppløste legemiddel kan være i varierende former, slik som ladede molekyler, ladede molekylkomplekser eller ioniserbare salter. Akseptable salter innbefatter hydroklorider, hydrobromid, sulfat, laurylat, palmitat, fosfat, nitrat, borat, acetat, maleat, malat, suksinat, tromethamin, tartrat, oleat, salicylat og metallsalter, og aminer eller organiske kationer, f.eks. kvaternært ammonium.

Derivater av legemidler, slik som estere, etere og amider, kan uten hensyn til deres ionisering og løselighetsegenskaper anvendes alene eller blandet med andre legemidler. Det kan også anvendes et legemiddel i en form som ved frigivelse fra anordningen omdannes av enzymer, hydrolyseres ved kroppens pH eller gjennom andre metaboliske prosesser, til sin opprinnelige form eller til en biologisk aktiv form.

Spesifikke eksempler på legemidler som kan tilpasses anvendelsen innbefatter inhibitorer for det Angiotensin-omdannende enzym (ACE), slik som enalapril, lisinapril og kaptopril; barbiturater slik som pentobarbital-natrium, fenobar-bital, secobarbital, tiopental og blandinger derav; heterosykliske sovemidler slik som dioksopiperidiner og glutarimider; sovemidler og sedativer slik som amider og ureaer, eksemplifisert ved dietylisovaleramid og a-bromisovalerylurea; sovemidler og sedative midler som uretaner og disulfaner; psykisk styrkende midler som isokarboksazid, nialamid, imipramin, amitryptylin-hydroklorid, pargylen og protryptylin-hydroklorid; beroligende midler som klorpromazin, promazin, flu-fenzain, reserpin, deserpidin og meprobamat; benzodiazipiner som diazepam og klor-diazepoksid; antikonvulsanter som primidon, fenytoin og etosuksimid; muskelavslappende midler og antiparkinson-midler som mefenesin, metokarbomal, syklobenzaprin-hydroklorid, triheksylfenidylhydroklorid, levo-/karbi-dopingsmidler og biperiden; antihyperspenningsmidler slik som a-metyldopingsmidler og pivaloyloksyetyl-ester av a-metyldopingsmidler; kalsiumkanal-blokkere som nifedipin, felodipin, diltiazem-hydroklorid, diltiazem-maleat og verapamil-hydroklorid; smertestillende midler som morfinsulfat, kodeinsulfat, meperidin og nalorfin; febernedsettende midler og anti-infeksjonsmidler som aspirin, indomethacin, ibuprofen, natriumindomethacintrihydrat, salicylamid, naproxen, colchicin, feno-profen, sulindac, diflunisal, diclofenac, indoprofen og natriumsalicylamid; midler for lokalbedøvelse slik som procain, lidocain, tetracain og dibucain; antikrampemidler og muskelsammentrekkende midler som atropin, scopolamin, methscopolamin, oksyfenonium, papaverin; prostaglandiner slik som PGE1?PGE2, PGF2a; antimikrobielle og antiparasittiske midler som penicillin, tetrasyklin, oksytetrasyklin, klortetrasyklin, kloramfenicol, tiabendazol, ivermectin og sulfonamider; an-timalariamidler som 4-aminokinoliner, 8-amino-kinoliner og pyrimethamin; hormon-og steroidmidler som dexamethason, prednisolon, kortison, kortisol og triamcinolon; androgene steroider som metyltestosteron; østrogene steroider som 17a-østradiol, a-østradiol, østriol, a-østradiol-3-benzoat og 17-etynyl-østradiol-3-metyleter; progestagene steroider som progesteron; sympathomimetiske legemidler som epinefrin, fenylpropanolamin-hydroklorid, amfetamin, efedrin og norepinfrin; hypotensive legemidler som hydralazin; kardiovaskulære legemidler som prokainamid-hydroklorid, amylnitrat, nitroglyserin, dipyridamol, natriurnnitrat og mannitolnitrat; diuretika som klortiazid, acetozolamid, metazolamid, hydroklortiazid, amilorid-hydroklorid og flumetiazid, natriumetakrynat og furosemid; antiparasittiske midler som befenium, hydroksynaftoat, diklorofen og dapson; antineoplastika som mekloretamin, uracil-sennep, 5-fluoruracil, 6-tioguanin og procarbazin; P-blokkere som pindolol, propranolol, metoprolol, oksyprenolol, timololmaleat, atenolol; hypoglycemiske legemidler som insulin, isofan-insulin, protamin-sink-insulin-suspensjoner, globin-sink-insulin, fylt insulin-sink-suspensjoner, tolbutamid, acetoheksamid, tolazamid og klorpropamid; antiulcerus-midler som cimetidin, ranitidin, famotidin og omeprazol; næringsmidler som askorbinsyre, niacin, nicotinamid, folinsyre, cholin, biotin, pantothensyre; essensielle aminosyrer; essensielt fett; øye-legemidler slik som timololmaleat, pilokarpinnitrat, pilokarpinhydroklorid, atropinsulfat, skopolamin; elektrolytter som kalsiumglukonat, kalsiumlaktat, kaliumklorid, kaliumsulfat, natriumfluorid, ferrolaktat, ferroglukonat, ferrosulfat, ferrofumarat og natriumlaktat; og legemidler som virker på a-adrenergiske reseptorer, slik som klonidin-hydroklorid; smertestillende midler som acetaminofen, oksykodon, hydrokodon og propoksyfen; antihyperkolesterolemiske legemidler som simvastatin, pravastatin, lovastatin og gemfibrozil; anti-infeksjonsmidler som cefoksitin, cefazolin, cefotaksim, ciprofloksacin, cefaleksin, norfloksacin, amprolium, ampicillin, amoksicillin, cefaklor, erytromycin, nitro-furantoin, minosyklin, doksysyklin, cefadroksil, mikonazol, klotrimazol, fenazo-pyridin, klorsulon, fludalanin, pentizidon, cilastin, fosfonomycin, imipenem; mage-/tarm-legemidler som betanechol, clidinium, disyklomin, meklizin, proklorperizin, trimetobenzamid, loperamid, difenoksylat og metoklorpramid; antikoagul-eringsmidler som warfarin, fenindion og anisindion; 5a-reduktase-inhibitorer slik som "Proscar" og andre legemidler som trientin, kambendazol, ronidazol, rafoksinid, dactinomycin, asparaginase, nalorfin, rifamycin, karbamezapin, metaraminolbitartrat, allopurinol, probenecid, dietylpropion, dihydrogenerte ergot-alkaloider, nystatin, pentazocin, fenylpropanolamin, fenylefrin, pseudoefedrin, trimetoprim og iver-mektin.

