CZ298466B6 - Vodná farmaceutická kompozice vhodná pro aplikacina sliznici - Google Patents
Vodná farmaceutická kompozice vhodná pro aplikacina sliznici Download PDFInfo
- Publication number
- CZ298466B6 CZ298466B6 CZ0460499A CZ460499A CZ298466B6 CZ 298466 B6 CZ298466 B6 CZ 298466B6 CZ 0460499 A CZ0460499 A CZ 0460499A CZ 460499 A CZ460499 A CZ 460499A CZ 298466 B6 CZ298466 B6 CZ 298466B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- application
- pharmaceutical composition
- mucosa
- water
- osmotic pressure
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 90
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 title description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 101
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 claims abstract description 95
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 claims abstract description 93
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 56
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 55
- 229940030225 antihemorrhagics Drugs 0.000 claims abstract description 15
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 claims abstract description 8
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 claims description 41
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 claims description 41
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 claims description 41
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 claims description 41
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 37
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 37
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 37
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical group [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 34
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 27
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 19
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 18
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims description 18
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims description 16
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 claims description 16
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 16
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims description 15
- 210000002850 nasal mucosa Anatomy 0.000 claims description 15
- 239000002874 hemostatic agent Substances 0.000 claims description 14
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 claims description 10
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 9
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 9
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 claims description 9
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 claims description 9
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 8
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 8
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- XSXCZNVKFKNLPR-SDQBBNPISA-N carbazochrome Chemical compound NC(=O)N/N=C/1C(=O)C=C2N(C)CC(O)C2=C\1 XSXCZNVKFKNLPR-SDQBBNPISA-N 0.000 claims description 7
- 229960002631 carbazochrome Drugs 0.000 claims description 7
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000003839 salts Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 5
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 claims description 5
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 claims description 4
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 claims description 4
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 claims description 4
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 claims description 4
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 claims description 4
- 239000000043 antiallergic agent Substances 0.000 claims description 3
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229920002503 polyoxyethylene-polyoxypropylene Polymers 0.000 claims description 3
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 3
- GYDJEQRTZSCIOI-LJGSYFOKSA-N tranexamic acid Chemical compound NC[C@H]1CC[C@H](C(O)=O)CC1 GYDJEQRTZSCIOI-LJGSYFOKSA-N 0.000 claims description 3
- 229960000401 tranexamic acid Drugs 0.000 claims description 3
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 claims description 2
- PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5-tetrahydroxypentanal Chemical compound OCC(O)C(O)C(O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SLXKOJJOQWFEFD-UHFFFAOYSA-N 6-aminohexanoic acid Chemical compound NCCCCCC(O)=O SLXKOJJOQWFEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 244000007835 Cyamopsis tetragonoloba Species 0.000 claims description 2
- HBGOLJKPSFNJSD-UHFFFAOYSA-N Etamsylate Chemical compound CC[NH2+]CC.OC1=CC=C(O)C(S([O-])(=O)=O)=C1 HBGOLJKPSFNJSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 2
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 claims description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 claims description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 claims description 2
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 229960002684 aminocaproic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 claims description 2
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 claims description 2
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 claims description 2
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 claims description 2
- 229960004817 etamsylate Drugs 0.000 claims description 2
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 claims description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 claims description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 claims description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000001814 pectin Substances 0.000 claims description 2
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 claims description 2
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 claims description 2
- MBWXNTAXLNYFJB-NKFFZRIASA-N phylloquinone Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(C/C=C(C)/CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)=C(C)C(=O)C2=C1 MBWXNTAXLNYFJB-NKFFZRIASA-N 0.000 claims description 2
- 235000019175 phylloquinone Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000011772 phylloquinone Substances 0.000 claims description 2
- 229960001898 phytomenadione Drugs 0.000 claims description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 2
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 claims description 2
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 claims description 2
- 150000004804 polysaccharides Chemical class 0.000 claims description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 claims description 2
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 claims description 2
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 claims description 2
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 claims 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 claims 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 claims 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 claims 1
- 230000001078 anti-cholinergic effect Effects 0.000 claims 1
- IGWUYHOAVVECKR-FJMCHERXSA-N diaminomethylidene-[(z)-(3-hydroxy-1-methyl-6-oxo-2,3-dihydroindol-5-ylidene)amino]azanium;methanesulfonate Chemical compound CS(O)(=O)=O.NC(N)=N/N=C/1C(=O)C=C2N(C)CC(O)C2=C\1 IGWUYHOAVVECKR-FJMCHERXSA-N 0.000 claims 1
- 125000002791 glucosyl group Chemical group C1([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 claims 1
- 125000002345 steroid group Chemical group 0.000 claims 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 abstract description 12
- 239000008280 blood Substances 0.000 abstract description 12
- 230000035699 permeability Effects 0.000 abstract description 7
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 abstract description 2
- GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N fluorescein Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 37
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 33
- 229950008138 carmellose Drugs 0.000 description 32
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 20
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 14
- BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N calcitonin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(N)=O)C(C)C)C(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1 BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N 0.000 description 13
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 229960003773 calcitonin (salmon synthetic) Drugs 0.000 description 12
- 108010068072 salmon calcitonin Proteins 0.000 description 12
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 11
- NJYVEMPWNAYQQN-UHFFFAOYSA-N 5-carboxyfluorescein Chemical compound C12=CC=C(O)C=C2OC2=CC(O)=CC=C2C21OC(=O)C1=CC(C(=O)O)=CC=C21 NJYVEMPWNAYQQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 10
- 210000003928 nasal cavity Anatomy 0.000 description 10
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 9
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 description 8
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 7
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 6
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 6
- 229960000351 terfenadine Drugs 0.000 description 6
- -1 antiflatuent Substances 0.000 description 5
- 230000004677 mucosal permeability Effects 0.000 description 5
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 4
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 4
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 4
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 4
- 239000000095 Growth Hormone-Releasing Hormone Substances 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 102100022831 Somatoliberin Human genes 0.000 description 3
- 101710142969 Somatoliberin Proteins 0.000 description 3
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 3
- 210000004347 intestinal mucosa Anatomy 0.000 description 3
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 3
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 3
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 3
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004269 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 description 2
- 108010017080 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical group Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010086019 Secretin Proteins 0.000 description 2
- 102100037505 Secretin Human genes 0.000 description 2
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 2
- 229960004335 azelastine hydrochloride Drugs 0.000 description 2
- YEJAJYAHJQIWNU-UHFFFAOYSA-N azelastine hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN(C)CCCC1N1C(=O)C2=CC=CC=C2C(CC=2C=CC(Cl)=CC=2)=N1 YEJAJYAHJQIWNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 210000001156 gastric mucosa Anatomy 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 2
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 description 2
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 2
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 2
- 229960004439 pemirolast Drugs 0.000 description 2
- HIANJWSAHKJQTH-UHFFFAOYSA-N pemirolast Chemical compound CC1=CC=CN(C2=O)C1=NC=C2C=1N=NNN=1 HIANJWSAHKJQTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 2
- 229960002101 secretin Drugs 0.000 description 2
- OWMZNFCDEHGFEP-NFBCVYDUSA-N secretin human Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(N)=O)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 OWMZNFCDEHGFEP-NFBCVYDUSA-N 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N (+)-Neomenthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@@H]1O NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N 0.000 description 1
- FWLKKPKZQYVAFR-LVEZLNDCSA-N (e)-but-2-enedioic acid;1-(2-ethoxyethyl)-2-(4-methyl-1,4-diazepan-1-yl)benzimidazole Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.OC(=O)\C=C\C(O)=O.N=1C2=CC=CC=C2N(CCOCC)C=1N1CCCN(C)CC1 FWLKKPKZQYVAFR-LVEZLNDCSA-N 0.000 description 1
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZTDTCNHAFUJOG-UHFFFAOYSA-N 6-carboxyfluorescein Chemical compound C12=CC=C(O)C=C2OC2=CC(O)=CC=C2C11OC(=O)C2=CC=C(C(=O)O)C=C21 BZTDTCNHAFUJOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLDHEUZGFKACJH-ZRUFZDNISA-K Amaranth Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].C12=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C=C(S([O-])(=O)=O)C(O)=C1\N=N\C1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C2=CC=CC=C12 WLDHEUZGFKACJH-ZRUFZDNISA-K 0.000 description 1
- KUVIULQEHSCUHY-XYWKZLDCSA-N Beclometasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)COC(=O)CC)(OC(=O)CC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O KUVIULQEHSCUHY-XYWKZLDCSA-N 0.000 description 1
- 102000055006 Calcitonin Human genes 0.000 description 1
- 108060001064 Calcitonin Proteins 0.000 description 1
- 102000053642 Catalytic RNA Human genes 0.000 description 1
- 108090000994 Catalytic RNA Proteins 0.000 description 1
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 1
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N DL-menthol Natural products CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGWDUNBJIMUFAP-KVVVOXFISA-N Ethanolamine Oleate Chemical compound NCCO.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O KGWDUNBJIMUFAP-KVVVOXFISA-N 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- ZJVFLBOZORBYFE-UHFFFAOYSA-N Ibudilast Chemical compound C1=CC=CC2=C(C(=O)C(C)C)C(C(C)C)=NN21 ZJVFLBOZORBYFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002884 Laureth 4 Polymers 0.000 description 1
- 241000283986 Lepus Species 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 239000000867 Lipoxygenase Inhibitor Substances 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M Methanesulfonate Chemical compound CS([O-])(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000283977 Oryctolagus Species 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002675 Polyoxyl Polymers 0.000 description 1
