UA77640C2 - Водна фармацевтична композиція для нанесення на слизову оболонку носа - Google Patents
Водна фармацевтична композиція для нанесення на слизову оболонку носа Download PDFInfo
- Publication number
- UA77640C2 UA77640C2 UA2000010301A UA2000010301A UA77640C2 UA 77640 C2 UA77640 C2 UA 77640C2 UA 2000010301 A UA2000010301 A UA 2000010301A UA 2000010301 A UA2000010301 A UA 2000010301A UA 77640 C2 UA77640 C2 UA 77640C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- pharmaceutical composition
- water
- application
- nasal mucosa
- osmotic pressure
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 63
- 210000002850 nasal mucosa Anatomy 0.000 title claims description 38
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 claims abstract description 86
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 77
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 55
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 49
- 229940030225 antihemorrhagics Drugs 0.000 claims abstract description 16
- 239000002874 hemostatic agent Substances 0.000 claims abstract description 16
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 claims abstract description 8
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 claims description 72
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 46
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical group [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 32
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 claims description 31
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 claims description 31
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 claims description 31
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 claims description 31
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 23
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 22
- 229950008138 carmellose Drugs 0.000 claims description 22
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 17
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims description 17
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims description 17
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 16
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 claims description 11
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 11
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 claims description 11
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 claims description 9
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229960002631 carbazochrome Drugs 0.000 claims description 6
- XSXCZNVKFKNLPR-SDQBBNPISA-N carbazochrome Chemical compound NC(=O)N/N=C/1C(=O)C=C2N(C)CC(O)C2=C\1 XSXCZNVKFKNLPR-SDQBBNPISA-N 0.000 claims description 6
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 claims description 6
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 5
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 claims description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 5
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 claims description 5
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims description 4
- GYDJEQRTZSCIOI-LJGSYFOKSA-N tranexamic acid Chemical compound NC[C@H]1CC[C@H](C(O)=O)CC1 GYDJEQRTZSCIOI-LJGSYFOKSA-N 0.000 claims description 4
- 229960000401 tranexamic acid Drugs 0.000 claims description 4
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 claims description 4
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 claims description 4
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 claims description 4
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 claims description 4
- OQVRCWUMFBNYKF-OUKQBFOZSA-N Carbazochrome sulfonate Chemical compound CN1C(Cc2cc(\N=N\C(N)=O)c(O)cc12)S(O)(=O)=O OQVRCWUMFBNYKF-OUKQBFOZSA-N 0.000 claims description 3
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 claims description 3
- 229960004353 carbazochrome sodium sulfonate Drugs 0.000 claims description 3
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 claims description 3
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 3
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 3
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 3
- 229920002503 polyoxyethylene-polyoxypropylene Polymers 0.000 claims description 3
- HLFCZZKCHVSOAP-WXIWBVQFSA-M sodium;(5e)-5-(carbamoylhydrazinylidene)-1-methyl-6-oxo-2,3-dihydroindole-2-sulfonate Chemical compound [Na+].NC(=O)N\N=C/1C(=O)C=C2N(C)C(S([O-])(=O)=O)CC2=C\1 HLFCZZKCHVSOAP-WXIWBVQFSA-M 0.000 claims description 3
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 3
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 claims description 3
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 claims description 2
- PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5-tetrahydroxypentanal Chemical compound OCC(O)C(O)C(O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SLXKOJJOQWFEFD-UHFFFAOYSA-N 6-aminohexanoic acid Chemical compound NCCCCCC(O)=O SLXKOJJOQWFEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RPHLQSHHTJORHI-UHFFFAOYSA-N Adrenochrome Chemical compound O=C1C(=O)C=C2N(C)CC(O)C2=C1 RPHLQSHHTJORHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HBGOLJKPSFNJSD-UHFFFAOYSA-N Etamsylate Chemical compound CC[NH2+]CC.OC1=CC=C(O)C(S([O-])(=O)=O)=C1 HBGOLJKPSFNJSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KGWDUNBJIMUFAP-KVVVOXFISA-N Ethanolamine Oleate Chemical compound NCCO.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O KGWDUNBJIMUFAP-KVVVOXFISA-N 0.000 claims description 2
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 claims description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 2
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 claims description 2
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000001785 acacia senegal l. willd gum Substances 0.000 claims description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 claims description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 claims description 2
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 229960002684 aminocaproic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000043 antiallergic agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 claims description 2
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 claims description 2
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 claims description 2
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 claims description 2
- 229940011899 ethamsylate Drugs 0.000 claims description 2
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 claims description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 claims description 2
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 claims description 2
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 claims description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 claims description 2
- 229960005068 monoethanolamine oleate Drugs 0.000 claims description 2
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000001814 pectin Substances 0.000 claims description 2
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 claims description 2
- MBWXNTAXLNYFJB-NKFFZRIASA-N phylloquinone Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(C/C=C(C)/CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)=C(C)C(=O)C2=C1 MBWXNTAXLNYFJB-NKFFZRIASA-N 0.000 claims description 2
- 235000019175 phylloquinone Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000011772 phylloquinone Substances 0.000 claims description 2
- 229960001898 phytomenadione Drugs 0.000 claims description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 claims description 2
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 claims description 2
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 claims description 2
- 108010027612 Batroxobin Proteins 0.000 claims 1
- 229940121948 Muscarinic receptor antagonist Drugs 0.000 claims 1
- HBCFTQKFAADPMS-UHFFFAOYSA-N carbamimidoylazanium;methanesulfonate Chemical compound NC(N)=N.CS(O)(=O)=O HBCFTQKFAADPMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims 1
- 125000002791 glucosyl group Chemical group C1([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 claims 1
- 230000002439 hemostatic effect Effects 0.000 claims 1
- 125000002345 steroid group Chemical group 0.000 claims 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 abstract description 20
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 abstract description 16
- 239000008280 blood Substances 0.000 abstract description 16
- 230000035699 permeability Effects 0.000 abstract description 10
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 abstract description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 41
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 38
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N fluorescein Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 24
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 20
- 238000000034 method Methods 0.000 description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 210000003928 nasal cavity Anatomy 0.000 description 12
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 11
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 10
- BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N calcitonin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(N)=O)C(C)C)C(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1 BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N 0.000 description 9
- 229960003773 calcitonin (salmon synthetic) Drugs 0.000 description 9
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 9
- 108010068072 salmon calcitonin Proteins 0.000 description 9
- NJYVEMPWNAYQQN-UHFFFAOYSA-N 5-carboxyfluorescein Chemical compound C12=CC=C(O)C=C2OC2=CC(O)=CC=C2C21OC(=O)C1=CC(C(=O)O)=CC=C21 NJYVEMPWNAYQQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 7
- -1 polyoxyethylene Polymers 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 6
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 6
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 5
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- 239000000095 Growth Hormone-Releasing Hormone Substances 0.000 description 3
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 3
- 108010086019 Secretin Proteins 0.000 description 3
- 102100037505 Secretin Human genes 0.000 description 3
- 102100022831 Somatoliberin Human genes 0.000 description 3
- 101710142969 Somatoliberin Proteins 0.000 description 3
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 3
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 3
- 210000001331 nose Anatomy 0.000 description 3
- 235000019645 odor Nutrition 0.000 description 3
- 238000001050 pharmacotherapy Methods 0.000 description 3
- 229960002101 secretin Drugs 0.000 description 3
- OWMZNFCDEHGFEP-NFBCVYDUSA-N secretin human Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(N)=O)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 OWMZNFCDEHGFEP-NFBCVYDUSA-N 0.000 description 3
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 3
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 3
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 3
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 3
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004269 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 description 2
- 108010017080 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 2
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 2
- 210000000621 bronchi Anatomy 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 2
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 2
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 2
- 210000004347 intestinal mucosa Anatomy 0.000 description 2
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 2
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 description 2
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 2
- 230000000149 penetrating effect Effects 0.000 description 2
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 2
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N (+)-Neomenthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@@H]1O NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N 0.000 description 1
- FWLKKPKZQYVAFR-LVEZLNDCSA-N (e)-but-2-enedioic acid;1-(2-ethoxyethyl)-2-(4-methyl-1,4-diazepan-1-yl)benzimidazole Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.OC(=O)\C=C\C(O)=O.N=1C2=CC=CC=C2N(CCOCC)C=1N1CCCN(C)CC1 FWLKKPKZQYVAFR-LVEZLNDCSA-N 0.000 description 1
- BZTDTCNHAFUJOG-UHFFFAOYSA-N 6-carboxyfluorescein Chemical compound C12=CC=C(O)C=C2OC2=CC(O)=CC=C2C11OC(=O)C2=CC=C(C(=O)O)C=C21 BZTDTCNHAFUJOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KUVIULQEHSCUHY-XYWKZLDCSA-N Beclometasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)COC(=O)CC)(OC(=O)CC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O KUVIULQEHSCUHY-XYWKZLDCSA-N 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 101100346154 Caenorhabditis elegans oma-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 102000053642 Catalytic RNA Human genes 0.000 description 1
- 108090000994 Catalytic RNA Proteins 0.000 description 1
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N DL-menthol Natural products CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100184531 Drosophila melanogaster Mo25 gene Proteins 0.000 description 1
- ZJVFLBOZORBYFE-UHFFFAOYSA-N Ibudilast Chemical compound C1=CC=CC2=C(C(=O)C(C)C)C(C(C)C)=NN21 ZJVFLBOZORBYFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002884 Laureth 4 Polymers 0.000 description 1
- 239000000867 Lipoxygenase Inhibitor Substances 0.000 description 1
