CZ460499A3 - Vodná farmaceutická kompozice vhodná pro aplikaci na sliznici - Google Patents

Vodná farmaceutická kompozice vhodná pro aplikaci na sliznici Download PDF

Info

Publication number
CZ460499A3
CZ460499A3 CZ19994604A CZ460499A CZ460499A3 CZ 460499 A3 CZ460499 A3 CZ 460499A3 CZ 19994604 A CZ19994604 A CZ 19994604A CZ 460499 A CZ460499 A CZ 460499A CZ 460499 A3 CZ460499 A3 CZ 460499A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
application
pharmaceutical composition
mucosa
water
osmotic pressure
Prior art date
Application number
CZ19994604A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ298466B6 (cs
Inventor
Yoshihisa Nishibe
Wataru Kinoshita
Hiroyuki Kawabe
Original Assignee
Teijin Limited
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26450407&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ460499(A3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Teijin Limited filed Critical Teijin Limited
Publication of CZ460499A3 publication Critical patent/CZ460499A3/cs
Publication of CZ298466B6 publication Critical patent/CZ298466B6/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0043—Nose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/18—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones
    • A61P5/22—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones for decreasing, blocking or antagonising the activity of calcitonin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/186—Quaternary ammonium compounds, e.g. benzalkonium chloride or cetrimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Description

