CZ284045B6

CZ284045B6 - Zařízení k řízenému uvolňování léčiva v disperzní formě a způsob výroby tohoto zařízení

Info

Publication number: CZ284045B6
Application number: CZ941570A
Authority: CZ
Inventors: Gerald S. Rork; James D. Pipkin
Original assignee: Merck And Co., Inc.
Priority date: 1991-12-27
Filing date: 1992-12-18
Publication date: 1998-07-15
Also published as: PL171110B1; DE69221711T2; AU660057B2; DE69221711D1; CA2085871A1; SK76994A3; BG61751B1; BG98805A; CN1074368A; CZ157094A3; AU3034892A; EP0549331A1; WO1993012765A1; HU9401913D0; RU94031474A; YU48762B; LV12082A; IL104189A; MX9207541A; KR100281609B1

Abstract

Řešení předkládá zařízení k řízenému uvolňování léčebného prostředku ve formě rosolovité disperze, složené z (i) jádra, které obsahuje léčebné činidlo, polymer, který během hydrace tvoří rosolovité mikroskopické částice a v případě potřeby , činidlo, modulující hydrataci polymeru; a z (ii) nerozpustné, nerozpustné krycí vrstvy, které obklupoje jádro a adheruje k němu a obsahuje štěrbiny, které poskytují plochu pro hydrataci a uvolňování disperze zahrnující rosolovité mikroskopické částice.ŕ

Description

Prostředek pro uvolňování léčiva a způsob jeho výroby

Oblast techniky

Vynález se týká prostředku pro uvolňováni léčiva, zejména pro zajištění řízeného uvolňování různých účinných látek. Sy stém vytváří rosolovité mikroskopické částice polymeru, mezi nimiž dochází k rozptýlení léčiva.

Dosavadní stav techniky

Potřeba systému, schopného uvolňovat kterékoli léčivo řízenou rychlostí do prostředí užití v průběhu daného časového intervalu, je obecně uznávána.

US patent číslo 4 814 182 popisuje využití tyčinek nebo destiček prehydratovaného a nabobtnalého hydrogelu polyethylenoxidu. Polymer je během hydratace impregnován biologicky aktivní látkou. Poté je hydratovaný polymer vysušen a částečně pokryt nepropustnou, nerozpustnou látkou. Ve vodném prostředí pak polymer bobtná, ale nerozpouští se ani nerozpadá. Zachycená aktivní složka je z polymeru uvolňována difúzí. Mechanismus uvolnění je založen na schopnosti rozpustného léčiva difundovat rehydratovaným hydrogelem a pohybovat se ve vodném prostředí.

US patent číslo 4 839 177 popisuje použití hydrogelů, lisovaných do stanovených geometrických forem. V tomto zařízení je polymer smísen s biologicky aktivní složkou tak, aby vytvořil jádro, které je připojeno na „podpůrný nosič“, tvořený nerozpustným polymemím materiálem. Po hydrataci se hydrogel, který může bobtnat a rosolovatět, šíří ze zařízení a vytváří superstrukturu, ze které je aktivní složka uvolňována buď difúzí, pokud je aktivní činidlo rozpustné, nebo rozpadem, pokud je aktivní činidlo nerozpustné. Vytvoření a udržování superstruktury je rozhodující pro řádné působení tohoto zařízení.

Osmotický způsob dávkování, využívající polopropustnou stěnu, která obsahuje alespoň jeden „výstupní kanál“ procházející stěnou, která obklopuje jádro, obsahující osmotické činidlo, neutrální a ionizovatelný hydrogel a aktivní složku, je popsán v US patentu číslo 4 971 790. Povrchová vrstva tohoto zařízení je propustná pro vodu z prostředí použití. Voda se do jádra dostává polopropustnou membránou. Uvnitř zařízení pak solubilizuje osmotické činidlo a hydratuje hydrogely. Tlak vzniká uvnitř zařízení. Nakonec jsou solubilizovaný hydrogel, který obsahuje účinné činidlo, a jiné pomocné látky, přítomné v jádře, pod tlakem zjádra vytlačeny výstupním kanálem do prostředí využití.

Existující technika podléhá omezení, neboť systémy řízení difúze jsou účinné pouze pokud je uvolňována rozpustná aktivní látka. U osmotický řízených zařízení je technika závislá na přítomnosti stěny, propustné pro tekutiny, které se vyskytují v prostředí použití. Tyto přístroje kromě toho vyžadují stěnu s pečlivě regulovanou propustností.

Zařízení, která závisí na vytvoření vnější superstruktury, mohou být změněna během svého přesunu v podmínkách in vivo, například v gastrointestinálním traktu. Pokud dojde k odtržení části superstruktury, okolnímu prostředí je zpřístupněna větší část povrchu a následkem může být neodhadnutelné uvolnění aktivní složky.

Použitelnost výše uvedených zařízení by bylo možné zvýšit zajištěním takového zařízení a metody, které by zlepšily distribuci léčiv nezávisle na jejich rozpustnosti, takže by difúze z nabobtnalého polymeru či superstrukturou polymemího matrixu mohla být anulována. Další užitek může poskytnout metodika, poskytující zařízení, u něhož se lze vyhnout tvorbě struktury

- 1 CZ 284045 B6 vně tablety a suché přísady mohou být až do svého uvolnění ze zařízení obsaženy v ochranné krycí vrstvě. Tím lze předejít možnosti předčasného rozpadu a nekontrolovatelného uvolnění aktivní složky, stejně jako zajistit zvýšenou stabilitu takových aktivních látek, které jsou labilní v tekutině prostředí, kde dochází k jejich použití.

Podstata vynálezu

Podstatu vynálezu tvoří prostředek pro uvolňování léčiva pro regulaci tvorby a uvolňování disperze, obsahující léčebné činidlo in sítu, tento prostředek sestává z

A) lisovaného jádra, připraveného ze směsi, obsahující

i) 0,01 až 75 % hmotnostních terapeuticky účinného množství léčebného činidla a ii) 5 až 75 % hmotnostních polymeru, který během hydratace vytváří rosolovité mikroplastické částice, ze skupiny polyakrylát sodný, karboxylomethyleny a jejich farmaceuticky přijatelné soli, užijí se karboxypolymethyleny, připravené z kyseliny akrylové, zesítěné allylethery sacharózy nebo pentaerythritolem, a

B) ve vodě nerozpustné a vodu nepropouštějící polymemí krycí vrstvy, která obklopuje jádro a adhezuje k němu a obsahuje štěrbiny, které zpřístupňují 1 až 75 % povrchu jádra, přičemž krycí vrstva je tvořena polymemím materiálem ze skupiny polyvinylchlorid, acetát celulózy, acetátbutyrát celulózy a ethylcelulóza, nebo směsi těchto látek a změkčovadlem ze skupiny diethyIftalát, dibuty Isebakát a triethylcitrát.