Ovenstående liste over legemidler er ikke ment å være uttømmende. Mange andre legemidler vil helt sikkert fungere samen med foreliggende oppfinnelse.

Med "terapeutisk effektiv mengde" menes at den mengde aktivt stoff som er inneholdt i kjernen og som kan avleveres til bruksmiljøet, har vist seg å være tilstrekkelig til å medføre den ønskede effekt under forsøk vedrørende anvendelse av det aktive stoff.

Andre eksipiens-midler slik som laktose, magnesiumstearat, mikrokrystallinsk cellulose, stivelse, stearinsyre, kalsiumfosfat, glyserolmonostearat, sukrose, polyvinylpyrrolidon, gelatin, metylcellulose, natriumkarboksymetyl-cellulose, sorbitol, mannitol, polyetylenglykol og andre bestanddeler som vanligvis anvendes som stabiliseirngsmidler eller som hjelpemidler ved fremstillingen av

tabletter, kan også være til stede i kjernen.

Legemidlet kan være i kjernen som en dispersjon, som partikler, granulat eller pulver. Legemidlet kan også være blandet med et bindemiddel, dispergeringsmiddel, emulgeringsmiddel eller fuktemiddel og fargestoffer.

Det aktive middel kan utgjøre fra 0,01% til 75% av kjernens vekt. Allment kan anordningen huse fra 0,05 ng til 50 g aktivt middel, eller mer, med individuelle anordninger inneholdende f.eks. ca. 25 ng, ca. 1 mg, ca. 5 mg, ca. 250 mg, ca. 500 mg, ca. 1,5 g, ca. 5 g, eller lignende.

Den "polymer som ved hydratisering danner gelatinøse mikroskopiske partikler" og som er anvendelig med den nye anordning ifølge oppfinnelsen, innbefatter i alminnelighet enhver polymer som ved hydratisering er i stand til å danne avgrensede gelatinøse mikroskopiske partikler som virker som en bærer for en dispersjon innbefattende det aktive stoff, etter som partiklene dannes. Den gelatinerende polymer som anvendes, må også bevege seg fra kjernens overflate på en slik måte at det aktive stoff bringes inn i bruksmiljøet. De gelatinøse partikler må på forhånd være gjort i stand til ved hydratisering å kunne forlate overflaten og ta legemidlet med seg. Dette sikrer et konstant overflateareal som er blottlagt overfor løsningsmidlet i bruksmiljøet, hvilket opprettholder den hensiktsmessige avgivelseshastighet.

Polymerer som danner anvendelige gelatinøse mikroskopiske partikler, innbefatter superabsorberende polymerer slik som "Aquakeep J-550", "Aquakeep J-400", "Carbopol 947P" og "Carbopol 934P" og farmasøytisk akseptable salter av disse. Med "farmasøytisk akseptable salter" av polymerene menes polymerens syreform nøytralisert ved å omdanne alle, eller en del av, de frie syrefunksjonelle grupper til saltform. Anordningens kjerne inneholder fra 5 vekt% til 75 vekt% av den tørre, gelatinøse, mikroskopiske, partikkelformede polymer.

Det "modererende middel for polymerhydratisering" som er anvendelig ved den nye anordning ifølge oppfinnelsen innbefatter i alminnelighet enhver vannløselig forbindelse som kan redusere eller forsterke hydratiseringshastigheten for den gelatinerende polymer i kjernen. Blant gruppene med forbindelser som kan utøve denne effekt, er syrer, baser og saltene av syrer og baser, slik som adipinsyre, sitronsyre, fumarsyre, tartarsyre, ravsyre, natriumkarbonat, natriumbikarbonat, beta-in-hydroklorid, natriumcitrat, arginin, meglamin, natriumacetat, natriumfosfater, kaliumfosfater, kalsiumfosfat, ammoniumfosfat, magnesiumoksid, magnesiumhydroksid, natriumtartrat og trometamin. Andre forbindelser som kan anvendes som modifiserende midler ved polymerhydratiseringen innbefatter sukkere som laktose, sukrose, mannitol, sorbitol, pentaerytritol, glukose og dekstrose. Polymerer som mikrokrystallinsk cellulose og polyetylenglykol, samt overflateaktive midler og andre organiske og uorganiske salter, kan også anvendes til å modifisere polymerhydratiseringen.