Vodná farmaceutická ·· ···· kompozice vhodná pro aplikaci na sliznici
Oblast vynálezu
Vynález popisuje farmaceutickou kompozici vhodnou pro aplikaci na sliznici, která se používá při terapii léčivy, jenž obsahují ve vodě rozpustnou nebo málo rozpustnou látku, léčivo a jejíž osmotický tlak je menší než 290 mOsm. Vynález dále popisuje farmaceutickou kompozici vhodnou pro aplikaci na sliznici, která obsahuje ve vodě nerozpustnou nebo málo rozpustnou látku, medikament a vodné médium a jejíž osmotický tlak je menší než 290 mOsm. Tato vlastnost ji činí lepší ve srovnání s běžnými farmaceutickými kompozicemi, které se aplikuji na sliznici. Způsobuje to účinná a vysoká prostupnost sliznici do krve.
Vynález popisuje farmaceutickou kompozici vhodnou pro aplikaci na sliznici obsahující hemostatické činidlo a medikament. Vynález popisuje farmaceutickou kompozici vhodnou pro aplikaci na sliznici, kde se medikament míchá s hemostatickým činidlem, což tuto kompozici činí lepší ve srovnání s běžnými farmaceutickými kompozicemi, které se aplikují na sliznici. Způsobuje to vysoká prostupnost a zadržení v sliznici.
Dosavadní stav techniky
Aplikace na sliznici, jako metoda terapie léčivy (1) umožňuje přímou aplikaci na poškozenou oblast onemocnění lokálních oblastí, jako je nosní, ústní a vaginální sliznice, (2) v případě použití nosního spreje na nosní sliznici a v případě čípků pro sliznici rekta je možné očekávat okamžité účinky u systémových onemocnění; (3) Aplikace uvedené kompozice může probíhat injekcí, jako orální lék cílený na sliznici střev a podobně. Farmaceutické přípravky pro aplikaci na sliznici jsou běžně dostupné (1) v případě nosního spreje pro léčbu alergických rým a (2) v případě čípků pro zmírnění bolestí.
• ·
4 4 • 4
Farmaceutické přípravky pro lokální mukózní onemocnění (popisuje se v dokumentu Saunders et. al., (WO 92-14473) zahrnují suspenze obsahující jako hlavní medikament tipredan. Tento přípravek se používá při léčbě alergické rýmy. Také v dokumentu Helzner (WO 97-01337) se popisuje farmaceutický přípravek obsahující antihistaminovou látku, steroid a vodu, který je farmaceutickým přípravkem pro léčbu alergické rýmy. Jako farmaceutický přípravek pro léčbu lokálního mukózního onemocnění (popisuje se v dokumetu Kim et al., (WO 98-00178) se popisuje suspenze, která vykazuje tixotropní vlastnosti. Tato suspenzese používá jako farmaceutický přípravek pro aplikaci na nosní sliznici. Suzuki et al. (v dokumentu přihláška japonského patentu (Kokoku) č. 60 (1985)-34925) také popisuje nepřerušovaně uvolňovaný farmaceutický přípravek pro aplikaci do nosní dutiny, který umožňuje dodat dostatečnou dodávku léku při koncentraci, která je vyhovující, aby se dosáhlo terapeutického účinku.
Řada farmaceutických přípravků pro systémové onemocnění se zakládá na zvýšené absorpci léčiv sliznici. Nagata et al. (japonská patentová přihláška (Kokai) č. 63 (1988)-303931) například popisuje metody aplikace faktoru uvolňujícího růstový hormon v kapalné formě do nosní dutiny, přičemž poměr osmotického tlaku je 1 (osmotický tlak je 290 mOsm) nebo nižší. Tato metoda umožňuje rychlou a účinnou absorpci faktoru uvolňujícího růstový hormon nosní sliznici do krevního oběhu. Dále Ohwaki et al.(japonská patentová přihláška (Kokai) č. 60 (1985)-123426) popisuje způsob aplikace roztoku sekretinu do nosní dutiny, přičemž poměr osmotického tlaku je 1 až 5 (osmotický tlak je 290 až 1450 mOsm) a hodnota pH je 2 až 5. Tato metoda umožňuje rychlou absorpci sekretinu do krevního oběhu nosní sliznici. Awatsu et al., (v publikaci Pharm. Res. Vol. 10, č. 9, 1372-1377, 1993) popisuje metodu aplikace farmaceutického roztoku na nosní sliznici, ke kterému se přidal jako zesilovač absorpce polyoxyetylen-9-lauryleter.
« φ • φ φφ φφ φφ φφ φφφφ Φφφφ φ φ φ φφφ φ φ φφφ φ φφ φφφφ φφ φφφφ φφ φφφφ φφ φφ
Tato metoda umožňuje účinnou absorpci faktoru stimulujícího kolonie granulocytů nosní mukózou do krevního oběhu.
Když se však tyto farmaceutické přípravky aplikují na sliznici, dříve než jsou adekvátně transportovány do tkáně sliznice, dochází k egutaci nebo se farmaceutické přípravky rychle vylučují mimo tkáň sliznice, což způsobuje mukociliární čistící funkce atd.. Vzhledem k tomu nemůže být ovlivněn transport adekvátního množství léčiva do krve, když je nutná systémová aplikace transportem do krevního oběhu. V tomto případě nelze použít způsob použití zesilovače absorpce, protože činidlo zesilující absorpci dráždí nosní sliznici. Na druhé straně, když dojde k lokální aplikaci prostřednictvím retence léčiva na tkáni sliznice, tkáň nemůže zadržet adekvátní množství léčiva. Dokonce, když se vyřeší problém zadržování, prostupnost do tkáně mukózy není adekvátní.
Proto je nutné vyvinout farmaceutický přípravek pro případ aplikace na sliznici, který umožňuje transport adekvátního množství léčiva sliznici do krevního oběhu. V jiném případě je nutné vyvinout farmaceutický přípravek vhodný pro aplikaci na sliznici, který umožňuje transport a retenci adekvátního množství léčiva do tkáně sliznice.
Podstata vynálezu
Vynález popisuje farmaceutickou kompozici pro aplikaci na sliznici, která je účinná a snadno prostupuje sliznici do krve (předmět vynálezu I).
Dále vynález popisuje farmaceutickou kompozici pro aplikaci na sliznici, která je účinná a vykazuje vysokou prostupnost a zadržování sliznici (předmět vynálezu II) .
Po intenzivním studiu se došlo k závěru, že je možné připravit farmaceutický přípravek pro aplikaci na sliznici, který je lepší než běžná kapalná kompozice, což je způsobeno účinnou vysokou prostupností sliznici do krve. Připraví se léčivo, které obsahuje ve vodě nerozpustnou nebo málo rozpustnou látku
• · ·· ·· • 9 9·· • · 9 9 · • · · · · a jehož osmotický tlak je menší než 290 mOsm, čímž vyhovuje vynálezu.
V dokumentu (patent (Ohwaki) a v publikaci Awazu et al.,
Pharm. Res. Vol. 10, č. 9, 1372-1377, 1993) se popisuje zvýšená absorpce léčiva sliznici tím, že se řídí osmotický tlak farmaceutického přípravku. Tento jev je však možné pozorovat pouze ve vodných přípravcích, které neobsahují ve vodě nerozpustnou a/nebo ve vodě málo rozpustnou látku, čímž se podstatně liší od farmaceutického přípravku podle vynálezu, kde je podstatná inkluze ve vodě nerozpustné a/nebo ve vodě málo rozpustné látky. Dále se v patentu (Osada) ukázalo, že absorpce faktoru uvolňujícího růstový hormon krysí nosní sliznici je vyšší, když přípravek má poměr osmotického tlaku 1 (osmotický tlak je 290 mOsm) nebo nižší. V patentu (Ohwaki) je absorpce sekretinu vyšší, když poměr osmotického tlaku je 1 (osmotický tlak je 290 mOsm) nebo vyšší a v patentu (Awazu) je absorpce faktoru stimulujícího kolonie granulocytů vyšší, když přípravek má osmotický tlak spíš 285 mOsm než 174 mOsm. Toto pozorování naznačuje, že není jednoduché, aby uvedený vynález umožňoval zvýšenou absorpci bez ohledu na typ použitého léčiva. U těchto přípravků ve vodném roztoku je stupeň zvýšení absorpce řízením osmotického tlaku maximálně přibližně třikrát vyšší ve srovnání s izotonickými farmaceutickými přípravky a proto deseti až dvaceti násobné zvýšení podle vynálezu je překvapuj ící.
Shora v textu uvedené patentové přihlášky (Saunders, WO 9214473 a Helzner, WO 97-01337) popisují farmaceutické přípravky obsahující ve vodě nerozpustnou a/nebo ve vodě málo rozpustnou látku. Saundersova patentová přihláška (WO 92-11473) obecně nepopisuje v nárocích osmotický tlak farmaceutických přípravků a v popisu uvádí, že se preferuje, je-li roztok izotonický. Helznerova patentová přihláška neuvádí osmotický tlak farmaceutických přípravků, ale v popisu uvádí, že se preferuje, aby byl roztok izotonický. Na základě těchto • 0 • · • ·
0000 ·000 0 0 0 0 0 0 0 0
000 000 0000 00 0000 00 0000 0· ·0 patentů se proto nedá očekávat drastické zvýšení absorpce při nízkém osmotickém tlaku.
Je proto překvapující, že účinek zvyšující se absorpce sliznicí je drastický v případě ko-existence ve vodě nerozpustné nebo ve vodě málo rozpustné látky. Ačkoli existují správy, že se pozoroval účinek osmotického tlaku v některých přípravcích ve formě vodného roztoku, zjistilo se, že účinek je možné pozorovat po přidání ve vodě nerozpustné a/nebo ve vodě málo rozpustné látky a uvedený účinek nezávisí na typu použitého léčiva.
Vynález popisuje vodnou farmaceutickou kompozici vhodnou pro aplikaci na sliznici, která obsahuje jednu nebo více ve vodě nerozpustných látek a/nebo ve vodě málo rozpustných látek a jednoho nebo více medikamentů, jejíž osmotický tlak je menší než 290 mOsm. Kompozicí je farmaceutická kompozice vhodná pro aplikaci na sliznici, která je lepší než běžné farmaceutické kompozice vhodné pro aplikaci na sliznici, což je způsobeno značně účinnou a vysokou prostupností sliznicí do krve.
Vynález dále popisuje, formulaci farmaceutického přípravku obsahujícího medikament, do které se přidalo hemostatické činidlo. Může se tak připravit farmaceutická kompozice podle vynálezu, která je vhodná pro aplikaci na sliznici s účinnou a vysokou prostupností sliznice.
Vynález popisuje farmaceutickou kompozici vhodnou pro aplikaci na sliznici, která obsahuje jedno nebo více hemostatických činidel a jeden nebo více medikamentů. Jde o vodnou farmaceutickou kompozici, která je vhodná pro aplikaci na sliznici a obsahuje jedno nebo více hemostatických činidel, jednu nebo více ve vodě nerozpustných látek a/nebo jednu nebo více ve vodě málo rozpustných látek a jeden nebo více medikamentů. Její osmotický tlak je méně než 290 mOsm.
Kompozice je farmaceutická kompozice vhodná pro aplikaci na sliznici, je lepší než běžné kompozice vhodné pro aplikaci na ·· ··
4 4 4 ♦ · ·
9 • · ♦ · 4 · 4
94·· ·· ··« sliznici, což způsobuje znatelně účinnější a vyšší prostupnost sliznice.
Jako medikament podle vynálezu se může použít libovolné činidlo, které zahrnuje například sedativní hypnotikum, antianxietní léčivo, antikonvulzivum, analgetické antipyretikum, lokální anestetikum, antispazmodikum, kardiální stimulant, diuretikum, vazokonstriktor, vasodilatátor, bronchodilatans, léčivo na peptické vředy, analgetikum, hormonální přípravek, antidotum, vakcínu, antibiotikum, chemoterapeutikum, léčivo pro Parkinsovu nemoc, psychoneurotikum, přípravek na uvolnění svalstva, látku proti arytmiím, léčivo proti vysokému tlaku, hypolipidemové léčivo, respirační stimulant, lék na usnadnění vykašlávání, antiflatuent, vitaminy, léky proti alergiím a podobně.