Jako léčebné činidlo může prostředek podle vynálezu obsahovat například simvastatin, lovastatin, pravastatin, indomethacin nebo antihypercholesterolemické činidlo, dále může prostředek obsahovat činidlo, které upravuje hydrataci polymeru, zejména kyseliny, báze, soli nebo povrchově aktivní látky. Počet štěrbin v celém prostředku se pohybuje v rozmezí 2 až 1000, přičemž krycí vrstva obsahuje 6 až 300 těchto štěrbin na cm².

Podstatu vynálezu tvoří také způsob výroby uvedeného prostředku, který spočívá v tom, že se

A) připraví jádro z polymeru, který během hydratace vytváří rosolovité mikroskopické částice, z léčiva a z jiných pomocných látek, potřebných k přípravě tablet a lisování směsi do podoby jader, smísením v suchém stavu nebo granulaci za vlhka,

B) celé jádro se pokryje krycí vrstvou, a

C) v kry cí vrstvě se vytvoří štěrbiny.

Prostředek podle vynálezu je tedy aplikační forma sloužící k řízenému uvolňování různých účinných látek. Tuto aplikační formu je možno využit v lidském i veterinárním lékařství. Aplikační forma je zejména vhodná k ponechání v ústní dutině až do úplného uvolnění celého obsaženého množství účinných látek.

Pod pojmem „řízené uvolnění“ se rozumí, že rychlost uvolnění účinné látky odpovídá vždy předem stanovenému modelu pro toto uvolnění, takže během daného časového úseku se uvolní relativně konstantní stanovené množství účinné látky.

„Rosolovité mikroskopické částice“ jsou složeny z oddělených částic hydrátovaného polymeru. Jak velikost, tak i hydratační rychlost těchto rosolovitých mikroskopických částic je charakteristická pro jednotlivé polymery. Příkladem tohoto typu polymeru je polyakrylát sodný.

-2 CZ 284045 B6 zvláště jeho přípravky, prodávané pod obchodními názvy „AQUAKEEP® J-550“ a „AQUAKEEP® J-400, což jsou obchodní názvy polymeru akrylátu sodného, vy ráběného firmou Seitetsu Kagaku Co., Ltd., Hyugo, Japan. Polymery „AQUAKEEP®“ jsou genericky popsány v US patentu číslo 4 340 706. Dalším příkladem tohoto typu polymerů jsou karboxypolymethyleny, připravené z kyseliny akrylové, spojené příčnými vazbami s allylovými ethery sacharózy nebo pentaerythritolu, prodávané pod obchodními názvy „CARBOPOL® 934P“ a „CARBOPOL® 974P”, což jsou tradiční názvy dvou polymerů karbomemího typu, vyráběných firmou B.F. Goodrich Chemical Company, Cleveland. Ohio. Posledně zmíněné polymery jsou genericky popsány v US patentu číslo 2 909 462 a vNational Formulary XVII, str. 1911, CAS Registry Number 9003-01-4. Veškeré předcházející odkazy jsou tímto zahrnuty do reference.

V suchém stavu se velikost částic „CARBOPOL® 934P“ a „CARBOPOL® 974P“ pohybuje přibližně od 2 do 7 mikronů. Po jejich hydrataci vznikají rosolovité mikroskopické částice přibližně o rozměru 20 mikronů. Hydrataci částic AQUAKEEP® J-550 či AQUAKEEP® J-400 vznikají rosolovité mikroskopické částice, jejichž průměr se pohybuje od 100 do 1000 mikronů.

Jakmile je zařízení, uvolňující léčivo, v prostředí jeho použití, dochází k hydrataci polymeru lisovaného jádra, které je přístupné okolnímu vodnému roztoku štěrbinami v obalu, a k vytváření rosolovitých mikroskopických částic. Rozpustné i nerozpustné složky v blízkosti polymemích částic se začínají rozpty lovat a mísit takovým způsobem, že se vytváří rosolovitá disperzní fáze. Ta se přemisťuje od zařízení do vodného rozpouštědla a přenáší léčebné činidlo do prostředí jeho použití. V tomto novém zařízení jsou složky lisovaného jádra unášeny do prostředí použití rosolovitými mikroskopickými částicemi, čímž se nepřetržitě zpřístupňuje nový povrch pro další hydrataci a tvorbu disperze.

Jako „rosolovitý je označován polopevný systém, složený z hydratovaného polymeru, prostoupeného vodným rozpouštědlem z prostředí použití.

Jako „lisované jádro se označuje směs příměsí, zahrnující léčebné činidlo, polymer, vytvářející po hydrataci rosolovité mikroskopické částice, ajiné přísady, které mohou ovlivnit (1) rychlost tvorby disperze; (2) stabilitu složek aplikační formy; nebo (3) parametry mísitelnosti či stlačitelnosti směsi, smíchané tak, aby vznikla stejnorodá látka. Tato stejnorodá látka je poté lisována k vytvoření požadované podoby, obvykle do tvaru tablet, kapslí nebo bolusu.

Lisované jádro obsahuje terapeuticky účinné množství léčebného činidla a polymer, který po hydrataci vytváří rosolovité mikroskopické částice. Výraz „léčebné činidlo zahrnuje všeobecně jakékoli léčivo nebo jeho směs, které mohou být ze systému uvolňovány s pozitivním výsledkem. Léčivo by mělo být rozpustné v tekutině, která je ve styku s přístupným povrchem jádra, anebo být v této tekutině v zásadě nerozpustné. V charakteristice a doprovodných nárocích zahrnuje výraz „léčivo“ a jeho ekvivalenty jakoukoliv fyziologicky nebo farmakologicky aktivní látku, která vykazuje u zvířat lokalizované nebo systematické účinky. Výraz „zvíře zahrnuje savce, člověka a primáty , jako jsou domestikovaná, domácí, sportovní či hospodářská zvířata, například ovce, kozy, dobytek, koně a vepři, laboratorní zvířata jako myši, laboratorní potkany a morčata, a rovněž ryby, ptáky, hady a zvířata chovaná v zoologických zahradách.

Novým zařízením podle tohoto vynálezu může být uvolňováno aktivní léčivo, včetně anorganických a organických sloučenin bez omezení, včetně léčiv, působících na periferní nervovou soustavu, adrenergní receptory, cholinergní receptory, nervový systém, kosterní svaly , kardiovaskulární systém, hladké svalstvo, oběhový systém, synaptická místa, neuroefektorová spojovací místa, endokrinní a hormonální systém, imunitní systém, reprodukční systém, kosterní systém, systém látek s vnitřní sekrecí, trávicí a exkreční soustavu, inhibiční a histaminové systémy a včetně látek, které působí na centrální nervový systém, jako hypnotika nebo sedativa.

Příklady léčiv jsou uvedeny v Remington s Pharmaceutical Sciences, 16. vydání z 1980, nakladatelství Mack Publishing Co., Eaton, Pa., v The Pharmaceutical Basis of Therapeutics Goodmana a Gilmana, 6. Vydání z roku 1980, nakladatelství MacMilan Co., London, a v The Měrek Index, 11. vydání z roku 1989, nakladatelství Měrek & co., Rahway, N.J. Rozpuštěná léčiva mohou být v různé formě, například nabitých molekul, nabitých molekulárních komplexů nebo ionizovatelných solí. Mezi vhodné soli patří, nikoli však výhradně, hydrochloridy, hydrobromid, sulfát, laurát, palmitát, fosfát, nitrát, borát, acetát, malát, sukcinát, tromethamin, tartarát, oleoát, salicylát, soli kovů a aminy organických kationtů, například kvartemího amoniového iontu.