De hydratiseringsmodifiserende midler oppløses av de vandige medier i omgivelsene og danner et miljø slik at pH, ionestyrke eller hydrofil karakter blir passende for den ønskede hydratiseringshastighet av den mikroskopiske gelatinerende polymerpartikkel. For eksempel kan disse hydratiseringsmodifiserende midler forsterke eller forsinke nøytraliseringen av syrefunksjonelle grupper på polymeren, hvilke påvirker hydratiseringshastigheten.

Kjemerommet som inneholder legemidlet, det dehydratiseringsmodi-fiserende middel og den gelatinerende mikroskopiske polymerpartikkel, slik som beskrevet her, er typisk i form av en fast, konvensjonell tablett. Vanligvis presses kjernen til ønsket form ved anvendelse av en standard tablettpressemaskin. Kjernen kan inneholde hjelpestoffer for sammenpressingen og fortynningsmidler, slik som laktose som påhjelper dannelsen av pressede tabletter. Kjernen kan omfatte en blanding av midler som i fellesskap gir de ønskede egenskaper for tilvirkning og avlevering. Antall midler som kan kombineres for å fremstille kjernen er hovedsakelig uten noen øvre grense, og med en lavere grense lik to bestanddeler: den gelatinerende polymer og det aktive stoff.

De foretrukne egenskaper for kjernen er oppsummert nedenfor og innbefatter: 1. Kjernens legemiddelmengde ( størrelse): fra 0,01 vekt% til 75 vekt% av kjernens totale masse eller fra 0,05 ng til 50 g eller mer (innbefatter doserings-former for mennesker og dyr). 2. Modifiserende middel ved polymerhydratisering: fra 0 vekt% til 75 vekt% av kjernens totale masse. 3. Geldannende polymer: fra 5 vekt% til 75 vekt% av kjernens totale masse.

I tilfeller hvor legemidlet, den gelatinerende polymer og det modifiserende middel ved polymerhydratiseringen, utøver den ønskede avgivelseshastighet, stabilitet og tilvirkningsegenskaper, er det ingen øvre eller nedre kritisk grense for mengden legemiddel som kan innlemmes i kjernens masse. Forholdet mellom legemiddel og eksipiens er diktert av det ønskede tidsrom og den ønskede profil for avgivelse, og legemidlets farmakologiske aktivitet.

Generelt vil kjernen inneholde fra 1 vekt% til 50 vekt% av aktivt stoff blandet med øvrig stoff. Representative stoffsammensetninger som kan avgis fra anordningen og som kan fungere som et oppløst stoff, er uten begrensning de materialer som er beskrevet.

Belegget påført kjernen er et materiale som er ugjennomtrengelig og uoppløselig i væsken i bruksmiljøet, som kan danne en film og som ikke negativt påvirker legemidlet, dyrekroppen eller verten. Belegget er ugjennomtrengelig for vann, og også ugjennomtrengelig for det utvalgte produkt, for legemidler, modifiserende midler ved polymerhydratisering, og for andre forbindelser i anordningen. Dette ugjennomtrengelige materiale er uløselig i kroppsvæsker og er ikke-eroderbart, eller det kan være bio-eroderbart etter en forhåndsbestemt periode, idet bioerosjon følger etter slutten av frigivelsesperioden for det aktive legemiddel. I ethvert tilfelle er det ugjennomtrengelig for løsningsmiddel og stoff(er) og er egnet for oppbyggingen av anordningen.

Med "ugjennomtrengelig" menes at vannstrømmen inn gjennom belegget er minimalt. Vannstrømmen inn i anordningen skjer via åpningene anordnet i belegget.

Polymerbelegget påføres hele kjernens overflate og kleber til denne. Åpningene lages i belegget for å blottlegge kjernen, enten ved anvendelse av en drill, en innretning for kjerneboring eller enhver annen farmasøytisk akseptabel innretning.

Åpningene gjør at væsker fra bruksmiljøet bare kommer i kontakt med de blottlagte deler av kjernen ved anvendelsen. Åpningenes antall, størrelse og mønster velges slik at det oppnås den frigivelseshastighet som kreves for å tilfredsstille farmakologisk anerkjente krav, siden den gelatinøse dispersjon bare dannes når åpningene tillater en slik kjerne-væske-kontakt.

Belegget kan påføres ved å dyppe kjernene i en oppløsning av polymeren eller ved å belegge kjernene ved anvendelse av farmasøytisk akseptable frem-gangsmåter for polymerbelegging. Blant gruppene av polymerer som kan tilveiebringe denne type beskyttelse, er celluloseacetat, celluloseacetatbutyrat, etylcellulose, polyvinylacetat, polyvinylklorid og polymerer av akryl- og metakrylsyreestere. I tillegg kan det innlemmes andre materialer i belegget for å forbedre dets stabilitet, farge, elastisitet, påføringsvennlighet eller opasitet. Disse innbefatter mykgj ørere som dibutylsebacat, dietylftalat, trietylcitrat og polyetylenglykol.