Mezi nimi se preferují léky rozpustné v tucích. Specifické příklady zahrnují vitaminy, steroidy a prostaglandiny rozpustné v tucích. Mezi činidly, které se rozpouští ve vodě se preferují ty s vysokou molekulovou hmotností. Jsou to zvláště proteiny a peptidy.
Činidla, která pozitivně působí, jsou-li přítomny ne sliznici zahrnují například léky proti alergiím, jako je tranilast, amlexanox, repirinast, ibudilast, tazanolast, pemirolast, oxatomid, azelastinhydrochlorid, terfenadin, astemizol, kromoglikát sodný, fumarát ketotifenu, fumarát emedastinu, epinastinhydrochlorid, mequitazin, suplatasttosilat, ozagrel, seratorodast, pranlukast, inhibitory 5-lipoxygenázy a antagonisty aktivující krevní destičky; steroidy proti rýmě a astma, jako jsou dipropionát beklometasonu, propionát flutikasonu, flunisolid a mometason; vakcíny, jako je chřipková HA vakcína a činidla pro genovou terapii, jako je antisense, ribozym nebo vektory.
Vynález popisuje, že ve vodě nerozpustná a/nebo ve vodě málo rozpustná látka je podstatný komponent kompozice a podle vynálezu kompozice přednostně obsahuje ve vodě nerozpustnou • · a/nebo ve vodě málo rozpustnou látku. Ve vodě nerozpustnou a/nebo ve vodě málo rozpustnou látkou může být libovolná látka. Preferované příklady zahrnují celulózy a více se preferují krystalické celulózy.
Koncentrace ve vodě nerozpustné a/nebo ve vodě málo rozpustné látky, která je přítomna na pevných částicích ve vodném médiu podle vynálezu je s výhodou 0,1 % (hmotn.) nebo vyšší vzhledem k celkovému množství přípravku. Více se preferuje koncentrace 1 až 10 % (hmotn.). Koncentrace ve vodě nerozpustné a/nebo ve vodě málo rozpustné látky, která je přítomna jako pevné částice ve vodném médiu, v kompozici podle vynálezu je s výhodou 0,1 % (hmotn.) nebo vyšší vzhledem k celkovému množství přípravku. Více se upřednostňuje koncentrace 1 až 10 % (hmotn.).
V libovolné kompozici podle vynálezu se preferuje, když ve vodě nerozpustná nebo ve vodě málo rozpustná látka, která je přítomná jako pevné částice ve vodném médiu, je ve formě homogenní disperze ve vodném médiu.
libovolného předmětu vynálezu je výhodné, aby se do kompozice podle vynálezu dále přidal ve vodě rozpustný polymer. Jsou to zvláště kyselina alginová, propylenglykol, polyetylenglykol, glycerin, polyoxyetylenpolyoxypropylenglykol, pektin, metoxylpektin, guarový polysacharid, arabská guma, karagen, metylcelulóza, karboxylmetylcelulóza sodíku, xantanová guma, hydroxylpropylcelulóza, hydroxylpropylmetylcelulóza. A upřednostňuje se karboxylmetylcelulóza sodíku, xantanová guma a hydroxypropylcelulóza. Shora uvedený polyoxyetylenpolyoxypropylenglykol je série polymerů, ve kterých etylenoxid se dále polymerizoval k propylenglykolu získanému polymerizací propylenoxidu. Rozděluje se do několika typů podle stupně polymerizace propylenoxidu a etylenoxidu s libovolným typem, který lze použít podle vynálezu. Jako preferované kombinace ve vodě rozpustných polymerů a ve vodě nerozpustné a/nebo ve vodě málo rozpustné látky, se může podle «· »* ·♦ ·«► ·♦ ♦· • # φ · · · · · · · · ·· » ·· · »··· «· · · * · ·»··»· ··« ··· ···· ·· ···» ·· ·♦·· ·· ·· vynálezu uvádět krystalická celulóza-karmelóza sodíku, což je směs karboxymetylcelulózy sodíku a krystalické celulózy. Upřednostňuje se, aby koncentrace těchto ve vodě rozpustných polymerů byla 1 % (hmotn.) až 30 % (hmotn.) vzhledem k množství ve vodě nerozpustné a/nebo ve vodě málo rozpustné látce.
Podstatný požadavek předmětu podle vynálezu I je, že osmotický tlak farmaceutického přípravku je menší než 290 mOsm a upřednostňuje se, je-li 150 mOsm nebo menší. Více se upřednostňuje hodnota osmotického tlaku 60 mOsm nebo menší a nejvýhodnější je 10 mOsm nebo menší. U druhého předmětu podle vynálezu není nutné řídit osmotický tlak, ale upřednostňuje se, aby byl nižší než osmotický tlak hlenu na sliznici cíleného místa aplikace. Je menší než 290 mOsm, s výhodou je 150 mOsm nebo nižší. Více se upřednostňuje, aby hodnota osmotického tlaku byla 60 mOsm nebo nižší, nebo 30 mOsm nebo nižší a nejvíce se upřednostňuje hodnota 10 mOsm nebo nižší.
Podle vynálezu není nutné přidat látku, která řídí osmotický tlak (činidlo řídící osmotický tlak), ale když se přidá, může se použít libovolná látka. Specifické příklady zahrnují sole, jako jsou chlorid sodný a ve vodě rozpustné cukry, jako je glukóza. Preferují se sole takové, jako je chlorid sodný. Hemostatickým činidlem vhodným pro použití v případě druhého předmětu vynálezu může být libovolné činidlo. Specifickými příklady jsou kyselina tranexamová, kyselina epsilonaminokapronová, karbazochrom, karbazomchromsulfonát, karbazomchromsulfonát sodný, fytonadion, etamsylát, monoetanolaminoleát, trombin, hemokoagláza, adrenochrommonoaminoguanidinmesilát a podobně. Po přidání ve vodě rozpustného polymeru, hemostatické činidlo nebo medikament je přednostně velmi rozpustný v tucích. Specifické příklady zahrnují karbazochrom, karbazomchromsulfonát, karbazomchromsulfonát sodný, jako hemostatické činidlo a v tucích rozpustné vitaminy, steroidy a prostaglandiny jako medikament. Jako ve vodě dobře rozpustné ·« ·« • · * • · • · ·9·9 • 9 · * ·
9* · • 1 9999
medikamenty se preferují látky s vysokou molekulovou hmotností. Specifické příklady takových látek zahrnují proteiny a peptidy.
Podle vynálezu se do kompozice může přidat známé povrchově aktivní činidlo. Specifickým příkladem takového činidla je například polysorbat 80, glycerinmonostearát, polyoxylstearát, lauromakrogol, oleát sorbitanu, estery mastných kyselin a sacharózy a podobně. Nejvíce se preferuje polysorbat 80. Množství medikamentu vhodné pro použití podle vynálezu je terapeuticky účinné množství a může se stanovit v závislosti na typu aplikovaného léku, typu a stupni onemocnění, na věku a hmotnosti pacienta a podobně. Je to pravděpodobně stejné množství nebo až dvacetinásobek množství každého léku, které se běžně používá při aplikaci injekce. Upřednostňuje se stejné množství až desetinásobek uvedeného množství.Koncentrace medikamentu podle vynálezu je s výhodou 0,01 % (hmotn.) až 1 % (hmotn.) vzhledem k celkovému množství farmaceutického přípravku a více se upřednostňuje koncentrace 0,05 % až 0, 5 % (hmotn.).
Za účelem zlepšit fyzikální vlastnosti, vnější vzhled nebo zápach kompozice podle vynálezu se může přidat známé antiseptické činidlo, činidlo upravující hodnotu pH, konzervační, tlumící činidlo, barvivo, činidlo pro odstranění zápachu a podobně. Antiseptické činidlo je například chlorid benzoalkonia. Činidlem pro úpravu hodnot pH je kyselina chlorovodíková. Konzervačním činidlem je kyselina askorbová. Kyselina askorbová a její sole se používají jako tlumící činidlo. Jako barvivo se používá červeň č. 2. Pro úpravu zápachu se používá mentol.
Sliznici, na kterou je možné aplikovat kompozici podle vynálezu, může být libovolná sliznice. Specifické příklady zahrnují sliznici střev, žaludeční sliznici a nosní sliznici, tracheální, bronchiální a pulmorální sliznici, sliznici ústní • · ··· ··· · · · · *· ···· ·· ···· ·· ·· dutiny, sliznici rekta, vaginální sliznici a podobně. Nejvíce se preferuje nosní sliznice.
Kompozice podle vynálezu se může formulovat v dávkové formě, která je vhodná pro aplikaci jako farmaceutický přípravek.
Může obsahovat nepřímou dávkovou formu, jako je ústní formulace pro aplikaci na žaludeční a střevní sliznici.
Kompozice podle vynálezu se přednostně aplikuje přímo na sliznici a nejvíce se upřednostňuje aplikace dávkové formy, která existuje jako aerosol. Kompozice podle vynálezu se může plnit do žaludečních nebo střevních kapsulí a kompozice se exponuje na požadované místo sliznice. Jiné dávkovači formy se uplatňují v případě zavedení do rekta. Kompozici je možné plnit do kapsulí ve formě jednotkové dávky, které se aplikují jako čípky. Když se kompozice aplikuje na ústní, nosní nebo vaginální sliznici, může se kompozice podle vynálezu plnit do kontejnerů sprejového typu. Pak se sprejem zavádí jednotné množství kompozice do ústní dutiny, nosu nebo vagíny. Jestliže se kompozice zavádí na tracheální, bronchiální a pulmonární sliznici může se podle vynálezu plnit do kontejneru vhodného pro inhalaci, který umožňuje inhalaci do trachei, na průdušky nebo do plic.
Přehled obrázků na výkrese
Na obrázku č. 1 je znázorněn graf ukazující vztah mezi osmotickým tlakem a biologickou dostupností. Porovnává se zde absorpce fluoresceinu v pracovním příkladu 1 a v porovnávacím příkladu 1.
Na obrázku č. 2 je graf ukazující vztah mezi osmotickým tlakem a biologickou dostupností, kde se porovnává absorpce 5karboxyfluoresceinu v pracovním příkladu 2 a v porovnávacím příkladu 2.
Na obrázku č. 3 je graf ukazující vztah mezi osmotickým tlakem a biologickou dostupností, kde se porovnává absorpce • · • · 4 * * · · *4 44*4 ·· 4* kalcitoninu lososa v pracovním příkladu 3 a v porovnávacím příkladu 3.
Obrázek č. 4 je fotografie znázorňující rozšíření kompozice v případě, že kompozice podle vynálezu má osmotický tlak 10 mOsm (A) nebo kompozice s osmotickým tlakem 290 mOsm (izotonický tlak) se přidala do fyziologického roztoku, který vykazuje stejný osmotický tlak jako mukus (přičemž stimuluje mukus) na sliznici.
Příklady provedení vynálezu
Fluorescein a karboxyfluorescein používaný podle vynálezu je látka obecně používaná jako modelový lék představující v tucích rozpustný lék s malou molekulovou hmotností respektive ve vodě rozpustný lék s malou molekulovou hmotností. Jako příklad ve vodě rozpustného léku s velkou molekulovou hmotností se používá kalcitonin. Fluorescein se získal od Wako Pure Chemicals, 5-karboxyfluorescein se získal od Molecular Probes, kalcitonin lososa se získal od Bachem, krystalická celulóza-karmelóza sodíku se získala z Aviel™ 519NF vyrobeného firmou Asahi Chemical Industry, Co., Ltd.. Polysorbát 80 pochází od Wako Pure Chemicals. Chlorid benzalkonia pochází od Nakalai Tesque, glukóza je z Wako Pure Chemicals, chlorid sodný je od Wako Pure Chemicals, karboxymetylcelulóza sodíku je od Wako Pure Chemicals, karbazochrom je od Wako Pure Chemicals, kyselina tranexamová je od Wako Pure Chemicals.
Příklad 1:
Připravily se kompozice fluoresceinu č. 1 až 10 vhodné pro aplikaci na sliznici obsahující komponenty popisované v následující tabulce č. 1. V případě každého farmaceutického přípravku se měřil osmotický tlak za použití mikro-osmometru model 3MO od firmy Advance Instruments, lne.. Výsledky jsou zobrazeny v tabulce č. 1.
• · · *«· · · · · ·· ···· ·· ···· *· ·♦
