BE1025996A9 - Solution orale d’acide tranexamique - Google Patents

Abstract

La présente invention concerne des procédés et des compositions permettant de traiter un patient présentant un trouble de la coagulation pendant ou après une procédure dentaire afin de réduire les saignements ou la nécessité d'un traitement par facteur de remplacement. La présente invention concerne des compositions pharmaceutiques aqueuses comprenant de l'acide tranexamique, de la carboxyméthylcellulose sodique, du Tween® 20 et du menthol, dans laquelle la composition présente une bonne stabilité à long terme, peu ou pas de décoloration dans le temps et une amertume réduite par rapport à une solution témoin d'acide tranexamique et d'eau.

Description

SOLUTI ON ORALE D’ACI DE TRANEXAm QUE

RENVOI A DES DEMANDES CONNEXES [0001] La présente demande revendique l'avantage de la demande de brevet provisoire américaine n° 62/619,634, déposée le 19 janvier 2018, dont ia description est incorporée ici dans son intégralité à titre de référence.

CONTEXTE [0002] L'acide tranexamique est un agent antifibrinolytique qui inhibe de manière compétitive l'activation du plasminogène en piasmine, une enzyme qui dégrade les caillots de fibrine, le fibrinogène et d'autres protéines plasmatiques, y compris les facteurs procoagulants V et VIII.

[0003] L'acide tranexamique a une longue histoire d'utilisation clinique en tant que médicament anti-fibrinolytique. Les utilisations approuvées incluent une gamme d'indications : utilisation à court terme pour la prévention ou le traitement d'une hémorragie dans des conditions de fibrinolyse générale ou locale, incluant par exemple une hémorragie pré/post-opératoire, des saignements menstruels abondants et un œdème angioneurotique héréditaire.

[0004] Des compositions commerciales comprenant le CYKLOKAPRON (acide tranexamique) injectable et en comprimés oraux ont été approuvées aux Etats-Unis en 1986. Le CYKLOKAPRON injectable est utilisé pour l'extraction dentaire chez ies patients hémophiles, Les comprimés de CYKLOKAPRON sont utilisés pour prévenir un saignement excessif chez les patients ménorragiques (saignements menstruels abondants). Plus récemment, les comprimés de LYSTEDA (acide tranexamique) ont été approuvés pour le traitement des saignements menstruels abondants. Cependant, afin de limiter l'exposition systémique à l'acide tranexamique, d'autres formulations topiques sont souhaitables.

[0005] Des compositions de bain de bouche d'acide tranexamique sont connues. Les compositions de l'art antérieur ne sont pas stables pour un stockage à long terme sur étagères et sont sujettes à une décoloration. De plus, l'amertume des solutions de bain de bouche d'acide tranexamique de l'art antérieur a limité leur utilisation.

BE2019/5007 [0006] Le brevet US 4,465,662, Sato et ai., décrit des compositions craies comprenant de l'acide tranexamique et de ia carvone qui présentent une amertume réduite. Des formulations de dentifrice comprenant des rapports spécifiques de sorbitol/glycérol sont décrites pour prévenir la décoloration. Cependant, comme décrit dans les présentes, on a découvert que les formulations de solution contenant de i'acide tranexamique et du sorbitol et/ou de ia glycérine présentent une décoloration lors du stockage.

[0007] EP 2695605 décrit des compositions liquides comprenant de l'acide tranexamique dans des systèmes tampons de (tris(hydroxyméthyl)aminométhane) (TRIS) ou de glycine comme présentant une décoloration réduite par rapport aux systèmes tampons au phosphate ou à i'isoleucine dans des tests de stabilité accélérés. Les agents tampons de TRIS ou de glycine maintenaient un pH de 6 à 8 pour éviter la décoloration. Cependant, les tampons de TRIS ou de glycine peuvent ne pas être optimaux pour une plage de pH cible d'environ 5 à 6 pour une utilisation dans le développement de la formulation.

[0008] Des études cliniques ont démontré que l'utilisation de l'acide tranexamique local, en complément du traitement systémique actuellement utilisé, réduit considérablement l'incidence des saignements pendant ou après des procédures dentaires. Par exemple, A.H.P. Lee et ai. en 2005, dans le British Dental journal, vol. 198 : pp. 33-38, ont montré une efficacité dans le contrôle des hémorragies après un détartrage dentaire chez des hémophiles en utilisant un bain de bouche d'acide tranexamique. Sivakumar Nuvvula et al., 2014, Contemp Clin Dent, Vol. 5(1) : 49-53, ont démontré l'utilisation du bain de bouche d'acide tranexamique comme une alternative au facteur de remplacement dans les saignements gingivaux lors d'un détartrage dentaire dans les cas d'hémophilie.