- NFQIAEMCQGTTIR-UHFFFAOYSA-N Repirinast Chemical compound C12=CC=C(C)C(C)=C2NC(=O)C2=C1OC(C(=O)OCCC(C)C)=CC2=O NFQIAEMCQGTTIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWGKJDSIEKMTRX-AAZCQSIUSA-N Sorbitan monooleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O NWGKJDSIEKMTRX-AAZCQSIUSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- XQTARQNQIVVBRX-UHFFFAOYSA-N Tazanolast Chemical compound CCCCOC(=O)C(=O)NC1=CC=CC(C2=NNN=N2)=C1 XQTARQNQIVVBRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- SGRYPYWGNKJSDL-UHFFFAOYSA-N amlexanox Chemical compound NC1=C(C(O)=O)C=C2C(=O)C3=CC(C(C)C)=CC=C3OC2=N1 SGRYPYWGNKJSDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003731 amlexanox Drugs 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 1
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 description 1
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000692 anti-sense effect Effects 0.000 description 1
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002921 anti-spasmodic effect Effects 0.000 description 1
- 229940125713 antianxiety drug Drugs 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 239000000729 antidote Substances 0.000 description 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 239000003524 antilipemic agent Substances 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000002221 antipyretic Substances 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 229950000210 beclometasone dipropionate Drugs 0.000 description 1
- 229960001716 benzalkonium Drugs 0.000 description 1
- CYDRXTMLKJDRQH-UHFFFAOYSA-N benzododecinium Chemical compound CCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 CYDRXTMLKJDRQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 210000000621 bronchi Anatomy 0.000 description 1
- 229960004015 calcitonin Drugs 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000000496 cardiotonic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 229960000325 emedastine Drugs 0.000 description 1
- WHWZLSFABNNENI-UHFFFAOYSA-N epinastine Chemical compound C1C2=CC=CC=C2C2CN=C(N)N2C2=CC=CC=C21 WHWZLSFABNNENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002548 epinastine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 229960000676 flunisolide Drugs 0.000 description 1
- 229960000289 fluticasone propionate Drugs 0.000 description 1
- WMWTYOKRWGGJOA-CENSZEJFSA-N fluticasone propionate Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)SCF)(OC(=O)CC)[C@@]2(C)C[C@@H]1O WMWTYOKRWGGJOA-CENSZEJFSA-N 0.000 description 1
- 230000002439 hemostatic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007970 homogeneous dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000005555 hypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 229960002491 ibudilast Drugs 0.000 description 1
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 229960003630 ketotifen fumarate Drugs 0.000 description 1
- YNQQEYBLVYAWNX-WLHGVMLRSA-N ketotifen fumarate Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.C1CN(C)CCC1=C1C2=CC=CC=C2CC(=O)C2=C1C=CS2 YNQQEYBLVYAWNX-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 229940041616 menthol Drugs 0.000 description 1
- 229950002475 mesilate Drugs 0.000 description 1
- 239000003068 molecular probe Substances 0.000 description 1
- 229960001664 mometasone Drugs 0.000 description 1
- QLIIKPVHVRXHRI-CXSFZGCWSA-N mometasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CCl)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O QLIIKPVHVRXHRI-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- 229960005068 monoethanolamine oleate Drugs 0.000 description 1
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 1
- 210000002200 mouth mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 230000000420 mucociliary effect Effects 0.000 description 1
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 1
- 210000001331 nose Anatomy 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126701 oral medication Drugs 0.000 description 1
- SHZKQBHERIJWAO-AATRIKPKSA-N ozagrel Chemical compound C1=CC(/C=C/C(=O)O)=CC=C1CN1C=NC=C1 SHZKQBHERIJWAO-AATRIKPKSA-N 0.000 description 1
- 229950003837 ozagrel Drugs 0.000 description 1
- 239000003186 pharmaceutical solution Substances 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000379 polymerizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 229960004583 pranlukast Drugs 0.000 description 1
- UAJUXJSXCLUTNU-UHFFFAOYSA-N pranlukast Chemical compound C=1C=C(OCCCCC=2C=CC=CC=2)C=CC=1C(=O)NC(C=1)=CC=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C=1N=NNN=1 UAJUXJSXCLUTNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIXMJCQRHVAJIO-TZHJZOAOSA-N qk4dys664x Chemical compound O.C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O.C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O MIXMJCQRHVAJIO-TZHJZOAOSA-N 0.000 description 1
- 229950009147 repirinast Drugs 0.000 description 1
- 239000003169 respiratory stimulant agent Substances 0.000 description 1
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 108091092562 ribozyme Proteins 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 230000004799 sedative–hypnotic effect Effects 0.000 description 1
- 229950004959 sorbitan oleate Drugs 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 238000012385 systemic delivery Methods 0.000 description 1
- 229950011558 tazanolast Drugs 0.000 description 1
- 230000009974 thixotropic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 1
- 238000012384 transportation and delivery Methods 0.000 description 1
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 1
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0043—Nose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/16—Otologicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/18—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones
- A61P5/22—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones for decreasing, blocking or antagonising the activity of calcitonin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
- A61K47/186—Quaternary ammonium compounds, e.g. benzalkonium chloride or cetrimide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
- A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Neurology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
Vodná farmaceutická kompozice vhodná pro aplikacina sliznici, kterou je možné použít pri terapii léky. Vodná farmaceutická kompozice vhodná pro aplikaci na sliznici obsahuje jednu nebo více ve vode nerozpustných a/nebo ve vode málo rozpustných látek a jeden nebo více medikamentu a její osmotický tlak je 150 mOsm nebo menší. Tato kompozice je lepší než bežné farmaceutické kompozice vhodné pro aplikaci na sliznici, což je zpusobeno úcinnou a vyšší prostupností kompozice sliznicí do krve. Další vodná farmaceutická kompozice vhodná pro aplikaci na sliznici obsahuje jedno nebo více hemostatickýchcinidel, jednu nebo více ve vode nerozpustných a/nebo ve vode málo rozpustných látek a jeden nebo více medikamentu a její osmotický tlak je 150 mOsm nebo menší.
Description
Vynález popisuje farmaceutickou kompozice vhodnou pro aplikaci na sliznici, která se používá při terapii léčivy, jenž obsahují ve vodě rozpustnou nebo málo rozpustnou látku, léčivo a jejíž osmotický tlak je menší než 150mOsm. Vynález dále popisuje farmaceutickou kompozici vhodnou pro aplikaci na sliznici, která obsahuje ve vodě nerozpustnou nebo málo rozpustnou látku, medikament a vodné médium a jejíž osmotický tlak je menší než 150 mOsm. Tato vlastnost ji činí lepší ve srovnání s běžnými farmaceutickými kompozicemi, které se aplikují na sliznici. Způsobuje to účinná a vysoká prostupnost sliznici do krve.
Vynález popisuje farmaceutickou kompozici vhodnou pro aplikaci na sliznici obsahující hemostatické činidlo a medikament. Vynález popisuje farmaceutickou kompozici vhodnou pro aplikaci na sliznici, kde se medikament míchá s hemostatickým činidlem, což tuto kompozici činí lepší ve srovnání s běžnými farmaceutickými kompozicemi, které se aplikují na sliznici. Způsobuje to vysoká prostupnost a zadržení v sliznici.
Dosavadní stav techniky
Aplikace na sliznici, jako metoda terapie léčivy (1) umožňuje přímou aplikaci na poškozenou oblast onemocnění lokálních oblastí, jako je nosní, ústní a vaginální sliznice, (2) v případě použití nosního spreje na nosní sliznici a v případě čípků pro sliznici rekta je možné očekávat okamžité účinky u systémových onemocnění; (3) Aplikace kompozice může probíhat injekcí, jako orální lék cílený na sliznici střev a podobně. Farmaceutické přípravky pro aplikaci na sliznici jsou běžně dostupné (1) v případě nosního spreje pro léčbu alergických rým a (2) v případě čípků pro zmírnění bolestí.
Farmaceutické přípravky pro lokální mukózní onemocnění (popisuje se v dokumentu Saunders et. al., (WO 92-14 473) zahrnují suspenze obsahující jako hlavní medikament tipredan. Tento přípravek se používá při léčbě alergické rýmy. Také v dokumentu Helzner (WO 97-01 337) se popisuje farmaceutický přípravek obsahující antihistaminovou látku, steroid a vodu, který je farmaceutickým přípravkem pro léčbu alergické rýmy. Jako farmaceutickým přípravkem pro léčbu alergické rýmy. Jako farmaceutický přípravek pro léčbu lokálního mukózního onemocnění (popisuje se v dokumentu Kim et al., (WO 98-00 178) se popisuje suspenze, která vykazuje tixotropní vlastnosti. Tato suspenze se používá jako farmaceutický přípravek pro aplikaci na nosní sliznici. Suzuki et al. (v dokumentu přihláška japonského patentu (Kokoku) 60 (1985)-34925) také popisuje nepřerušovaně uvolňovaný farmaceutický přípravek pro aplikaci do nosní dutiny, který umožňuje dodat dostatečnou dodávku léku při koncentraci, která je vyhovující, aby se dosáhlo terapeutického účinku.
Řada farmaceutických přípravků pro systémové onemocnění se zakládá na zvýšené absorpci léčiv sliznici. Nagata et al. (japonská patentová přihláška (Kokai) 63 (1988)-303931) například popisuje metody aplikace faktoru uvolňujícího růstový hormon v kapalné formě do nosní dutiny, přičemž poměr osmotického tlaku je 1 (osmotický tlak je 290 mol/m3) nebo nižší. Tato metoda umožňuje rychlou a účinnou absorpci faktoru uvolňujícího růstový hormon nosní sliznici do krevního oběhu. Dále Ohwaki et al. (japonská patentová přihláška (Kokai) 60 (1985)-123426) popisuje způsob aplikace roztoku sekretinu do nosní dutiny, přičemž poměr osmotického tlaku je 1 až 5 (osmotický tlak je 290 až 1450 mol/m3) a hodnota pH je 2 až 5. Tato metoda umožňuje rychlou absorpci sekretinu do krevního oběhu nosní sliznici. Awatsu et al., (v publikaci Pharm. Res. Vol. 10. č. 9, 1372-1377, 1993) popisuje metodu aplikace farmaceutického roztoku na nosní sliznici, ke kterému se přidal jako zesilovač absorpce polyoxyetylen-9-lauryleter.
-1 CZ 298466 B6
Tato metoda umožňuje účinnou absorpci faktoru stimulujícího kolonie granulocytů nosní mukózou do krevního oběhu. Když se však tyto farmaceutické přípravky aplikují na sliznicí, dříve než jsou adekvátně transportovány do tkáně sliznice, dochází kegutaci nebo se farmaceutické přípravy rychle vylučují mimo tkáň sliznice, což způsobuje mukociliámí čisticí funkce atd. Vzhledem k tomu nemůže být ovlivněn transport adekvátního množství léčiva do krve, když je nutná systémová aplikace transportem do krevního oběhu. V tomto případě nelze použít způsob použití zesilovače absorpce, protože činidlo zesilující absorpci dráždí nosní sliznicí. Na druhé straně, když dojde k lokální aplikaci prostřednictvím retence léčiva na tkáni sliznice, tkáň nemůže zadržet adekvátní množství léčiva. Dokonce, když se vyřeší problém zadržování, prostupnost do tkáně mukózy není adekvátní. Proto je nutné vyvinout farmaceutický přípravek pro případ aplikace na sliznicí, který umožňuje transport adekvátního množství léčiva sliznicí do krevního oběhu. V jiném případě je nutné vyvinout farmaceutický přípravek vhodný pro aplikaci na sliznicí, který umožňuje transport a retenci adekvátního množství léčiva do tkáně sliznice.
Podstata vynálezu
Vynález popisuje farmaceutickou kompozici pro aplikaci na sliznicí, která je účinná a snadno prostupuje sliznicí do krve (předmět vynálezu I).
Dále vynález popisuje farmaceutickou kompozice pro aplikaci na sliznicí, která je účinná a vykazuje vysokou prostupnost a zadržování sliznicí (předmět vynálezu II).
Po intenzivním studiu se došlo k závěru, že je možné připravit farmaceutický přípravek pro aplikaci na sliznicí, který je lepší než běžná kapalná kompozice, což je způsobeno účinnou vysokou prostupností sliznicí do krve. Připraví se léčivo, které obsahuje ve vodě nerozpustnou nebo málo rozpustnou látku a jehož osmotický tlak je menší než 510 mOsm, čímž vyhovuje vynálezu.
V dokumentu (patent (Ohwaki) a v publikaci Awazu et al., Pharm. Res. Vol. 10, 9, 1372-1377, 1993) se popisuje zvýšená absorpce léčiva sliznicí tím že se řídí osmotický tlak farmaceutického přípravku. Tento jev je však možné pozorovat pouze ve vodných přípravcích, které neobsahují ve vodě nerozpustnou a/nebo ve vodě málo rozpustnou látku, čímž se podstatně liší od farmaceutického přípravku podle vynálezu, kde je podstatná inkluze ve vodě nerozpustné a/nebo ve vodě málo rozpustné látky. Dále se v patentu (Osada) ukázalo, že absorpce faktoru uvolňujícího růstový hormon krysí nosní sliznicí je vyšší, když přípravek má poměr osmotického tlaku 1 (osmotický tlak je 290 mOsm) nebo nižší. V patentu (Ohwaki) je absorpce sekretinu vyšší, když poměr osmotického tlaku je 1 (osmotický tlak je 290 mOsm) nebo vyšší a v patentu (Awazu) je absorpce faktoru stimulujícího kolonie granulocytů vyšší, když přípravek má osmotický tlak spíš 285 mOsm než 174mOsm. Toto pozorování naznačuje, že není jednoduché, aby vynález umožňoval zvýšenou absorpci bez ohledu na typ použitého léčiva. U těchto přípravků ve vodném roztoku je stupeň zvýšení absorpce řízení osmotického tlaku maximálně přibližně třikrát vyšší ve srovnání s izotonickými farmaceutickými přípravky a proto deseti až dvaceti násobné zvýšení podle vynálezu je překvapující.