- HOKDBMAJZXIPGC-UHFFFAOYSA-N Mequitazine Chemical compound C12=CC=CC=C2SC2=CC=CC=C2N1CC1C(CC2)CCN2C1 HOKDBMAJZXIPGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100494453 Mus musculus Cab39 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 208000008469 Peptic Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 229920002675 Polyoxyl Polymers 0.000 description 1
- NFQIAEMCQGTTIR-UHFFFAOYSA-N Repirinast Chemical compound C12=CC=C(C)C(C)=C2NC(=O)C2=C1OC(C(=O)OCCC(C)C)=CC2=O NFQIAEMCQGTTIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWGKJDSIEKMTRX-AAZCQSIUSA-N Sorbitan monooleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O NWGKJDSIEKMTRX-AAZCQSIUSA-N 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- XQTARQNQIVVBRX-UHFFFAOYSA-N Tazanolast Chemical compound CCCCOC(=O)C(=O)NC1=CC=CC(C2=NNN=N2)=C1 XQTARQNQIVVBRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYVJQEZJUFRANT-UHFFFAOYSA-N [3-[4-(3-ethoxy-2-hydroxypropoxy)anilino]-3-oxopropyl]-dimethylsulfanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1.CCOCC(O)COC1=CC=C(NC(=O)CC[S+](C)C)C=C1 RYVJQEZJUFRANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGRYPYWGNKJSDL-UHFFFAOYSA-N amlexanox Chemical compound NC1=C(C(O)=O)C=C2C(=O)C3=CC(C(C)C)=CC=C3OC2=N1 SGRYPYWGNKJSDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003731 amlexanox Drugs 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000692 anti-sense effect Effects 0.000 description 1
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 1
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 239000000729 antidote Substances 0.000 description 1
- 229940124623 antihistamine drug Drugs 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 239000003524 antilipemic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002221 antipyretic Substances 0.000 description 1
- 229940125716 antipyretic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940064004 antiseptic throat preparations Drugs 0.000 description 1
- 229940124575 antispasmodic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- GXDALQBWZGODGZ-UHFFFAOYSA-N astemizole Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CCN1CCC(NC=2N(C3=CC=CC=C3N=2)CC=2C=CC(F)=CC=2)CC1 GXDALQBWZGODGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 229960004335 azelastine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- YEJAJYAHJQIWNU-UHFFFAOYSA-N azelastine hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN(C)CCCC1N1C(=O)C2=CC=CC=C2C(CC=2C=CC(Cl)=CC=2)=N1 YEJAJYAHJQIWNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950000210 beclometasone dipropionate Drugs 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 1
- 230000002026 carminative effect Effects 0.000 description 1
- 229960000265 cromoglicic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- VLARUOGDXDTHEH-UHFFFAOYSA-L disodium cromoglycate Chemical compound [Na+].[Na+].O1C(C([O-])=O)=CC(=O)C2=C1C=CC=C2OCC(O)COC1=CC=CC2=C1C(=O)C=C(C([O-])=O)O2 VLARUOGDXDTHEH-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960000325 emedastine Drugs 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- WHWZLSFABNNENI-UHFFFAOYSA-N epinastine Chemical compound C1C2=CC=CC=C2C2CN=C(N)N2C2=CC=CC=C21 WHWZLSFABNNENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002548 epinastine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 239000003172 expectorant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003419 expectorant effect Effects 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 229960000676 flunisolide Drugs 0.000 description 1
- 229960000289 fluticasone propionate Drugs 0.000 description 1
- WMWTYOKRWGGJOA-CENSZEJFSA-N fluticasone propionate Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)SCF)(OC(=O)CC)[C@@]2(C)C[C@@H]1O WMWTYOKRWGGJOA-CENSZEJFSA-N 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 210000001156 gastric mucosa Anatomy 0.000 description 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000003326 hypnotic agent Substances 0.000 description 1
- 229960002491 ibudilast Drugs 0.000 description 1
- 229960003971 influenza vaccine Drugs 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 229960003630 ketotifen fumarate Drugs 0.000 description 1
- YNQQEYBLVYAWNX-WLHGVMLRSA-N ketotifen fumarate Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.C1CN(C)CCC1=C1C2=CC=CC=C2CC(=O)C2=C1C=CS2 YNQQEYBLVYAWNX-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 1
- 150000002605 large molecules Chemical class 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 229940041616 menthol Drugs 0.000 description 1
- 229960005042 mequitazine Drugs 0.000 description 1
- 239000003595 mist Substances 0.000 description 1
- 229960001664 mometasone Drugs 0.000 description 1
- QLIIKPVHVRXHRI-CXSFZGCWSA-N mometasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CCl)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O QLIIKPVHVRXHRI-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- 210000002200 mouth mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 230000000420 mucociliary effect Effects 0.000 description 1
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126701 oral medication Drugs 0.000 description 1
- 229960002698 oxatomide Drugs 0.000 description 1
- BAINIUMDFURPJM-UHFFFAOYSA-N oxatomide Chemical compound O=C1NC2=CC=CC=C2N1CCCN(CC1)CCN1C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 BAINIUMDFURPJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHZKQBHERIJWAO-AATRIKPKSA-N ozagrel Chemical compound C1=CC(/C=C/C(=O)O)=CC=C1CN1C=NC=C1 SHZKQBHERIJWAO-AATRIKPKSA-N 0.000 description 1
- 229950003837 ozagrel Drugs 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 229940124641 pain reliever Drugs 0.000 description 1
- 229960004439 pemirolast Drugs 0.000 description 1
- HIANJWSAHKJQTH-UHFFFAOYSA-N pemirolast Chemical compound CC1=CC=CN(C2=O)C1=NC=C2C=1N=NNN=1 HIANJWSAHKJQTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000011906 peptic ulcer disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003186 pharmaceutical solution Substances 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 229960004583 pranlukast Drugs 0.000 description 1
- UAJUXJSXCLUTNU-UHFFFAOYSA-N pranlukast Chemical compound C=1C=C(OCCCCC=2C=CC=CC=2)C=CC=1C(=O)NC(C=1)=CC=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C=1N=NNN=1 UAJUXJSXCLUTNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- MIXMJCQRHVAJIO-TZHJZOAOSA-N qk4dys664x Chemical compound O.C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O.C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O MIXMJCQRHVAJIO-TZHJZOAOSA-N 0.000 description 1
- 229950009147 repirinast Drugs 0.000 description 1
- 239000003169 respiratory stimulant agent Substances 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 108091092562 ribozyme Proteins 0.000 description 1
- 229950004959 sorbitan oleate Drugs 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 229950011558 tazanolast Drugs 0.000 description 1
- 229960000351 terfenadine Drugs 0.000 description 1
- 230000009974 thixotropic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036962 time dependent Effects 0.000 description 1
- NZHGWWWHIYHZNX-CSKARUKUSA-N tranilast Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1\C=C\C(=O)NC1=CC=CC=C1C(O)=O NZHGWWWHIYHZNX-CSKARUKUSA-N 0.000 description 1
- 229960005342 tranilast Drugs 0.000 description 1
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0043—Nose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/16—Otologicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/18—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones
- A61P5/22—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones for decreasing, blocking or antagonising the activity of calcitonin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
- A61K47/186—Quaternary ammonium compounds, e.g. benzalkonium chloride or cetrimide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
- A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Neurology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
Даний винахід належить до водної фармацевтичної композиції для нанесення на слизову оболонку носа, призначеної для застосування в фармакотерапії, яка містить одну або декілька нерозчинних у воді і/або слаборозчинних у воді речовин, один або більше лікарських засобів і яка має осмотичний тиск 72 мОсм або менше.
Description
Опис винаходу
Даний винахід стосується фармацевтичної композиції для нанесення на слизову оболонку, призначеної для 2 застосування в фармакотерапії, що містить нерозчинну у воді і/або слабко розчинну у воді речовину, лікарський засіб, і водне середовище і має осмотичний тиск менший від 290мОсм. Зокрема, даний винахід стосується фармацевтичної композиції для нанесення на слизову оболонку, яка містить нерозчинну у воді і/або слабко розчинну у воді речовину, лікарський засіб, і водне середовище та має осмотичний тиск менше 290мОсм, яка переважає звичайні фармацевтичні композиції для нанесення на слизову оболонку внаслідок ефективної і високої 70 проникності в кров у слизовій оболонці.
Даний винахід стосується також фармацевтичної композиції для нанесення на слизову оболонку, що містить гемостатичний агент і лікарський засіб. Більш конкретно, даний винахід стосується фармацевтичної композиції для нанесення на слизову оболонку, в якій лікарський засіб був змішаний з гемостатичним агентом і яка переважає узвичаєні фармацевтичні композиції для нанесення на слизову оболонку внаслідок високої проникності 19 і утримуваності у слизовій оболонці.
Нанесення на слизову оболонку як спосіб фармакотерапії було визнане в якості цінного способу лікарської терапії завдяки тому, що (1) воно робить можливим пряме нанесення на уражену ділянку при захворюванні локальних ділянок, таких як слизова оболонка носа, слизова оболонка роту і піхвова слизова оболонка, (2) його прямі ефекти для системних захворювань можуть очікуватися, наприклад, у випадку застосування назального розпилення в слизову оболонку носа і у разі супозиторію, що вводиться в ректальну слизову оболонку, і (3) його застосування легко порівнянне з ін'єкцією, наприклад, введення перорального лікарського засобу, націленого на слизову оболонку кишечнику, тощо. Наприклад, фармацевтичні препарати для нанесення на слизову оболонку вже були доступні з причини (1) у випадку назальних спреїв для лікування алергічного риніту і внаслідок причини (2) у випадку супозиторіїв для полегшення болю. с 29 В якості фармацевтичних препаратів для локальних захворювань, пов'язаних зі слизовою оболонкою, о
ІЗашйпаегз еї аї., (МУО 92-14473)), наприклад, забезпечує суспензійний препарат, який містить Типредан в якості основного лікарського засобу, у вигляді фармацевтичного препарату для лікування алергічного риніту. Також
ІНеїІглег (МО 97-01337)| забезпечує фармацевтичний препарат, що містить антигістамінний лікарський засіб, стероїд та воду, в якості фармацевтичного препарату для лікування алергічного риніту. Крім того, в якості о 30 фармацевтичного препарату для локальних захворювань, пов'язаних зі слизовою оболонкою, |Кіт еї аї., (МУО «Її 98-00178)| забезпечує суспензійний препарат, що має тиксотропну властивість, у вигляді фармацевтичного препарату для нанесення на слизову оболонку носа. |Зи2цїї еї аіІ.,, (дарапезе Ехатіпей Раїепі Рибіісайноп ее, (Кококи). МобОо (1985)-34925)| також забезпечує фармацевтичний препарат пролонгованої дії для введення в - порожнину носа, що робить можливою ефективну доставку лікарського засобу в концентрації, достатній для
Зо одержання терапевтичного ефекту. -
В якості фармацевтичних препаратів для системних захворювань були забезпечені кілька способів, які посилюють усмоктування лікарських засобів через слизову оболонку. |(Мадаїйа еї аї., (арапезе Опехатіпед Раїепі
Рибіїсайоп (КоКаї) Мо. 63 (1988) - 303931)), наприклад, забезпечує спосіб нанесення в порожнину носа « фактора, що вивільнює гормон росту, в рідкій формі, що має коефіцієнт осмотичного тиску 1 (осмотичний тиск 50 290мОсм) або нижче, в якості способу, який забезпечує швидке і ефективне усмоктування фактора, що вивільнює З с гормон росту, Через слизову оболонку носа в кровотік. Крім того, (Оймакі еї аї!., (дарапезе Опехатіпейд Раїепі
І» Рибіїсайоп (КоКаї) МобОо (1985) - 123426))| забезпечує спосіб нанесення в порожнину носа розчину секретину, який має коефіцієнт осмотичного тиску 1-5 (осмотичний тиск 290-1450мОсм) і рН 2-5, в якості способу, що забезпечує швидке усмоктування секретину через слизову оболонку носа в кровотік. Далі, (Аулаїзи еї аї., 45 (Рпагт. Кев. Мої. 10, Мо9, 1372-1377, 1993)| забезпечує спосіб нанесення на слизову оболонку носа 7 фармацевтичного розчину, до якого був доданий в якості підсилювача усмоктування лауриловий простий ефір -І поліоксіетилену (9), в якості способу, який робить можливим ефективне усмоктування гранулоцитарного колонієстимулюючого фактора через слизову оболонку носа в кровообіг. б Однак, при нанесенні цих фармацевтичних препаратів на слизову оболонку може відбуватися стікання рідини ї» 20 краплями або фармацевтичні препарати можуть швидко виділятися назовні з тканини слизової оболонки внаслідок функції мукоциліарного кліренсу тощо перед адекватним транспортом або проникненням в тканину с слизової оболонки. Внаслідок цього перенос адекватної кількості лікарського засобу в кров не може бути здійснений при спробі системного введення через транспорт в кровообіг. Крім того, спосіб застосування підсилювача усмоктування досі не реалізований внаслідок того, що підсилювач усмоктування пов'язаний подразненням слизової оболонки носа. З іншого боку, при спробі локального введення через утримування
ГФ) лікарського засобу в тканині слизової оболонки адекватна кількість цього лікарського засобу не може юю утримуватись у цій тканині. Крім того, навіть у випадку вирішення проблеми утримуваності проникнення в тканину слизової оболонки є неадекватним.