Belegget påføres i en tykkelse av fra 1 til 1000 um, men fortrinnsvis typisk fra 10 til 500 (im, selv om tynnere og tykkere belegg faller innenfor rammen for oppfinnelsen.

Uttrykket "åpning" anvendt her, betegner de hull i belegget som blottlegger kjernens overflate for det omgivende miljø. Åpningenes størrelse og antall velges slik at det oppnås den ønskede frigivelseshastighet. Blottlegging av fra 1% til 75% av kjernens overflate ligger innen rammen for oppfinnelsen.

Åpningene er vanligvis anbragt i et regulært mønster på begge sider av anordningen, selv om de kan anbringes hvor som helst på kjernen, innbefattet kantene, eller alle kan være på én side.

Åpningene er vanligvis sirkulære, men kan ha enhver utformning som resulterer i en passende frigivelseshastighet. Når åpningene er sirkulære er diameteren i området fra 0,1 mm til 20 mm, med typiske diametere fra 0,2 til 3,5 mm. Antall åpninger i hver anordning kan være i området fra 2 til 1000 eller flere. Antall åpninger i hver dosisform er typisk i området fra 5 til 100.

Åpningene kan dannes ved å drille hull av passende størrelse gjennom belegget ved å benytte en mekanisk eller laserbasert fremgangsmåte. Ved den foretrukne utførelse anvendes det et digitalt lasermerkesystem til å drille de påkrevede hull. Dette system tillater drilling av en hullrekke på begge sider av

dosisformen samtidig, og med en hensiktsmessig hastighet for fremstilling av dosisformer.

Ved fremgangsmåten anvendes det et digitalt lasermerkesystem (f.eks. "DigiMark" variabelt merkesystem, til-gjengelig fra Directed Energy, Inc.) for å fremstille et ubegrenset antall hull gjennom dosisformens overflate eller belegg, med hastigheter som er praktisk egnet for produksjon av dosisformer.

Trinnene som inngår i denne fremgangsmåte for laserdrilling er som følger: et digitalt lasermerkesystem fokuseres på et laserbord; dosisformen anbringes på laserbordet for det digitale lasermerkesystem; det digitale lasermerkesystem pulseres for å aktivisere de laserrør som er nødvendige for å bore de ønskede åpninger langs en rett linje på dosisformen; dosisformen beveges fremover på laserbordet og det digitale lasermerkesystem pulseres igjen etter behov for å frembringe ytterligere en rett linje med åpninger; dosisformen fjernes deretter fra laserbordet.

I tillegg innbefatter foretrukne spesifikasjoner for den ugjennomtrengelige vegg: en blanding av åtte vektdeler celluloseacetatbutyrat, to vektdeler celluloseacetat og én vektdel dietylftalat. Denne blanding oppløses i en løsning av metylenklorid og metanol (ca. 3:1 volum/volum) og dusjes på kjernene til en tykkelse av ca. 250 um. Et annet foretrukket belegg består av 5 vektdeler celluloseacetatbutyrat og én vektdel trietylcitrat oppløst i en blanding av aceton og metanol (ca. 3:1 volum/volum). Denne blanding dusjes på kjernene, eller kjernene dyppes ned i blandingen slik at de påføres en beleggtykkelse av ca. 100 um.

Polymerene anvendt i belegget beskrevet her, er kjent i faget eller kan fremstilles ifølge fremgangsmåtene i " Encyclopedia of Polymer Science and Technology", vol. 3, utgitt av Interscience Publishers, Inc., New York, og i " Hand-book of Common Polymers" av Scott, J. R. og Roff, W.J., 1971, utgitt av CRC Press, Cleveland, Ohio.

De følgende eksempler belyser fremstillingen av avleveringsanordningen for legemiddel ifølge oppfinnelsen og den regulerte frigivelse av én eller flere terapeutisk aktive bestanddeler til et bruksmiljø.

EKSEMPLER

I de følgende eksempler ble reduktase-inhibitorene for hydroksymetyl-glutaryl-koenzym A (HMG CoA reduktase-inhibitorer) simvastatin og lovastatin anvendt som modell-legemidler. Disse legemidler er svært effektive ved reduksjon av serum-kolesterol-nivåene hos mennesker. De vandige oppløseligheter av simvastatin og lovastatin er henholdsvis 0,03 mg/ml og 0,00044 mg/ml ved 20°C. Dannelsen av en dispersjon in situ fra bestanddelene i en fast kjerne beskrives. Det anti-artrittiske indomethacin og det smertestillende acetaminofen tjener som eksempler på aktive stoffer som avleveres med denne anordning. Dette tillater en vellykket blanding av svakt vannløselige (simvastatin, lovastatin, indomethacin), moderat vannløselige (acetominofren) og fritt vannløselige legemidler i en avleveringsanordning.

EKSEMPEL 1

Tabletter for regulert frigivelse av legemidlet indomethacin ble fremstilt som følger, ved anvendelse av et 1:1 vektforhold for legemiddel: J-550 polymer.