Shora v textu patentové přihlášky (Sauders, WO 92/14 473 a Helzner, WO 97/01 337) popisují farmaceutické přípravky obsahující ve vodě nerozpustnou a/nebo ve vodě málo rozpustnou látku. Saudersova patentová přihláška (WO 92/11 473) obecně nepopisuje v nárocích osmotický tlak farmaceutických přípravků a v popisu uvádí, že se preferuje, je-li roztok izotonický. Helznerova patentová přihláška neuvádí osmotický tlak farmaceutických přípravků, ale v popisu uvádí, že se preferuje, aby byl roztok izotonický. Na základě těchto patentů se proto nedá očekávat drastické zvýšení absorpce při nízkém osmotickém tlaku.
Je proto překvapující, že účinek zvyšující se absorpce sliznicí je drastický v případě ko-existence ve vodě nerozpustné nebo ve vodě málo rozpustné látky. Ačkoli existují správy, že se pozoroval účinek osmotického tlaku v některých přípravcích ve formě vodného roztoku, zjistilo se, že
-2CZ 298466 B6 účinek je možné pozorovat po přidání ve vodě nerozpustné a/nebo ve vodě málo rozpustné látky a účinek nezávisí na typu použitého léčiva.
Vynález popisuje vodnou farmaceutickou kompozici vhodnou pro aplikaci na sliznici, která obsahuje jednu nebo více ve vodě nerozpustných látek a/nebo ve vodě málo rozpustných látek a jednoho nebo více medikamentů, jejíž osmotický tlak je 150 mOsm nebo menší. Kompozicí je farmaceutická kompozice vhodná pro aplikaci na sliznici, která je lepší než běžné farmaceutické kompozice vhodné pro aplikaci na sliznici, což je způsobeno značně účinnou a vysokou prostupností sliznici do krve.
Vynález dále popisuje, formulaci farmaceutického přípravku obsahujícího medikament, do které se přidalo hemostatické činidlo. Může se tak připravit farmaceutická kompozice podle vynálezu, která je vhodná pro aplikaci na sliznici s účinnou a vysokou prostupností sliznice.
Vynález popisuje farmaceutickou kompozici vhodnou pro aplikaci na sliznici, která obsahuje jedno nebo více hemostatických činidel a jeden nebo více medikamentů. Jde o vodnou farmaceutickou kompozici, která je vhodná pro aplikaci na sliznici a obsahuje jedno nebo více hemostatických činidel, jednu nebo více ve vodě nerozpustných látek a/nebo jednu nebo více ve vodě málo rozpustných látek a jeden nebo více medikamentů. Její osmotický tlak je 150 mOsm nebo menší. Kompozice je farmaceutická kompozice vhodná pro aplikaci na sliznici, je lepší než běžné kompozice vhodné pro aplikaci na sliznici, což způsobuje znatelně účinnější a vyšší prostupnost sliznice.
Jako medikament podle vynálezu se může použít libovolné činidlo, které zahrnuje například sedativní hypnotikum, antianxietní léčivo, antikonvulzivum, analgetické antipyretikum, lokální anestetikum, antispazmodikum, kardiální stimulant, diuretikum, vazokonstriktor, vasodilatátor, bronchodilatans, léčivo na peptické vředy, analgetikum, hormonální přípravek, antidotum, vakcínu, antibiotikum, chemoterapeutikum, léčivo pro Parkinsonovu nemoc, psychoneurotikum, přípravek na uvolnění svalstva, látku proti arytmiím, léčivo proti vysokému tlaku, hypolipidemové léčivo, respirační stimulant, lék na usnadnění vykašlávání, antiflatuent, vitaminy, léky proti alergiím a podobně. Mezi nimi se preferují léky rozpustné v tucích. Specifické příklady zahrnují vitaminy steroidy a prostaglandiny rozpustné v tucích. Mezi činidly, které se rozpouští ve vodě se preferují ty s vysokou molekulovou hmotností. Jsou to zvláště proteiny a peptidy.
Činidla, která pozitivně působí, jsou-li přítomny na sliznici zahrnují například léky proti alergiím, jako je tranilant, amlexanox, repirinast, ibudilast, tazanolast, pemirolast, oxatonid, azelastinhydrochlordi, terfenadin, pemirolast, oxatonid, azelastinhydrochlorid, terfenadin, astemizol, kromoglikát sodný, fumarát ketotifenu, fumarát emedastinu, epinastinhydrochlorid, muquitazin, supretasttosilat, ozagrel, seratodast, pranlukast, inhibitory 5-lipoxygenázy a antagonisty aktivující krevní destičky; steroidy proti rýmě a astma, jako jsou dipropionát beklometasonu, propionát flutikasonu, flunisolid a mometason; vakcíny, jako je chřipková HA vakcína a činidla pro genovou terapii, jako je antisense, ribozym nebo vektory.
Vynález popisuje, že ve vodě nerozpustná a/nebo ve vodě málo rozpustná látka je podstatný komponent kompozice a podle vynálezu kompozice přednostně obsahuje ve vodě nerozpustnou a/nebo ve vodě málo rozpustnou látku. Ve vodě nerozpustnou a/nebo ve vodě málo rozpustnou látkou může být libovolná látka. Preferované příklady zahrnují celulózu a více se preferují krystalické celulózy.
Koncentrace ve vodě nerozpustné a/nebo ve vodě málo rozpustné látky, která je přítomna na pevných částicích ve vodném médiu podle vynálezu je s výhodou 0,1 % (hmotn.) nebo vyšší vzhledem k celkovému množství přípravku. Více se preferuje koncentrace 1 až 10% (hmotn.). Koncentrace ve vodě nerozpustné a/nebo ve vodě málo rozpustné látky, která je přítomna jako pevné částice ve vodném médiu, v kompozici podle vynálezu je s výhodou 0,1 % (hmotn.) nebo
-3CZ 298466 B6 vyšší vzhledem k celkovému množství přípravku. Více se upřednostňuje koncentrace 1 až 10 % (hmotn.).
V libovolné kompozici podle vynálezu se preferuje, když ve vodě nerozpustná nebo ve vodě málo rozpustná látka, která je přítomná jako pevné částice ve vodném médiu, je ve formě homogenní disperze ve vodném médiu.
U libovolného předmětu vynálezu je výhodné, aby se do kompozice podle vynálezu dále přidal ve vodě rozpustný polymer. Jsou to zvláště kyselina alginová, propylenglykol, polyetylenglykol, glycerin, polyoxyetylengpolyoxypropylenglykol, pektin, metoxylpektin, guarový polysacharid, arabská guma, karagen, metylcelulóza, karboxymetylcelulóza sodná, xantanová guma, hydroxypropylcelulóza, hydroxylpropylmetylcelulóza. A upřednostňuje se karboxylmetylcelulóza sodná, xantanová guma a hydroxypropylcelulóza. Shora polyoxyetylenpolyoxypropylenglykol je série polymerů, ve kterých etylenoxid se dále polymerizoval k propylenglykolu získanému polymerizací propylenoxidu. Rozděluje se do několika typů podle stupně polymerizace propylenoxidu a etylenoxidu s libovolným typem, který lze použít podle vynálezu. Jako preferované kombinace ve vodě rozpustných polymerů a ve vodě nerozpustné a/nebo ve vodě málo rozpustné látky, se může podle vynálezu uvádět krystalická celulóza-karmelóza sodná, což je směs karboxymetylcelulózy sodné a krystalické celulózy. Upřednostňuje se, aby koncentrace těchto ve vodě rozpustných polymerů byla 1 % (hmotn.) až 30 % (hmotn.) vzhledem k množství ve vodě nerozpustné a/nebo ve vodě málo rozpustné látce.
Podstatný požadavek předmětu podle vynálezu I je, že osmotický tlak farmaceutického přípravku je 150mOsm nebo menší. Více se upřednostňuje hodnota osmotického tlaku 60 mOsm nebo menší a nejvýhodnější je 10 mOsm nebo menší. U druhého předmětu podle vynálezu není nutné řídit osmotický tlak, ale upřednostňuje se, aby byl nižší než osmotický tlak hlenu na sliznici cíleného místa aplikace. Osmotický tlak je 150 mOsm nebo menší. Více se upřednostňuje, aby hodnota osmotického tlaku byla 60 mOsm nebo nižší, nebo 30 mOsm nebo nižší a nejvíce se upřednostňuje hodnota 10 mOsm nebo nižší.
Podle vynálezu není nutné přidat látku, která řídí osmotický tlak (činidlo řídící osmotický tlak), ale když se přidá, může se použít libovolná látka. Specifické příklady zahrnují sole, jako jsou chlorid sodný a ve vodě rozpustné cukry, jako je glukóza. Preferují se sole takové, jako je chlorid sodný. Hemostatickým činidlem vhodným pro použití v případě druhého předmětu vynálezu může být libovolné činidlo. Specifickými příklady jsou kyselina tranexamová, kyselina epsilonaminokapronová, kardbazochrom, karbazomchromsulfonát, karbazomchromsulfonát sodný, fytonadion, etamsylát, monoetanolaminoleát, trombin, hemokoagláza, adrenochrommonoaminoguanidinmesilát a podobně. Po přidání ve vodě rozpustného polymeru, hemostatické činidlo nebo medikament je přednostně velmi rozpustný v tucích. Specifické příklady zahrnují karbazochrom, karbazomchromsulfonát, karbazomchromsulfonát sodný, jako hemostatické činidlo a v tucích rozpustné vitaminy, steroidy a prostaglandiny jako medikament. Jako ve vodě dobře rozpustné medikamenty se preferují látky s vysokou molekulovou hmotností. Specifické příklady takových látek zahrnují proteiny a peptidy.
Podle vynálezu se do kompozice může přidat známé povrchově aktivní činidlo. Specifickým příkladem takového činidla je například polysorbát 80, glycerinmonostearát, polyoxylstearát, lauromakrogol, oleát sorbitanu, estery mastných kyselin a sacharózy a podobně. Nejvíce se preferuje polysorbát 80. Množství medikamentu vhodné pro použití podle vynálezu je terapeuticky účinné množství a může se stanovit v závislosti na typu aplikovaného léku, typu a stupni onemocnění, na věku a hmotnosti pacienta a podobně. Je to pravděpodobně stejné množství nebo až dvacetinásobek množství každého léku, které se běžně používá při aplikaci injekce. Upřednostňuje se stejné množství až desetinásobek uvedeného množství. Koncentrace medikamentu podle vynálezu je s výhodou 0,01 % (hmotn.) až 1 % (hmotn.) vzhledem k celkovému množství farmaceutického přípravku a více se upřednostňuje koncentrace 0,05 až 0,5 % (hmotn.).
-4CZ 298466 B6
Za účelem zlepšení fyzikální vlastnosti, vnější vzhled nebo zápach kompozice podle vynálezu se může přidat známé antiseptické činidlo, činidlo upravující hodnotu pH, konzervační, tlumicí činidlo, barvicí, činidlo pro odstranění zápachu a podobně. Antiseptické činidlo je například chlorid benzoalkonia. Činidlem pro úpravu hodnot pH je kyselina chlorovodíková. Konzervačním činidlem je kyselina askorbová. Kyselina askorbová a její sole se používají jako tlumicí činidlo. Jako barvivo se používá červeň č. 2. Pro úpravu zápachu se používá mentol.