Samostatně nebo ve směsi s jinými léčivy mohou být použity deriváty takových látek, jako jsou estery, ethery a amidy, a to bez ohledu na jejich parametry ionizace a rozpustnosti. Léčiva mohou být použita také ve formě, která je během uvolňování ze zařízení přeměňována působením enzymů, hydrolyzována účinkem tělního pH a jinými metabolickými pochody na originální formu, anebo na formu biologicky aktivní.

Charakteristickým příkladem léčiv, která mohou být přizpůsobena k použití, jsou enzym, přeměňující angiotensin (ACE); inhibitory, jako enalapril, lisinapril a ceptopril; barbituráty, jako pentobarbital sodný, fenobarbital, secobarbital, thiopental a jejich směsi; heterocyklická hypnotika, jako dioxopiperidiny a glutarimidy; hypnotika a sedativa, jako amidy a močoviny, například diethylisovaleramid a α-bromoisovalerylmočovina; hypnotické a sedativní uretany a disulfany; psychické stimulující látky, jako isokarboxazid, nialamid. imipramin, amitryptylin hydrochlorid, pargylen a protryptylin hydrochlorid; sedativa, jako chlorpromazin, promazin, flufenazin, reserpin, deserdiazepoxid; protikřečové (antikonvulzní) látky, jako primidon, fenytoin a ethosuximid; svalově relaxační látky a antiparkinsonika, jako mefenesin, methocarbomal, cyklobenzaprin hydrochlorid, trihexylfenidyl hydrochlorid, levodopa/karbidopa a biperiden; látky, působící proti vysokému tlaku (antihypertenziva), jako α-methyldopa a pivaloyloxyethylester též látky, blokátory vápníkových kanálů, jako nifedipin, felodipin, diltiazem hydrochlorid, malát diltiazemu a verapamil hydrochlorid; analgetika, jako sulfát morfinu, sulfát kodeinu, meperidin a nalorfin; antipyretika a protizánětlivá činidla, jako aspirin, indomethacin, ibuprofen, trihydrát indomethacunu sodného, salicylamid, naproxen, kolchicin, fenoprofen, sulindac, diflunisal, diclofenac, indoprofen a salicylamid sodný; lokální anestetika, jako prokain, lidokain, tetrakain a dibukain; antispasmolytika a látky, zabraňující stahům svalů, jako atropin, scopolamin, methscopolamin, oxofenonium, papeverin; prostaglandiny, jako PGE_b PGE? a PGE?_a; antimikrobiální a antiparasitické látky, jako penicilín, tetracyklin, oxytetracyklin, chlorotetracyklin, chloramfenikol, thiabendazol, ivermectin a sulfonamidy; antimalarika, jako 4-aminochinoliny a pyrimethamin; hormonální a steroidní látky, jako dexametazon, prednisol, kortizon, kortizol a triamcinolon; androgenní steroidy, jako 17cc-estradiol, oc-estradiol, estriol, a-estradiol-3-benzoát a 17-ethynylestradiol-3-methylether; steroidy progesteronového typu, jako progesteron; sympatomimetika, jako epinefrin, hydrochlorid fenylpropanolaminu, amfetamin, efedrin a norepinefrin; hypotenziva, jako hydralazin; kardiovaskulární léčiva, jako hydrochlorid prokainamidu, amylnitrit; nitroglycerin, dipyridamol, nitrát sodný a nitrát mannitolu; diuretika, jako chlorothiazid, acetazolamid, methazolamid, hydrochlorthiazid, hydrochlorid amiloridu a flumethiazid, ethaerynát sodný a furosemid, antiparazitika, jako bephenium, hydroxynaftoát, dichlorofen a dapson; látky, působící proti vzniku novotvarů, jako mechlorethamin, derivát yperinu urecilového typu, 5-fluorouracil, 6-thioguanin a prokarbazin; β-blokátory, jako pindolol. propranolol, metoprolol, oxprenolol, maleát timololu, atenolol; látky, snižující hladinu cukru v krvi, jako inzuli, isophan - inzulín, suspenze protamin-zink-inzulin, globin-zink-inzulin, protrahovaná suspenze inzulin-zink, tolbutamid, acetohexamid, tolazamid a chlorpropamid; protivředová léčiva, jako cimetidin, ranitidin, famotidin a omeprazol; nutriční látky, jako kyselina askorbová, niacin, nikotinamid, kyselina listová, cholin, biotin, kyselina pantothenová; esenciální aminokyseliny, esenciální tuky; oftalmologika (oční léčiva), jako maleát timololu, nitrát pilokarpinu, hydrochlorid pilokarpinu, sulfát atropinu, scopolamin;

-4CZ 284045 B6 elektrolyty, jako glukonát vápenatý, laktát vápenatý, chlorid draselný, sulfát draselný, fluorid sodný, laktát železnatý, glukonát železnatý, sulfát železnatý, fumarát železnatý a laktát sodný; látky, ovlivňující α-adrenergní receptory, jako hydrochlorid klonidinu; analgetika, jako acetaminofen, oxycodon, hydrocodon a propoxyfen; látky, působící proti zvýšené hladině cholesterolu, jako simvastatin, pravastatin, lovastatin a gemfybrozil; protiinfekční látky, jako cefoxitin, cefazolin, cefotaxim, ciprofloxacin, cefalexin, norfloxacin, amprolium, ampicilin, amoxicilin, doxycyklin, cefadroxil, miconazol, klotrimazol, fenazopyridin, clorsulon, fludalanin, pentizidon, cilastin, fosfonomycin, imipenem; gastrointestinální léčiva, jako betanechol, clidinium, dicyklomin, meclizin, prochlorperizin, trimethobenzamid, loperamid, difenoxylat a methoclopramid; léky proti srážlivosti krve, jako warfarin, fenindion a anisindion; inhibitory 5a-reduktázy, jako PROSCAR®; a jiné látky, jako trientin, cambendazol, ronidazol, rafoxinid, dactinomycin, asparagináza, nalorfin, rifamycin, karbamezapin, bitartarát metaraminolu, allopurinol, probenecid, diethylpropion, dihydrogenované námelové alkaloidy, nystatin, pentazocin, fenylpropanolamin, fenylefrin, pseudoefedrin, trimethoprim a ivermectin.

Výše uvedený seznam léků není považován za vyčerpávající, V předkládaném vynálezu může být zajisté využito mnoha dalších léků.

„Terapeuticky účinným množstvím“ se myslí takové množství léčebného prostředku, obsaženého v jádře, který může byt uvolňován do prostředí využití, jaké bylo shledáno během studia léčebného prostředku za postačující k vyvolání požadovaného účinku.