Indomethacin, J-550 og Avicel ble blandet grundig og granulert med polyvinylpyrrolidon som en 1 vekt% løsning i etanol. Den løste masse ble passert gjennom en sikt med standardstørrelse 1,00 mm (mesh 18) og deretter tørket over natten ved 45°C. Tablettkjerner ble fremstilt av det resulterende granulerte materiale ved å presse ca. 115 mg granulater i en "Carver"-presse ved anvendelse av 6,2 mm standard konkave formdeler.

Tablettkjernene fremstilt over, ble belagt med et belegg av polyvinylklorid (PVC) ved dypping 5 ganger i fortynnet klar polyvinylklorid-sement. Disse tabletter ble hver gang rullet på kanten på en teflonfolie for å hindre klebing. Hver tablett fikk tørke omkring én time før neste belegging, og tablettene ble tørket omkring 8 timer etter at det femte belegg var påført. Fem sirkulære åpninger med diameter 1,5 mm ble boret gjennom belegget på hver side av tablettene.

Frigivelsen av indomethacin fra de belagte, borede tabletter til 900 ml fosfatbuffer med pH 7,5 ved 37°C og ved 100 opm omrøring, ble deretter bestemt (USP apparatur 2). Indomethacinets absorpsjon ble målt ved 320 nm ved anvendelse av et Cary-14 spektrofotometer. Indomethacinets frigivelsesprofiler for de belagte, borede dosisformer er vist på fig. 2.

EKSEMPEL 2

Tabletter ble fremstilt ved fremgangsmåten i eksempel 1, unntatt at kjerneblandingen omfattet indomethacin og J-550 polymer i vektforholdet 1:3. Indomethacinets frigivelseshastigheter ble bestemt som i eksempel 1 og er vist på fig. 2.

EKSEMPLER 3 OG 4

Tabletter ble fremstilt ved fremgangsmåtene i eksempler 1 og 2. Kjerneblandinger av indomethacin og J-550 i et vektforhold på 1:1 og på 1:3 ble dusjet med celluloseacetatbutyrat (CAB 381-20) (Eastman Fine Chemicals) i en "Freund Model HCT-Mini Hi-Coater" (20 cm panne) i en løsning av metylenklorid:-metanol (1:1) med 4 vekt% fast stoff. Beleggtykkelsene var 250 um for kjerneblandingen 1:1 indomethacin:J-550 og 400 um for kjerneblandingen 1:3. Indomethacinets frigivelseshastigheter ble bestemt som i eksempel 1 og er vist på fig. 2.

EKSEMPEL 5

Tabletter for regulert frigivelse av simvastatin ble fremstilt av følgende blanding:

De tørre bestanddeler ble med unntak av magnesiumstearat blandet grundig og granulert med absolutt alkohol. Den løste masse ble passert gjennom én 1,0 mm (nr. 18) sikt av rustfritt stål og deretter tørket i 24 timer ved 37°C. De tørkede granulater ble tvunget gjennom en 0,50 mm (nr. 35) sikt av rustfritt stål før smøring med magnesiumstearat. Den homogene blanding ble presset til tabletter ved anvendelse av 9,525 mm standard konkave, runde formdeler. Tablettene ble presset til en hardhet på 19 kg. Tablettene ble belagt i en "Freund Model HCT-Mini Hi-Coater" (20 cm panne) til en tykkelse på 250 um ved anvendelse av følgende beleggblanding:

Sirkulære åpninger i belegget ble laget ved anvendelse av et rørformet boreverktøy med indre diameter 2,80 mm som tilveiebragte åpninger på nær 3,0 mm. Frigivelsen in vitro av simvastatin fra tabletter som hadde tre sirkulære åpninger på hver side, hver med 3,0 mm diameter, ble utført ved 37°C ved anvendelse av USP apparatur 2 og avgivelse til fosfatbuffer med pH 7,4 med 0,5 vekt% natriumdodecylsulfat, ved 100 opm. Resultatene er vist på fig. 3.

EKSEMPEL 6

Tabletter for regulert frigivelse av lovastatin ble fremstilt av følgende blanding:

Bestanddelene ble ført sammen og grundig blandet i en morter med pistill, deretter granulert med 90 vol% alkohol: 10 vol% vann. Denne våte masse ble passert gjennom en 0,85 mm (nr. 20) sikt av rustfritt stål og tørket over natten ved 40°C. Den resulterende blanding ble presset til tabletter ved anvendelse av 6,2 mm standard konkave formdeler. Tablettene ble presset til en tykkelse på 2,33 mm og en hardhet på 9 kg.

Tablettene ble belagt til en tykkelse på 250 um med følgende blanding ved anvendelse av en "Freund Model HCT-Mini Hi-Coater" (20 cm panne).

Tester på frigivelse in vitro ble utført ved 37°C ved anvendelse av USP apparatur 2 og til en fosfatbuffer med pH 7,4 som inneholdt 0,2% natriumdodecylsulfat, ved 50 opm. Frigivelsen av legemidlet ble registrert med et UV-spektrofotometer med gjennomstrømning. Frigivelsen av legemidlet fra belagte tabletter med 1,75 mm diameter sirkulære åpninger boret gjennom belegget på hver side, er vist på fig. 4.