Таким чином, необхідна розробка фармацевтичного препарату для нанесення на слизову оболонку, який 60 робить можливим перенос адекватної кількості лікарського засобу через слизову оболонку в кровотік після нанесення на слизову оболонку. Альтернативно, необхідна розробка фармацевтичного препарату для нанесення на слизову оболонку, що робить можливими транспорт і утримування в тканині слизової оболонки адекватної кількості лікарського засобу при нанесенні на слизову оболонку.
Таким чином, метою даного винаходу є створення фармацевтичної композиції для нанесення на слизову бо оболонку, яка має ефективну і високу проникність через слизову оболонку в кров при нанесенні на слизову оболонку.
Метою даного винаходу є також забезпечення фармацевтичної композиції для нанесення на слизову оболонку, що має ефективну і високу проникність в слизову оболонку і утримуваність в слизовій оболонці при нанесенні на слизову оболонку.
В результаті активних досліджень для досягнення зазначеної вище першої мети автори даного винаходу виявили, що можна забезпечити фармацевтичний препарат для нанесення на слизову оболонку, який переважає узвичаєну рідку композицію внаслідок ефективної і високої проникності через слизову оболонку в кров, шляхом приготування лікарського засобу, який містить нерозчинну у воді і/або слабко розчинну у воді речовину і має 7/0 осмотичний тиск менше 290мОсм.
Посилене усмоктування лікарського засобу через слизову оболонку шляхом регулювання осмотичного тиску фармацевтичного препарату описане в патенті Опучакі і про нього повідомлялось у статті (Ажмаги еї аї., (Ріагт.
Кев. Мої. 10, Мо9, 1372-1377, 1993)). Однак, ці явища спостерігаються тільки в препаратах, що є водними розчинами, які не містять нерозчинної у воді і/або слабко розчинної у воді речовини, і, отже, істотно 7/5 Відрізняються від фармацевтичного препарату відповідно до винаходу, в якому включення нерозчинної у воді іабо слабко розчинної у воді речовини є істотним. Крім того, в патенті Озада було показано, що усмоктування через слизову оболонку носа щура фактора, що вивільнює гормон росту, було більш високим, коли цей препарат має коефіцієнт осмотичного тиску 1 (осмотичний тиск 290мОсм) або нижче, і в патенті Опугакі воно є більш високим, коли секретин має коефіцієнт осмотичного тиску 1 (осмотичний тиск 290мОсм) або вище, і в патенті маги усмоктування гранулоцитарного колонієстимулюючого фактора є більш високим, коли цей препарат має осмотичний тиск 285мОсм, ніж у випадку, коли він дорівнює 174мОсм. Отже, ці спостереження свідчать про те, що не можна просто вважати, що даний винахід дозволяє посилювати усмоктування незалежно від типу лікарського засобу, що використовується. В цих препаратах у вигляді водних розчинів ступінь підсилення усмоктування шляхом регулювання осмотичного тиску є максимально З-кратною порівняно з ізотонічними фармацевтичними с ов препаратами, і, отже, ступінь підсилення в 10-20 разів даного винаходу є несподіваною.
Патентні заявки (Зашпаетгв (МО 92-14473) і НеіІглпег (МО 97-01337)), зазначені вище, описують фармацевтичні о); препарати, що містять нерозчинну у воді і/або слабко розчинну у воді речовину. Однак, патентна заявка
Ізашйпаегз (МО 92-14473))| не вказує осмотичний тиск фармацевтичних препаратів взагалі, у формулі винаходу, і зазначає лише в описі, що більш прийнятною є ізотонічність, і патентна заявка НеїЇ2пег не вказує осмотичний о зо тиск фармацевтичних препаратів взагалі, у формулі винаходу, і зазначає тільки в описі, що більш прийнятним є додання ізотонічного агента. Таким чином, на основі цих патентів не можна очікувати сильного підсилення - усмоктування при низьких осмотичних тисках. «о
Таким чином, несподіваним є те, що ефект підсилення усмоктування лікарського засобу через слизову оболонку є значним при спільній присутності нерозчинної у воді і/або слабко розчинної у воді речовини. Тобто, ї-
Зз5 Хоча є повідомлення про те, що в деяких препаратах, які є водними розчинами, спостерігається ефект низького ча осмотичного тиску, ми несподівано виявили, що цей ефект міг спостерігатися шляхом додання нерозчинної у воді і/або слабко розчинної у воді речовини і цей ефект не залежав від типу використовуваного лікарського засобу.
Таким чином, об'єктом винаходу є водна фармацевтична композиція для нанесення на слизову оболонку, що містить одну чи кілька нерозчинних у воді і/або слабко розчинних у воді речовин і один або кілька лікарських « засобів і має осмотичний тиск менше 290мОсм. Ця композиція є фармацевтичною композицією для нанесення на 7) с слизову оболонку, яка переважає відомі фармацевтичні композиції для нанесення на слизову оболонку внаслідок помітно ефективної і високої проникності в кров у слизовій оболонці. )» В результаті досліджень для досягнення зазначеної вище другої мети автори винаходу виявили, що шляхом приготування фармацевтичного препарату, в якому до фармацевтичного препарату, що містить лікарський засіб, додавали гемостатичний агент, може бути забезпечена фармацевтична композиція для нанесення на слизову -І оболонку, яка має ефективну і високу проникність в слизову оболонку і утримуваність у слизовій оболонці.
Таким чином, другим об'єктом винаходу є фармацевтична композиція для нанесення на слизову оболонку, що - містить один чи більше гемостатичних агентів і один або кілька лікарських засобів, і, більш конкретно, водна б фармацевтична композиція для нанесення на слизову оболонку, яка містить один чи кілька гемостатичних агентів,
ОДНУ або кілька нерозчинних у воді і/або слабко розчинних у воді речовин і один чи кілька лікарських засобів ве Її має осмотичний тиск менше 290мОсм. Ця композиція є фармацевтичною композицією для нанесення на слизову о оболонку, яка переважає узвичаєні фармацевтичні композиції для нанесення на слизову оболонку внаслідок більш ефективної і високої проникності і утримуваності у слизовій оболонці.
Фігура 1 являє собою графік, що показує залежність між осмотичним тиском і біодоступністю в результаті, дв Що порівнює коефіцієнт поглинання (абсорбційну здатність) флуоресцеїну в Робочому прикладі 1 і Порівняльному прикладі 1. іФ, Фігура 2 являє собою графік, який показує залежність між осмотичним тиском і біодоступністю в результаті, ка що порівнює коефіцієнт поглинання (абсорбційну здатність) 5-карбоксифлу-оресцеїну в Робочому прикладі 2 і
Порівняльному прикладі 2. во Фігура З являє собою графік, який показує залежність між осмотичним тиском і біодоступністю в результаті, що порівнює коефіцієнт поглинання (абсорбційну здатність) кальцитоніну лосося в Робочому прикладі З і
Порівняльному прикладі 3.
Фігура 4 являє собою фотографію, що показує розповсюдження композиції, коли композицію даного винаходу, яка має осмотичний тиск 10мОсм (А), або композицію, що має осмотичний тиск 290мОсм (ізотонічний тиск), 65 додають до фізіологічного сольового розчину, який має такий самий осмотичний тиск, що і слизь (завдяки цьому стимулюючи слизь) на слизовій оболонці.
Відповідно до винаходу в якості лікарського засобу може застосовуватись будь-який агент, такий як, наприклад, снотворний засіб, засіб проти страху, протисудомний засіб, аналгезуючий жарознижувальний засіб, місцевий анестезуючий засіб, спазмолітичний засіб, засіб, що стимулює діяльність серця, діуретичний (сечогінний) засіб, судинозвужувальний засіб, судинорозширювальний засіб, бронхолітичний засіб, лікарський засіб проти пептичної виразки, аналгезуючий (болезаспокійливий) засіб, гормональний препарат, протиотрута, вакцина, антибіотик, хіміотерапевтичний засіб, лікарський засіб проти хвороби Паркінсона, психоневротичний засіб, міорелаксант, засіб проти аритмії, гіпотензивний засіб, гіполіпідемічний засіб, респіраторний стимулятор, відхаркувальний засіб, засіб, що усуває метеоризм (вітрогонний засіб), вітамін, антиалергічний 70 засіб тощо. Серед них більш прийнятними є відносно ліпорозчинні агенти, і характерні приклади включають ліпорозчинні вітаміни, стероїди і простагландини. Серед високорозчинних у воді агентів більш прийнятними є агенти, які мають високу молекулярну масу, і характерні приклади включають білки і пептиди.
Агенти, що виявляють корисні ефекти при їх присутності в слизовій оболонці, включають, наприклад, протиалергічні лікарські засоби, такі як траніласт, амлексанокс, репіринаст, ібудиласт, тазаноласт, 7/5 пеміроласт, оксатомід, гідрохлорид азеластину, терфенадин, астемізол, кромоглікат натрію, фумарат кетотифену, фумарат емедастину, гідрохлорид епінастину, меквітазин, тозилат суплатасту, озагрел, сератородаст, пранлукаст, інгібітори 5-ліпоксигенази і антагоністи, що активують тромбоцити; стероїди для риніту і астми, такі як дипропіонат беклометазону, пропіонат флутиказону, флунізолід і мометазон; вакцини, такі як вакцина грипу НА, й агенти для генної терапії, такі як антисмислові нуклеїнові кислоти, рибозим і вектори.
В першому аспекті даного винаходу нерозчинна у воді і/або слабко розчинна у воді речовина є основним компонентом, і в другому аспекті даного винаходу ця композиція більш прийнятно містить нерозчинну у воді і/або слабко розчинну у воді речовину. Така нерозчинна у воді і/або слабко розчинна у воді речовина може бути будь-якою речовиною, і більш прийнятні приклади включають целюлози і, ще більш прийнятно, кристалічні целюлози. с
Концентрація нерозчинної у воді і/або слабко розчинної у воді речовини, наявної у вигляді твердих частинок у водному середовищі в першому аспекті даного винаходу, дорівнює більш прийнятно 0,195 м/м або іо) більше відносно загальної кількості препарату і, ще більш прийнятно, дорівнює 1950-1095 м/м. Концентрація нерозчинної у воді і/або слабко розчинної у воді речовини, наявної у вигляді твердих частинок у водному середовищі в другому аспекті даного винаходу, дорівнює більш прийнятно 0,195 м/м або більше відносно загальної о
Зо Кількості препарату і, ще більш прийнятно, дорівнює 1995-1095 м/м.
В будь-якому з аспектів даного винаходу більш прийнятно нерозчинну у воді і/або слабко розчинну у воді - речовину, наявну у вигляді твердих частинок у водному середовищі, гомогенно дисперговано в цьому водному (о середовищі.