V jádře mohou být rovněž přítomny jiné pomocné látky, jako laktózy, stearát hořečnatý, mikrokrystalická celulóza, škrob, kyselina stearová, fosfát vápenatý, monostearát glycerolu, sacharóza, polyvinylpyrrolidon, želatina, methylcelulóza, sodná karbocymethylcelulóza, sorbit, mannit, polyethylenglykol a jiné přísady, běžně užívané jako stabilizační činidla anebo jako pomocné látky při výrobě tablet.

Léky mohou být v jádře v disperzní podobě, ve formě částic, granulí nebo prášku. Mohou být také smíseny s pojidlem, dispergujícím či emulgačním činidlem, se smáčedlem a s barvivý.

Aktivní činidlo může tvořit přibližně 0,01 až 75 % váhy jádra. Zařízení může obecně obsahovat přibližně 0,05 ng až 50 g aktivního činidla nebo .více, v individuálních případech například přibližně 25 ng, 1 mg, 5 mg. 250 mg, 500 mg, 1,5 g, 5 g a podobně.

„Polymer, který během hydratace vytváří rosolovité želatinové částice“, používaný v novém zařízení podle vynálezu, všeobecně zahrnuje jakýkoli polymer, který je schopen během hydratace vytvářet oddělené rosolovité mikroskopické částice, podporující disperzi, včetně léčebného činidla. Polymer, vytvářející rosolovitou fázi, se rovněž musí pohybovat směrem od povrchu jádra takovým způsobem, aby bylo léčebné činidlo unášeno do prostředí použití. Během hydratace musí být rosolovité mikroskopické částice predisponovány k opuštění povrchu a přenosu léčiva.

Tím je zabezpečena konstantní plocha povrchu, dostupného okolnímu rozpouštědlu, a udržení vhodné rychlosti uvolňování.

Mezi polymery, které tvoří využitelné rosolovité mikroskopické částice, patří superabsorbující polymery’ jako AQUAKEEP® J-550, AQUAKEEP® J-400, „CARBOPOL® 934P“ a „CARBOPOL® 974P a jejich farmaceuticky vhodné soli. Výraz „farmaceuticky vhodné soli” polymerů označuje kyselou formu polymeru, neutralizovaného přeměnou bud’ části, nebo všech funkčních skupin volné kyseliny do formy soli. Jádro zařízení obsahuje přibližně 5 až 75 váhových procent suchých rosolovitých mikroskopických částic polymeru.

„Činidlo, modulující hydrataci polymeru“, použité v novém zařízení podle vynálezu, všeobecné zahrnuje jakoukoli ve vodě rozpustnou sloučeninu, která může inhibovat nebo zvyšovat rychlost hydratace polymeru jádra, vytvářejícího rosolovitou fázi. Mezi skupinami sloučenin, schopných vyvolávat tento účinek, jako kyseliny, báze a soli kyselin a bází, jako kyselina adipová, 5 citrónová, fumarová. vinná, jantarová, uhličitan sodný, hydrouhličitan sodný, hydrochlorid betainu, citrát sodný, arginin, meglamin, octan sodný, fosfát sodný, draselný, vápenatý a amonný, oxid hořečnatý, hydroxid hořečnatý, vinan sodný a tromethamin. Mezi jiné sloučeniny, kterých lze použít ke změně hydratace polymeru, patří cukry, jako laktóza, sacharóza, mannit, sorbit, pentaerythritol, glukóza a dextróza. K modulaci hydratace polymeru mohou být použity 10 také polymery, jako mikrokrystalická celulóza a polyethylenglykol, stejně jako povrchově aktivní činidla a jiné organické a anorganické soli.

Činidla, modulující hydrataci, jsou rozpustná ve vodných médiích prostředí a vytvářejí takové prostředí, jehož pH. iontová síla či hydrofilní charakter vyhovuje požadované rychlosti hydratace 15 polymemích rosolovitých mikroskopických částic. Tato činidla, modulují hydrataci, mohou například urychlovat nebo zpomalovat neutralizaci kyselých funkčních skupin polymeru, což ovlivňuje rychlost hydratace.

Oddíl jádra, obsahující léčivo, činidlo modulující hydrataci a rosolovité mikroskopické částice 20 výše popsaného polymeru, je typicky upraveno do podoby obvyklé pevné tablety. Obecně je jádro komprimováno do konečné formy pomocí lisovacího přístroje na běžné tablety. Jádro může obsahovat pomocné prostředky k lisování a ředidla, jako laktózu, která napomáhá výrobě komprimovaných tablet. Jádro se může skládat ze směsi látek, přidaných k dosažení požadovaných výrobních vlastností a parametrů uvolňování léčiva. Maximální počet složek. 25 z nichž se může skládat jádro, není v zásadě limitován; nejmenším počtem jsou pak dvě složky: polymer, vytvářející rosolovitou fázi, a léčebné činidlo.

Charakteristicky jádra, jimž se dává přednost, jsou shrnuty níže a zahrnují:

1. Lékové plnidlo jádra (v množství): přibližně 0,01 % až 75 % váhy celkové hmotnosti jádra nebo přibližně 0,05 ng až 50 g či více (zahrnuje aplikační formy pro člověka i zvířata).

2. Modulátor hydratace polymeru: 0 % až přibližně 75 % váhy celkové hmotnosti jádra.

3. Polymer, tvořící gel: přibližně 5 % až 75 % váhy celkové hmotnosti jádra.

V případech, kdy léčivo, polymer, tvořící gel a činidlo, modulující hydrataci polymeru, vykazují požadovanou rychlost uvolňování, stabilitu a výrobní charakteristiky, neuplatňuje se žádná horní či dolní mez pro množství léčiva, které může být obsaženo v hmotě jádra. Poměr léku 40 k pomocnému činidlu je dán požadovaným časovým rozpětím a profilem uvolňování, a rovněž farmakologickou aktivitou léku.

Obecně bude jádro obsahovat 1 až 50 váhových procent léčebného prostředku, smíšeného s jinou rozpuštěnou látkou či látkami.

Sloučeniny, které byly dříve popsány, představují bez omezení sloučeniny, které mohou být uvolněny ze zařízení a působit jako rozpouštěná látka.

Krycí vrstva, nanesená na jádro podle vynálezu, tvořená látkou nepropustnou a nerozpustnou 50 v tekutinách prostředí použití, může tvořit filmy, a zpětně neovlivňuje léčivo, tělo zvířete nebo hostitele. Krycí vrstva je nepropustná vůči vodě a rovněž vůči vybraným látkám, léčivům, činidlům, modulujícím hydrataci polymeru, nebo jiným sloučeninám v zařízení. Tento nepropustný materiál je nerozpustný v tělních tekutinách a neerodovatelný, anebo může být biologicky rozrušitelný až po předem stanoveném časovém období, po ukončení periody

-6CZ 284045 B6 aktivního uvolňování léčiva. V každém případě je nepropustný vůči rozpouštědlu a rozpouštěné látce (látkám) aje vhodný pro konstrukci zařízení.