Sliznicí, na kterou je možné aplikovat kompozici podle vynálezu, může být libovolná sliznice. Specifické příklady zahrnují sliznici střev, žaludeční sliznici a nosní sliznicí, tracheální, bronchiální a pulmorální sliznici, sliznici ústní dutiny, sliznici rekta, vaginální sliznici a podobně. Nejvíce se preferuje nosní sliznice.
Kompozice podle vynálezu se může formulovat v dávkové formě, která je vhodná pro aplikaci jako farmaceutický přípravek. Může obsahovat nepřímou dávkovou formu, jako je ústní formulace pro aplikace na žaludeční a střevní sliznici. Kompozice podle vynálezu se přednostně aplikuje přímo na sliznici a nejvíce se upřednostňuje aplikace dávkové formy, která existuje jako aerosol. Kompozice podle vynálezu se může plnit do žaludečních nebo střevních kapsulí a kompozice se exponuje na požadované místo sliznice. Jiné dávkovači formy se uplatňují v případě zavedení do rekta. Kompozici je možné plnit do kapsulí ve formě jednotlivé dávky, které se aplikují jako čípky. Když se kompozice aplikuje na ústní, nosní nebo vaginální sliznici, může se kompozice podle vynálezu plnit do kontejnerů sprejového typu. Pak se sprejem zavádí jednotné množství kompozice do ústní dutiny, nosu nebo vagíny. Jestliže se kompozice zavádí na tracheální, bronchiální a pulmonámí sliznici může se podle vynálezu plnit do kontejneru vhodného pro inhalaci, který umožňuje inhalaci do trachei, na průdušky nebo do plic.
Přehled obrázků na výkresech
Na obrázku č. 1 je znázorněn graf ukazující vztah mezi osmotickým tlakem a biologickou dostupností. Porovnává se zde absorpce fluoresceinu v pracovním příkladu 1 a v porovnávacím příkladu 1.
Na obrázku č. 2 je graf ukazující vztah mezi osmotickým tlakem a biologickou dostupností, kde se porovnává absorpce 5-karboxyfluoresceinu v pracovním příkladu 2 a v porovnávacím příkladu 2.
Na obrázku č. 3 je graf ukazující vztah mezi osmotickým tlakem a biologickou dostupností, kde se porovnává absorpce kalcitoninu lososa v pracovním příkladu 3 a v porovnávacím příkladu 3.
Obrázek č. 4 je fotografie znázorňující rozšíření kompozice v případě, že kompozice podle vynálezu má osmotický tlak 10 mOsm (A) nebo kompozice s osmotickým tlakem 290 mOsm (izotonický tlak) se přidala do fyziologického roztoku, který vykazuje stejný osmotický tlak jako mukus (přičemž stimuluje mukus) na sliznici.
Příklady provedení vynálezu
Fluorescein a karboxyfluorescein používaný podle vynálezu je látka obecně používaná jako modelový lék představující v tucích rozpustný lék s malou molekulovou hmotností respektive ve vodě rozpustný lék s malou molekulovou hmotností. Jako příklad ve vodě rozpustného léku s velkou molekulovou hmotností se používá kalcitonin. Fluorescein se získal od Wako Pure Chemicals, 5-karboxyfluorescein se získal od Molekular Probes, kalcitonin lososa se získal od Bachem, krystalická celulóza-karmelóza sodná se získala z Aviel™ - 519NF vyrobeného firmou Asahi Chemical Industry, Co., Ltd.. Polysorbát 80 pochází od Wako Pure Chemicals. Chlorid
-5CZ 298466 B6 benzalkonia pochází od Nakalai Tesque, glukóza je z Wako Pure Chemicals, chlorid sodný je od
Wako Pure Chemicals, karboxymetylcelulóza je od Wako Pure Chemicals, karbazochrom je od
Wako Pure Chemicals, kyselina tranexamová je od Wako Pure Chemicals.
Příklad 1
Připravily se kompozice fluoresceinu č. 1 až 10 vhodné pro aplikaci na sliznici obsahující komponenty popisované v následující tabulce č. 1. V případě každého farmaceutického přípravku se měřil osmotický tlak za použití mikro-osmometru model 3MO od firmy Advance Instruments, lne.. Výsledky jsou zobrazeny v tabulce č. 1.
100 μΐ každé kompozice 1 až 10 vhodných pro aplikaci na sliznici se naneslo sprejem do unilaterální nosní dutiny zajíců (japonský bílý králík, samec, o hmotnosti 3 kg) za použití komerčně dostupného zařízení pro suspenzi. 5, 10, 15, 30, 60 a 120 minut po aplikaci se odebralo z ušní žíly 0,5 ml krve a v plazmě se stanovilo množství fluoresceinu pomocí HPLC. Z křivky koncentrace proti času až do 120 minut aplikace sprejem se stanovila hodnota AUC0-nomin a vypočítala se biologická dostupnost (B.A) pro intravenozní injekci. Střední hodnoty tří králíků jsou uvedeny v tabulce č. 1.
Tabulka č. 1
Kompozice č. | Kompozice | Osmotický tlak i mol/®3) | B.A. (%) |
1 | Fluorescein: 0,1 % (hmotn.) Krystalická celulóza-karmelóza sodná : 1,7 % (hmotn.) Polysorbát 80: 0,1 % (hmotn.) Chlorid benzalkonia: 0,03 % (hmotn.) | 5 | 63 |
2 | Fluorescein: 0,1 % (hmotn.) Krystalická celulóza-karmelóza sodná : 1,7 % (hmotn.) Polysorbát 80: 0,1 % (hmotn.) Chlorid benzalkonia: 0,03 % (hmotn.) Chlorid sodný: 0,08 % (hmotn.) | 30 | 47 |
3 | Fluorescein: 0, 1 % (hmotn.) Krystalická celulóza-karmelóza sodná : 1,7 % (hmotn.) Polysorbát 80: 0,1 % (hmotn.) Chlorid benzalkonia: 0,03 % (hmotn.) | 72 | 16 |
-6CZ 298466 B6
Chlorid sodný: 0,2 % (hmotn.) | |||
4 | Fluorescein: 0,1 % (hmotn.) Krystalická celulóza-karmelóza sodná z 1,7 % (hmotn.) Polysorbát 80: 0,1 % (hmotn.) Chlorid benzalkonia: 0,03 % (hmotn.) Chlorid sodný: 0,4 % (hmotn.) | 128 | 13 |
5 | Fluorescein: 0,1 % (hmotn.) Krystalická celulóza-karmelóza sodná : 1,7 % (hmotn.) Polysorbát 80: 0,1 % (hmotn.) Chlorid benzalkonia: 0,03 % (hmotn.) glukóza: 0,5 % (hmotn.) | 30 | 29 |
6 | Fluorescein: 0,1 % (hmotn.) Krystalická celulóza-karmelóza sodná ·. 1,7 % (hmotn.) Polysorbát 80: 0,1 í (hmotn.) Chlorid benzalkonia: 0,03 % (hmotn.) glukóza: 1,2 % (hmotn.) | 72 | 10 |
7 | Fluorescein: 0,1 % (hmotn.) Krystalická celulóza-karmelóza sodná : 1,7 % (hmotn.) Polysorbát 80; 0,1 % (hmotn.) Chlorid benzalkonia: 0,03 % (hmotn.) glukóza: 2,1 % (hmotn.) | 128 | 9 |
8 | Fluorescein: 0,1 % (hmotn.) Krystalická celulóza-karmelóza sodná : 0,1 % (hmotn.) Polysorbát 80: 0,1 % (hmotn.) Chlorid benzalkonia: 0,3% | 0 | 22 |
(hmotn.) | |||
9 | Fluorescein: 0,1 % (hmotn.) Krystalická celulóza-karmelóza sodná : 0,5 % (hmotn.) Polysorbát 80: 0,1 % (hmotn.) Chlorid benzalkonia: 0,1 % (hmotn.) | 0 | 37 |
10 | Fluorescein: 0,1 % (hmotn.) Krystalická celulóza-karmelóza sodná : 3,0 % (hmotn.) Polysorbát 80: 0,1 % (hmotn.) Chlorid benzalkonia: 0,03 % (hmotn.) | 7 | 53 |
Porovnávací příklad 1
Připravily se kompozice fluoresceinu č. 11 až 16 vhodné pro aplikaci se sliznici obsahující komponenty popsané v následující tabulce č. 2. V případě každé farmaceutické kompozice se měřil osmotický tlak měřený za použití mikroosmometru model 3MO z firmy Advance Instruments, lne.. Výsledek je uveden v tabulce č. 2. Biologická dostupnost (B.A.) kompozic č. 11 až io 16 se stanovila způsobem popsaným v pracovním příkladu č. 1, jak se uvádí v tabulce č. 2.
Tabulka č. 2
Kompozice č. | Kompozice | Osmotický tlak (mOsm) | B.A. (%) |
11 | Fluorescein: 0,1 % (hmotn.) Krystalická celulóza-karmelóza sodná : 1,7 % (hmotn.) Polysorbát 80: 0,1 % (hmotn.) Chlorid benzalkonia: 0,03 % (hmotn.) | 290 | 7 |
-8CZ 298466 B6
Chlorid sodný: 0,9 % (hmotn.) | |||
12 | Fluorescein: 0,1 % (hmotn.) Krystalická celulóza-karmelóza sodná : 1,7 % (hmotn.) Polysorbát 80: 0,1 % (hmotn.) Chlorid benzalkonia: 0,03 % (hmotn.) glukóza: 0,5 % (hmotn.) | 340 | 7 |
13 | Fluorescein: 0,1 % (hmotn.) Krystalická celulóza-karmelóza sodná : 1,7 % (hmotn.) Polysorbat 80: 0,1 % (hmotn.) Chlorid benzalkonia: 0,03 % (hmotn.) glukóza: 67 % (hmotn.) | 4 000 | 4 |
14 | Fluorescein: 0,1 % (hmotn.) Krystalická celulóza-karmelóza sodná : 0,2 % (hmotn.) Polysorbát 80: 0,1 % (hmotn.) Chlorid benzalkonia: 0,03 % (hmotn.) | 5 | 7 |
15 | Fluorescein: 0,1 % (hmotn.) Krystalická celulóza-karmelóza sodná : 0,2 % (hmotn.) Polysorbát 80: 0,1 % (hmotn.) Chlorid benzalkonia: 0,03 % (hmotn.) Chlorid sodný: 0,08 % (hmotn.) | 30 | 5 |
16 | Fluorescein: 0,1 % (hmotn.) Krystalická celulóza-karmelóza sodná : 0,2 % (hmotn.) Polysorbát 80: 0,1 % (hmotn.) Chlorid benzalkonia: 0,03 % (hmotn.) 1 glukóza: 0,5 % (hmotn.) | 30 | 5 1 |
-9CZ 298466 B6
Příklad 2
Připravily se kompozice 5-karboxyfluoresceinu č. 17 až 18 vhodné pro aplikaci na sliznici obsahující komponenty popisované v následující tabulce č. 3. V případě každého farmaceutického přípravku se měřil osmotický tlak za použití mikro-osmometru model 3MO od firmy Advance Instruments, lne.. Výsledky jsou zobrazeny v tabulce č. 3. Biologická dostupnost (B.A.) kompozic č. 17 až 18 se stanovila způsobem popsaným v pracovním příkladu č. 1, jak se také uvádí v tabulce č. 3.