В будь-якому аспекті даного винаходу до цієї композиції більш прийнятно додають водорозчинний полімер. ї-
Зокрема, можна назвати альгінову кислоту, пропіленгліколь, поліетиленгліколь, гліцерин, ї- поліоксіетиленполіоксипропіленгліколь, пектин, нижчий метоксилпектин, гуарову (хьюарову) камедь, аравійську камедь, карагенан, метилцелюлозу, натрій-карбоксиметилцелюлозу, ксантанову камедь, гідроксипропілцелюлозу, гідроксипропілметилцелюлозу тощо. І, більш прийнятно, натрійкарбоксиметилцелюлозу, ксантанову камедь і гідроксипропілцелюлозу. Названий вище поліоксіетиленполіоксипропіленгліколь являє собою ряд полімерів, в яких « етиленоксид було полімеризовано приєднанням з пропіленгліколем, одержаним полімеризацією пропіленоксиду,і 7-5 с вони класифікуються на кілька типів за відмінністю в середньому ступені полімеризації пропіленоксиду та етиленоксиду, причому будь-який тип є застосовним відповідно до винаходу. Крім того, в якості більш )» прийнятних комбінацій водорозчинних полімерів і нерозчинної у воді і/або слабко розчинної у воді речовини може називатись кристалічна целюлоза-натрій-кармелоза, яка являє собою суміш натрій-карбоксиметилцелюлози | кристалічної целюлози. Більш прийнятно, концентрація цих водорозчинних полімерів, у випадку їх додання, -і дорівнює 195 м/м - 3095 м/м відносно нерозчинної у воді і/або слабко розчинної у воді речовини.
Невід'ємною вимогою в першому аспекті даного винаходу є те, що осмотичний тиск фармацевтичного
Ш- препарату становить менше 290моОсм, і більш прийнятно він дорівнює 150мОсм або нижче, ще більш прийнятно б бомОсм або нижче, ще більш прийнятно ЗОмОсм або нижче і найбільш прийнятно 10мОсм або нижче.
Регулювання осмотичного тиску не вимагається в другому аспекті даного винаходу, але він, більш прийнятно, пи менший, ніж осмотичний тиск слизи на слизовій оболонці цільового сайта введення, і конкретно він менше о 290мОсм, більш прийнятно 150мОсм або нижче, ще більш прийнятно ббмОсм або нижче, ще більш прийнятно
ЗОмоОсм або нижче і найбільш прийнятно 10мОсм або нижче.
В даному винаході додання речовини, яка регулює осмотичний тиск (агента регулювання осмотичного тиску), ов не є особливо необхідним, але, у випадку її додання, може використовуватись будь-яка речовина. Характерні приклади включають солі, такі як хлорид натрію, і водорозчинні цукри, такі як глюкоза, і серед них більш іФ, прийнятними є солі, такі як хлорид натрію. ка Гемостатичним агентом для застосування в другому аспекті даного винаходу може бути будь-який агент, і характерні приклади включають транексамову кислоту, епсилонамінокапронову кислоту, карбазохром, во карбазохромсульфонат, карбазохром-натрій-сульфонат, фітонадіон, етамсилат, олеат моноетаноламіну, тромбін, гемокоаглазу, мезилат адренохроммоногуанідину тощо. При доданні водорозчинного полімеру гемостатичний агент або лікарський засіб є більш прийнятно високорозчинним в ліпідах, і характерні приклади включають карбазохром, карбазохромсульфонат і карбазохром-натрій-сульфонат в якості гемостатичного агента, та ліпорозчинні вітаміни, стероїди і простагландини в якості лікарського засобу. В якості високо-розчинного у 65 Воді лікарського засобу більш прийнятною є високомолекулярна сполука, і характерні приклади включають білки та пептиди.
Відповідно до винаходу може додаватись відома поверхнево-активна речовина і характерні приклади включають полісорбат 80, моностеарат гліцерину, поліоксилстеарат, Лауромакрогол, сорбітанолеат, ефіри сахарози і жирних кислот тощо. Серед них, найбільш більш прийнятним є полісорбат 80.
Кількість лікарського засобу для застосування відповідно до винаходу є терапевтично ефективною кількістю і може визначатись залежно від типу лікарського засобу, що вводиться, типу і ступеня захворювання, віку і ваги пацієнта і т. ії. Як правило, використовують від звичайно застосовуваної для ін'єкції до в 20 разів більшої кількості, порівняно з кількістю кожного лікарського засобу, ще більш прийнятно від звичайної до в 10 разів більшої кількості. 70 Концентрація лікарського засобу відповідно до винаходу дорівнює більш прийнятно 0,0195 м/м - 195 м/м відносно загальної кількості фармацевтичного препарату і, найбільш прийнятно 0,0595 м/м - 0,595 м/м.
Для покращення фізичних властивостей, вигляду або запахів композиції даного винаходу можуть додаватись, якщо бажано, відомий антисептик, агент, що регулює рН, консервант, буфер, барвник, коректор запаху тощо. В цьому зв'язку можна назвати бензалконійхлорид в якості антисептика, соляну кислоту в якості регулюючого рН /5 агента, аскорбінову кислоту в якості консерванту, лимонну кислоту і її солі в якості буферу, Червоний Мо2 в якості барвника, ментол в якості коректора запаху.
Слизовою оболонкою, на яку може наноситись композиція відповідно до винаходу, може бути будь-яка слизова оболонка. Характерні приклади включають слизову оболонку кишечнику, слизову оболонку шлунку, слизову оболонку носа, слизову оболонку трахеї/бронхів/легень тощо, і найбільш прийнятною є слизова оболонка носа.
Композиція відповідно до винаходу може бути приготована в дозованій формі, придатній для введення в якості фармацевтичного препарату. Вона може містити непряму дозовану форму, таку як пероральна композиція, для введення в слизову оболонку шлунку і кишечнику, але композицію даного винаходу більш прийнятно вводять безпосередньо на слизову оболонку і, найбільш прийнятно, вона має дозовану форму, що може бути розпорошена у вигляді туману. В цьому випадку композиція даного винаходу може бути приміщена, наприклад, в сч ов шлункову або кишкову капсулу, і ця композиція експонується на бажаній ділянці слизової оболонки. В якості іншої дозованої форми, для ректальної слизової оболонки композиція даного винаходу може приміщуватись в о); капсулу в стандартній дозованій формі при введенні, у вигляді супозиторію. При подачі до слизової оболонки порожнини рота, носа або піхви композиція відповідно до винаходу може бути приміщена в контейнер спрей-типу, за допомогою якого фіксована кількість розпорошується в порожнину рота, носа або піхви. При подачі до о
Зо слизової оболонки трахеї/бронхів/легень композиція даного винаходу може бути поміщена в контейнер інгаляторного типу, що робить можливою інгаляцію в трахею, бронх або легеню. -
Приклади Ге
Даний винахід буде тепер пояснено з посиланням на наведені далі приклади.
Флуоресцеїн і карбоксифлуоресцеїн, які використовуються в даному винаході, є речовинами, що звичайно ї-
Зв ВИКкКОристовуються в якості модельного лікарського засобу ліпорозчинного низькомолекулярного лікарського засобу ї- і водорозчинного низькомолекулярного лікарського засобу, відповідно. В якості прикладу водорозчинного високомолекулярного лікарського засобу використовували кальцитонін лосося. Флуоресцеїн одержували з У/ако
Риге Спетіса!Із, 5-карбоксифлуоресцеїн був з МоіІесцаг Ргобез, кальцитонін лосося був з Васпет, кристалічна целюлоза-натрій-кармелоза була з Амівіїїм КС-591МЕ, що виробляється Азапі Спетіса! Іпдивігу, Со., Ца,., « Полісорбат 80 був з М/ако Риге Спетіса!з, бензалконійхлорид був з Макаїаі Тездие, глюкоза була з ММако Риге 73
Гані Спетіса!в, хлорид натрію був з УУуако Риге Спетіса!з, натрій-карбоксиметилцелюлоза була з УУако Риге Спетісаїв, карбазохром був з Ууако Риге Спетіса!з, транексамова кислота була з Ууако Риге Спетісаї!в. )» Приклад 1
Готували композиції флуоресцеїну з номерами 1-10 для нанесення на слизову оболонку, які містять
Компоненти, описані в поданій далі Таблиці 1. Для кожного фармацевтичного препарату осмотичний тиск -І вимірювали за допомогою мікроосмометра моделі ЗМО з Айдмапсе Іпзігитепів, Іпс. Цей результат подано в
Таблиці 1. і Сто мкл кожної з композицій 1-10 для нанесення на слизову оболонку носа розпорошували в односторонню
Ге»! назальну порожнину кроликів (Японські білі, самці, вагою Зкг) за допомогою комерційно доступного суспендувального пристрою. При 5, 10, 15, ЗО, 60 і 120 хвилинах після введення з вушної вени брали О,5мл шк крові і визначали рівень флуоресцеїну в плазмі за допомогою ВРХ. З кривої залежності концентрації від часу до о 120 хвилин після нанесення розпиленням визначали АОС 0.120увил Її розраховували біодоступність (В.А.) для внутрішньовенної ін'єкції. Середні величини для трьох кроликів подані в таблиці 1. з
Мо композиції Композиція Осмотичний тиск В.А. ат м
Бензалконійхлорид: 0,0395 м/м бо Бензалконійхлорид: 0,0395 м/м Хлорид натрію: 0,0895 м/м
Бензалконійхлорид: 0,0395 м/м Хлорид натрію: 0,295 м/м
Бензалконійхлорид: 0,0395 м/м Хлорид натрію: 0,495 м/м 65 Б Флуоресцеїн: 0,195 м/м Кристалічна целюлоза-натрій-кармелоза: 1,795 м/м Полісорбат 80: 0,195. м/м Зо 29
Бензалконійхлорид: 0,0395 м/м Глюкоза: 0,595 м/м
Флуоресцеїн: 0,195 м/м Кристалічна целюлоза-натрій-кармелоза: 1,795 м/м Полісорбат 80: 0,195. м/м 72 10
Бензалконійхлорид: 0,0395 м/м Глюкоза: 1,295 м/м 7 Флуоресцеїн: 0,195 м/м Кристалічна целюлоза-натрій-кармелоза: 1,795 м/м Полісорбат 80: 0,195. м/м 128
Бензалконійхлорид: 0,0395 м/м Глюкоза: 2,195 м/м 9 Флуоресцеїн: 0,195 м/м Кристалічна целюлоза-натрій-кармелоза: 0,195 м/м Полісорбат 80: 0,195. м/м 22
Бензалконійхлорид: 0,0395 м/м
Флуоресцеїн: 0,195 м/м Кристалічна целюлоза-натрій-кармелоза: 0,595 м/м Полісорбат 80: 0,195 м/м 37
Бензалконійхлорид: 0,0395 м/м
Флуоресцеїн: 0,195 м/м Кристалічна целюлоза-натрій-кармелоза: 3,095 м/м Полісорбат 80: 0,195. м/м 7 53 70 Бензалконійхлорид: 0,0395 м/м
Порівняльний приклад 1
Готували композиції флуоресцеїну з номерами 11-16 для нанесення на слизову оболонку, які містять компоненти, описані в наведеній далі Таблиці 2. Для кожного фармацевтичного препарату осмотичний тиск 75 вимірювали за допомогою мікроосмометра моделі ЗМО з Айдмапсе Іпзігитепів, Іпс. Цей результат подано в
Таблиці 2. Біодоступність (В.А.) композицій 11-16, визначена у спосіб, описаний в Робочому прикладі 1, також наведена в Таблиці 2.