EKSEMPEL 7

Simvastatin-tabletter ble fremstilt av følgende blanding:

Simvastatin, "Carbopol", malt natriumcitrat, laktose og polyvinylpyrrolidon ble ført sammen, blandet grundig og granulert med 10 vekt% vann i alkohol som inneholdt det påkrevede BHA. Den våte masse ble tvunget gjennom en 1,0 mm (nr. 18) sikt og tørket over natten. De tørre granulater ble smurt med magnesiumstearat og den homogene blanding presset ved anvendelse av 6,2 mm standard konkave runde verktøy og en presskraft på 4,45 N. De pressede tabletter hadde en tykkelse på 3,89 mm og en hardhet på 10 kg. Tablettene ble dusjet inntil det var oppnådd en beleggtykkelse på 100 (im, i en "Freund Model HCT-Mini Hi-Coater" (20 cm panne) ved anvendelse av følgende belegg-blanding:

Tester på frigivelse in vitro ble utført ved 37°C ved anvendelse av USP apparatur 2 og til en fosfatbuffer med pH 7,4 som inneholdt 0,4 vekt% natriumdodecylsulfat, ved 50 opm. Frigivelsen av legemidlet ble registrert med et UV-spektrofotometer med gjennomstrømning. Frigivelsen av legemidlet fra belagte tabletter med 2,8 mm diameter sirkulære åpninger boret gjennom belegget på hver side, er vist på fig. 5.

EKSEMPEL 8

Tabletter for regulert frigivelse av lovastatin ble fremstilt av følgende blanding:

Det komformede natriumcitrat-dihydrat fikk reduset partikkelstørrelsen slik at 90 vekt% passerte gjennom en 125 um (nr. 120) sikt. Det malte natriumcitrat-dihydrat ble ført sammen med lovastatin, "Carbopol", laktose og polyvinylpyrrolidon, blandet grundig og deretter granulert ved anvendelse av Alcohol USP. Den løste masse ble passert gjennom en 2,0 mm (nr. 10) sikt, og deretter tørket over natten ved 50°C. De tørre granulater ble malt, deretter smurt med magnesiumstearat. Den homogene blanding ble presset til tabletter ved anvendelse av 6,2 mm standard konkave verktøy. Tablettene ble presset til en tykkelse på 3,43 mm og en hardhet på 10,5 kg. Tablettene ble påført et belegg med tykkelse 100 um, av følgende belegg-blanding ved anvendelse av en Glatt WSG-3 kolonnedusjer med fluidisert sjikt.

Tester på frigivelse in vitro ble utført som i eksempel 7 for tabletter med borede sirkulære åpninger på 1,5 mm diameter og med tre stk. pr. tablettside. Resultatene er vist på fig. 6.

EKSEMPEL 9

Tabletter for regulert frigivelse av acetaminofen ble fremstilt i henhold til følgende blanding:

Bestanddelene over ble ført sammen, blandet grundig og deretter granulert med alkohol. Den løste masse ble passert gjennom en 0,85 nm (nr. 20) sikt og tørket over natten ved 40°C. De tørkede granulater ble presset til tabletter ved anvendelse av 6,2 mm standard konkave verktøy. Tablettene ble presset til en tykkelse på 2,31 mm og en hardhet på 6-7 kg. Tablettene ble belagt som i eksempel 6.

Tester med frigivelse in vitro ble utført ved 37°C ved anvendelse av USP apparatur 2 og til en fosfatbuffer med pH 7,4 ved 50 opm. Frigivelsen av legemidlet ble registrert ved UV-spektrofotometri med gjennomstrømning. Resultatene for tabletter med én sirkulær åpning på 2,75 mm pr. tablett er vist på fig. 7.

EKSEMPEL 10

Tablettkjerner som inneholdt lovastatin, "Carbopol 974P", trinatriumcitrat og laktose i forholdene 5:2:4:2 ble fremstilt ved å anvende fremgangsmåten beskrevet i eksempel 8.

Varierende antall åpninger ble boret i hver side av belagte tabletter ved anvendelse av "Digimark" (varemerke) digitalt lasermerkesystem. Hver åpning var ca. 0,23 mm i diameter målt på mikroskopbilde ved anvendelse av Analytical Imaging Concepts IM4000. Tester med frigivelse in vitro ble utført ved 37°C ved anvendelse av USP apparatur 2 og til fosfatbuffer med pH 7,4 som inneholdt 0,2% natriumdodecylsulfat, ved 50 opm. Frigivelsen av legemidlet ble registrert ved UV-spektrofotometri med gjennomstrømning. Resultatene av undersøkelsen er vist i tabell 1.

EKSEMPEL 11

Tjuefire åpninger (24) med 0,35 mm diameter ble boret på hver side av de belagte tabletter fremstilt for undersøkelsen i eksempel 10, ved anvendelse av "Digimark" (varemerke) digitalt lasermerkesystem. Åpningene ble målt på mikroskopbildet ved anvendelse av Analytical Imaging Concepts IM4000. Frigivelseshastigheter ble undersøkt som i eksempel 1. Resultatene er vist i tabell 2.