Výraz „nepropustný“ znamená, že influx (přítok) vody skrze krycí vrstvuje minimální. Proudění vody do zařízení se uskutečňuje škvírami, umístěnými v krycí vrstvě.

Polymemí krycí vrstva je nanesena na celý povrch jádra, k němuž adheruje. Štěrbiny ke zpřístupnění jádra jsou v krycí vrstvě vytvořeny buď pomocí vrtačky, vrtného zařízení nebo kterýmkoliv jiným farmaceuticky přijatelným prostředkem.

Štěrbiny umožňují tekutinám z prostředí použití dostat se do kontaktu pouze s dostupnou částí jádra. Množství, velikost a konfigurace štěrbin jsou zvoleny tak, aby byla zajištěna požadovaná rychlost uvolňování léčiva, vyhovující farmakologicky stanovenému požadavku, neboť rosolovitá disperze může vznikat pouze, pokud štěrbiny dovolují takový kontakt mezi jádrem a tekutinou.

Krycí vrstva může být vytvořena ponořením jádra do roztoku polymeru nebo potažením jádra ze použití farmaceuticky přijatelného způsobu potažení polymerem. Mezi skupiny polymerů, které jsou schopné zajistit tento typ ochrany, patří acetátcelulóza, butyrát acetylcelulózy, ethylcelulóza, polyvinylacetát, polyvinylchlorid a polymery esterů akrylové a metakrylové kyseliny. Navíc mohou být v krycí vrstvě obsaženy i další látky ke zlepšení její stability, barvy, pružnosti, snadnosti podávání či neprůhlednosti. Patří sem i změkčovadla, jako dibutylsebakát, diethylftalát, triethylcitrát a polyethylenglykol.

Krycí vrstva je nanášena v síle přibližně od 1 do 1000 mikronů, přednostně však typicky asi od 10 do 500 mikronů, i když slabší i silnější krycí vrstvy spadají do rozsahu vynálezu.

Výraz „štěrbina“, jak je zde užíván, se týká průchodu skrze krycí vrstvu, který vystavuje povrch jádra vlivu prostředí. Velikost a počet štěrbin jsou zvoleny k zabezpečení požadované rychlosti uvolňování. Tento vynález předpokládá zpřístupnění přibližně 1 % až 75 % povrchu jádra.

Štěrbiny jsou obecně umístěny rovnoměrně na obou stranách zařízení, i když mohou být umístěny kdekoli na jádře, včetně okrajů, anebo všechny na jedné straně.

Štěrbiny jsou obyčejně kruhovité, ale mohou mít jakýkoliv tvar, který přispívá ke správné rychlosti uvolňování. Pokud je štěrbina kruhovitá, její průměr se pohybuje asi od 0,1 mm do 20 mm s typickým průměrem mezi asi 0,2 a 3,5 mm. Počet štěrbin v každém zařízení se může pohybovat přibližně od 2 do 1000 nebo více. Typicky se počet štěrbin pohybuje u každé aplikační formy mezi přibližně 5 a 100.

Štěrbiny mohou být vytvořeny provrtáním otvoru o vhodné velikosti krycí vrstvou mechanickou cestou, či za použití laseru. K vyvrtání požadovaných otvorů se přednostně používá digitální laserový značkovací systém. Tento systém umožňuje provrtání souboru štěrbin současně na obou stranách aplikační formy a v poměrech, vhodných pro výrobu aplikačních forem.

V procesu se používá digitální laserový značkovací systém (například „DigiMark® variable marking systém”, dostupný u firmy Directed Energy, lne.) k vytvoření neomezeného množství otvorů v povrchu nebo krycí vrstvě aplikační formy, v poměrech prakticky vhodných k výrobě aplikačních forem.

Tento postup laserového vrtání zahrnuje následující kroky: digitální laserový značkovací systém je soustředěn na stolek laseru; aplikační forma je umístěna na stolek laseru digitálního laserového značkovacího systému; digitální laserový značkovací systém je impulzově modulován k nabuzení laserových trubic, potřebných k vyvrtání požadovaných štěrbin v lineárním seskupení

-7 CZ 284045 B6 na aplikační formě: aplikační forma je na stolku laseru posunuta kupředu a digitální laserový značkovací systém je opět pulzně modulován, jak je třeba k vytvoření dalšího lineárního souboru štěrbin; poté je aplikační forma odstraněna z laserového stolku.

Další charakteristika nepropustné stěny, které se dává přednost, zahrnuje: směs, složenou z osmi váhových dílů butyrátu acetátcelulózy, dvou váhových dílů acetátcelulózy a jednoho váhového dílu diethylftalátu. Tato směs je rozpouštěna v roztoku methylenchloridu a methanolu (přibližně v poměru 3:1, objem/objem) a nastříkána na jádra ve vrstvě přibližně 250 mikronů. Jiný typ krycí vrstvy je složen z pěti váhových dílů butyrátu acetátcelulózy a jednoho váhového dílu triethylcitrátu, rozpuštěných ve směsi acetonu a methanolu (v poměru přibližně 3:1, objem/objem). Tato směs je nastříkána na jádro, neboje do ní jádro ponořeno k vytvoření krycí vrstvy o síle přibližně 100 mikronů.

Polymery, použité v krycí vrstvě, které jsou zde popsány, jsou v oboru známé, anebo mohou být připraveny podle postupů, uveřejněných v knihách Encyclopedia of Polymer Science and Technology, díl 3, vydané nakladatelstvím Interscience Publisher, lne. New York, a v Handbook of Common Polvmers autorů J.R. Scotta a W.J. Roffa, vydaných nakladatelstvím CRC Press, Cleveland, Ohio v roce 1971.

Následující příklady dokreslují přípravu zařízení k uvolňování léčiva podle tohoto vynálezu a řízené uvolňování jedné nebo více terapeuticky aktivních složek do prostředí použití a jako takové nejsou míněny jako omezení vynálezu, vyznačeného v nárocích k němu doplněných.

Přehled obrázků na výkresech

Na obr. 1 je schematicky v řezu znázorněna struktura prostředku podle vynálezu.

Na obr. 2 je schematicky znázorněno uvolnění účinných látek v průběhu času z prostředků, které jsou popsány v příkladech 1,2, 3 a 4.

Na obr. 3 je znázorněno uvolnění účinných látek v průběhu času z prostředku podle příkladu 5.

Na obr. 4 je znázorněno uvolnění účinných látek v průběhu času z prostředku podle příkladu 6

Na obr. 5 je znázorněno uvolnění účinných látek v průběhu času z prostředku podle příkladu 7.

Na obr. 6 je znázorněno uvolnění účinných látek v průběhu času z prostředku podle příkladu 8.

Na obr. 7 je znázorněno uvolnění účinných látek v průběhu času z prostředku podle příkladu 9.

Obr. 1 je schematickým znázorněním předmětu vynálezu. Prostředek 10 je tvořen jádrem 11. které obsahuje léčivé činidlo 12 a polymer 13, schopný vytvářet během hydratace disperzi rosolovitých mikroskopických částic. Jádro 11 může obsahovat činidlo 14, modulující hydrataci polymeru 13 a jiné pomocné látky, tvořící nosič 15. Jádro 11 je obklopeno nerozpustným, nepropustným obalem 16 s množstvím štěrbin 17, které vystavují povrch jádra 11 vlivu prostředí, v němž dochází k použití.