Таблиця 2
Мо композиції Композиція Осмотичний тиск В.А. 20 (мОсм) (о) 11 Флуоресцеїн: 0,195 м/м Кристалічна целюлоза-натрій-кармелоза: 1,795 м/м Полісорбат 80: 0,195. м/м 290 7
Бензалконійхлорид: 0,0395 м/м Хлорид натрію: 0,995 м/м 12 Флуоресцеїн: 0,195 м/м Кристалічна целюлоза-натрій-кармелоза: 1,795 м/м Полісорбат 80: 0,195. м/м 340 7
Бензалконійхлорид: 0,0395 м/м Глюкоза: 595 м/м Га 25 13 Флуоресцеїн: 0,195 м/м Кристалічна целюлоза-натрій-кармелоза: 1,795 м/м Полісорбат 80: 0,195. м/м 4000 А
Бензалконійхлорид: 0,0395 м/м Глюкоза: 6795 м/м ге, 14 Флуоресцеїн: 0,195 м/м Натрій-карбоксиметил-целюлоза: 0,295 м/м Полісорбат 80: 0,195. м/м Б 7
Бензалконійхлорид: 0,0395 м/м
Флуоресцеїн: 0,195 м/м Натрій-карбоксиметил-целюлоза: 0,295 м/м Полісорбат 80: 0,195. м/м Зо Б
Бензалконійхлорид: 0,0395 м/м Хлорид натрію: 0,0895 м/м (ав) 30 16 Флуоресцеїн: 0,195 м/м Натрій-карбоксиметил-целюлоза: 0,295 м/м Полісорбат 80: 0,195. м/м Зо Б «І
Бензалконійхлорид: 0,0395 м/м Глюкоза: 0,595 м/м (Се)
Приклад 2
Готували композиції 5-карбоксифлуоресцеїну з номерами 17-18 для нанесення на слизову оболонку, які -
З5 Містять компоненти, описані в наведеній далі Таблиці З. Для кожного фармацевтичного препарату осмотичний че тиск вимірювали за допомогою мікроосмометра моделі ЗМО з Адмапсе Іпзігитепів, Іпс. Цей результат подано в
Таблиці 3. Біодоступність (В.А.) композицій 17-18, визначена у спосіб, описаний в Робочому прикладі 1, також наведена в Таблиці 3. « 40 я: - с Мо композиції Композиція Осмотичний тиск|В.А. (мОсм) (У) 1» 17 Б-карбоксифлуоресцеїн: 0,195 м/м Кристалічна целюлоза-натрій-кармелоза: 1,795 м/м Полісорбат 80: 52 0,195 м/м Бензалконійхлорид: 0,0395 м/м 18 Б-карбоксифлуоресцеїн: 0,195 м/м Кристалічна целюлоза-натрій-кармелоза: 1,795 м/м Полісорбат 80: 30 4ї 45 0,195 м/м Бензалконійхлорид: 0,0395 м/м Глюкоза: 0,495 м/м - - Порівняльний приклад 2
Готували композиції 5-карбоксифлуоресцеїну з номерами 19-22 для нанесення на слизову оболонку, які
Ге») містять компоненти, описані в наведеній далі Таблиці 4. Для кожного фармацевтичного препарату осмотичний їх 50 тиск вимірювали за допомогою мікроосмометра моделі ЗМО з Аймапсе Іпзігутепів, Іпс. Цей результат подано в
Таблиці 4. Біодоступність (В.А.) композицій 19-22, визначена у спосіб, описаний в Робочому прикладі 1, також о наведена в Таблиці 4.
Таблиця 4 55 Мо композиції Композиція Осмотичний тиск|В.А. (мОсм) (У) (Ф) 19 Б-карбоксифлуоресцеїн: 0,195 м/м Кристалічна целюлоза-натрій-кармелоза: 1,795 м/м Полісорбат 80: 340 5 т 0,195 м/м Бензалконійхлорид: 0,0395 м/м Глюкоза: 595 м/м
Б-карбоксифлуоресцеїн: 0,195 м/м Кристалічна целюлоза-натрій-кармелоза: 1,795 м/м Полісорбат 80: 4000 З 0,195 м/м Бензалконійхлорид: 0,0395 м/м Глюкоза: 6795 м/м 60 21 Б-карбоксифлуоресцеїн: 0,195 м/м Натрій-карбоксиметилцелюлоза: 0,295 м/м Полісорбат 80: 0,195. м/м 7
Бензалконійхлорид: 0,0395 м/м 22 Б-карбоксифлуоресцеїн: 0,195 м/м Натрій-карбоксиметилцелюлоза: 0,295 м/м Полісорбат 80: 0,195. м/м 7
Бензалконійхлорид: 0,0395 м/м Глюкоза: 0,495 м/м б Приклад З
Готували композиції кальцитоніну лосося з номерами 23-24 для нанесення на слизову оболонку, які містять компоненти, описані в наведеній далі Таблиці 5. Для кожного фармацевтичного препарату осмотичний тиск вимірювали за допомогою мік-роосмометра моделі ЗМО з Айдмапсе Іпзігитепів, Іпс. Цей результат подано в
Таблиці 5. Біодоступність (В.А.) композицій 23-24, визначена у спосіб, описаний в Робочому прикладі 1, також наведена в Таблиці 5. (мОсм) (У) 0,196 м/м Бензалконійхлорид: 0,0395 м/м 0,195 м/м Бензалконійхлорид: 0,0395 м/м Глюкоза: 0,495. м/м
Порівняльний приклад З
Готували композиції кальцитоніну лосося з номерами 25-28 для нанесення на слизову оболонку, які містять компоненти, описані в наведеній далі Таблиці 6. Для кожного фармацевтичного препарату осмотичний тиск вимірювали за допомогою мік-роосмометра моделі ЗМО з Аамапсе Іпзігитепів, Іпс. Цей результат показаний в
Таблиці 6. Біодоступність (В.А.) композицій 25-28, визначена у спосіб, описаний в Робочому прикладі 1, також показана в Таблиці 6. (мОсм) (У)
Кальцитонін лосося: 0,00895 м/м Кристалічна целюлоза-натрій-кармелоза: 1,795 м/м Полісорбат 80: 340 З
ПД ее нн ПО ВИ й о 0,195 м/м Бензалконійхлорид: 0,0395 м/м Глюкоза: 6795 м/м
ША ой вивів во ШИ
Бензалконійхлорид: 0,0395 м/м з зо Бензалконійхлорид: 0,0395 м/м Глюкоза: 0,495 м/м «
Коли модельним лікарським засобом є ліпорозчинна низькомолекулярна речовина, флуоресцеїн, рівні флуоресцеїну в плазмі в кроликах, які одержали фармацевтичний препарат, що має низький осмотичний тиск і 5БмОсм (Композицію Мое1), розпиленням на слизову оболонку носа, були явно більш високими, ніж рівні в кроликах, че які одержували розпиленням фармацевтичний препарат, що має майже ізотонічний осмотичний тиск 340мОсм (Композиції з номерами 11 і 12), або фармацевтичний препарат, що має високий осмотичний тиск 4000мОсм - (композицію Мо13), і, як показано в Таблиці 1, біодоступність збільшується в 8-15 разів. Біодоступність зменшувалася із збільшенням осмотичного тиску і при ЗОмОсм (Композиція Мо2) вона дорівнювала трьом чвертям біодоступності при 5мОсм (Композиція Мо1) і при більш високому осмотичному тиску 72мОсм (Композиція Мо3) « дю вона зменшується значною мірою. Навіть при 128мОсм (Композиція Мо4) вона виявляє біодоступність приблизно шо вдвічі більш високу, ніж біодоступність фармацевтичного препарату, що має 290мОсм або більше (Композиції з с номерами 11-13). Було також показано, що навіть при ізотонічності при низькому осмотичному тиску, солі, такі 1» як хлорид натрію (Композиції з номерами 2-4) мають більш високу біодоступність, ніж водорозчинні солі, такі як глюкоза (Композиції з номерами 5-7). Крім того, це показує, що до приблизно 1,595, чим вища концентрація нерозчинних у воді або слабко розчинних у воді речовин, тим вища біодоступність (порівняння між Композиціями - 15 з номерами 8 і 9 і Композицією Ме1). Навіть для фармацевтичних препаратів, що мають низький осмотичний тиск, рівні в плазмі майже дорівнюють рівням фармацевтичних препаратів, які мають ізотонічний або високий -і осмотичний тиск, коли вони не містять нерозчинних у воді або слабко розчинних у воді речовин (Композиції з б номерами 14-16). Ці результати показують, що дія осмотичного тиску фармацевтичного препарату, що є ізотонічним або має більш низький осмотичний тиск, на проникність речовини з низькою розчинністю у воді в ї 50 кров в слизовій оболонці помітно виявляється лише в тому випадку, коли включено нерозчинну у воді і/або о слабко розчинну у воді речовину, і завдяки цьому продемонстровано ефект водної фармацевтичної композиції даного винаходу для нанесення на слизову оболонку.
Коли модельним лікарським засобом є водорозчинна низькомолекулярна речовина, 5-карбоксифлуоресцеїн, рівні 5-карбоксифлуоресцеїну в плазмі в кроликах, які одержали фармацевтичний препарат, що має низький осмотичний тиск бмОсм (Композицію Мо17), розпиленням на слизову оболонку носа, були явно більш високими, гФ) ніж рівні в кроликах, які одержували розпиленням фармацевтичний препарат, що має майже ізотонічний 7 осмотичний тиск 340мОсм (Композицію Мо19), або фармацевтичний препарат, що має високий осмотичний тиск 4000мОсм (Композицію Мо20), і, як показано в Таблиці 3, біодоступність збільшується в 9-17 разів. Крім того, навіть для фармацевтичних препаратів, які мають низький осмотичний тиск, рівні в плазмі були майже однаковими бо з фармацевтичними препаратами, що мають ізотонічний або високий осмотичний тиск, коли вони не містять нерозчинної у воді і/або слабко розчинної у воді речовини (Композиції з номерами 21-22).
Ці результати показують, що дія осмотичного тиску фармацевтичного препарату, який є ізотонічним або має більш низький осмотичний тиск, на проникність речовини з низькою розчинністю у воді в кров в слизовій оболонці помітно виявляється лише в тому випадку, коли включено нерозчинну у воді і/або слабко розчинну у бо воді речовину, і завдяки цьому продемонстровано ефект водної фармацевтичної композиції даного винаходу для нанесення на слизову оболонку.
Коли модельним лікарським засобом є водорозчинна високомолекулярна речовина, кальцитонін лосося, рівні кальцитоніну лосося в плазмі в кроликах, які одержали фармацевтичний препарат, що має низький осмотичний
Тиск 10мОсм (Композицію Мо23), розпиленням на слизову оболонку носа, були явно більш високими, ніж рівні в кроликах, які одержували розпиленням фармацевтичний препарат, що має майже ізотонічний осмотичний тиск
З40мОсм (Композицію Мо25), або фармацевтичний препарат, що має високий осмотичний тиск 4000мОсм (Композицію Мо26), і, як показано в Таблиці 5, біодоступність збільшується в 13-19 разів.