100 μΐ každé kompozice 1 až 10 vhodných pro aplikaci na sliznici se naneslo sprejem do unilaterálni nosní dutiny zajíců (japonský bílý králík, samec, o hmotnosti 3 kg) za použití komerčně dostupného zařízení pro suspenzi. 5, 10, 15,
30, 60 a 120 minut po aplikaci se odebralo z ušní žíly 0,5 ml krve a v plazmě se stanovilo množství fluoresceinu pomocí HPLC. Z křivky koncentrace proti času až do 120 minut aplikace sprejem se stanovila hodnota AUCo-i2Omín a vypočítala se biologická dostupnost (B.A.) pro intravenózní injekci. Střední hodnoty tří králíků jsou uvedeny v tabulce č. 1.
Tabulka č. 1
Kompozice č. Kompozice Osmotický tlak (mOsm) B.A. (%)
1 Fluorescein: 0,1 % (hmotn.) Krystalická celulóza-karmelóza sodíku: 1,7 % (hmotn.) Polysorbat 80: 0,1 % (hmotn.) Chlorid benzalkonia: 0,03 % (hmotn.) 5 63
2 Fluorescein: 0,1 % (hmotn.) Krystalická celulóza-karmelóza sodíku: 1,7 % (hmotn.) Polysorbat 80: 0,1 % (hmotn.) Chlorid benzalkonia: 0,03 % (hmotn.) Chlorid sodný: 0,08 % (hmotn.) 30 47
3 Fluorescein: 0,1 % (hmotn.) Krystalická celulóza-karmelóza sodíku: 1,7 % (hmotn.) Polysorbat 80: 0,1 % (hmotn.) Chlorid benzalkonia: 0,03 % (hmotn.) 72 16
Chlorid sodný: 0,2 % (hmotn.)
4 Fluoresceín: 0,1 % (hmotn.) Krystalická celulóza-karmelóza sodíku: 1,7 % (hmotn.) Polysorbat 80: 0,1 % (hmotn.) Chlorid benzalkonia: 0,03 % (hmotn.) Chlorid sodný: 0,4 % (hmotn.) 128 13
5 Fluoresceín: 0,1 % (hmotn.) Krystalická celulóza-karmelóza sodíku: 1,7 % (hmotn.) Polysorbat 80: 0,1 % (hmotn.) Chlorid benzalkonia: 0,03 % (hmotn.) glukóza: 0,5 % (hmotn.) 30 29
β Fluoresceín: 0,1 % (hmotn.) Krystalická celulóza-karmelóza sodíku: 1,7 % (hmotn.) Polysorbat 80: 0,1 % (hmotn.) Chlorid benzalkonia: 0,03 % (hmotn.) glukóza: 1,2 % (hmotn.) 72 10
7 Fluoresceín: 0,1 % (hmotn.) Krystalická celulóza-karmelóza sodíku: 1,7 % (hmotn.) Polysorbat 80: 0,1 % (hmotn.) Chlorid benzalkonia: 0,03 % (hmotn.) glukóza: 2,1 % (hmotn.) 128 9
8 Fluoresceín: 0,1 % (hmotn.) Krystalická celulóza-karmelóza sodíku: 0,1 % (hmotn.) Polysorbat 80: 0,1 % (hmotn.) Chlorid benzalkonia: 0,3% 0 22
• · «· ·· ·· ·· ' ···········« «· · ·· · e · · · • · · · · · 9 · · · ♦ ft · ft ·_ft ft ft · ft · · · · ·
(hmotn.)
9 Fluorescein: 0,1 % (hmotn.) Krystalická celulóza-karmelóza sodíku: 0,5 % (hmotn.) Polysorbat 80: 0,1 % (hmotn.) Chlorid benzalkonia: 0,1 % (hmotn.) 0 37
10 Fluorescein: 0,1 % (hmotn.) Krystalická celulóza-karmelóza sodíku: 3,0 % (hmotn.) Polysorbat 80: 0,1 % (hmotn.) Chlorid benzalkonia: 0,03 % (hmotn.) 7 53
Porovnávací příklad 1:
Připravily se kompozice fluoresceinu č. 11 až 16 vhodné pro aplikaci na sliznici obsahující komponenty popsané v následující tabulce č. 2. V případě každé farmaceutické kompozice se měřil osmotický tlak měřený za použití mikroosmometru model 3M0 z firmy Advance Instruments, lne.. Výsledek je uveden v tabulce č. 2. Biologická dostupnost (B.A.) kompozic č. 11 až 16 se stanovila způsobem popsaným v pracovním příkladu č. 1, jak se uvádí v tabulce č. 2.
Tabulka č. 2
Kompozice č. Kompozice Osmotický tlak (mOsm) B.A. (%)
11 Fluorescein: 0,1 % (hmotn.) Krystalická celulóza-karmelóza sodíku: 1,7 % (hmotn.) Polysorbat 80: 0,1 % (hmotn.) Chlorid benzalkonia: 0,03 % (hmotn.) 290 7
• ·
4
4 4 4 4444 4
4 4< 4 444
4 4 4 4 4 >44·
4444 44 4 4 4 4 4 4 4 4
Chlorid sodný: 0,9 % (hmotn.)
12 Fluorescein: 0,1 % (hmotn.) Krystalická celulóza-karmelóza sodíku: 1,7 % (hmotn.) Polysorbat 80: 0,1 % (hmotn.) Chlorid benzalkonia: 0,03 % (hmotn.) glukóza: 0,5 % (hmotn.) 340 7
13 Fluorescein: 0,1 % (hmotn.) Krystalická celulóza-karmelóza sodíku: 1,7 % (hmotn.) Polysorbat 80: 0,1 % (hmotn.) Chlorid benzalkonia: 0,03 % (hmotn.) glukóza: 67 % (hmotn.) 4 000 4
14 Fluorescein: 0,1 % (hmotn.) Krystalická celulóza-karmelóza sodíku: 0,2 % (hmotn.) Polysorbat 80: 0,1 % (hmotn.) Chlorid benzalkonia: 0,03 % (hmotn.) 5 7
15 Fluorescein: 0,1 % (hmotn.) Krystalická celulóza-karmelóza sodíku: 0,2 % (hmotn.) Polysorbat 80: 0,1 % (hmotn.) Chlorid benzalkonia: 0,03 % (hmotn.) Chlorid sodný: 0,08 % (hmotn.) 30 5
16 Fluorescein: 0,1 % (hmotn.) Krystalická celulóza-karmelóza sodíku: 0,2 % (hmotn.) Polysorbat 80: 0,1 % (hmotn.) Chlorid benzalkonia: 0,03 % (hmotn.) 30 5
·» ·* ·· ·4 • · 4 · · 4 4 4 4 · « 4 · · 4 ♦ 4 · • · 4 4 4 4 4 • · 4 · 4 4 44 44
glukóza: 0,5 % (hmotn.)
Příklad 2:
Připravily se kompozice 5-karboxyfluoresceinu č. 17 až 18 vhodné pro aplikaci na sliznici obsahující komponenty popisované v následující tabulce č. 3. V případě každého farmaceutického přípravku se měřil osmotický tlak za použití ♦ mikro-osmometru model 3M0 od firmy Advance Instruments, lne.. Výsledky jsou zobrazeny v tabulce č. 3. Biologická dostupnost (B.A.) kompozic č. 17 až 18 se stanovila způsobem popsaným v pracovním příkladu č. 1, jak se také uvádí v tabulce č. 3.
Tabulka č. 3
Kompozice č. Kompozice Osmotický tlak (mOsm) B.A. (%)
17 Fluorescein: 0,1 % (hmotn.) Krystalická celulóza-karmelóza sodíku: 1,7 % (hmotn.) Polysorbat 80: 0,1 % (hmotn.) Chlorid benzalkonia: 0,03 % (hmotn.) 6 52
18 Fluorescein: 0,1 % (hmotn.) Krystalická celulóza-karmelóza sodíku: 1,7 % (hmotn.) Polysorbat 80: 0,1 % (hmotn.) Chlorid benzalkonia: 0,03 % (hmotn.) glukóza: 0,4 % (hmotn.) 30 47
Porovnávací příklad 2:
Připravily se kompozice 5-karboxyfluoresceinu č. 19 až 22 vhodné pro aplikaci na sliznici obsahující komponenty popsané v následující tabulce č. 4. V případě každého farmaceutického přípravku se měřil osmotický tlak za použití mikro-osmometru ·· ···· ·· ···· ·♦ model 3M0 firmy Advance Instruments, lne.. Výsledek je uveden v tabulce č. 4. Biologická dostupnost (B.A.) kompozic č. 19 až 22 se stanovila způsobem popsaným v pracovním příkladu č. 1, jak se také uvádí v tabulce č. 4.
Tabulka č. 4
Kompozice č. Kompozice Osmotický tlak (mOsm) B.A. (%)
19 5-karboxyfluorescein: 0,1 % (hmotn.) Krystalická celulóza-karmelóza sodíku: 1,7 % (hmotn.) Polysorbat 80: 0,1 % (hmotn.) Chlorid benzalkonia: 0,03 % (hmotn.) Glukóza: 5 % (hmotn.) 340 5
20 5-karboxyfluorescein: 0,1 % (hmotn.) Krystalická celulóza-karmelóza sodíku: 1,7 % (hmotn.) Polysorbat 80: 0,1 % (hmotn.) Chlorid benzalkonia: 0,03 % (hmotn.) Glukóza: 67 % (hmotn.) 4 000 3
21 5-karboxyfluorescein: 0,1 % (hmotn.) karboxymetylcelulóza sodíku: 0,2 % (hmotn.) Polysorbat 80: 0,1 % (hmotn.) Chlorid benzalkonia: 0,03 % (hmotn.) 6 7
22 5-karboxyfluorescein: 0,1 % (hmotn.) Karboxymetylcelulóza sodíku: 30 3
99 ·
• · • ·
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9
9 99 99_99 9·99
0,2 % (hmotn.) Polysorbat 80: 0,1 % (hmotn.) Chlorid benzalkonia: 0,03 % (hmotn.) Glukóza: 0,4% (hmotn.)
Příklad 3:
Připravily se kompozice kalcitoninu lososa č. 23 až 24 vhodné pro aplikaci na sliznici obsahující komponenty popisované v následující tabulce č. 5. V případě každého farmaceutického přípravku se měřil osmotický tlak za použití mikro-osmometru model 3M0 od firmy Advance Instruments, lne.. Výsledky jsou zobrazeny v tabulce č. 5. Biologická dostupnost (B.A.) kompozic č. 23 až 24 se stanovila způsobem popsaným v pracovním příkladu č. 1, jak se také uvádí v tabulce č. 5.
Tabulka č. 5
Kompozice č. Kompozice Osmotický tlak (mOsm) B.A. (%)
23 Kalcitonin lososa: 0,008 % (hmotn.) Krystalická celulóza-karmelóza sodíku: 1,7 % (hmotn.) Polysorbat 80: 0,1 % (hmotn.) Chlorid benzalkonia: 0,03 % (hmotn.) 10 52
24 Kalcitonin lososa: 0,008 % (hmotn.) Krystalická celulóza-karmelóza sodíku: 1,7 % (hmotn.) Polysorbat 80: 0,1 % (hmotn.) Chlorid benzalkonia: 0,03 % (hmotn.) glukóza: 0,4 % (hmotn.) 30 47
• * • 9 ·
• 9 1
9· 99
9 9 9 4
9944 44
Porovnávací příklad 3:
Připravily se kompozice kalcitoninu lososa č. 25 až 28 vhodné pro aplikaci na sliznici obsahující komponenty popsané v následující tabulce č. 6. V případě každého farmaceutického přípravku se měřil osmotický tlak za použití mikro-osmometru model 3M0 firmy Advance Instruments, lne.. Výsledek je uveden v tabulce č. 6. Biologická dostupnost (B.A.) kompozic č. 25 až 28 se stanovila způsobem popsaným v pracovním příkladu č. 1, jak se také uvádí v tabulce č. 6.
Kompozice č. Kompozice Osmotický tlak (mOsm) B.A. (%)
25 Kalcitonin lososa: 0,008 % (hmotn.) Krystalická celulóza-karmelóza sodíku: 1,7 % (hmotn.) Polysorbat 80: 0,1 % (hmotn.) Chlorid benzalkonia: 0,03 % (hmotn.) Glukóza: 5 % (hmotn.) 340 3
26 Kalcitonin lososa: 0,008 % (hmotn.) Krystalická celulóza-karmelóza sodíku: 1,7 % (hmotn.) Polysorbat 80: 0,1 % (hmotn.) Chlorid benzalkonia: 0,03 % (hmotn.) glukóza: 6,7 % (hmotn.) 4 000 2
27 Kalcitonin lososa: 0,008 % (hmotn.) Karboxymetylcelulóza sodíku: 0,2 % (hmotn.) Polysorbat 80: 0,1 % (hmotn.) 6 5
·» ·· *♦ ·* ·· ·· ···· · * 9 * 9 9 9 9
9 · · · * 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9
9999_9 9 9 9 99 9 9 9 9
Chlorid benzalkonia: (hmotn.) 0,03 %
28 Kalcitonin lososa: 0, 008 % 30 5
(hmotn.)
Karboxymetylcelulóza sodíku:
0,2 % (hmotn.)
Polysorbat 80: 0,1 % (hmotn.)
Chlorid benzalkonia: 0,03 %
(hmotn.)
Glukóza: 0,4 % (hmotn • )
V případě, že modelovým lékem je fluorescein, což je látka rozpustná v tucích a má nízkou molekulovou hmotnost, pak množství fluoresceinu v plazmě u králíků, kterým se aplikoval farmaceutický přípravek s nízkým osmotickým tlakem 5 mOsm (kompozice č. 1) sprejováním na nosní sliznici, je značně vyšší než u králíků, kterým se aplikovala sprejováním kompozice s prakticky izotonickým osmotickým tlakem 340 mOsm (kompozice č. 11 a 12) nebo farmaceutická kompozice s vysokou hodnotou osmotického tlaku 4 000 mOsm (kompozice č. 13). Jak je uvedeno v tabulce č. 1 biologická dostupnost se zvýší 8 až 15 krát. Biologická dostupnost klesá se zvyšujícím se osmotickým tlakem a při hodnotě osmotického tlaku 30 mOsm (kompozice č. 2) tvoří tři čtvrtiny hodnoty biologické dostupnosti při osmotickém tlaku 5 mOsm (kompozice č. 1). Při osmotickém tlaku vyšším než 72 mOsm (kompozice č. 3) se biologická dostupnost sníží ve velkém rozsahu. Dokonce při tlaku 128 mOsm (kompozice č. 4) se vykazuje biologická dostupnost hodnotu přibližně dvakrát tak vysokou ve srovnání s kompozicí, jejíž hodnota osmotického tlaku je 290 mOsm nebo vyšší (kompozice č. 11 až 13). Také se ukázalo, že dokonce když je kompozice izotonická při nízkém osmotickém tlaku, pak sole, jako je například chlorid sodný (kompozice č. 2 až 4) mají vyšší biologickou dostupnost než sole rozpustné ve vodě, • 44 4 4 44 · 4 4 4 ·
9 9 · · · 4 4··
4 444 4 444 *4 4
444 4 4 4 444·