Během působení se vodný roztok z prostředí použití dostává do styku s povrchem jádra, zpřístupněním štěrbinami 17. Dojde k hydrataci polymeru 13 a ke vzniku rosolovitých mikroskopických částic na povrchu jádra 11. V případě přítomnosti činidla 14 pro úpravu hydratace polymeru 13, je toto činidlo na povrchu jádra 11 solubilizováno, a vytváří prostředí pro řízenou hydrataci polymeru 13.

- 8 CZ 284045 B6

Po této hydrataci se rosolovité částice pohybují směrem od povrchu a současně unášejí léčebné činidlo 12 do prostředí. Výsledkem je účinné řízení rychlosti uvolňování účinných látek do prostředí.

Na obr. 2 je znázorněno uvolnění účinných látek v průběhu času z prostředků, popsaných v příkladech 1, 2, 3 a 4. Na ose úseček je nanesen čas v hodinách. Na ose pořadnic je nanesen podíl uvolněné účinné látky v procentech. Křivka pro prostředek z příkladu 1 je vyznačena trojúhelníky, křivka pro prostředek z příkladu 2 je vyznačena kroužky, křivka pro prostředek z příkladu 3 je vyznačena čtverečky a plnou čarou a křivka pro prostředek z příkladu 4 je vyznačena čtverečky a tečkovanou čarou.

Grafy na obr. 3 až 7 jsou upraveny stejným způsobem jako graf na obr. 2.

Příklady provedení vynálezu

V následujících příkladech jsou jako modelová léčiva použity inhibitory hydroxymethylglutarykkoenzym A reduktázy (inhibitor HMG:CoA reduktázy) simvastatin a lovastatin. Tato léčiva u lidí velmi účinně redukují hladiny sérového cholesterolu. Vodné rozpustnosti simvastatinu a lovastatinu při 20 °C mají hodnotu 0,03 mg/ml, respektive 0,00044 mg/ml.

V příkladu je znázorněna místní (in šitu) tvorba disperze ze složek pevného jádra. Jako příklady léčebných prostředků, které lze aplikovat prostřednictvím tohoto zařízení, slouží lék proti artróze indomethacin, a analgetikum acetaminofen. To umožňuje úspěšné zapracování slabě vodou rozpustných (simvastatin. lovastatin, indomethacin), průměrně rozpustných (acetaminofen) i volně vodou rozpustných léčiv do dávkovacího zařízení.

Příklad 1

Tablety pro řízené uvolňování léku indomethacinu byly připraveny následovně, za použití léčiva a polymeru J-5050 ve váhovém poměru 1:1.

složka jádra váha(g)

AQUAKEEP® J-5502 indomethacin2 avicel PH 1010,4 povidon (K29-32) 0,06 g v 6 ml

Indomethacin, J-550 a avicel byly pečlivě smíchány a granulovány s polyvinylpyrrolidonem jako 1% roztok v ethanolu (váhová procenta). Rozpuštěná hmota byla protlačena sítem o standardní velikosti od 18 a sušena přes noc při teplotě 45 °C. Tabletová jádra byla ze vzniklého granulátu přivedena slisováním přibližně 115 mg granulí na lisu Carver® za použití standardní vyduté raznice o velikosti 1/4 palce.

Tabletová jádra, připravená výše popsaným způsobem, byla pokryta polyvinylchloridovou (PVC) krycí vrstvou pětinásobným ponořením do čistého rozpuštěného polyvinylchloridového cementu. Tyto tablety byly vždy kouleny na výšku po teflonové desce, aby se předešlo jejich slepení. Každá tableta byla ponechána před dalším potahováním schnout přibližně 1 hodinu a po pátém ponoření byly tablety sušeny přibližně 8 hodin. Na každé straně tablety bylo krycí vrstvou provrtáno pět otvorů o průměru 1,5 mm.

-9CZ 284045 B6

Poté bylo změřeno uvolňování indomethacinu z potažených, navrtaných table do 900 ml fosfátového pufru o pH 7,5, při 37 °C a míchání při 100 otáčkách za minutu (přístroj USP Apparatus 2). Absorbance infomethacinu byla měřena při 320 nm na spektrofotometru Cary-14. Křivka uvolňování indomethacinu pro potažené, navrtané aplikační formy je uvedena na obrázku 2.

Příklad 2

Tablety byly připraveny postupem podle příkladu 1, stím rozdílem, že směs, tvořící jádro, obsahovala indomethacin a polymer J-550 ve váhovém poměru 1:3. Rychlosti uvolňování indomethacinu byly změřeny stejně jako v příkladu 1 a jsou uvedeny na obrázku 2.

Příklady 3 a 4

Tablety byly připraveny postupem podle příkladu 1 a 2. Jádrové směsi indomethacinu a J-550 ve váhovém poměru 1:1 a 1:3 byly pokryty nástřikem butyrátu acetátcelulózy CAB 381-20 (firmy Eastman Fine Chemicals) v zařízení „Freund* Model HCT-Mini Hi-Coater“ (pánev o velikosti 8 palců) z roztoku methylenchlorid/methano (1:1) při obsahu 4 váh. % pevných součástí. Síla krycí vrstvy byla 250 mikronů u jádra ve složení indomethacin/J-550 v poměru 1:1a 400 mikronů u jádra, tvořeného týmiž složkami v poměru 1:3. Rychlost uvolňování indomethacinu byla změřena stejně jako v příkladu 1 a je znázorněna na obrázku 2.

Příklad 5

Tablety pro řízené uvolňování simvastatinu byly připraveny podle následujícího předpisu:

přísada mg/tabletu

simvastatin	100
AQUAKEEP® J-550	100
avicel PH101	100
povidon (K29-32)	7.8
stearát hořečnatý'	1.5
Celkem	309,3

Suché přísady kromě stearátu hořečnatého byly pečlivě smíseny a granulovány s čistým alkoholem. Rozpuštěná hmota pak byla protlačena nerezovým sítem č. 18 a sušena 24 hodin při 37 °C. Suché granule byly před zvýšením kluznosti přidáním stearátu hořečnatého protlačeny nerezovým sítem č. 35 (velikost ok). Vzniklá homogenní směs byla prolisována do tablet za použití standardních vydutých kruhových raznic o velikosti 3/8 palce. Tablety byly lisovány na tvrdost 19 kg. Potaženy byly v zařízení „Freund® Model HCT-Mini Hi-Coater (pánev o velikosti 8 palců) vrstvou v síle 250 mikronů o následujícím složení:

množství

butyrát acetátcelulózy CAB 381-20	48 g
acetátcelulóza CA 435-75S	12 g
methylenchlorid	2250 ml
methanol	750 ml
diethylftalát	6g

- 10CZ 284045 B6

Kruhové otvory v krycí vrstvě byly vytvořeny dutým razidlem o vnitřním průměru 2,8 mm, které vytvořilo otvory o velikosti asi 3,0 mm. Uvolňování simvastatinu v podmínkách in vitro z tablet se třemi kruhovými otvory o průměru 3,0 mm na každé straně do fosfátového pufru o pH 7,4, doplněného 0,5 váhovými procenty dodecylsulfátu sodného, při míchání rychlostí 100 otáček za minutu, bylo změřeno při 37 °C pomocí zařízení „USP Apparatus 2“. Výsledky jsou znázorněny na obrázku 3.