Claims (38)

1. Anordning for legemiddelavgivelse ved kontrollert dannelse og frigivelse in situ av en dispersjon inneholdende et gunstig virkende middel,karakterisert vedat den har: (A) en presset kjerne fremstilt av en blanding omfattende (i) en terapeutisk effektiv mengde av et gunstig virkende middel, og (ii) en polymer som ved hydratisering danner gelatinøse mikroskopiske partikler, (B) et vannuløselig, vannugjennomtrengelig polymerbelegg omfattende en polymer og en mykgjører, som omgir kjernen og kleber til denne, og som har flere formede åpninger slik at mellom 1% og 75% av kjernens overflate er frilagt, og hastigheten for frigivelse av det gunstig virkende middel fra anordningen er en funksjon av åpningenes antall og størrelse.

2. Anordning ifølge krav 1, karakterisert vedat det gunstig virkende middel er en HMG-CoA reduktase-inhibitor.

3. Anordning ifølge krav 2, karakterisert vedat HMG-CoA reduktase-inhibitoren er valgt blant lovastatin, simvastatin, pravastatin og akseptable salter av disse.

4. Anordning ifølge krav 3, karakterisert vedat HMG-CoA reduktase-inhibitoren er simvastatin.

5. Anordning ifølge krav 3, karakterisert vedat HMG-CoA reduktase-inhibitoren er et salt av simvastatin.

6. Anordning ifølge krav 1, karakterisert vedat mengden aktivt stoff i kjernen utgjør fra 0,01 vekt% til 75 vekt% av kjerneblandingen.

7. Anordning ifølge krav 1, karakterisert vedat mengden polymer som ved hydratisering danner gelatinøse mikroskopiske partikler utgjør fra 5 vekt% til 75 vekt% av kjerneblandingen.

8. Anordning ifølge krav 1, karakterisert vedat det vannuløselige, vannugjennomtrengelige polymerbelegg utgjøres av en polymer valgt blant polyvinylklorid, celluloseacetat, celluloseacetatbutyrat, etylcellulose og kombinasjoner av disse polymerer, og en mykgjører valgt blant dietylftalat, dibutylsebacat og trietylsitrat.

9. Anordning ifølge krav 1, karakterisert vedat polymeren i det vannuløselige, vannugjennomtrengelige polymerbelegg er celluloseacetatbutyrat.

10. Anordning ifølge krav 1, karakterisert vedat mykgjøreren i det vannuløselige, vannugjennomtrengelige polymerbelegg er trietylsitrat.

11. Anordning ifølge krav 1, karakterisert vedat polymeren som ved hydrering danner gelatinøse, mikroskopiske partikler, er valgt blant natriumpolyakrylat, karboksypolymetylener og farmasøytisk akseptable salter av disse, hvor karboksypolymetylenene er fremstilt av akrylsyre som er tverrbundet med allyletere av sukrose eller pentaerytritol.

12. Anordning ifølge krav 11, karakterisert vedat polymeren som ved hydrering danner gelatinøse, mikroskopiske partikler, er valgt blant karboksypolymetylener fremstilt av akrylsyre som er tverrbundet med allyletere av sukrose eller pentaerytritol, og farmasøytisk akseptable salter derav.

13. Anordning ifølge krav 1, karakterisert vedat den pressede kjerne også omfatter minst ett modifiserende middel for polymerhydratisering, valgt blant syrer, baser, salter, sukkere, overflate-aktive midler og løselige polymerer.

14. Anordning ifølge krav 13, karakterisert vedat modifiserende middel eller midler for polymerhydratisering er valgt blant natriumfosfater og mikrokrystallinsk cellulose.

15. Anordning ifølge krav 1, karakterisert vedat den pressede kjerne også omfatter ett eller flere hjelpemidler for pressingen og/eller fortynningsmidler.

16. Anordning ifølge krav 1, karakterisert vedat den pressede kjerne også omfatter laktose.

17. Anordning ifølge krav 1, karakterisert vedat åpningene i belegget er sirkulære og har en diameter fra fra 0,1 mm til 20 mm på sitt bredeste.

18. Anordning ifølge krav 1, karakterisert vedat antall åpninger er i området fra 2 til 1000.

19. Anordning ifølge krav 1, karakterisert vedat antall åpninger er i området fra 5 til 100.

20. Anordning ifølge krav 1, karakterisert vedat åpningene er anbragt i et jevnt mønster på begge sider av anordningen.

21. Anordning ifølge krav 1, karakterisert vedat den også omfatter minst ett materiale for å forbedre minst én av egenskapene hos det vannugjennomtrengelige polymerbelegg, hvor egenskapene er valgt blant stabilitet, farge, elastisitet, enkel påføring og opasitet.

22. Anordning ifølge krav 21, karakterisert vedat den omfatter minst ett materiale for å forbedre stabiliteten hos det vannugjennomtrengelige polymerbelegg.

23. Anordning ifølge krav 21, karakterisert vedat den omfatter minst ett materiale for å forbedre elastisiteten hos det vannugjennomtrengelige polymerbelegg.

24. Anordning ifølge krav 21, karakterisert vedat den omfatter minst ett materiale for å forbedre enkel påføring av det vannugjennomtrengelige polymerbelegg.

25. Anordning ifølge krav 21, karakterisert vedat det gunstig virkende middel er en HMG-CoA reduktase-inhibitor.

26. Anordning ifølge krav 25, karakterisert vedat HMG-CoA reduktase-inhibitoren er valgt blant lovastatin, simvastatin, pravastatin og akseptable salter av disse.