4·44 44 *444 4* 4* jako je glukóza (kompozice č. 5 až 7). To ukazuje, že až do přibližné koncentrace 1,5 % platí, že čím je vyšší koncentrace ve vodě nerozpustné nebo ve vodě málo rozpustné látky, tím vyšší je biologická dostupnost (porovnávají se kompozice č. 8 a 9 a kompozice č. 1). Dokonce v případě farmaceutických přípravků, které mají nízký osmotický tlak, bylo jejich množství v plazmě skoro stejné jako v případě farmaceutických přípravků, které mají izotonický nebo vysoký osmotický tlak, když neobsahují ve vodě nerozpustné nebo ve vodě málo rozpustné látky (kompozice č. 14 až 16). Tyto výsledky ukazují, že účinek osmotického tlaku farmaceutického přípravku, který je izotonický nebo vykazuje nižší prostupnost sliznice do krve, je značně zřejmý pouze, když přípravek zahrnuje ve vodě nerozpustnou nebo ve vodě málo rozpustnou látku, čímž se demonstruje účinek vodné farmaceutické kompozice podle vynálezu pro aplikaci na sliznici.
V případě, že modelový lék je 5-karboxyfluorescein, což je ve vodě rozpustná látka s nízkou molekulovou hmotností, pak množství této látky v plazmě králíků, kterým se farmaceutický přípravek, jehož osmotický tlak je 6 mOsm (kompozice č. 17), aplikoval sprejováním na nosní sliznici, je značně vyšší než u králíků, kterým se sprejováním aplikoval farmaceutický přípravek, který vykazuje skoro izotonický osmotický tlak 340 mOsm (kompozice č. 19) nebo farmaceutický přípravek, jehož osmotický tlak je 4 000 mOsm (kompozice č. 20). Jak se ukazuje v tabulce č. 3, biologická dostupnost se zvýšila 9 až 17 krát. Dokonce v případě farmaceutických přípravků, které mají nízký osmotický tlak, bylo jejich množství v plazmě skoro stejné jako v případě farmaceutických přípravků, které mají izotonický nebo vysoký osmotický tlak, když neobsahují ve vodě nerozpustné nebo ve vodě málo rozpustné látky (kompozice č. 21 až 22). Tyto výsledky ukazují, že účinek osmotického tlaku farmaceutického přípravku, který je izotonický nebo vykazuje nižší prostupnost ve vodě málo rozpustné látky do krve, je
00 00 ·« ·· ·· • 000 0000 0000 00 0 00 0 0 · · 0 00 00*0 0 0 0 0 0 0 000 000 0000 00 0000 00 0000 ·· ·· značně zřejmý pouze, když zahrnuje ve vodě nerozpustnou nebo ve vodě málo rozpustnou látku, čímž se demonstruje účinek vodné farmaceutické kompozice podle vynálezu vhodné pro aplikaci na sliznici.
V případě, že lékem je ve vodě rozpustný kalcitonin lososa s vysokou molekulovou hmotností, pak jeho množství v plazmě králíků, kterým se sprejováním aplikoval na nosní sliznici farmaceutický přípravek, jehož osmotický tlak je 10 mOsm (kompozice č. 23), je značně vyšší než u králíků, kterým se sprejováním aplikoval farmaceutický přípravek, který vykazuje skoro izotonický osmotický tlak 340 mOsm (kompozice č. 25) nebo farmaceutický přípravek, jehož osmotický tlak je 4 000 mOsm (kompozice č. 26). Jak se ukazuje v tabulce č. 5, biologická dostupnost se zvýšila 13 až 19 krát. Dokonce v případě farmaceutických přípravků, které mají nízký osmotický tlak, bylo jejich množství v plazmě skoro stejné jako v případě farmaceutických přípravků, které mají izotonický nebo vysoký osmotický tlak, pokud neobsahují ve vodě nerozpustnou nebo ve vodě málo rozpustnou látku (kompozice č. 27 až 28). Tyto výsledky ukazují, že účinek osmotického tlaku farmaceutického přípravku, který je izotonický nebo vykazuje nižší prostupnost ve vodě málo rozpustné látky do krve, je značně zřejmý pouze když zahrnuje ve vodě nerozpustnou nebo ve vodě málo rozpustnou látku, čímž se demonstruje účinek vodné farmaceutické kompozice podle vynálezu vhodné pro aplikaci na sliznici.
S ohledem na výsledky při porovnání absorpce fluoresceinu v příkladu 1 a porovnávacího příkladu 1, vztah mezi osmotickým tlakem a biologickou dostupností je zobrazen na obrázku č. 1.
S ohledem na výsledky při porovnání absorpce 5-karboxyfluoresceinu v příkladu 2 a porovnávacího příkladu 2, vztah mezi osmotickým tlakem a biologickou dostupností je zobrazen na obrázku č. 2. Také s ohledem na výsledky při porovnání absorpce kalcitoninu lososa v příkladu 3 a porovnávacího • · • · ► · 9
9999 »· 9 999 • 9 9 «
a biologickou Je zřejmé, že u roste s s klesajícím příkladu 3, vztah mezi osmotickým tlakem dostupností je zobrazen na obrázku č. 3.
libovolného z léků biologická dostupnost osmotickým tlakem a že ve vodě nerozpustná nebo ve vodě málo rozpustná látka reprezentovaná krystalickou celulózoukarmelózou sodíku je nutná, aby se získala vysoká biologická dostupnost.
Na obrázku č. 4 je fotografie, která znázorňuje rozšíření kompozice v případě, že kompozice podle vynálezu vykazuje osmotický tlak 10 mOsm a 290 mOsm (je izotonická), když se přidá do fyziologického roztoku, který má stejný osmotický tlak jako hlen na sliznici (tak může simulovat mukus). Obrázek ukazuje, že kompozice podle vynálezu si zachovávají svůj nízký osmotický tlak, zatímco izotonické kompozice snadno tvoří disperze.
Příklad 4:
Připravily se kompozice fluoresceinu č. 29 až 33 vhodné pro aplikaci na sliznici, které obsahují komponenty popsané v následující tabulce č. 7. V případě každého farmaceutického přípravku se měřil osmotický tlak za použití mikro-osmometru model 3MO z firmy Advance Instruments, lne.. Výsledek je uveden v tabulce č. 7. Biologická dostupnost (B.A.) kompozic č. 29 až 33 se stanovila způsobem popsaným v pracovním příkladu č. 1 a je také uvedena v tabulce č. 7. 120 minut po té se nechaly králíci vykrvácet a nosní dutina se promyla 500 ml 4 mM roztoku NaOH ve vodě. Pak se stanovila pomocí HPLC koncentrace fluoresceinu v promývacím roztoku. Množství fluoresceinu v promývacím roztoku vzhledem k aplikovanému množství se vypočítalo jako zbytkový poměr v nosní dutině. Průměrný zbytkový poměr v nosní dutině v případě tří králíků je uveden v tabulce č. 7.
Tabulka č. 7 ·· 44 • ·
Kompozice č. Kompozice Osmotický tlak (mOsm) Zbytkový poměr v nosní dutině (%) B.A. (%)
29 Fluorescein: 0,1 % (hmotn.) Karbazochrom: 0,1% (hmotn.) Krystalická celulóza- karmelóza sodíku: 1,7 % (hmotn.) Polysorbat 80: 0,1 % (hmotn.) Chlorid benzalkonia: 0,03 % (hmotn.) 5 49 30
30 Fluorescein: 0,1 % (hmotn.) Karbazochrom: 0,1% (hmotn.) Krystalická celulóza- karmelóza sodíku: 1,7 % (hmotn.) Polysorbat 80: 0,1 % (hmotn.) Chlorid benzalkonia: 0,03 % (hmotn.) Chlorid sodný: 0,008 % (hmotn.) 30 32 22
31 Fluorescein: 0,1 % (hmotn.) Karbazochrom: 0,1% (hmotn.) Krystalická celulóza- karmelóza sodíku: 1,7 % 72 10 10
• · • ·
(hmotn.) Polysorbat 80: 0,1 % (hmotn.) Chlorid benzalkonia: 0,03 % (hmotn.) Chlorid sodný: 0,2 % (hmotn.)
32 Fluorescein: 0,1 % (hmotn.) Karbazochrom: 0,1% (hmotn.) Krystalická celulóza- karmelóza sodíku: 1,7 % (hmotn.) Polysorbat 80: 0,1 % (hmotn.) Chlorid benzalkonia: 0,03 % (hmotn.) Chlorid sodný: 0,4 % (hmotn.) 128 9 7
33 Fluorescein: 0,1 % (hmotn.) Karbazochrom: 0,1% (hmotn.) Krystalická celulóza- karmelóza sodíku: 1,7 % (hmotn.) Polysorbat 80: 0,1 % (hmotn.) Chlorid benzalkonia: 0,03 % (hmotn.) 7 51 28
Porovnávací příklad č. 4 • ·
Připravily se kompozice fluoresceinu č. 34 až 38 vhodné pro aplikaci na sliznici obsahující komponenty popsané v následující tabulce č. 8. V případě každého farmaceutického přípravku se měřil osmotický tlak za použití mikro-osmometru model 3M0 z firmy Advance Instruments, lne.. Výsledek je uveden v tabulce č. 4. Biologická dostupnost (B.A.) kompozic č. 34 až 38 se stanovila způsobem popsaným v pracovním příkladu č. 4 a také se uvádí v tabulce č. 8.
Tabulka č. 8
Kompozice č. Kompozice Osmotický tlak (mOsm) Zbytkový poměr v nosní dutině (%) B.A. (%)
34 Fluorescein: 0,1 % (hmotn.) Krystalická celulóza- karmelóza sodíku: 1,7 % (hmotn.) Polysorbát 80: 0,1 % (hmotn.) Chlorid benzalkonia: 0,03 % (hmotn.) 5 23 63
35 Fluorescein: 0,1 % (hmotn.) Krystalická celulóza- karmelóza sodíku: 1,7 % (hmotn.) Polysorbát 80: 0,1 % (hmotn.) Chlorid benzalkonia: 0,03 % (hmotn.) Chlorid sodný: 0,008 % (hmotn.) 30 15 47
·9>
36 Fluorescein: 0,1 % (hmotn.) Krystalická celulóza- karmelóza sodíku: 1,7 % (hmotn.) Polysorbat 80: 0,1 % (hmotn.) Chlorid benzalkonia: 0,03 % (hmotn.) Chlorid sodný: 0,2 % (hmotn.) 72 5 16
37 Fluorescein: 0,1 % (hmotn.) Krystalická celulóza- karmelóza sodíku: 1,7 % (hmotn.) Polysorbat 80: 0,1 % (hmotn.) Chlorid benzalkonia: 0,03 % (hmotn.) Chlorid sodný: 0,4 % (hmotn.) 128 4 13
Zbytkový poměr v nosní dutině a retentivita nosní sliznice modelového léku fluoresceinu je dvakrát až třikrát vyšší v příkladech uvedeného vynálezu (kompozice č. 29 až 33), které obsahují hemostatické činidlo (karbozochrom nebo kyselinu tranexamovou), než v porovnávacích příkladech (kompozice č. 34 až 37), kde kompozice neobsahují žádné hemostatické činidlo. Zvláště v případě, že osmotický tlak je tak nízký jako 5 mOsm (kompozice č. 33), pak zbytkový poměr v nosní dutině je velmi vysoký přibližně 50 %. Výsledek ukazuje, že lék prostupující do krve, když se aplikuje dohromady s hemostatickým činidlem, zůstává po jediné aplikaci na sliznici, aniž projde do krve.
• 4 »· • · «· • · • · • · • · ·· ·«·· ** ·* • · * * • · · • · φ · • · · ·· ··♦· • « ·
49
Το naznačuje, že uvedený vynález nelze použít v případě léků, jejichž účinnost závisí na množství léku a na čase zadržení na lokální sliznici, což může mít vedlejší účinky.
Dále se ukázalo, že množství zbývající na sliznici je vyšší v případě farmaceutických přípravků, které mají nízký osmotický tlak, což znamená, že množství, které se dostalo do krve je vyšší. To naznačuje, že použitelnost vynálezu je větší v případě farmaceutických přípravků, které mají nízký osmotický tlak.
Průmyslová využitelnost
První předmět vynálezu poskytuje kompozici vhodnou pro aplikaci na sliznici, která vykazuje účinnou a vysokou prostupnost léku sliznici do krve. Použitím takové kompozice podle vynálezu v případě aplikace na sliznici, působí stejně nebo lépe než běžné kompozice. Stejných účinků lze dokonce dosáhnout při menších dávkách nebo menší frekvenci aplikace vzhledem k běžným metodám. To může vést k omezení vedlejších účinků.
Druhý předmět vynálezu poskytuje kompozici vhodnou pro aplikaci na sliznici, která vykazuje účinnou a vysokou prostupnost do krve a retentivitu sliznice. Při použití takové kompozice podle vynálezu při aplikaci na sliznici působí stejně nebo lépe než běžné kompozice. Stejných účinků lze dokonce dosáhnout při menších dávkách nebo při menší frekvenci aplikace vzhledem k běžným metodám. To může vést k omezení vedlejších účinků.
Vynález je výhodné použít vzhledem k jeho terapeutickým a ekonomickým účinkům v případě terapie formou léků, které se aplikují na sliznici.