Навіть для фармацевтичних препаратів, які мають низький осмотичний тиск, рівні в плазмі були майже 7/о0 однаковими з фармацевтичними препаратами, що мають ізотонічний або високий осмотичний тиск, коли вони не містять нерозчинної у воді і/або слабко розчинної у воді речовини (Композиції з номерами 27 і 28).
Ці результати показують, що дія осмотичного тиску фармацевтичного препарату, який є ізотонічним або має більш низький осмотичний тиск, на проникність речовини з низькою розчинністю у воді в кров в слизовій оболонці помітно виявляється лише в тому випадку, коли включено нерозчинну у воді і/або слабко розчинну у 7/5 Воді речовину, і завдяки цьому продемонстровано ефект водної фармацевтичної композиції даного винаходу для нанесення на слизову оболонку.
Що стосується результату, який порівнює коефіцієнт поглинання (абсорбційну здатність) флуоресцеїну в
Прикладі 1 і Порівняльному прикладі 1, залежність між осмотичним тиском і біодоступністю показана на Фігурі 1. Також, щодо результату, який порівнює коефіцієнт поглинання (абсорбційну здатність) 5-карбоксифлуоресцеїну
В Прикладі 2 і Порівняльному прикладі 2, залежність між осмотичним тиском і біодоступністю показана на Фігурі 2. Також, що стосується результату, який порівнює коефіцієнт поглинання (абсорбційну здатність) кальцитоніну лосося в Прикладі З і Порівняльному прикладі З, залежність між осмотичним тиском і біодоступністю показана на
Фігурі 3. Очевидно, що у випадку будь-якого з цих лікарських засобів біодоступність збільшується з пониженням осмотичного тиску і що для одержання високої біодоступності потрібна нерозчинна у воді і/або слабко розчинна сч гв У воді речовина, подана кристалічною целюлозою-натрій-кармелозою.
Фігура 4 є фотографією, що показує розповсюдження композиції при доданні композиції відповідно до о); винаходу, що має осмотичний тиск 10мОсм, і композиції, яка має осмотичний тиск 290мОсм (ізотонічний), до фізіологічного сольового розчину, що має однаковий осмотичний тиск зі слиззю на слизовій оболонці (таким чином, при стимуляції слизі). Ця фігура показує, що композиція даного винаходу, яка має низький осмотичний о
Зо тиск, залишається в місці додання, тоді як ізотонічні композиції легко розподіляються (диспергуються).
Приклад 4 «
Готували композиції флуоресцеїну з номерами 29-33 для нанесення на слизову оболонку, які містять Ге компоненти, описані в поданій далі Таблиці 7. Для кожного фармацевтичного препарату осмотичний тиск вимірювали за допомогою мікроосмо-метра моделі ЗМО з Адмапсе Іпзігитепів, Іпс. Цей результат наведено в ї-
Таблиці 7. Біодоступність (В.А.) композицій 29-33, визначена у спосіб, описаний в Робочому прикладі 1, також ча показана в Таблиці 7. Через 120 хвилин після цього у кроликів брали кров, назальну порожнину промивали 500мл 4мМ розчину Маон у воді і потім концентрацію флуоресцеїну в промивному розчині визначали за допомогою ВРХ.
Кількість флуоресцеїну в промивному розчині відносно наданої кількості розраховували як залишкове відношення в назальній порожнині, і середнє залишкове відношення в назальній порожнині для трьох кроликів наведене в « 0 Таблиці 7. шо с
Я
(мОсм) в порожнині носа (95) целюлоза-натрій-кармелоза: 1,795 м/м -І Полісорбат 80: 0,195 м/м Бензалконійхлорид: 0,0395 м/м
З целюлоза-натрій-кармелоза: 1,795 м/м Полісорбат 80: 0,195 м/м
Ф Бензалконійхлорид: 0,0395 м/м Хлорид натрію: 0,0895 м/м 31 Флуоресцеїн: 0,195 м/м Карбазохром: 0,195 м/м Кристалічна 72 10 10
ШИ СИНИ
Бензалконійхлорид: 0,0395 м/м Хлорид натрію: 0,295 м/м
ДН сх сосомі И НИИ М целюлоза-натрій-кармелоза: 1,795 м/м Полісорбат 80: 0,195 м/м
Бензалконійхлорид: 0,0395 м/м Хлорид натрію: 0,495 м/м й целюлоза-натрій-кармелоза: 1,795 м/м Полісорбат 80: 0,195 м/м
ГФ) Бензалконійхлорид: 0,0395 м/м де Порівняльний приклад 4
Готували композиції флуоресцеїну з номерами 34-38 для нанесення на слизову оболонку, які містять 60 компоненти, описані в наведеній далі Таблиці 8. Для кожного фармацевтичного препарату осмотичний тиск вимірювали за допомогою мікроосмо-метра моделі ЗМО з Адмапсе Іпвігитепів, Іпс.
Біодоступність (В.А.) та залишкове відношення в назальній порожнині композицій 34-38, які визначаються у спосіб, описаний в Робочому прикладі 4, також подані в Таблиці 8. 65 Таблиця 8
(мОсм) порожнині носа (95)
Полісорбат 80: 0,195 м/м Бензалконійхлорид: 0,0395 м/м
Полісорбат 80: 0,195 м/м Бензалконійхлорид: 0,0395 м/м Хлорид натрію: 0,0895 м/м
Полісорбат 80: 0,195 м/м Бензалконійхлорид: 0,0395 м/м Хлорид натрію: 0,295 м/м
Полісорбат 80: 0,195 м/м Бензалконійхлорид: 0,0395 м/м Хлорид натрію: 0,495 м/м
Залишкове відношення в назальній порожнині і утримуваність в слизовій оболонці носа модельного 75 лікарського засобу флуоресцеїну є більш високими в 2-3 рази в Прикладах даного винаходу (композиції з номерами 29-33), що містять гемостатичний агент (карбазохром або транексамову кислоту), ніж ці показники в
Порівняльних прикладах (композиції з номерами 34-37), які не містять гемостатичного агента. Зокрема, коли осмотичний тиск є таким низьким, як 5мОсм (композиція Мо29) або 7мОсм (композиція Мо33), залишкове відношення в назальній порожнині є дуже високим при приблизно 5095. Цей результат показує, що лікарський засіб, який проникає в кров після окремого введення цього лікарського засобу, залишається в слизовій оболонці, без проникнення в кров при спільному введенні з гемостатичним агентом, і шляхом цього було показано застосовність даного винаходу для лікарських засобів, ефективність яких залежить від кількості лікарського засобу і від часу утримування в даній ділянці слизової оболонки, що може призводити до побічних дій. Крім того, було показано, що кількість, яка залишається в слизовій оболонці, є більш високою для фармацевтичних с препаратів, що мають низький осмотичний тиск, для яких кількість, що проникає в кров, є більш високою, і, отже, корисність даного винаходу стає навіть ще більшою в тому випадку, коли фармацевтичний препарат має і9) низький осмотичний тиск.
Промислова застосовність
Таким чином, перший аспект даного винаходу забезпечує композицію для нанесення на слизову оболонку, яка «3 3о має ефективну і високу проникність лікарського засобу через слизову оболонку в кров. З використанням такої композиції даного винаходу для нанесення на слизову оболонку можуть бути одержані ефекти, що дорівнюють М або є більш високими, ніж ефекти, одержувані навіть при більш малих дозах або при меншій частоті введення, Ге) ніж у випадку узвичаєних способів. Це може приводити до зменшення побічних ефектів.
Другий аспект даного винаходу забезпечує композицію для нанесення на слизову оболонку, яка має ефективну - | високу проникність в кров та утримуваність у слизовій оболонці. З застосуванням композиції даного винаходу для нанесення на слизову оболонку можуть бути одержані однакові або більш високі ефекти, ніж ефекти, одержувані з узвичаєними композиціями, навіть при більш малих дозах або при більш низьких частотах введення, ніж у випадку узвичаєних способів. Це може приводити до зменшення побічних ефектів.
Таким чином, даний винахід є надзвичайно корисним в смислі терапевтичних і економічних ефектів для « способів фармакотерапії, що використовують нанесення на слизову оболонку. ш с у»
Claims (31)
1. Водна фармацевтична композиція для нанесення на слизову оболонку носа, яка містить одну або декілька -І нерозчинних у воді і/або слабо розчинних у воді речовин, один або більше лікарських засобів і яка має осмотичний тиск 72 мОсм або менше. Ш-
2. Водна фармацевтична композиція для нанесення на слизову оболонку носа за п. 1, яка містить один або Ге» декілька гемостатичних агентів, одну або декілька нерозчинних у воді і/або слаборозчинних у воді речовин і ОДИН або більше лікарських засобів і яка має осмотичний тиск 72 мОсм або менше, де вказаний гемостатичний о агент є одним або декількома агентами, вибраними з групи, що складається з транексамової кислоти, о епсілон-амінокапронової кислоти, карбазохрому, карбазохромсульфонату, карбазохром-натрій-сульфонату, фітонадіону, етамсилату, олеату моноетаноламіну, тромбіну, гемокоаглази і мезилату адренохроммоногуанідину.
3. Фармацевтична композиція для нанесення на слизову оболонку носа за п. 1, де вказана одна або декілька нерозчинних у воді і/або слабо розчинних у воді речовин не є поперечнозшитим карбоксил-вмісним полімером.
4. Фармацевтична композиція для нанесення на слизову оболонку носа за п. 1, яка додатково містить агент, іФ, регулюючий осмотичний тиск. ка
5. Фармацевтична композиція для нанесення на слизову оболонку носа за п. 4, де вказаний агент, що регулює осмотичний тиск, являє собою сіль. во
6. Фармацевтична композиція для нанесення на слизову оболонку носа за п. 4, де вказаний агент, що регулює осмотичний тиск, являє собою хлорид натрію.
7. Фармацевтична композиція для нанесення на слизову оболонку носа за п. 4, де вказаний агент, що регулює осмотичний тиск, являє собою водорозчинний цукор.
8. Фармацевтична композиція для нанесення на слизову оболонку носа за п. 4, де вказаний агент, що регулює 65 осмотичний тиск, являє собою глюкозу.
9. Фармацевтична композиція для нанесення на слизову оболонку носа за п. 1, де вказана нерозчинна у воді і/або слаборозчинна у воді речовина є целюлозою.
10. Фармацевтична композиція для нанесення на слизову оболонку носа за п. 9, де вказана целюлоза є кристалічною целюлозою.
11. Фармацевтична композиція для нанесення на слизову оболонку носа за п. 1 або 2, де вказані одна або декілька нерозчинних у воді і/або слаборозчинних у воді речовин присутні у вигляді твердих частинок у водному середовищі.
12. Фармацевтична композиція для нанесення на слизову оболонку носа за п. 1 або 2, де вказані одна або декілька нерозчинних у воді і/або слаборозчинних у воді речовин дисперговані у вигляді твердих частинок у 7/0 Водному середовищі.
13. Фармацевтична композиція для нанесення на слизову оболонку носа за п. 1 або 2, яка додатково містить водорозчинну полімерну речовину.