27. Anordning ifølge krav 26, karakterisert vedat HMG-CoA reduktase-inhibitoren er simvastatin.

28. Anordning ifølge krav 26, karakterisert vedat HMG-CoA reduktase-inhibitoren er et salt av simvastatin.

29. Anordning ifølge krav 1, karakterisert vedat: den pressede kjerne også omfatter minst ett modifiserende polymerhydrat-iseringsmiddel valgt blant natriumfosfater og mikrokrystallinsk cellulose, polymeren som ved hydratisering danner gelatinøse, mikroskopiske partikler er valgt blant karboksypolymetylener fremstilt av akrylsyre som er tverrbundet med allyletere av sukrose eller pentaerytritol, og de farmasøytisk akseptable salter derav, polymeren i det vannuløselige, vannugjennomtrengelige polymerbelegg er celluloseacetatbutyrat, og mykgjøreren i det vannuløselige, vannugjennomtrengelige polymerbelegg er trietylcitrat.

30. Anordning ifølge krav 1-29, karakterisert vedat den inneholder simvastatin eller et akseptabelt salt derav som det gunstig virkende middel, og at den omfatter: (A) en presset kjerne fremstilt av en blanding omfattende: (i) fra 0,01 vekt% til 75 vekt% av kjerneblandingen utgjøres av en terapeutisk effektiv mengde av simvastatin, og (ii) fra 5 vekt% til 75 vekt% av kjerneblandingen utgjøres av en polymer som ved hydrering danner gelatinøse, mikroskopiske partikler, hvor polymeren er valgt blant natriumpolyakrylat, karboksypolymetylener og farmasøytisk akseptable salter derav, og hvor karboksymetylenene er fremstilt av akrylsyre som er tverrbundet med allyletere av sukrose eller pentaerytritol, og (B) et vannuløselig, vannugjennomtrengelig polymerbelegg omfattende en polymer og en mykgjører, som omgir kjernen og kleber til denne, hvor polymeren er valgt blant polyvinylklorid, celluloseacetat, celluloseacetatbutyrat, etylcellulose og kombinasjoner av disse polymerer, og mykgjøreren er valgt blant dietylftalat, dibutylsebacat og trietylcitrat, hvor belegget har flere formede åpninger slik at mellom 1% og 75% av kjernens overflate er frilagt, og hastigheten for frigivelse av medikamentet fra anordningen er en funksjon av åpningenes antall og størrelse.

31. Anordning ifølge krav 30, karakterisert vedat den pressede kjerne er fremstilt av en blanding hvor polymeren er valgt blant karboksypolymetylener fremstilt av akrylsyre som er tverrbundet med allyletere av sukrose eller pentaerytritol, og farmasøytisk akseptable salter derav, og en effektiv mengde av minst ett modifiserende middel for polymerhydratisering, valgt blant natriumfosfater og mikrokrystallinsk cellulose, og i polymerbelegget er polymeren celluloseacetatbutyrat og mykgjøreren er trietylcitrat.

32. Fremgangsmåte for fremstilling av en anordning som angitt i krav 1, be-regnet for avgivelse av et medikament ved kontrollert dannelse in situ og frigivelse av en dispersjon som inneholder et gunstig virkende middel, omfattende en presset kjerne omgitt av et vannuløselig, vannugjennomtrengelig polymerbelegg,karakterisert vedat: (A) det fremstilles en jevn blanding ved enten å tørrblande eller våtgranulere en polymer som ved hydratisering danner gelatinøse, mikroskopiske partikler, det gunstig virkende middel og andre eksipienter som kreves for fremstillingen av kjernen, (B) blandingen presses til kjerner, (C) hele kjernen belegges med det vannuløselige, vannugjennomtrengelige polymerbelegg, og (D) det formes åpninger i belegget.

33. Fremgangsmåte ifølge krav 32, karakterisert vedat det gunstige middel er simvastatin eller et akseptabelt salt derav.

34. Fremgangsmåte ifølge krav 32, karakterisert vedat den jevne blanding i trinn (A) fremstilles ved at et modifiserende middel for polymerhydratisering enten tørrblandes eller våtgranuleres sammen med polymeren, det gunstige middel og de andre eksipienter.

35. Fremgangsmåte ifølge krav 34, karakterisert vedat det tilsettes minst ett materiale for å forbedre minst én av egenskapene hos det vannugjennomtrengelige belegg, enten før eller etter, eller før og etter, påføringen av det vannugjennomtrengelige polymerbelegg, hvor egenskapene er valgt blant stabilitet, farge, elastisitet, enkel påføring og opasitet.

36. Fremgangsmåte ifølge krav 35, karakterisert vedat det gunstig virkende middel er en HMG-CoA reduktase-inhibitor.

37. Fremgangsmåte ifølge krav 36, karakterisert vedat HMG-CoA reduktase-inhibitoren er valgt blant lovastatin, simvastatin, pravastatin og akseptable salter av disse.

38. Fremgangsmåte ifølge krav 37, karakterisert vedat HMG-CoA reduktase-inhibitoren er simvastatin.

3 9. Fremgangsmåte ifølge krav 3 7, karakterisert vedat HMG-CoA reduktase-inhibitoren er et salt av simvastatin.