Tabulka č. 3
Kompozice č. | Kompozice | Osmotický tlak (mol/m3) | B.A. (%) |
17 | Fluorescein: 0,1 % (hmotn.) Krystalická celulóza-karmelóza sodná : 1,7 % (hmotn.) Polysorbát 80: 0,1 % (hmotn.) Chlorid benzalkonia: 0,03 % (hmotn.) | 6 | 52 |
18 | Fluorescein: 0,1 % (hmotn.) Krystalická celulóza-karmelóza sodná : 1,7 % (hmotn.) Polysorbát 80: 0,1 % (hmotn.) Chlorid benzalkonia: 0,03 % (hmotn.) glukóza: 0,4 % (hmotn.) | 30 | 47 |
Porovnávací příklad 2:
Připravily se kompozice 5-karboxyfluoresceinu č. 19 až 22 vhodné pro aplikaci na sliznici obsahující komponenty popsané v následující tabulce č. 4. V případě každého farmaceutického přípravku se měřil osmotický tlak za použití mikro-osmometru model 3MO firmy Advance Instruments, lne.. Výsledek je uveden v tabulce č. 4. Biologická dostupnost (B.A.) kompozic č. 19 až 33 se stanovila způsobem popsaným v pracovním příkladu č. 1, jak se taká uvádí v tabulce č. 4.
- 10CZ 298466 B6
Tabulka č. 4
Kompozice č. | Kompozice | Osmotický tlak (mol/m3) | B.A. (%) |
19 | 5-karboxyfluorescein: 0,1 % {hmotn.) Krystalická celulóza-karmelóza sodná : 1,7 % (hmotn.) Polysorbát 80: 0,1 % (hmotn.) Chlorid benzalkonia: 0,03 % (hmotn.) Glukóza: 5 % (hmotn.) | 340 | 5 |
20 | 5-karboxyfluorescein: 0,1 % (hmotn.) Krystalická celulóza-karmelóza sodná : 1,7 % (hmotn.) Polysorbát 80: 0,1 % (hmotn.) Chlorid benzalkonia: 0,03 % (hmotn.) Glukóza: 67 % (hmotn.) | 4 000 | 3 |
21 | 5-karboxyfluorescein: 0,1 % (hmotn.) karboxymetylcelulóza sodná : 0,2 % (hmotn.) Polysorbát 80: 0,1 % (hmotn.) Chlorid benzalkonia: 0,03 % (hmotn.) | 6 | 7 |
22 | 5-karboxyfluorescein: 0,1 % (hmotn.) Karboxymetylcelulóza sodná : 0,2 % (hmotn.) Polysorbát 80: 0,1 % (hmotn.) Chlorid benzalkonia: 0,03 % (hmotn.) Glukóza: 0,4% (hmotn.) | 30 | 3 |
-11 CZ 298466 B6
Příklad 3
Připravily se kompozice kalcitoninu lososa č. 23 až 24 vhodné pro aplikaci na sliznici obsahující komponenty popisované v následující tabulce č. 5. V případě každého farmaceutického přípravku se měřil osmotický tlak za použití mikro-osmometru model 3MO od firmy Asvance Instruments, lne.. Výsledky jsou zobrazeny v tabulce č. 5. Biologická dostupnost (B.A.) kompozic č. 23 až 24 se stanovila způsobem popsaným v pracovním příkladu č. 1, jak se také uvádí v tabulce č. 5.
Tabulka č. 5
Kompozice č. | Kompozice | Osmotický tlak (mol/m3) | B.A. (%) |
23 | Kalcitonin lososa: 0,008 % (hmotn.) Krystalická celulóza-karmelóza sodná : 1,7 % (hmotn.) Polysorbát 80: 0,1 1 (hmotn.) Chlorid benzalkonia: 0,03 % (hmotn.) | 10 | 52 |
24 | Kalcitonin lososa: 0,008 % (hmotn.) Krystalická celulóza-karmelóza sodná : 1,7 % (hmotn.) Polysorbát 80: 0,1 % (hmotn.) Chlorid benzalkonia: 0,03 % (hmotn.) glukóza: 0,4 % (hmotn.) | 30 | 47 |
Porovnávací příklad 3
Připravily se kompozice kalcitoninu lososa č. 25 až 28 vhodné pro aplikaci na sliznici obsahující komponenty popsané v následující tabulce č. 6. V případě každého farmaceutického přípravku se měřil osmotický tlak za použití mikro-osmometru model 3MO firmy Advance Instruments, lne.. Výsledek je uveden v tabulce č. 6. Biologická dostupnost (B.A.) kompozic č. 25 až 28 se stanovila způsobem popsaným v pracovním příkladu č. 1, jak se také uvádí v tabulce č. 6.
- 12CZ 298466 B6
Kompozice č. | Kompozice | Osmotický tlak lmol/m3) | B.A. (%) |
25 | Kalcitonin lososa: 0,008 % (hmotn.) Krystalická celulóza-karmelóza sodná : 1,7 % (hmotn.) Polysorbát 80: 0,1 % (hmotn.) Chlorid benzalkonia: 0,03 % (hmotn.) Glukóza: 5 % (hmotn.) | 340 | 3 |
26 | Kalcitonin lososa: 0,008 % (hmotn.) Krystalická celulóza-karmelóza sodná : 1,7 % (hmotn.) Polysorbát 80: 0,1 % (hmotn.) Chlorid benzalkonia: 0,03 % (hmotn.) glukóza: 6,7 % (hmotn.) | 4 000 | 2 |
27 | Kalcitonin lososa: 0,008 % (hmotn.) Karboxymetylcelulóza sodná : 0,2 % (hmotn.) Polysorbát 80: 0,1 % (hmotn.) Chlorid benzalkonia: 0,03 % (hmotn.) | 6 | 5 |
28 | Kalcitonin lososa: 0,008 % (hmotn.) Karboxymetylcelulóza sodná : 0,2 % (hmotn.) Polysorbát 80: 0,1 % (hmotn.) Chlorid benzalkonia: 0,03 % (hmotn.) Glukóza: 0,4 % (hmotn.) | 30 | 5 |
V případě, že modelovým lékem je fluorescein, což je látka rozpustná v tucích a má nízkou molekulovou hmotnost, pak množství fluoresceinu v plazmě u králíků, kterým se aplikoval farmaceutický přípravek s nízkým osmotickým tlakem 5 mol/m3 (kompozice ě. 1) sprej ováním na nosní sliznici, je značně vyšší než u králíků, kterým se aplikovala sprejováním kompozice s prakticky
-13CZ 298466 B6 izotonickým osmotickým tlakem 340 mol/m3 (kompozice č. 11 a 12) nebo farmaceutická kompozice s vysokou hodnotou osmotického tlaku 4 000 mol/m3 (kompozice č. 13). Jak je uvedeno v tabulce č. 1, biologická dostupnost se zvýší 8 až 15 krát. Biologická dostupnost klesá se zvyšujícím se osmotickým tlakem a při hodnotě osmotického tlaku 30 mOsm (kompozice č. 2) tvoří tři čtvrtiny hodnoty biologické dostupnosti při osmotickém tlaku 5 mol/m3 (kompozice č. 1). Při osmotickém tlaku vyšším než 72 mol/m3 (kompozice č. 3) se biologická dostupnost sníží ve velkém rozsahu. Dokonce při tlaku 128 mol/m3 (kompozice č. 4) se vykazuje biologická dostupnost hodnotu přibližně dvakrát tak vysoká ve srovnání s kompozicí, jejíž hodnota osmotického tlaku je 290 mol/3 nebo vyšší (kompozice č. 11 až 13). Také se ukázalo, že dokonce když je kompozice izotonická při nízkém osmotickém tlaku, pak sole, jako je například chlorid sodný (kompozice č. 2 až 4) mají vyšší biologickou dostupnost než sole rozpustné ve vodě, jako je glukóza (kompozice č. 5 až 7). To ukazuje, že až do přibližné koncentrace 1,5 % platí, že čím je vyšší koncentrace ve vodě nerozpustné ve vodě málo rozpustné látky, tím vyšší je biologická dostupnost (porovnávají se kompozice č. 8 a 9 a kompozice č. 1). Dokonce v případě farmaceutických přípravků, které mají nízký osmotický tlak, bylo jejich množství v plazmě skoro stejné jako v případě farmaceutických přípravků, které mají izotonický nebo vysoký osmotický tlak, když neobsahují ve vodě nerozpustné nebo ve vodě málo rozpustné látky (kompozice č. 14 až 16). Tyto výsledky ukazují, že účinek osmotického tlaku farmaceutického přípravku, který je izotonický nebo vykazuje nižší prostupnost sliznice do krve, je značně zřejmý pouze, když přípravek zahrnuje ve vodě nerozpustnou nebo ve vodě málo rozpustnou látku, čímž se demonstruje účinek vodné farmaceutické kompozice podle vynálezu pro aplikaci na sliznici.
V případě, že modelový lék je 5-karboxyfluorescein, což je ve vodě rozpustná látka s nízkou molekulovou hmotností, pak množství této látky v plazmě králíků, kterým se farmaceutický přípravek, jehož osmotický tlak je 6 mol/m3 (kompozice č. 17), aplikoval sprejováním na nosní sliznici, je značně vyšší než u králíků, kterým se sprejováním aplikoval farmaceutický přípravek, který vykazuje skoro izotonický osmotický tlak, 340 mol/m3 (kompozice č. 19) nebo farmaceutický přípravek, jehož osmotický tlak je 4000 mol/m3 (kompozice č. 20). Jak se ukazuje v tabulce č. 3, biologická dostupnost se zvýšila 9 až 17 krát. Dokonce v případě farmaceutických přípravků, které mají nízký osmotický tlak, bylo jejich množství v plazmě skoro stejné jako v případě farmaceutických přípravků, které mají izotonický nebo vysoký osmotický tlak, když neobsahují ve vodě nerozpustné nebo ve vodě málo rozpustné látky (kompozice č. 21 až 22). Tyto výsledky ukazují, že účinek osmotického tlaku farmaceutického přípravku, který je izotonický nebo vykazuje nižší prostupnost ve vodě málo rozpustné látky do krve, je značně zřejmý pouze, když zahrnuje ve vodě nerozpustnou nebo ve vodě málo rozpustnou látku, čímž se demonstruje účinek vodné farmaceutické kompozice podle vynálezu vhodné pro aplikaci na sliznici.
V případě, že lékem je ve vodě rozpustný kalcitonin lososa s vysokou molekulovou hmotností, pak jeho množství v plazmě králíků, kterým se sprejováním aplikoval na nosní sliznici farmaceutický přípravek, jehož osmotický tlak je 10 mol/m3 (kompozice č. 23), je značně vyšší než u králíků, kterým se sprejováním aplikoval farmaceutický přípravek, který vykazuje skoro izotonický osmotický tlak 340 mol/m3 (kompozice č. 25) nebo farmaceutický přípravek, jehož osmotický tlak je 4000 mol/m3 (kompozice č. 26). Jak se ukazuje v tabulce č. 5, biologická dostupnost se zvýšila 13 až 19 krát. Dokonce v případě farmaceutických přípravků, které mají nízký osmotický tlak, bylo jejich množství v plazmě skoro stejné jako v případě farmaceutických přípravků, které mají izotonický nebo vysoký osmotický tlak, pokud neobsahují ve vodě nerozpustnou nebo ve vodě málo rozpustnou látku (kompozice č. 27 až 28). Tyto výsledky ukazují, že účinek osmotického tlaku farmaceutického přípravku, který je izotonický nebo ukazuje nižší prostupnost ve vodě málo rozpustné látky do krve, je značně zřejmý pouze když zahrnuje ve vodě nerozpustnou nebo ve vodě málo rozpustnou látku, čímž se demonstruje účinek vodné farmaceutické kompozice podle vynálezu vhodné pro aplikaci na sliznici.