Claims (4)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    4 4 4 4 4 4 4 *
    4444 ·· ···· ·· ··
  2. 2t· sp
    Vodná farmaceutická kompozice vhodná pro aplikaci na sliznici, vyznačující se tím, že obsahuje jednu nebo více ve vodě nerozpustných a/nebo ve vodě málo rozpustných látek a jeden nebo více medikamentů a její osmotický tlak je menší než 290 mOsm.
    _ Farmaceutická kompozice vhodná pro aplikacJjia—s±±7nici, vyznačuj íci e obsahuje jedno nebo více hemost^téttkych činidel a jedenÚT5be---ujice njedikaflíentů.
    Vodná farmaceutická kompozice vhodná pro aplikaci na sliznici, vyznačující se tím, že obsahuje jedno nebo více hemostatických činidel, jednu nebo více ve vodě nerozpustných a/nebo ve vodě málo rozpustných látek a jeden nebo více medikamentů a její osmotický tlak je menší než 290 mOsm.
    Farmaceutická kompozice vhodná pro aplikaci na sliznici podle nároku 1 nebo
  3. 3, vyznačující se tím, ž e osmotický tlak je 150 mOsm nebo menší.
    Farmaceutická kompozice vhodná pro aplikaci na sliznici podle nároku 1 nebo 3, vyznačující se tím, ž e osmotický tlak je 60 mOsm nebo menší.
    Farmaceutická kompozice vhodná pro aplikaci na sliznici podle nároku 1 nebo 3,vyznačující se tím, ž e osmotický tlak je 30 mOsm nebo menší.
    Farmaceutická kompozice vhodná pro aplikaci na sliznici podle nároku 1 nebo 3, vyznačující se tím, ž e osmotický tlak je 10 mOsm nebo menší.
    Farmaceutická kompozice vhodná pro aplikaci na sliznici podle nároku 1 nebo podle libovolného z nároků 3 až 7, vyznačující se tím, že dále obsahuje činidlo, které řídí osmotický tlak.
    φφ *φ φ · « φ φ φ φ <
    S· Farmaceutická kompozice vhodná pro aplikaci na sliznici ·· Φ· • · φ φφ φφφφ φφφ ·« φφφφ φ « φ φ φφ φφ podle nároku 8, vyznačující se tím, že uvedené činidlo řídící osmotický tlak je sůl.
    Ý’Kt. Farmaceutická kompozice vhodná pro aplikaci na sliznici podle nároku 9, vyznačující se tím, že uvedené činidlo řídící osmotický tlak je chlorid sodný.
    1C·. Farmaceutická kompozice vhodná pro aplikaci na sliznici podle nároku 8, vyznačující se tím, že uvedené činidlo řídící osmotický tlak je ve vodě rozpustný cukr.
    73^. Farmaceutická kompozice vhodná pro aplikaci na sliznici podle nároku 11, vyznačující se tím, že uvedené činidlo řídící osmotický tlak je glukóza.
    12.. Farmaceutická kompozice vhodná pro aplikaci na sliznici podle nároku 1 nebo podle libovolného z nároků 3 až 12, vyznačující se tím, že uvedená ve vodě nerozpustná a/nebo ve vodě málo rozpustná látka je celulóza l3· Farmaceutická kompozice vhodná pro aplikaci na sliznici podle nároku 13, vyznačující se tím, že uvedená celulóza je krystalická celulóza.
    1$\ Farmaceutická kompozice vhodná pro aplikaci na sliznici podle nároku 1 nebo podle libovolného z nároků 3 až 12, vyznačující se tím, že uvedená jedna nebo více ve vodě nerozpustných a/nebo ve vodě málo rozpustných látek je přítomna ve formě pevných částic ve vodném médiu.
    1^7 Farmaceutická kompozice vhodná pro aplikaci na sliznici podle nároku 1 nebo podle libovolného z nároků 3 až 12, vyznačující se tím, že uvedená jedna nebo více ve vodě nerozpustných a/nebo ve vodě málo rozpustných látek je rozptýlena jako pevné částice ve vodném médiu.
    l6. Farmaceutická kompozice vhodná pro aplikaci na sliznici podle libovolného z nároků 1 nebo 3 až 16, vyznačuj ící
  4. 4 4
    4 4·4 se tím, že dále obsahuje ve vodě rozpustnou polymerní látku.
    l£. Farmaceutická kompozice vhodná pro aplikaci na sliznici podle nároku 17, vyznačující se tím, že uvedený ve vodě rozpustný polymer je jeden nebo více polymerů vybraných ze skupiny zahrnující kyselinu alginovou, polyetylenglykol, glycerin, polyoxyetylenpolyoxypropylenglykol, propylenglykol, pektin, nízký metoxylpektin, guarový polysacharid, arabskou gumu, karagenan, metylcelulózu, karboxymetylcelulózu sodíku, xantanovou gumu, hydroxylpropylcelulózu a hydroxypropylme-tylcelulózu.
    lS Farmaceutická kompozice vhodná pro aplikaci na sliznici podle nároku 18, vyznačující se tím, že uvedený ve vodě rozpustný polymér je karboxymetylcelulóza sodíku.
    2SQ. Farmaceutická kompozice vhodná pro aplikaci na sliznici podle nároku 18, vyznačující se tím, že uvedený ve vodě rozpustný polymer je xantanová guma.
    20. Farmaceutická kompozice vhodná pro aplikaci na sliznici podle nároku 18, vyznačující se tím, že uvedený ve vodě rozpustný polymer je hydroxylpropylmetylcelulóza.
    2$. Farmaceutická kompozice vhodná pro aplikaci na sliznici podle nároku 17, vyznačující se tím, že kombinace uvedené ve vodě nerozpustné látky a ve vodě rozpustného polymeru je krystalická celulóza-karmelóza sodíku.
    22.. Farmaceutická kompozice vhodná pro aplikaci na sliznici podle libovolného z nároků 1 nebo 3 až 22, vyznačující se tím, že dále obsahuje povrchově aktivní činidlo.
    2.Í. Farmaceutická kompozice vhodná pro aplikaci na sliznici podle nároku 23, vyznačující se tím, že uvedené povrchově aktivní činidlo je polysorbat 80.
    • ·
    2^. Farmaceutická kompozice vhodná pro aplikaci na sliznicí podle libovolného z nároků 1 nebo 3 až 24, vyznačující se tím, že uvedený medikament je ve vodě rozpustný medikament.
    Farmaceutická kompozice vhodná pro aplikaci na sliznicí podle libovolného z nároků 1 nebo 3 až 24, vyznačující se tím, že uvedený medikament je v tucích rozpustný medikament.
    2& Farmaceutická kompozice vhodná pro aplikaci na sliznicí podle libovolného z nároků 1 nebo 3 až 26, vyznačující se tím, že uvedená sliznice je nosní sliznice.
    2·^. Farmaceutická kompozice vhodná pro aplikaci na sliznicí podle libovolného z nároků 3 až 27, vyznačující se tím, že hemostatické činidlo jedno nebo více činidel vybraných ze skupiny zahrnující kyselinu tranexamovou, kyselinu epsilon-aminokapronovou, karbazochrom, karbazochromsulfonát, karbazochromsulfonát sodný, fytonadion, etamsylát, monoetanol-aminoleát, trombin, hemokoagláza a adrenochrom-monoaminoguanidinmesilát.
    2$. Farmaceutická kompozice vhodná pro aplikaci na sliznicí podle libovolného z nároků 3 až 28, vyznačující se tím, že činidlo, které je jiné než uvedené hemostatické činidlo, je jeden nebo více činidel vybraných ze skupiny zahrnující antialergické činidlo, antihistaminové činidlo, naticholinergikum, steroid, vakcína a látka vhodná pro genovou terapii a sliznice je nosní sliznice.
    Farmaceutická kompozice vhodná pro aplikaci na sliznicí podle nároku 29, vyznačující se tím, že činidlo, které je jiné než uvedené hemostatické činidlo, je steroid.
CZ0460499A 1998-04-21 1999-04-21 Vodná farmaceutická kompozice vhodná pro aplikacina sliznici CZ298466B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP11088898 1998-04-21
JP11088798 1998-04-21