14. Фармацевтична композиція для нанесення на слизову оболонку носа за п. 13, де вказаний водорозчинний полімер є одним чи кількома полімерами, вибраними з групи, що складається з альгінової кислоти, 7/5 Поліетиленгліколю, гліцерину, поліоксіетилен-поліоксипропіленгліколю, пропіленгліколю, пектину, нижчого метоксилпектину, гуарової камеді, аравійської камеді, карагенану, метилцелюлози, натрій-карбоксиметилцелюлози, ксантанової камеді, гідроксипропілцелюлози і гідроксипропілметилцелюлози.
15. Фармацевтична композиція для нанесення на слизову оболонку носа за п. 13, де вказаний водорозчинний полімер є натрій-карбоксиметилцелюлозою.
16. Фармацевтична композиція для нанесення на слизову оболонку носа за п. 13, де вказаний водорозчинний полімер є ксантановою камеддю.
17. Фармацевтична композиція для нанесення на слизову оболонку носа за п. 13, де вказаний водорозчинний полімер є гідроксипропілметилцелюлозою.
18. Фармацевтична композиція для нанесення на слизову оболонку носа за п. 13, де комбінація вказаної сч ов нерозчинної у воді речовини і водорозчинного полімеру являє собою кристалічну целюлозу-натрій-кармелозу.
19. Фармацевтична композиція для нанесення на слизову оболонку носа за п. 1 або 2, яка додатково містить о); поверхнево-активну речовину.
20. Фармацевтична композиція для нанесення на слизову оболонку носа за п. 19, де вказана поверхнево-активна речовина є полісорбатом 80. о зо
21. Фармацевтична композиція для нанесення на слизову оболонку носа за п. 1 або 2, де вказаний лікарський засіб є водорозчинним лікарським засобом. -
22. Фармацевтична композиція для нанесення на слизову оболонку носа за п. 1 або 2, де вказаний лікарський Ге засіб є ліпорозчинним лікарським засобом.
23. Фармацевтична композиція для нанесення на слизову оболонку носа за п. 2, де агент, відмінний від в. з5 Вищевказаного гемостатичного агента, є одним або декількома агентами, вибраними з групи, що складається з МУ протиалергійного агента, антигістамінного агента, антихолінергічного агента, стероїду, вакцини і речовини для генної терапії.
24. Фармацевтична композиція для нанесення на слизову оболонку носа за п. 23, де агент, відмінний від гемостатичного агента, є стероїдом. «
25. Водна фармацевтична композиція за п. 1 для нанесення на слизову оболонку носа, яка містить один або шв с декілька гемостатичних агентів, одну або декілька нерозчинних у воді і/або слаборозчинних у воді речовин і один або більше лікарських засобів і яка має осмотичний тиск 72 мОсм або менше. )»
26. Фармацевтична композиція за п. 1, де концентрація нерозчинної у воді і/або слаборозчинної у воді речовини складає від 1 906 мас./мас. до 10 95 мас./мас. у розрахунку на загальну кількість фармацевтичної Композиції, і концентрація лікарського засобу складає 0,01 95 мас./мас. - 1 95 мас./мас. у розрахунку на -І загальну кількість фармацевтичної композиції.
27. Фармацевтична композиція за п.2, де концентрація нерозчинної у воді і/або слаборозчинної у воді ш- речовини складає від 1 906 мас./мас. до 10 95 мас./мас. у розрахунку на загальну кількість фармацевтичної Ге» композиції, і концентрація лікарського засобу складає від 0,01 906 мас./мас. до 1 905 мас./мас. у розрахунку на Загальну кількість фармацевтичної композиції. ве
28. Фармацевтична композиція за п.3, де концентрація нерозчинної у воді і/або слаборозчинної у воді оз речовини складає від 1 906 мас./мас. до 10 95 мас./мас. у розрахунку на загальну кількість фармацевтичної композиції, і концентрація лікарського засобу складає від 0,01 906 мас./мас. до 1 905 мас./мас. у розрахунку на загальну кількість фармацевтичної композиції.
29. Фармацевтична композиція за п. 1, де концентрація лікарського засобу складає від 0,01 95 мас./мас. до 0,5 95 мас./мас. у розрахунку на загальну кількість фармацевтичної композиції. іФ,
30. Фармацевтична композиція за п. 2, де концентрація лікарського засобу складає від 0,01 95 мас./мас. до ка 0,5 95 мас./мас. у розрахунку на загальну кількість фармацевтичної композиції.
31. Фармацевтична композиція за п. 3, де концентрація лікарського засобу складає від 0,01 95 мас./мас. до бо 0,5 Уо мас./мас. у розрахунку на загальну кількість фармацевтичної композиції. б5
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP11088898 | 1998-04-21 | ||
| JP11088798 | 1998-04-21 | ||
| PCT/JP1999/002126 WO1999053899A1 (fr) | 1998-04-21 | 1999-04-21 | Compositions medicinales a appliquer sur la muqueuse |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA77640C2 true UA77640C2 (uk) | 2007-01-15 |
Family
ID=26450407
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA2000010301A UA77640C2 (uk) | 1998-04-21 | 1999-04-21 | Водна фармацевтична композиція для нанесення на слизову оболонку носа |
Country Status (36)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US6939559B1 (uk) |
| EP (1) | EP0998916B1 (uk) |
| JP (2) | JP5142420B2 (uk) |
| KR (1) | KR100686901B1 (uk) |
| CN (1) | CN1304052C (uk) |
| AT (1) | ATE336986T1 (uk) |
| AU (1) | AU757772B2 (uk) |
| BG (1) | BG64919B1 (uk) |
| BR (1) | BRPI9906372B8 (uk) |
| CA (1) | CA2294457C (uk) |
| CY (1) | CY1105771T1 (uk) |
| CZ (1) | CZ298466B6 (uk) |
| DE (1) | DE69932905T2 (uk) |
| DK (1) | DK0998916T3 (uk) |
| EA (1) | EA002967B1 (uk) |
| EE (1) | EE05072B1 (uk) |
| ES (1) | ES2272064T3 (uk) |
| GE (1) | GEP20022669B (uk) |
| GT (2) | GT199900180A (uk) |
| HR (1) | HRP990402C1 (uk) |
| HU (1) | HU226712B1 (uk) |
| ID (1) | ID24818A (uk) |
| IL (1) | IL133614A (uk) |
| IS (1) | IS2453B (uk) |
| NO (1) | NO328270B1 (uk) |
| NZ (1) | NZ501950A (uk) |
| PL (1) | PL197875B1 (uk) |
| PT (1) | PT998916E (uk) |
| RS (1) | RS49764B (uk) |
| SI (1) | SI0998916T1 (uk) |
| SK (1) | SK286101B6 (uk) |
| TR (1) | TR199903193T1 (uk) |
| TW (1) | TWI243687B (uk) |
| UA (1) | UA77640C2 (uk) |
| WO (1) | WO1999053899A1 (uk) |
| ZA (1) | ZA997727B (uk) |
Families Citing this family (29)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6261836B1 (en) * | 1996-10-01 | 2001-07-17 | Geron Corporation | Telomerase |
| AR026073A1 (es) | 1999-10-20 | 2002-12-26 | Nycomed Gmbh | Composicion farmaceutica acuosa que contiene ciclesonida |
| AR026072A1 (es) | 1999-10-20 | 2002-12-26 | Nycomed Gmbh | Composicion farmaceutica que contiene ciclesonida para aplicacion a la mucosa |
| NZ538954A (en) * | 2002-08-30 | 2007-04-27 | Altana Pharma Ag | The use of the combination of ciclesonide and antihistamines for the treatment of allergic rhinitis and allergic conjunctivitis |
| KR20050086903A (ko) * | 2002-12-10 | 2005-08-30 | 쇼와 야쿠힝 가코 가부시키가이샤 | 국소마취용 조성물 |
| EP1572217B1 (en) * | 2002-12-12 | 2008-08-20 | Nycomed GmbH | Combination medicament of r,r-formoterol and ciclesonide |
| US20050025825A1 (en) * | 2003-07-31 | 2005-02-03 | Xanodyne Pharmacal, Inc. | Tranexamic acid formulations with reduced adverse effects |
| PT1670482E (pt) * | 2003-09-16 | 2014-03-12 | Takeda Gmbh | Utilização de ciclesonida para o tratamento de doenças respiratórias |
| PE20050941A1 (es) * | 2003-12-16 | 2005-11-08 | Nycomed Gmbh | Suspensiones acuosas de ciclesonida para nebulizacion |
| JP4128521B2 (ja) * | 2003-12-19 | 2008-07-30 | 信越化学工業株式会社 | ゲル状シート及びその製造方法 |
| US20090215898A1 (en) | 2004-03-04 | 2009-08-27 | Xanodyne Pharmaceuticals, Inc. | Tranexamic acid formulations |
| US20050244495A1 (en) | 2004-03-04 | 2005-11-03 | Xanodyne Pharmaceuticals, Inc. | Tranexamic acid formulations |
| US7947739B2 (en) | 2004-03-04 | 2011-05-24 | Ferring B.V. | Tranexamic acid formulations |
| US8022106B2 (en) | 2004-03-04 | 2011-09-20 | Ferring B.V. | Tranexamic acid formulations |
| WO2005102354A1 (en) * | 2004-04-20 | 2005-11-03 | Altana Pharma Ag | Use of ciclesonide for the treatment of respiratory diseases in a smoking patient |
| EP1591106B1 (en) * | 2004-04-28 | 2009-07-22 | Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. | Film preparation and process for preparing the same |
| US20070231396A1 (en) * | 2006-03-29 | 2007-10-04 | Ray Charles D | Medication spray formulation |
| WO2009114192A2 (en) * | 2008-03-14 | 2009-09-17 | Cephalon, Inc. | Enhanced transmucosal composition and dosage form |
| EP2445472B1 (de) * | 2009-06-24 | 2017-12-27 | Lipoid GmbH | Zusammensetzung für kosmetische, pharmazeutische oder diätetische anwendungen |
| WO2011135585A2 (en) | 2010-04-28 | 2011-11-03 | Cadila Healthcare Limited | Aqueous pharmaceutical solution of ciclesonide |
| ES2951828T3 (es) | 2010-09-23 | 2023-10-25 | Leading Biosciences Inc | Administración de inhibidores de serina proteasa al estómago |
| WO2012093087A1 (de) | 2011-01-05 | 2012-07-12 | Michael Tchirikov | Hypotone wässrige zusammensetzung mit verringertem chloridgehalt mit oder ohne phospholipide |
| ES2375784B1 (es) | 2011-12-22 | 2013-01-24 | Laboratorios Kin S.A. | Gel de ácido tranexámico |
| KR102397379B1 (ko) | 2014-03-25 | 2022-05-13 | 리딩 바이오사이언시즈, 인크. | 자가소화의 치료용의 조성물 |
| CN104473864B (zh) * | 2014-11-25 | 2017-02-22 | 陈长潭 | 一种卡络磺钠半固体制剂及其制备方法 |
| BR112018005811A2 (pt) | 2015-10-30 | 2018-10-16 | Teijin Pharma Limited | composição farmacêutica para administração na mucosa nasal |