S ohledem na výsledky při porovnání absorpce fluoresceinu v příkladu 1 a porovnávacího příkladu 1, vztah mezi osmotickým tlakem a biologickou dostupností je zobrazen na obrázku č. 1.
- 14CZ 298466 B6
S ohledem na výsledky při porovnání absorpce 5-karboxyfluoresceinu v příkladu 2 a v porovnávacího příkladu 2, vztah mezi osmotickým tlakem a biologickou dostupností je zobrazen na obrázku č. 2. Také s ohledem na výsledky při porovnání absorpce kalcitoninu lososa v příkladu 3 a porovnávacího příkladu 3, vztah mezi osmotickým tlakem a biologickou dostupností je zobrazen na obrázku č. 3. Je zřejmé, že u libovolného z léků biologická dostupnost roste s klesajícím osmotickým tlakem a že ve vodě nerozpustná nebo ve vodě málo rozpustná látka reprezentovaná krystalickou celulózoularmelózou sodíku je nutná, aby se získala vysoká biologická dostupnost.
Na obrázku č. 4 je fotografie, která znázorňuje rozšíření kompozice v případě, že kompozice podle vynálezu vykazuje osmotický tlak 10mol/m3 a 290 mol/m3 (je izotonická), když se přidá do fyziologického roztoku, který má stejný osmotický tlak jako hlen na sliznici (tak může simulovat mukus). Obrázek ukazuje, že kompozice podle vynálezu si zachovávají svůj nízký osmotický tlak, zatímco izotonické kompozice snadno tvoří disperze.
Příklad 4
Připravily se kompozice fluoresceinu č. 29 až 33 vhodné pro aplikaci na sliznici, která obsahují komponenty popsané v následující tabulce č. 7. V případě každého farmaceutického přípravku se měřil osmotický tlak za použití mikro-osmometru model 3MO z firmy Advance Instruments, lne.. Výsledek je uveden v tabulce č. 7. Biologická dostupnost (B.A.) kompozic č. 29 až 33 se stanovila způsobem popsaným v pracovním příkladu č. 1 a je také uvedena v tabulce č. 7. 120 minut po té se nechaly králíci vykrvácet a nosní dutina se promyla 500 ml 4 mM roztoku NaOH ve vodě. Pak se stanovila pomocí HPLC koncentrace fluoresceinu v promývacím roztoku. Množství fluoresceinu v promývacím roztoku vzhledem k aplikovanému množství se vypočítalo jako zbytkový poměr v nosní dutině. Průměrný zbytkový poměr v nosní dutině v případě tří králíků je uveden v tabulce č. 7.
Tabulka č. 7
Kompozice č. | Kompozice | Osmotický tlak (mol/m3) | Zbytkový poměr v nosní dutině (%) | B.A. (%) |
29 | Fluorescein: 0,1 % (hmotn.) Ka rba zochrom: 0,1% (hmotn.) Krystalická celulózakarmelóza sodná : 1,7 % (hmotn.) Polysorbát 80: 0,1 % (hmotn.) Chlorid benzalkonia: 0,03 % (hmotn.) | 5 | 49 | 30 |
- 15CZ 298466 B6
30 | FÍuorescein: 0,1 % (hmotn.) Karbazochrom: 0,1% (hmotn.) Krystalická celulózakarmelóza sodná : 1,7 % (hmotn.) Polysorbát 80: 0,1 % (hmotn.) Chlorid benzalkonia: 0,03 % (hmotn.) Chlorid sodný: 0,008 % (hmotn.) | 30 | 32 | 22 |
31 | FÍuorescein: 0,1 % (hmotn.) Karbazochrom: 0,1% (hmotn.) Krystalická celulózakarmelóza sodná: 1,7 % (hmotn.) Polysorbát 80: 0,1 % (hmotn.) Chlorid benzalkonia: 0,03 % (hmotn.) Chlorid sodný: 0,2 % (hmotn.) | 72 | 10 | 10 |
32 | FÍuorescein: 0,1 % (hmotn.) Karbazochrom: 0,1% (hmotn.) Krystalická celulózakarmelóza sodná : 1,7 % (hmotn.) Polysorbát 80: 0,1 % (hmotn.) Chlorid benzalkonia: 0,03 % (hmotn.) Chlorid sodný: 0,4 % (hmotn.) | 128 | 9 | 7 |
- 16CZ 298466 B6
33 | Fluorescein: 0,1 % (hmotn.) Karbazochrom: 0,1% (hmotn.) Krystalická celulózakarmelóza sodná : 1,7 % (hmotn.) Polysorbát 80: 0,1 % (hmotn.) Chlorid benzalkonia: 0,03 % (hmotn.) | 7 | 51 | 28 |
Porovnávací příklad č. 4
Připravily se kompozice fluoresceinu č. 34 až 38 vhodné pro aplikaci na sliznici obsahující komponenty popsané v následující tabulce č. 8. V případě každého farmaceutického přípravku se měřil osmotický tlak za použití mikro-osmometru model 3MO z firmy Advance Instruments, lne.. Výsledek je uveden v tabulce č. 4. Biologická dostupnost (B.A.) kompozic č. 34 až 38 se stanovila způsobem popsaným v pracovním příkladu ě. 4 a také se uvádí v tabulce č. 8.
Tabulka č. 8
Kompozice č. | Kompozice | Osmotický tlak (mol/m3) | Zbytkový poměr v nosní dutině (%) | B.A. (%) |
34 | Fluorescein: 0,1 % (hmotn.) Krystalická celulózakarmelóza sodná : 1,7 % (hmotn.) Polysorbát 80: 0,1 % (hmotn.) Chlorid benzalkonia: 0,03 % (hmotn.) | 5 | 23 | 63 |
35 | Fluorescein: 0,1 % (hmotn.) Krystalická celulózakarmelóza sodná : 1,7 % (hmotn.) Polysorbát 80: 0,1 % (hmotn.) Chlorid benzalkonia: 0,03 % (hmotn.) Chlorid sodný: 0,008 % (hmotn.) | 30 | 15 | 47 |
-17CZ 298466 B6
36 | Fluorescein: 0,1 % (hmotn.) Krystalická celulózakarmelóza sodná : 1,7 % (hmotn.) Polysorbát 80: 0,1 % (hmotn.) Chlorid benzalkonia: 0,03 % (hmotn.) Chlorid sodný: 0,2 % (hmotn.) | 72 | 5 | 16 |
37 | Fluorescein: 0,1 % (hmotn.) Krystalická celulózakarmelóza sodná : 1,7 % (hmotn.) Polysorbát 80: 0,1 i (hmotn.) Chlorid benzalkonia: 0,03 % (hmotn.) Chlorid sodný: 0,4 % (hmotn.) | 128 | 4 | 13 |
Zbytkový poměr v nosní dutině a retentivita nosní sliznice modelového léku fluoresceinu je dvakrát až třikrát vyšší v příkladech uvedeného vynálezu (kompozice č. 29 až 33), které obsahují hemostatické činidlo (karbozochrom nebo kyselinu tranexomovou), než v porovnávacích příkladech (kompozice č. 34 až 37), kde kompozice neobsahující žádné hemostatické činidlo. Zvláště v případě, že osmotický tlak je tak nízký jako 5 mol/m3 (kompozice č. 33), pak zbytkový poměr v nosní dutině je velmi vysoký přibližně 50 %. Výsledek ukazuje, že lék prostupující do krve, když se aplikuje dohromady s hemostatickým činidlem, zůstává po jediné aplikaci na sliznicí, aniž projde do krve. To naznačuje, že vynález nelze použít v případě léků, jejichž účinnost závisí na množství léku a na čase zadržení na lokální sliznicí, což může mít vedlejší účinky.
Dále se ukázalo, že množství zbývající se sliznicí je vyšší v případě farmaceutických přípravků, které mají nízký, osmotický tlak, což znamená, že množství, které se dostalo do krve je vyšší. To naznačuje, že použitelnost vynálezu je větší v případě farmaceutických přípravků, které mají nízký osmotický tlak.
Průmyslová využitelnost
Vynález je výhodné použít vzhledem k jeho terapeutickým a ekonomickým účinkům v případě terapie formou léků, které se aplikují na sliznici tedy ve farmaceutickém průmyslu.
Claims (32)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Vodná farmaceutická kompozice vhodná pro aplikaci na sliznici, vyznačující se tím, že obsahuje jednu nebo více ve vodě nerozpustných a/nebo ve vodě málo rozpustných látek a jeden nebo více medikamentů a její osmotický tlak je 150 mOsm nebo menší.
- 2. Vodná farmaceutická kompozice vhodná pro aplikaci na sliznici podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje jedno nebo více hemostatických činidel, jednu nebo více ve vodě nerozpustných a/nebo ve vodě málo rozpustných látek a jeden nebo více medikamentů a její osmotický tlak je 150 mOsm nebo menší.
- 3. Farmaceutická kompozice vhodná pro aplikaci na sliznici podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že osmotický tlak je 128 mOsm nebo menší.
- 4. Farmaceutická kompozice vhodná pro aplikaci na sliznici podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že osmotický tlak je 60 mOsm nebo menší.
- 5. Farmaceutická kompozice vhodná pro aplikaci na sliznici podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že osmotický tlak je 30 mOsm nebo menší.
- 6. Farmaceutická kompozice vhodná pro aplikaci na sliznici podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že osmotický tlak je 10 mOsm nebo menší.
- 7. Farmaceutická kompozice vhodná pro aplikaci na sliznici podle některého z nároků 1 až 6, vyznačující se tím, že dále obsahuje činidlo, které řídí osmotický tlak.
- 8. Farmaceutická kompozice vhodná pro aplikaci na sliznici podle nároku 7, vyznačující se tím, že činidlo řídící osmotický tlak je sůl.
- 9. Farmaceutická kompozice vhodná pro aplikaci na sliznici podle nároku 8, vyznačující se tím, že činidlo řídící osmotický tlak je chlorid sodný.
- 10. Farmaceutická kompozice vhodná pro aplikaci na sliznici podle nároku 7, vyznačující se tím, že činidlo řídící osmotický tlak je ve vodě rozpustný cukr.
- 11. Farmaceutická kompozice vhodná pro aplikaci na sliznici podle nároku 10, vyznačující se tím, že činidlo řídící osmotický tlak je glukóza.
- 12. Farmaceutická kompozice vhodná pro aplikaci na sliznici podle některého z nároků 1 až 11, vyznačující se tím, že ve vodě nerozpustná a/nebo ve vodě málo rozpustná látka je celulóza.
- 13. Farmaceutická kompozice vhodná pro aplikaci na sliznici podle nároku 12, vyznačující se tím, že celulóza je krystalická celulóza.
- 14. Farmaceutická kompozice vhodná pro aplikaci na sliznici podle některého z nároků 1 až 11, vyznačující se tím, že jedna nebo více ve vodě nerozpustných a/nebo ve vodě málo rozpustných látek je přítomna ve formě pevných částic ve vodném médiu.