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ460499A3 true CZ460499A3 (cs) 2000-05-17
CZ298466B6 CZ298466B6 (cs) 2007-10-10

Family

ID=26450407

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ0460499A CZ298466B6 (cs) 1998-04-21 1999-04-21 Vodná farmaceutická kompozice vhodná pro aplikacina sliznici

Country Status (36)

Country Link
US (3) US6939559B1 (cs)
EP (1) EP0998916B1 (cs)
JP (2) JP5142420B2 (cs)
KR (1) KR100686901B1 (cs)
CN (1) CN1304052C (cs)
AT (1) ATE336986T1 (cs)
AU (1) AU757772B2 (cs)
BG (1) BG64919B1 (cs)
BR (1) BRPI9906372B8 (cs)
CA (1) CA2294457C (cs)
CY (1) CY1105771T1 (cs)
CZ (1) CZ298466B6 (cs)
DE (1) DE69932905T2 (cs)
DK (1) DK0998916T3 (cs)
EA (1) EA002967B1 (cs)
EE (1) EE05072B1 (cs)
ES (1) ES2272064T3 (cs)
GE (1) GEP20022669B (cs)
GT (2) GT199900180AA (cs)
HR (1) HRP990402C1 (cs)
HU (1) HU226712B1 (cs)
ID (1) ID24818A (cs)
IL (1) IL133614A (cs)
IS (1) IS2453B (cs)
NO (1) NO328270B1 (cs)
NZ (1) NZ501950A (cs)
PL (1) PL197875B1 (cs)
PT (1) PT998916E (cs)
RS (1) RS49764B (cs)
SI (1) SI0998916T1 (cs)
SK (1) SK286101B6 (cs)
TR (1) TR199903193T1 (cs)
TW (1) TWI243687B (cs)
UA (1) UA77640C2 (cs)
WO (1) WO1999053899A1 (cs)
ZA (1) ZA997727B (cs)

Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6261836B1 (en) * 1996-10-01 2001-07-17 Geron Corporation Telomerase
AR026073A1 (es) 1999-10-20 2002-12-26 Nycomed Gmbh Composicion farmaceutica acuosa que contiene ciclesonida
AR026072A1 (es) 1999-10-20 2002-12-26 Nycomed Gmbh Composicion farmaceutica que contiene ciclesonida para aplicacion a la mucosa
US6932861B2 (en) 2000-11-28 2005-08-23 Fmc Corporation Edible PGA coating composition
EP2295062B1 (en) * 2002-08-30 2012-08-29 Nycomed GmbH The use of the combination of ciclesonide and antihistamines for the treatment of allergic rhinitis
AU2003289011A1 (en) * 2002-12-10 2004-06-30 Showa Yakuhin Kako Co., Ltd. Composition for topical anesthesia
CA2508692C (en) * 2002-12-12 2012-04-03 Altana Pharma Ag Combination medicament
US20050025825A1 (en) 2003-07-31 2005-02-03 Xanodyne Pharmacal, Inc. Tranexamic acid formulations with reduced adverse effects
WO2005025578A1 (en) * 2003-09-16 2005-03-24 Altana Pharma Ag Use of ciclesonide for the treatment of respiratory diseases
PE20050941A1 (es) * 2003-12-16 2005-11-08 Nycomed Gmbh Suspensiones acuosas de ciclesonida para nebulizacion
JP4128521B2 (ja) * 2003-12-19 2008-07-30 信越化学工業株式会社 ゲル状シート及びその製造方法
US8022106B2 (en) 2004-03-04 2011-09-20 Ferring B.V. Tranexamic acid formulations
US20050244495A1 (en) 2004-03-04 2005-11-03 Xanodyne Pharmaceuticals, Inc. Tranexamic acid formulations
US20090215898A1 (en) 2004-03-04 2009-08-27 Xanodyne Pharmaceuticals, Inc. Tranexamic acid formulations
US7947739B2 (en) 2004-03-04 2011-05-24 Ferring B.V. Tranexamic acid formulations
EP1740188A1 (en) * 2004-04-20 2007-01-10 Altana Pharma AG Use of ciclesonide for the treatment of respiratory diseases in a smoking patient
DE602005015506D1 (de) * 2004-04-28 2009-09-03 Shinetsu Chemical Co Filmzubereitung und Verfahren zu deren Herstelllung
US20070231396A1 (en) * 2006-03-29 2007-10-04 Ray Charles D Medication spray formulation
WO2009114192A2 (en) * 2008-03-14 2009-09-17 Cephalon, Inc. Enhanced transmucosal composition and dosage form
PL2445472T3 (pl) 2009-06-24 2018-07-31 Lipoid Gmbh Kompozycja do zastosowań kosmetycznych, farmaceutycznych lub dietetycznych
WO2011135585A2 (en) 2010-04-28 2011-11-03 Cadila Healthcare Limited Aqueous pharmaceutical solution of ciclesonide
KR101820977B1 (ko) 2010-09-23 2018-01-22 인플라마겐 세린 프로테아제 억제제의 위로의 투여
HRP20191387T1 (hr) 2011-01-05 2019-11-01 Prenatal Int Gmbh Hipotonična vodena kompozicija sa smanjenim sadržajem klorida, sa ili bez fosfolipida
ES2375784B1 (es) 2011-12-22 2013-01-24 Laboratorios Kin S.A. Gel de ácido tranexámico
KR20220068266A (ko) 2014-03-25 2022-05-25 리딩 바이오사이언시즈, 인크. 자가소화의 치료용의 조성물
CN104473864B (zh) * 2014-11-25 2017-02-22 陈长潭 一种卡络磺钠半固体制剂及其制备方法
KR20180066071A (ko) 2015-10-30 2018-06-18 데이진 화-마 가부시키가이샤 비점막 투여용 의약 조성물
US11666532B2 (en) 2018-01-19 2023-06-06 Hyloris Developments Sa Tranexamic acid oral solution
JPWO2022065404A1 (cs) * 2020-09-25 2022-03-31
JP2022130270A (ja) * 2021-02-25 2022-09-06 シンバイオシス株式会社 腸管吸収用補助剤及びその利用方法
EP4062919A1 (de) 2021-03-24 2022-09-28 Prenatal International GmbH Eine oder mehrere zusammensetzungen auf basis des menschlichen fruchtwassers zur anwendung in einem verfahren zur enteralen ernährung, zur enteralen ernährungsergänzung und/oder zur behandlung und/oder versorgung von kapillararmen schichten