Příklad 6

Tablety pro řízené uvolňování lovastatinu byly připraveny podle následujícího předpisu:

přísada mg/tabletu lovastatin

CARBOPOL® 974p dihydrát citrátu sodného vodná laktóza (sušená nástřikem) povidon (K29-32)

Celkem

20.0

13,4

13,3

3.0

63,0

Přísady byly spojeny a pečlivě smíchány v třecí misce, poté byly granulovány pomocí směsi 90 % alkohol : 10 % voda (objemová procenta). Tato vlhká hmota byla protlačena nerezovým sítem č. 20 a sušena přes noc při 40 °C. Vzniklá směs byla lisována do tablet za použití standardních vydutých raznic o velikosti 1/4 palce. Tablety byly lisovány do síly 2.33 mm a tvrdosti 9 kg.

Tablety byly potaženy pomocí přístroje „Freund® Model HCT-Mini H-Coater“ (pánev o velikosti 8 palců) vrstvou v síle 250 mikronů o následujícím složení:

přísada	množství
butyrát acetátcelulózy CAB 381-20	64 g
acetátcelulóza CA 435-75S	16g
methylenchlorid	3000 ml
methanol	1000 ml
diethylftalát	8g

Testy uvolňování do fosfátového pufru o pH 7,4, obsahující 0,2 % dodecylsulfátu sodného, byly prováděny v podmínkách in vitro při 37 °C a míchání rychlostí 5é otáček za minutu za použití přístroje „USP Apparatus 2“. Uvolňování léku bylo vyhodnocováno průtokovou UV spektrofotometru. Uvolňování léku z potahových tablet s kruhovými otvory o průměru 1,75 mm, provrtanými krycí vrstvou na každé straně tablety, je znázorněno na obrázku 4.

Příklad 7

Simvastatinové tablety byly připraveny podle následujícího předpisu:

- 11 CZ 284045 B6

přísada	mg/tabletu
simvastatin	40,0
CARBOPOL® 974P	26,7
dihydrát citrátu sodného
(umletý na velikost 100-200 ok síta)	26,7
vodná laktóza NF (sušena nástřikem)	26,6
povidon USP (K29-32)	6,0
butylovaný hydroxyanisol (BHA) NF	0,04
stearát hořečnatý NF	0,6
Celkem	126,64

Simvastatin, CARBOPOL®, mletý citrát sodný, laktróza a polyvinylpyrrolidon byly spojeny, pečlivě smíseny a granulovány pomocí vodného alkoholu (10. váh. % vody v alkoholu), obsahujícího požadovaný butylovaný hydroxyanisol. Vlhká hmota byla protlačena nerezovým sítem č. 18 a sušena přes noc při 40 °C. pro lepší kluznost vlhkého granulátu byl přidán stearát hořečnatý a homogenní směs byla lisována za použití standardní kruhové raznice o velikosti 1/4 palce a lisovací síly 1000 liber. Lisované tablety vykazovaly sílu 3,89 mm a tvrdost 10 kg. Tablety byly pomocí přístroje „Freund® Model HCT-Mini Hi-Coater'' (pánev o velikosti 8 palců) nastříkány krycí vrstvou v síle 100 mikronů o následujícím složení:

přísada množství butyrát acetátcelulózy CAB 381-20 triethylcitrát aceton methanol g

g

3000 ml

1000 ml

Testy uvolňování do fosfátového pufru o pH 7,4, obsahující 0,4 váh. % dodecylsulfátu sodného, byly prováděny v podmínkách in vitro při 37 °C a míchání rychlostí 50 otáček za minutu za použití přístroje „USP Apparatus 2”. Uvolňování léku bylo vyhodnocováno průtokovou UV spektrofotometru. Výsledky získané za použití tablet s jedním kruhovým otvorem o průměru 2,8 mm v každé straně tablety jsou znázorněny na obrázku 5.

Příklad 8

přísada	mg/tabletu
lovastatin	40,0
CARBOPOL® 974P NF	16,0
citrát sodný USP (dihydrát)	32,0
vodná laktóza NF (sušená nástřikem)	16,0
povidon USP (K.29-32)	5,2
butylovaný hydroxyanisol NF	0,04
stearát hořečnatý NF	0,55
Celkem	109,79

- 12CZ 284045 B6

Velikost částic granulovaného dihydrátu citrátu sodného byla zmenšena tak, že 90 váh. % prošlo sítem o velikosti 120 ok. Mletý dihydrát citrátu sodného byl spojen s lovastatinem, CARBOPOLEM*·, laktózou a polyvinylpyrrolidonem, pečlivě smísen a směs byla granulována pomocí technického alkoholu. Rozpuštěná hmota byla protlačena plátnem # 10 a sušena přes noc při 50 °C. Po umletí byla suchému granulátu dodána kluznost přídavkem stearátu hořečnatého. Homogenní směs byla lisována do tablet za použití standardní vyduté raznice o velikosti 1/4 palce. Tablety byly lisovány do síly 3,43 mm a tvrdosti 10,5 kg. Byly potaženy krycí vrstvou o síle 100 mikronů o následujícím složení za použití nástřikového potahovacího zařízení „Glatt WSG-3 fluidized ben column spray coater“.

přísada množství butyrát acetátcelulózy CAB 381-2080 g triethylcitrát NF16 g aceton NF 3000ml alkohol USP (techn.) 1000ml

Testy uvolňování v podmínkách in vitro z tablet se třemi navrtanými kruhovými otvory o průměru 1,5 mm v každé straně tablety byly provedeny stejně jako v příkladu 7. Výsledky jsou znázorněny na obrázku 6.

Příklad 9

Tablety pro řízené uvolňování acetaminofenu byly připraveny podle následujícího předpisu:

přísada	mg/tabletu
acetaminofen	20,0
CARBOPOL® 974P	10,0
citrát sodný (dihydrát)	20,0
vodná laktóza (sušená nástřikem)	10,0
povidon (K-29-32)	3,0
Celkem	63,0

Výše uvedené přísady byly spojeny, pečlivě promíchány a granulovány pomocí alkoholu. Rozpuštěná hmota byla protlačena sítem č. 20 a přes nos sušena při 40 °C. Vysušený granulát byl lisován do tablet za použití standardní vyduté raznice o velikosti 1/4 palce. Tablety byly lisovány na sílu 2,31 mm a tvrdost 6-7 kg a byly potaženy krycí vrstvou jako v příkladu 6.