- 15. Farmaceutická kompozice vhodná pro aplikaci na sliznici podle některého z nároků 1 až 11, vyznačující se tím, že jedna nebo více ve vodě nerozpustných a/nebo ve vodě málo rozpustných látek je rozptýlena jako pevné částice ve vodném médiu.-19CZ 298466 B6
- 16. Farmaceutická kompozice vhodná pro aplikaci na sliznici podle některého z nároků 1 až 15, vyznačující se tím, že dále obsahuje ve vodě rozpustnou polymerní látku.
- 17. Farmaceutická kompozice vhodná pro aplikaci na sliznici podle nároku 16, vyznačující se tím, že ve vodě rozpustný polymer je jeden nebo více polymerů vybraných ze skupiny zahrnující kyselinu alginovou, polyetylenglykol, glycerin, polyoxyetylenpolyoxypropylenglykol, propylenglykol, pektin, nízký metoxylpektin, guarový polysacharid, arabskou gumu, karagen, metylcelulózu, karboxymetylcelulózu sodnou, xantanovou gumu, hydroxylpropylcelulózu a hydroxypropylmetylcelulózu.
- 18. Farmaceutická kompozice vhodná pro aplikaci na sliznici podle nároku 17, vyznačující se tím, že ve vodě rozpustný polymer je karboxymetylcelulóza sodná.
- 19. Farmaceutická kompozice vhodná pro aplikaci na sliznici podle nároku 17, vyznačující se tím, že ve vodě rozpustný polymer je xantanová guma.
- 20. Farmaceutická kompozice vhodná pro aplikaci na sliznici podle nároku 17, vyznačující se tím, že ve vodě rozpustný polymer je hydroxylpropylmetylcelulóza.
- 21. Farmaceutická kompozice vhodná pro aplikaci na sliznici podle nároku 16, vyznačující se tím, že kombinace ve vodě nerozpustné látky a ve vodě rozpustného polymeru je krystalická celulóza-karmelóza sodná.
- 22. Farmaceutická kompozice vhodná pro aplikaci na sliznici podle některého z nároků 1 až 21, vyznačující se tím, že dále obsahuje povrchově aktivní činidlo.
- 23. Farmaceutická kompozice vhodná pro aplikaci na sliznici podle nároku 22, vyznačující se tím, že povrchově aktivní činidlo je polysorbát 80.
- 24. Farmaceutická kompozice vhodná pro aplikaci na sliznici podle některého z nároků 1 až 23, vyznačující se tím, že medikament je ve vodě rozpustný medikament.
- 25. Farmaceutická kompozice vhodná pro aplikaci na sliznici podle některého z nároků 1 až 24, vyznačující se tím, že medikament jev tucích rozpustný medikament.
- 26. Farmaceutická kompozice vhodná pro aplikaci na sliznici podle některého z nároků 1 až 25, vyznačující se tím, že sliznice je nosní sliznice.
- 27. Farmaceutická kompozice vhodná pro aplikaci na sliznici podle libovolného z nároků 2 až 26, vyznačující se tím, že hemostatické činidlo jedno nebo více činidel vybraných ze skupiny zahrnující kyselinu tranexamovou, kyselinu epsilon-aminokapronovou, karbazochrom, karbazochromsulfonát, karbazochromsulfonát sodný, fytonadion, etamsylát, monoetanol-aminoleát, trombin, hemokoagláza a adrenochrom-monoaminoguanidin-mesilát.
- 28. Farmaceutická kompozice vhodná pro aplikaci na sliznici podle některého z nároků 2 až 27, vyznačující se tím, že činidlo, které je jiné než hemostatické činidlo, je jeden nebo více činidel vybraných ze skupiny zahrnující antialergické činidlo, antihistaminové činidlo, anticholinergikum, steroid, vakcínu a látku vhodnou pro genovou terapii, a sliznici je nosní sliznice.
- 29. Farmaceutická kompozice vhodná pro aplikaci na sliznici podle nároku 28, vyznačující se tím, že činidlo, které je jiné než hemostatické činidlo je steroid.
- 30. Farmaceutická kompozice vhodná pro aplikaci na sliznici podle některého z nároků 1 až 6, vyznačující se tím, že koncentrace ve vodě nerozpustných a/nebo ve vodě málo-20CZ 298466 B6 rozpustných látek je 1 až 10% hmotnostních vztaženo k celkové hmotnosti kompozice a koncentrace medikamentu je 0,01 až 1 % hmotnostní vztaženo k celkové hmotnosti kompozice.
- 31. Farmaceutická kompozice vhodná pro aplikaci na sliznici podle nároku 30, vyzna5 čující se tím, že koncentrace medikamentu je 0,01 až 0,5 % hmotnostního vztaženo k celkové hmotnosti kompozice.
- 32. Farmaceutická kompozice vhodná pro aplikaci na sliznici podle nároku 30, vyznačující se tím, že koncentrace medikamentu je 0,05 až 0,5 % hmotnostního vztaženo10 k celkové hmotnosti kompozice.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP11088798 | 1998-04-21 | ||
JP11088898 | 1998-04-21 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ460499A3 CZ460499A3 (cs) | 2000-05-17 |
CZ298466B6 true CZ298466B6 (cs) | 2007-10-10 |
Family
ID=26450407
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ0460499A CZ298466B6 (cs) | 1998-04-21 | 1999-04-21 | Vodná farmaceutická kompozice vhodná pro aplikacina sliznici |
Country Status (36)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US6939559B1 (cs) |
EP (1) | EP0998916B1 (cs) |
JP (2) | JP5142420B2 (cs) |
KR (1) | KR100686901B1 (cs) |
CN (1) | CN1304052C (cs) |
AT (1) | ATE336986T1 (cs) |
AU (1) | AU757772B2 (cs) |
BG (1) | BG64919B1 (cs) |
BR (1) | BRPI9906372B8 (cs) |
CA (1) | CA2294457C (cs) |
CY (1) | CY1105771T1 (cs) |
CZ (1) | CZ298466B6 (cs) |
DE (1) | DE69932905T2 (cs) |
DK (1) | DK0998916T3 (cs) |
EA (1) | EA002967B1 (cs) |
EE (1) | EE05072B1 (cs) |
ES (1) | ES2272064T3 (cs) |
GE (1) | GEP20022669B (cs) |
GT (2) | GT199900180A (cs) |
HR (1) | HRP990402C1 (cs) |
HU (1) | HU226712B1 (cs) |
ID (1) | ID24818A (cs) |
IL (1) | IL133614A (cs) |
IS (1) | IS2453B (cs) |
NO (1) | NO328270B1 (cs) |
NZ (1) | NZ501950A (cs) |
PL (1) | PL197875B1 (cs) |
PT (1) | PT998916E (cs) |
RS (1) | RS49764B (cs) |
SI (1) | SI0998916T1 (cs) |
SK (1) | SK286101B6 (cs) |
TR (1) | TR199903193T1 (cs) |
TW (1) | TWI243687B (cs) |
UA (1) | UA77640C2 (cs) |
WO (1) | WO1999053899A1 (cs) |
ZA (1) | ZA997727B (cs) |
Families Citing this family (31)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6261836B1 (en) * | 1996-10-01 | 2001-07-17 | Geron Corporation | Telomerase |
AR026073A1 (es) | 1999-10-20 | 2002-12-26 | Nycomed Gmbh | Composicion farmaceutica acuosa que contiene ciclesonida |
AR026072A1 (es) | 1999-10-20 | 2002-12-26 | Nycomed Gmbh | Composicion farmaceutica que contiene ciclesonida para aplicacion a la mucosa |
US6932861B2 (en) | 2000-11-28 | 2005-08-23 | Fmc Corporation | Edible PGA coating composition |
WO2004019955A1 (en) * | 2002-08-30 | 2004-03-11 | Altana Pharma Ag | The use of the combination of ciclesonide and antihistamines for the treatment of allergic rhinitis |
WO2004052399A1 (ja) * | 2002-12-10 | 2004-06-24 | Showa Yakuhin Kako Co., Ltd. | 局所麻酔用組成物 |
HRP20050611B1 (hr) * | 2002-12-12 | 2013-12-20 | Takeda Gmbh | Kombinacijski lijek |
US20050025825A1 (en) | 2003-07-31 | 2005-02-03 | Xanodyne Pharmacal, Inc. | Tranexamic acid formulations with reduced adverse effects |
JP5618452B2 (ja) * | 2003-09-16 | 2014-11-05 | タケダ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツングTakeda GmbH | 呼吸器疾患の治療のためのシクレソニドの使用 |
PE20050941A1 (es) | 2003-12-16 | 2005-11-08 | Nycomed Gmbh | Suspensiones acuosas de ciclesonida para nebulizacion |
JP4128521B2 (ja) * | 2003-12-19 | 2008-07-30 | 信越化学工業株式会社 | ゲル状シート及びその製造方法 |
US8022106B2 (en) | 2004-03-04 | 2011-09-20 | Ferring B.V. | Tranexamic acid formulations |
US20090215898A1 (en) | 2004-03-04 | 2009-08-27 | Xanodyne Pharmaceuticals, Inc. | Tranexamic acid formulations |
US7947739B2 (en) | 2004-03-04 | 2011-05-24 | Ferring B.V. | Tranexamic acid formulations |
US20050244495A1 (en) | 2004-03-04 | 2005-11-03 | Xanodyne Pharmaceuticals, Inc. | Tranexamic acid formulations |
CA2563556C (en) * | 2004-04-20 | 2013-01-29 | Altana Pharma Ag | Use of ciclesonide for the treatment of respiratory diseases in a smoking patient |
DE602005015506D1 (de) * | 2004-04-28 | 2009-09-03 | Shinetsu Chemical Co | Filmzubereitung und Verfahren zu deren Herstelllung |
US20070231396A1 (en) * | 2006-03-29 | 2007-10-04 | Ray Charles D | Medication spray formulation |
EP2265250A2 (en) * | 2008-03-14 | 2010-12-29 | Cephalon, Inc. | Enhanced transmucosal composition and dosage form |
EP2445472B1 (de) * | 2009-06-24 | 2017-12-27 | Lipoid GmbH | Zusammensetzung für kosmetische, pharmazeutische oder diätetische anwendungen |
WO2011135585A2 (en) | 2010-04-28 | 2011-11-03 | Cadila Healthcare Limited | Aqueous pharmaceutical solution of ciclesonide |
CA2812299C (en) | 2010-09-23 | 2020-08-04 | Inflammagen, Llc | Administration of serine protease inhibitors to the stomach |
DK2661308T3 (da) * | 2011-01-05 | 2019-08-12 | Prenatal Int Gmbh | Hypotonisk vandig sammensætning med reduceret chloridindhold med eller uden phospholipider |
ES2375784B1 (es) | 2011-12-22 | 2013-01-24 | Laboratorios Kin S.A. | Gel de ácido tranexámico |
US9314442B2 (en) | 2014-03-25 | 2016-04-19 | Leading BioSciences, Inc. | Compositions for the treatment of autodigestion |
CN104473864B (zh) * | 2014-11-25 | 2017-02-22 | 陈长潭 | 一种卡络磺钠半固体制剂及其制备方法 |
MX2018005363A (es) | 2015-10-30 | 2018-09-05 | Teijin Pharma Ltd | Composicion farmaceutica destinada para administrarse a la mucosa nasal. |
US11666532B2 (en) | 2018-01-19 | 2023-06-06 | Hyloris Developments Sa | Tranexamic acid oral solution |
EP4218822A4 (en) * | 2020-09-25 | 2024-10-16 | Astellas Pharma Inc. | Pharmaceutical composition for otic administration |
JP2022130270A (ja) * | 2021-02-25 | 2022-09-06 | シンバイオシス株式会社 | 腸管吸収用補助剤及びその利用方法 |