| BE1025996A9 (fr) | 2018-01-19 | 2020-05-11 | Hyloris Dev Sa | Solution orale d’acide tranexamique |
| EP4218822A1 (en) * | 2020-09-25 | 2023-08-02 | Astellas Pharma Inc. | Pharmaceutical composition for otic administration |
| EP4062919A1 (de) | 2021-03-24 | 2022-09-28 | Prenatal International GmbH | Eine oder mehrere zusammensetzungen auf basis des menschlichen fruchtwassers zur anwendung in einem verfahren zur enteralen ernährung, zur enteralen ernährungsergänzung und/oder zur behandlung und/oder versorgung von kapillararmen schichten |
Family Cites Families (44)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4271143A (en) | 1978-01-25 | 1981-06-02 | Alcon Laboratories, Inc. | Sustained release ophthalmic drug dosage |
| CH657779A5 (de) | 1982-10-05 | 1986-09-30 | Sandoz Ag | Galenische zusammensetzungen enthaltend calcitonin. |
| IL70489A0 (en) | 1982-12-29 | 1984-03-30 | Armour Pharma | Pharmaceutical compositions containing calcitonin |
| JPS59163313A (ja) * | 1983-03-09 | 1984-09-14 | Teijin Ltd | 経鼻投与用ペプチドホルモン類組成物 |
| GB8514090D0 (en) | 1985-06-04 | 1985-07-10 | Sandoz Ltd | Organic compounds |
| JPS6034925A (ja) * | 1983-08-04 | 1985-02-22 | Mitsubishi Chem Ind Ltd | ２−ヒドロキシイソフタルアルデヒド類の製造法 |
| EP0501523B1 (en) | 1983-11-14 | 1997-04-09 | Columbia Laboratories, Inc. | Bioadhesive compositions |
| JPS60123426A (ja) * | 1983-12-07 | 1985-07-02 | Eisai Co Ltd | 経鼻投与用セクレチン製剤 |
| JPS60224616A (ja) | 1984-04-24 | 1985-11-09 | Teijin Ltd | 経鼻投与用組成物 |
| NZ222907A (en) | 1986-12-16 | 1990-08-28 | Novo Industri As | Preparation for intranasal administration containing a phospholipid absorption enhancing system |
| US5179079A (en) | 1986-12-16 | 1993-01-12 | Novo Nordisk A/S | Nasal formulation and intranasal administration therewith |
| MY102411A (en) | 1986-12-23 | 1992-06-17 | Ciba Geigy Ag | Nasal solutions |
| JPS63303031A (ja) | 1987-05-30 | 1988-12-09 | Nippon Piston Ring Co Ltd | コンプレッサ用ベ−ン |
| JPS63303931A (ja) * | 1987-06-05 | 1988-12-12 | Sumitomo Pharmaceut Co Ltd | 経鼻投与用成長ホルモン放出活性物質製剤 |
| EP0308181A1 (en) * | 1987-09-14 | 1989-03-22 | Novo Nordisk A/S | Trans-mucosal delivery formulations and a method for preparation thereof |
| US5188826A (en) | 1988-02-08 | 1993-02-23 | Insite Vision Incorporated | Topical ophthalmic suspensions |
| US5192535A (en) | 1988-02-08 | 1993-03-09 | Insite Vision Incorporated | Ophthalmic suspensions |
| US5776493A (en) | 1989-07-14 | 1998-07-07 | Alza Corporation | Oral osmotic device for delivery of nystatin with hydrogel driving member |
| DK0431719T3 (da) | 1989-10-31 | 1995-02-27 | Columbia Lab Inc | Vaginalt vævsbefugtende præparat |
| US5147654A (en) | 1990-07-23 | 1992-09-15 | Alza Corporation | Oral osmotic device for delivering nicotine |
| JPH078806B2 (ja) * | 1990-08-16 | 1995-02-01 | 旭化成工業株式会社 | カルシトニン類含有経鼻投与用乳剤 |
| GB9102579D0 (en) | 1991-01-24 | 1991-03-27 | Glaxo Group Ltd | Compositions |
| GB9103824D0 (en) | 1991-02-23 | 1991-04-10 | Fisons Ag | Formulation |
| JPH06510984A (ja) | 1991-04-03 | 1994-12-08 | ガンダーセン メディカル ファウンデーション，リミティド | アスピリンの経皮投与によるトロンボキサンのレベルの抑制 |
| US5200195A (en) | 1991-12-06 | 1993-04-06 | Alza Corporation | Process for improving dosage form delivery kinetics |
| CA2085871C (en) * | 1991-12-27 | 2002-05-07 | Gerald S. Rork | A controlled release drug dispersion delivery device |
| CN1075081A (zh) * | 1992-02-01 | 1993-08-11 | 解放军陆军第44医院 | 复方胶体麻醉剂的配制方法 |
| GB9202519D0 (en) * | 1992-02-06 | 1992-03-25 | Glaxo Group Ltd | Medicaments |
| JP3047948B2 (ja) | 1992-12-07 | 2000-06-05 | 株式会社ツムラ | ペプチド類経鼻投与用組成物 |
| US5340572A (en) | 1993-02-08 | 1994-08-23 | Insite Vision Incorporated | Alkaline ophthalmic suspensions |
| US5409703A (en) | 1993-06-24 | 1995-04-25 | Carrington Laboratories, Inc. | Dried hydrogel from hydrophilic-hygroscopic polymer |
| JP3781792B2 (ja) | 1993-12-27 | 2006-05-31 | 千寿製薬株式会社 | ジフルプレドナート含有点眼用懸濁液剤 |
| JPH07188059A (ja) | 1993-12-28 | 1995-07-25 | Rohto Pharmaceut Co Ltd | 歯周病治療剤 |
| RU2102979C1 (ru) | 1994-07-18 | 1998-01-27 | Панкрушева Татьяна Александровна | Средство для лечения гнойно-воспалительных процессов кожи и слизистых оболочек различной этиологии |
| AU6392496A (en) | 1995-06-29 | 1997-01-30 | Mcneil-Ppc, Inc. | The combination of topical nasal antihistamines and topical nasal steroids |
| JP3098401B2 (ja) | 1995-07-12 | 2000-10-16 | 株式会社エルティーティー研究所 | 経鼻投与用製剤 |
| JP2791317B2 (ja) * | 1995-12-26 | 1998-08-27 | 株式会社三和化学研究所 | 多層フィルム製剤 |
| JP3634380B2 (ja) | 1996-02-27 | 2005-03-30 | 帝人株式会社 | 粉末状経鼻投与組成物 |
| JPH09253220A (ja) | 1996-03-26 | 1997-09-30 | Kaajiopeeshingu Res Lab:Kk | 生体内に植え込み可能なリード |
| US5976573A (en) | 1996-07-03 | 1999-11-02 | Rorer Pharmaceutical Products Inc. | Aqueous-based pharmaceutical composition |
| RU2111829C1 (ru) | 1996-10-09 | 1998-05-27 | Буркин Сергей Павлович | Способ непрерывного получения тонкой металлической полосы и машина для его осуществления |
| US5955097A (en) | 1996-10-18 | 1999-09-21 | Virotex Corporation | Pharmaceutical preparation applicable to mucosal surfaces and body tissues |
| TW503113B (en) | 1997-01-16 | 2002-09-21 | Senju Pharma Co | Aqueous suspension for nasal administration |
| JP4009355B2 (ja) | 1997-10-02 | 2007-11-14 | 村樫石灰工業株式会社 | 芝草地に発生するコケ・藻類の防除用組成物及び防除方法 |
-
1999
- 1999-04-20 TW TW088106305A patent/TWI243687B/zh active
- 1999-04-21 EP EP99917086A patent/EP0998916B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-21 ES ES99917086T patent/ES2272064T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-21 EA EA200000060A patent/EA002967B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-04-21 CZ CZ0460499A patent/CZ298466B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-04-21 AU AU35343/99A patent/AU757772B2/en not_active Expired
- 1999-04-21 DK DK99917086T patent/DK0998916T3/da active
- 1999-04-21 EE EEP199900589A patent/EE05072B1/xx unknown
- 1999-04-21 UA UA2000010301A patent/UA77640C2/uk unknown
- 1999-04-21 AT AT99917086T patent/ATE336986T1/de active
- 1999-04-21 PL PL337534A patent/PL197875B1/pl unknown
- 1999-04-21 ID IDW991640A patent/ID24818A/id unknown
- 1999-04-21 NZ NZ501950A patent/NZ501950A/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-04-21 HU HU0002512A patent/HU226712B1/hu unknown
- 1999-04-21 KR KR1019997012103A patent/KR100686901B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-04-21 WO PCT/JP1999/002126 patent/WO1999053899A1/ja active IP Right Grant
- 1999-04-21 PT PT99917086T patent/PT998916E/pt unknown
- 1999-04-21 US US09/446,276 patent/US6939559B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-21 GE GEAP19995184A patent/GEP20022669B/en unknown
- 1999-04-21 BR BRPI9906372A patent/BRPI9906372B8/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-04-21 JP JP55279399A patent/JP5142420B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-21 TR TR1999/03193T patent/TR199903193T1/xx unknown
- 1999-04-21 SI SI9930931T patent/SI0998916T1/sl unknown
- 1999-04-21 SK SK1823-99A patent/SK286101B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-04-21 CN CNB998008850A patent/CN1304052C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-21 DE DE69932905T patent/DE69932905T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-21 CA CA002294457A patent/CA2294457C/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-21 IL IL13361499A patent/IL133614A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-10-19 GT GT199900180A patent/GT199900180A/es unknown
- 1999-10-19 GT GT199900180AK patent/GT199900180AA/es unknown
- 1999-10-20 RS YUP-544/99A patent/RS49764B/sr unknown
- 1999-12-15 BG BG104020A patent/BG64919B1/bg unknown
- 1999-12-17 ZA ZA9907727A patent/ZA997727B/xx unknown
- 1999-12-20 IS IS5312A patent/IS2453B/is unknown
- 1999-12-20 NO NO19996323A patent/NO328270B1/no not_active IP Right Cessation
- 1999-12-22 HR HR990402A patent/HRP990402C1/xx not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-07-24 US US10/201,303 patent/US7235247B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2003
- 2003-12-25 JP JP2003430651A patent/JP2004099624A/ja active Pending
-
2005
- 2005-04-11 US US11/102,760 patent/US20050181054A1/en not_active Abandoned
-
2006
- 2006-11-10 CY CY20061101626T patent/CY1105771T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA77640C2 (uk) | Водна фармацевтична композиція для нанесення на слизову оболонку носа | |
| US6316483B1 (en) | Oxymetazoline HCI and/or chlorpheniramine maleate nasal spray compositions | |
| RU2701513C2 (ru) | Фармацевтическая композиция, содержащая электрогидродинамически полученные волокна, композиция, имеющая улучшенное время удержания в месте применения | |
| JPS6036414A (ja) | 口鼻咽粘膜用医薬 | |
| WO1995033474A1 (fr) | Composition medicinale | |
| US6767901B1 (en) | Ciclesonide contained pharmaceutical composition for application to mucosa | |
| JPH01160916A (ja) | ドーパミン経鼻投与製剤 | |
| JPH07215877A (ja) | 点鼻液剤 | |
| MXPA99011639A (en) | Medicinal compositions for application to mucosa | |
| EA037259B1 (ru) | Применение фармацевтической композиции с фиксированной дозой, содержащей мометазон и азеластин, для лечения аллергического ринита и способ лечения аллергического ринита |