Testy uvolňování do fosfátového pufru o pH 7,4 byly prováděny v podmínkách in vitro při 37 °C a míchání rychlostí 50 otáček za minutu za použití přístroje „USP Apparatus 2“. Uvolňování léku bylo vyhodnocováno průtokovou UV spektrofotometru. Výsledky získané za použití tablet s jedním kruhovým otvorem o průměru 2,75 mm v každé straně tablety jsou znázorněny na obrázku 7.

Příklad 10

Jádra tablet, obsahující lovastatin, CARBOPOL® 974P, citrát trisodný a laktrózu v poměru 5:2:4:2, byla připravena postupem, popsaným v příkladu 8.

Do každé strany potažených tablet byl pomocí digitálního značkovacího laserového systému „D1GIMARK (TM)“ navrtán různý počet štěrbin. Každá štěrbina měla průměr přibližně

- 13 CZ 284045 B6

0,23 mm, měřeno mikroskopickým zobrazením za použití „Analytical Imaging Concepts IM4000“. Testy uvolňování do fosfátového pufru o pH 7,4, obsahujícího 0,2 váh. % dodecylsulfátu sodného, byly prováděny v podmínkách in vitro při 37 °C a míchání rychlostí 50 otáček za minutu, za použití přístroje „USP Apparatus 2“. Uvolňování léku bylo vyhodnocováno průtokovou UV spektrofotometru. Výsledky testů jsou uvedeny v tabulce I.

Příklad 11

Do každé ze stran potahovaných tablet, připravených pro studii v příkladu 10, bylo pomocí digitálního značkovacího laserového systému „DIGIMARK (TM)“ navrtáno 24 štěrbin o průměru 0,35 mm. Štěrbiny byly měřeny pomocí mikroskopického zobrazení za použití „Analytical Imaging Concepts IM4000“. Rychlosti uvolňování byly stanovovány stejně jako v příkladu 1. Výsledky jsou uvedeny v tabulce II.

Tabulka I

počet otvorů	počáteční rychlost uvolňování (mg/h)	průměr otvoru	plocha povrchu otvoru	rychl. uvolň./ povrch otvoru (mg/h/mm²)
5	0.40	0,23	0,42	1,06
10	0.91	0,23	0,83	1,10
20	2.14	0,23	1,66	1,29
40	3.57	0,23	3,32	0,07
1	0.35	0,53	0,44	0,79
3	1,03	0,53	1,32	0,78
5	1,92	0,53	2,21	0,87
10	3.36	0,53	4,41	0,76
5	4.28	1,07	8,99	0,48
7	5.80	1,07	12,59	0,46
1	1.96	1,60	4,02	0,49
2	3.55	1,60	8,04	0,44
3	5.07	1,60	12,06	0,42
1	2.22	2,00	6,28	0,35
1	2.73	2,40	9,05	0,30
1	4,17	3,00	14,14	0,29

Tabulka II
počet otvorů	počáteční rychlost uvolňování (mg/h)	plocha povrchu otvoru (mm')	rychl. uvolň./ plocha povrchu otvoru (mg/h/mm²)
24	3.96	4,62	0,86

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Prostředek pro uvolňování léčiva pro regulaci tvorby a uvolňování disperze, obsahující léčebné činidlo in sítu, vyznačující se tím, že sestává z

A) lisovaného jádra, připraveného ze směsi, obsahující

i) 0,01 až 75 % hmotnostních terapeuticky účinného množství léčebného činidla a ii) 5 až 75 % hmotnostních polymeru, který během hydratace vytváří rosolovité mikroskopické částice, ze skupiny polyakrylát sodný, karboxypolymethyleny a jejich farmaceuticky přijatelné soli, přičemž karboxypolymethyleny, jsou připravené z kyseliny akrylové, zesítěné allylethery sacharózy nebo pantaerythritolem, a

B) ve vodě nerozpustné a vodu nepropouštějící polymemí krycí vrstvy, která obklopuje jádro a adheruje k němu a obsahuje štěrbiny, které zpřístupňují 1 až 75 % povrchu jádra, přičemž krycí vrstva je tvořena polymemím materiálem ze skupiny polyvinylchlorid, acetát celulózy, acetátbutyrát celulózy a ethylcelulóza, nebo směsí těchto látek, a změkčovadlem ze skupiny diethyIftalát, dibutylsebakát a triethylcitrát.
2. Prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že jako léčebné činidlo obsahuje simvastatin.
3. Prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že léčebné činidlo je inhibitorem enzymu HMG: CoA reduktázy, ze skupiny lovastatin, pravastatin a simvastatin.
4. Prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že léčebné činidlo je indomethacin.
5. Prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že směs jádra dále obsahuje činidlo, modulující hydrataci polymeru, zvolené ze skupiny, tvořené kyselinami, bázemi, solemi, cukry, povrchově aktivními látkami a rozpustnými polymery.
6. Prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že počet štěrbin v celém prostředku se pohybuje od 2 do 100 a štěrbiny mají ve svém nejširším místě rozsah od 0,1 mm do 30 mm.
7. Prostředek k řízení uvolňování léčiva podle nároku 1 pro regulaci tvorby a uvolňování disperze in šitu, obsahující lovastatin, vyznačující se tím, že sestává z

A) lisovaného jádra, připraveného ze směsi, obsahující

i) terapeuticky účinné množství lovastatinu, ii) polymer, který během hydratace vytváří rosolovité mikroskopické částice, a iii) účinné množství citrátu sodného jako činidla, modulujícího hydrataci polymeru,

- 15 CZ 284045 B6

B) ve vodě nerozpustné a vodu nepropouštějící polymemí krycí vrstvy, obsahující butyrát acetátcelulózy, která obklopuje jádro a adheruje k němu a obsahuje štěrbiny, které zpřístupňují 1 až 75 % povrchu jádra.
8. Prostředek podle nároku 7, vyznačující se tím, že polymerem je karboxypolymethylen, připravený z kyseliny akrylové, spojené příčnými vazbami s allyletherem sacharózy nebo pentaerythritolu.
9. Prostředek podle nároku 8, vyznačující se tím, že nerozpustná, nepropustná krycí vrstva obsahuje 6 až 300 štěrbin/cm².
10. Způsob výroby prostředku podle nároku 1 pro řízené uvolňování aktivní složky, vyznačující se tím, že se

A) připraví jádro z polymeru, který během hydratace vytváří rosolovité mikroskopické částice, z léčiva a z jiných pomocných látek, potřebných k přípravě tablet a lisování směsi do podoby jader, smísením v suchém stavu nebo granulací za vlhka,

B) celé jádro se pokryje krycí vrstvou a

C) v krycí vrstvě se vytvoří štěrbiny.
11. Prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že jako léčivou látku obsahuje antihypercholesterolemícké činidlo.
12. Prostředek podle nároku 11, vyznačující se tím, nejširším místě rozsah 0,1 až 20 mm.
13. Prostředek podle nároku 11, vyznačující se tím, prostředku se pohybuje v rozmezí 2 až 1000.
14. Prostředek podle nároku 13. vyznačující se tím, prostředku se pohybuje v rozmezí 5 až 100.