EP4062919A1 (de) | 2021-03-24 | 2022-09-28 | Prenatal International GmbH | Eine oder mehrere zusammensetzungen auf basis des menschlichen fruchtwassers zur anwendung in einem verfahren zur enteralen ernährung, zur enteralen ernährungsergänzung und/oder zur behandlung und/oder versorgung von kapillararmen schichten |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0496308A1 (en) * | 1991-01-24 | 1992-07-29 | Glaxo Group Limited | Intranasal compositions comprising 3-[2-(dimethylamino) ethyl]-N-methyl-1H-indole-5-methynesulphonamide |
CZ281942B6 (cs) * | 1992-02-06 | 1997-04-16 | Glaxo Group Limited | Farmaceutický prostředek |
CZ284045B6 (cs) * | 1991-12-27 | 1998-07-15 | Merck And Co., Inc. | Zařízení k řízenému uvolňování léčiva v disperzní formě a způsob výroby tohoto zařízení |
Family Cites Families (42)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4271143A (en) | 1978-01-25 | 1981-06-02 | Alcon Laboratories, Inc. | Sustained release ophthalmic drug dosage |
CH657779A5 (de) | 1982-10-05 | 1986-09-30 | Sandoz Ag | Galenische zusammensetzungen enthaltend calcitonin. |
AU572815B2 (en) | 1982-12-29 | 1988-05-19 | Armour Pharmaceutical Company | Pharmaceutical calcitonin compositions for intranasal application |
JPS59163313A (ja) * | 1983-03-09 | 1984-09-14 | Teijin Ltd | 経鼻投与用ペプチドホルモン類組成物 |
GB8514090D0 (en) * | 1985-06-04 | 1985-07-10 | Sandoz Ltd | Organic compounds |
JPS6034925A (ja) * | 1983-08-04 | 1985-02-22 | Mitsubishi Chem Ind Ltd | 2−ヒドロキシイソフタルアルデヒド類の製造法 |
US4615697A (en) | 1983-11-14 | 1986-10-07 | Bio-Mimetics, Inc. | Bioadhesive compositions and methods of treatment therewith |
JPS60123426A (ja) * | 1983-12-07 | 1985-07-02 | Eisai Co Ltd | 経鼻投与用セクレチン製剤 |
JPS60224616A (ja) | 1984-04-24 | 1985-11-09 | Teijin Ltd | 経鼻投与用組成物 |
US5179079A (en) | 1986-12-16 | 1993-01-12 | Novo Nordisk A/S | Nasal formulation and intranasal administration therewith |
NZ222907A (en) | 1986-12-16 | 1990-08-28 | Novo Industri As | Preparation for intranasal administration containing a phospholipid absorption enhancing system |
MY102411A (en) | 1986-12-23 | 1992-06-17 | Ciba Geigy Ag | Nasal solutions |
JPS63303031A (ja) | 1987-05-30 | 1988-12-09 | Nippon Piston Ring Co Ltd | コンプレッサ用ベ−ン |
JPS63303931A (ja) * | 1987-06-05 | 1988-12-12 | Sumitomo Pharmaceut Co Ltd | 経鼻投与用成長ホルモン放出活性物質製剤 |
PT88490B (pt) * | 1987-09-14 | 1992-11-30 | Novo Nordisk As | Processo para a preparacao de composicoes farmaceuticas para libertacao nao-enterica trans-mucosa contendo monossacaridos ou oligossacaridos |
US5188826A (en) | 1988-02-08 | 1993-02-23 | Insite Vision Incorporated | Topical ophthalmic suspensions |
US5192535A (en) | 1988-02-08 | 1993-03-09 | Insite Vision Incorporated | Ophthalmic suspensions |
US5776493A (en) | 1989-07-14 | 1998-07-07 | Alza Corporation | Oral osmotic device for delivery of nystatin with hydrogel driving member |
DK0431719T3 (da) | 1989-10-31 | 1995-02-27 | Columbia Lab Inc | Vaginalt vævsbefugtende præparat |
US5147654A (en) | 1990-07-23 | 1992-09-15 | Alza Corporation | Oral osmotic device for delivering nicotine |
JPH078806B2 (ja) * | 1990-08-16 | 1995-02-01 | 旭化成工業株式会社 | カルシトニン類含有経鼻投与用乳剤 |
GB9103824D0 (en) | 1991-02-23 | 1991-04-10 | Fisons Ag | Formulation |
EP0578780B1 (en) | 1991-04-03 | 2003-07-02 | Keimowitz, Rudolph, M.D. | Suppression of thromboxane levels by percutaneous administration of aspirin |
US5200195A (en) | 1991-12-06 | 1993-04-06 | Alza Corporation | Process for improving dosage form delivery kinetics |
CN1075081A (zh) * | 1992-02-01 | 1993-08-11 | 解放军陆军第44医院 | 复方胶体麻醉剂的配制方法 |
JP3047948B2 (ja) | 1992-12-07 | 2000-06-05 | 株式会社ツムラ | ペプチド類経鼻投与用組成物 |
US5340572A (en) | 1993-02-08 | 1994-08-23 | Insite Vision Incorporated | Alkaline ophthalmic suspensions |
US5409703A (en) | 1993-06-24 | 1995-04-25 | Carrington Laboratories, Inc. | Dried hydrogel from hydrophilic-hygroscopic polymer |
JP3781792B2 (ja) | 1993-12-27 | 2006-05-31 | 千寿製薬株式会社 | ジフルプレドナート含有点眼用懸濁液剤 |
JPH07188059A (ja) * | 1993-12-28 | 1995-07-25 | Rohto Pharmaceut Co Ltd | 歯周病治療剤 |
RU2102979C1 (ru) | 1994-07-18 | 1998-01-27 | Панкрушева Татьяна Александровна | Средство для лечения гнойно-воспалительных процессов кожи и слизистых оболочек различной этиологии |
AU6392496A (en) | 1995-06-29 | 1997-01-30 | Mcneil-Ppc, Inc. | The combination of topical nasal antihistamines and topical nasal steroids |
JP3098401B2 (ja) | 1995-07-12 | 2000-10-16 | 株式会社エルティーティー研究所 | 経鼻投与用製剤 |
JP2791317B2 (ja) | 1995-12-26 | 1998-08-27 | 株式会社三和化学研究所 | 多層フィルム製剤 |
ATE247456T1 (de) * | 1996-02-27 | 2003-09-15 | Teijin Ltd | Puderförmige zusammensetzung zur nasalen anwendung |
JPH09253220A (ja) | 1996-03-26 | 1997-09-30 | Kaajiopeeshingu Res Lab:Kk | 生体内に植え込み可能なリード |
US5976573A (en) | 1996-07-03 | 1999-11-02 | Rorer Pharmaceutical Products Inc. | Aqueous-based pharmaceutical composition |
RU2111829C1 (ru) | 1996-10-09 | 1998-05-27 | Буркин Сергей Павлович | Способ непрерывного получения тонкой металлической полосы и машина для его осуществления |
US5955097A (en) | 1996-10-18 | 1999-09-21 | Virotex Corporation | Pharmaceutical preparation applicable to mucosal surfaces and body tissues |
TW503113B (en) | 1997-01-16 | 2002-09-21 | Senju Pharma Co | Aqueous suspension for nasal administration |
JP4009355B2 (ja) | 1997-10-02 | 2007-11-14 | 村樫石灰工業株式会社 | 芝草地に発生するコケ・藻類の防除用組成物及び防除方法 |
RU11829U1 (ru) | 1999-05-05 | 1999-11-16 | Специальное конструкторское бюро транспортного машиностроения (ОАО Спецмаш) | Рабочая площадка для буровых установок |
-
1999
- 1999-04-20 TW TW088106305A patent/TWI243687B/zh active
- 1999-04-21 KR KR1019997012103A patent/KR100686901B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-21 PT PT99917086T patent/PT998916E/pt unknown
- 1999-04-21 HU HU0002512A patent/HU226712B1/hu unknown
- 1999-04-21 EA EA200000060A patent/EA002967B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-04-21 BR BRPI9906372A patent/BRPI9906372B8/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-04-21 CN CNB998008850A patent/CN1304052C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-21 DK DK99917086T patent/DK0998916T3/da active
- 1999-04-21 CA CA002294457A patent/CA2294457C/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-21 CZ CZ0460499A patent/CZ298466B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-04-21 HR HR990402A patent/HRP990402C1/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-04-21 ES ES99917086T patent/ES2272064T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-21 GE GEAP19995184A patent/GEP20022669B/en unknown
- 1999-04-21 NZ NZ501950A patent/NZ501950A/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-04-21 ID IDW991640A patent/ID24818A/id unknown
- 1999-04-21 AT AT99917086T patent/ATE336986T1/de active
- 1999-04-21 PL PL337534A patent/PL197875B1/pl unknown
- 1999-04-21 TR TR1999/03193T patent/TR199903193T1/xx unknown
- 1999-04-21 JP JP55279399A patent/JP5142420B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-21 DE DE69932905T patent/DE69932905T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-21 EP EP99917086A patent/EP0998916B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-21 AU AU35343/99A patent/AU757772B2/en not_active Expired
- 1999-04-21 SK SK1823-99A patent/SK286101B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-04-21 UA UA2000010301A patent/UA77640C2/uk unknown
- 1999-04-21 EE EEP199900589A patent/EE05072B1/xx unknown
- 1999-04-21 SI SI9930931T patent/SI0998916T1/sl unknown
- 1999-04-21 US US09/446,276 patent/US6939559B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-21 WO PCT/JP1999/002126 patent/WO1999053899A1/ja active IP Right Grant
- 1999-09-21 IL IL13361499A patent/IL133614A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-10-19 GT GT199900180A patent/GT199900180A/es unknown
- 1999-10-19 GT GT199900180AK patent/GT199900180AA/es unknown
- 1999-10-20 RS YUP-544/99A patent/RS49764B/sr unknown
- 1999-12-15 BG BG104020A patent/BG64919B1/bg unknown
- 1999-12-17 ZA ZA9907727A patent/ZA997727B/xx unknown
- 1999-12-20 IS IS5312A patent/IS2453B/is unknown
- 1999-12-20 NO NO19996323A patent/NO328270B1/no not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-07-24 US US10/201,303 patent/US7235247B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2003
- 2003-12-25 JP JP2003430651A patent/JP2004099624A/ja active Pending
-
2005
- 2005-04-11 US US11/102,760 patent/US20050181054A1/en not_active Abandoned
-
2006
- 2006-11-10 CY CY20061101626T patent/CY1105771T1/el unknown
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0496308A1 (en) * | 1991-01-24 | 1992-07-29 | Glaxo Group Limited | Intranasal compositions comprising 3-[2-(dimethylamino) ethyl]-N-methyl-1H-indole-5-methynesulphonamide |
CZ284045B6 (cs) * | 1991-12-27 | 1998-07-15 | Merck And Co., Inc. | Zařízení k řízenému uvolňování léčiva v disperzní formě a způsob výroby tohoto zařízení |
CZ281942B6 (cs) * | 1992-02-06 | 1997-04-16 | Glaxo Group Limited | Farmaceutický prostředek |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CZ298466B6 (cs) | Vodná farmaceutická kompozice vhodná pro aplikacina sliznici | |
US6767901B1 (en) | Ciclesonide contained pharmaceutical composition for application to mucosa | |
CN103384513B (zh) | 维生素b12的鼻用组合物 | |
MXPA99011639A (en) | Medicinal compositions for application to mucosa | |
HK1050858B (en) | Ciclesonide contained pharmaceutical composition for application to mucosa |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
MK4A | Patent expired |
Effective date: 20190421 |