Family Cites Families (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4271143A (en) 1978-01-25 1981-06-02 Alcon Laboratories, Inc. Sustained release ophthalmic drug dosage
CH657779A5 (de) 1982-10-05 1986-09-30 Sandoz Ag Galenische zusammensetzungen enthaltend calcitonin.
AU572815B2 (en) 1982-12-29 1988-05-19 Armour Pharmaceutical Company Pharmaceutical calcitonin compositions for intranasal application
JPS59163313A (ja) 1983-03-09 1984-09-14 Teijin Ltd 経鼻投与用ペプチドホルモン類組成物
GB8514090D0 (en) 1985-06-04 1985-07-10 Sandoz Ltd Organic compounds
JPS6034925A (ja) * 1983-08-04 1985-02-22 Mitsubishi Chem Ind Ltd ２−ヒドロキシイソフタルアルデヒド類の製造法
EP0163696B1 (en) 1983-11-14 1992-11-25 Columbia Laboratories, Inc. Use of a bioadhesive
JPS60123426A (ja) * 1983-12-07 1985-07-02 Eisai Co Ltd 経鼻投与用セクレチン製剤
JPS60224616A (ja) 1984-04-24 1985-11-09 Teijin Ltd 経鼻投与用組成物
NZ222907A (en) 1986-12-16 1990-08-28 Novo Industri As Preparation for intranasal administration containing a phospholipid absorption enhancing system
US5179079A (en) 1986-12-16 1993-01-12 Novo Nordisk A/S Nasal formulation and intranasal administration therewith
MY102411A (en) 1986-12-23 1992-06-17 Ciba Geigy Ag Nasal solutions
JPS63303031A (ja) 1987-05-30 1988-12-09 Nippon Piston Ring Co Ltd コンプレッサ用ベ−ン
JPS63303931A (ja) * 1987-06-05 1988-12-12 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd 経鼻投与用成長ホルモン放出活性物質製剤
EP0308181A1 (en) * 1987-09-14 1989-03-22 Novo Nordisk A/S Trans-mucosal delivery formulations and a method for preparation thereof
US5188826A (en) 1988-02-08 1993-02-23 Insite Vision Incorporated Topical ophthalmic suspensions
US5192535A (en) 1988-02-08 1993-03-09 Insite Vision Incorporated Ophthalmic suspensions
US5776493A (en) 1989-07-14 1998-07-07 Alza Corporation Oral osmotic device for delivery of nystatin with hydrogel driving member
DK0431719T3 (da) 1989-10-31 1995-02-27 Columbia Lab Inc Vaginalt vævsbefugtende præparat
US5147654A (en) 1990-07-23 1992-09-15 Alza Corporation Oral osmotic device for delivering nicotine
JPH078806B2 (ja) * 1990-08-16 1995-02-01 旭化成工業株式会社 カルシトニン類含有経鼻投与用乳剤
GB9102579D0 (en) 1991-01-24 1991-03-27 Glaxo Group Ltd Compositions
GB9103824D0 (en) 1991-02-23 1991-04-10 Fisons Ag Formulation
DE69233116T2 (de) 1991-04-03 2004-08-26 Keimowitz, Rudolph M.D., Wayzata Unterdrückung der thromboxanspiegel durch perkutane verabreichung von aspirin
US5200195A (en) 1991-12-06 1993-04-06 Alza Corporation Process for improving dosage form delivery kinetics
CZ284045B6 (cs) * 1991-12-27 1998-07-15 Merck And Co., Inc. Zařízení k řízenému uvolňování léčiva v disperzní formě a způsob výroby tohoto zařízení
CN1075081A (zh) * 1992-02-01 1993-08-11 解放军陆军第44医院 复方胶体麻醉剂的配制方法
GB9202519D0 (en) * 1992-02-06 1992-03-25 Glaxo Group Ltd Medicaments
JP3047948B2 (ja) 1992-12-07 2000-06-05 株式会社ツムラ ペプチド類経鼻投与用組成物
US5340572A (en) 1993-02-08 1994-08-23 Insite Vision Incorporated Alkaline ophthalmic suspensions
US5409703A (en) 1993-06-24 1995-04-25 Carrington Laboratories, Inc. Dried hydrogel from hydrophilic-hygroscopic polymer
JP3781792B2 (ja) 1993-12-27 2006-05-31 千寿製薬株式会社 ジフルプレドナート含有点眼用懸濁液剤
JPH07188059A (ja) * 1993-12-28 1995-07-25 Rohto Pharmaceut Co Ltd 歯周病治療剤
RU2102979C1 (ru) 1994-07-18 1998-01-27 Панкрушева Татьяна Александровна Средство для лечения гнойно-воспалительных процессов кожи и слизистых оболочек различной этиологии
WO1997001337A1 (en) 1995-06-29 1997-01-16 Mcneil-Ppc, Inc. The combination of topical nasal antihistamines and topical nasal steroids
JP3098401B2 (ja) 1995-07-12 2000-10-16 株式会社エルティーティー研究所 経鼻投与用製剤
JP2791317B2 (ja) 1995-12-26 1998-08-27 株式会社三和化学研究所 多層フィルム製剤
CN1155368C (zh) * 1996-02-27 2004-06-30 帝人株式会社 鼻腔给药的粉剂组合物
JPH09253220A (ja) 1996-03-26 1997-09-30 Kaajiopeeshingu Res Lab:Kk 生体内に植え込み可能なリード
US5976573A (en) * 1996-07-03 1999-11-02 Rorer Pharmaceutical Products Inc. Aqueous-based pharmaceutical composition
RU2111829C1 (ru) 1996-10-09 1998-05-27 Буркин Сергей Павлович Способ непрерывного получения тонкой металлической полосы и машина для его осуществления
US5955097A (en) 1996-10-18 1999-09-21 Virotex Corporation Pharmaceutical preparation applicable to mucosal surfaces and body tissues
TW503113B (en) 1997-01-16 2002-09-21 Senju Pharma Co Aqueous suspension for nasal administration
JP4009355B2 (ja) 1997-10-02 2007-11-14 村樫石灰工業株式会社 芝草地に発生するコケ・藻類の防除用組成物及び防除方法
RU11829U1 (ru) 1999-05-05 1999-11-16 Специальное конструкторское бюро транспортного машиностроения (ОАО Спецмаш) Рабочая площадка для буровых установок

Also Published As

Publication number Publication date
BG64919B1 (bg) 2006-09-29
PT998916E (pt) 2006-12-29
ZA997727B (en) 2000-10-12
NO996323L (no) 2000-02-18
PL337534A1 (en) 2000-08-28
TR199903193T1 (xx) 2000-11-21
WO1999053899A1 (fr) 1999-10-28
NZ501950A (en) 2003-04-29
HU226712B1 (en) 2009-07-28
SK182399A3 (en) 2000-07-11
AU3534399A (en) 1999-11-08
SI0998916T1 (sl) 2007-02-28
ES2272064T3 (es) 2007-04-16
TWI243687B (en) 2005-11-21
IS2453B (is) 2008-11-15
CN1272784A (zh) 2000-11-08
JP2004099624A (ja) 2004-04-02
DK0998916T3 (da) 2006-12-11
KR20010014067A (ko) 2001-02-26
GT199900180AA (es) 2006-08-29
EP0998916A1 (en) 2000-05-10
HRPK990402B1 (hr) 2001-08-31
IL133614A0 (en) 2001-04-30
US20050181054A1 (en) 2005-08-18
HUP0002512A2 (hu) 2000-12-28
CN1304052C (zh) 2007-03-14
EA002967B1 (ru) 2002-12-26
RS49764B (sr) 2008-04-04
NO996323D0 (no) 1999-12-20
US20030008019A1 (en) 2003-01-09
EP0998916B1 (en) 2006-08-23
BRPI9906372B8 (pt) 2021-05-25
IL133614A (en) 2004-12-15
EE05072B1 (et) 2008-10-15
ATE336986T1 (de) 2006-09-15
HUP0002512A3 (en) 2001-03-28
DE69932905D1 (de) 2006-10-05
CY1105771T1 (el) 2011-02-02
SK286101B6 (sk) 2008-03-05
BG104020A (en) 2000-05-31
NO328270B1 (no) 2010-01-18
DE69932905T2 (de) 2007-04-05
IS5312A (is) 1999-12-20
ID24818A (id) 2000-08-24
GT199900180A (es) 2001-12-18
US7235247B2 (en) 2007-06-26
CA2294457C (en) 2008-06-17
AU757772B2 (en) 2003-03-06
EP0998916A4 (en) 2002-06-19
UA77640C2 (uk) 2007-01-15
PL197875B1 (pl) 2008-05-30
GEP20022669B (en) 2002-04-25
EE9900589A (et) 2000-08-15
BR9906372A (pt) 2000-07-11
CA2294457A1 (en) 1999-10-28
YU54499A (sh) 2002-06-19
BRPI9906372B1 (pt) 2015-09-01
HRP990402A2 (en) 2000-04-30
US6939559B1 (en) 2005-09-06
JP5142420B2 (ja) 2013-02-13
KR100686901B1 (ko) 2007-02-26
HRP990402C1 (en) 2008-09-30
CZ298466B6 (cs) 2007-10-10
EA200000060A1 (ru) 2000-08-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ460499A3 (cs) Vodná farmaceutická kompozice vhodná pro aplikaci na sliznici
US6767901B1 (en) Ciclesonide contained pharmaceutical composition for application to mucosa
MXPA99011639A (en) Medicinal compositions for application to mucosa
HK1050858B (en) Ciclesonide contained pharmaceutical composition for application to mucosa
HK1149719B (en) Ciclesonide contained pharmaceutical composition for application to mucosa

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MK4A Patent expired

Effective date: 20190421