[0009] Par conséquent, des compositions de bain de bouche d'acide tranexamique encore améliorées, présentant une stabilité améliorée et des caractéristiques de goût améliorées, sont souhaitables.

RÉSUMÉ [0010] Certains modes de réalisation de l'invention proposent une composition pharmaceutique aqueuse pour l'administration topique d'acide tranexamique dans ia cavité buccale. Pour ce qui est de ces modes de réalisation, la composition comprend

BE2019/5007 de Peau, un tensioactif non ionique, un conservateur, un viscosifiant, un agent épaississant, un agent d'ajustement du pH, un édulcorant, et un agent aromatisant. La composition comprend de préférence pius de 40 % d'eau.

[0011] D'autres modes de réalisation de l'invention concernent une composition pharmaceutique aqueuse qui comprend d'environ 3 % poids/volume à environ 7 % poids/volume d’acide tranexamique, plus de 40 % d'eau, un tensioactif, un agent épaississant, un viscosifiant, et un agent aromatisant. Pour ce qui est des modes de réalisation, la composition conserve au moins environ 90 % de l'acide tranexamique en solution sous une forme non dégradée après un stockage pendant au moins 6 mois à environ 25 °C et environ 40 % d'humidité relative, [0012] Dans d'autres modes de réalisation, l'invention propose un procédé pour réduire ou prévenir une hémorragie chez un patient souffrant d’un trouble de ia coagulation pendant ou après une procédure dentaire. Le procédé comprend l'administration d'une composition pharmaceutique aqueuse comprenant de l'acide tranexamique, de l'eau, un tensioactif non ionique, un conservateur, un viscosifiant, un agent épaississant, un agent d'ajustement du pH, un édulcorant, et un agent aromatisant.

[0013] D'autres modes de réalisation encore concernent un procédé permettant de réduire ou de prévenir une hémorragie chez un patient sous traitement anticoagulant, fibrinolytique ou thromboiytique pendant ou après une procédure dentaire. Le procédé comprend l'administration d'une composition pharmaceutique aqueuse comprenant de l'acide tranexamique, de l'eau, un tensioactif non ionique, un conservateur, un viscosifiant, un agent épaississant, un agent d'ajustement du pH, un édulcorant, et un agent aromatisant.

BRÈVE DESCRIPTION DES DESSINS [0014] La figure 1 montre les structures chimiques de l'acide tranexamique et des composés de dégradation A, B, C et D apparentés à l'acide tranexamique.

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DESCRIPTION DÉTAILLÉE [0015] Définitions [0016] Les formes singulières « un », « une » et « ïe » ou « la » sont destinées à inclure également les formes plurielles, à moins que le contexte n'indique clairement le contraire.

[0017] Le terme « et/ou » désigne et englobe toutes les combinaisons possibles d'un ou plusieurs des éléments énumérés associés.

[0018] Le terme « environ », tel qu'utilisé ici lorsqu'il fait référence à une valeur mesurable telle qu'une quantité d'un composé, une dose, une durée, une température, etc., est censé englober les variations dans l'erreur de mesure pour la quantité spécifiée.

[0019] Sauf indication contraire, toutes les valeurs de pourcentage « % » sont exprimées en pourcentage en poids par rapport au poids total de la composition.

[0020] Le terme «quantité thérapeutiquement efficace» désigne la quantité d'un composé qui, lorsqu'il est administré à un sujet pour traiter une maladie ou une affection, est suffisante pour effectuer un tel traitement afin de supprimer complètement ou substantiellement les symptômes de l'état pathologique ou de l'affection. La «quantité thérapeutiquement efficace» peut varier en fonction du composé, de la maladie et de sa gravité, ainsi que de l'état, de l'âge, du poids, du sexe, etc. du sujet à traiter. Dans certains modes de réalisation, la quantité efficace d'acide tranexamique est la quantité suffisante pour prévenir ou atténuer les hémorragies pendant et après des procédures dentaires. Dans certains modes de réalisation, la quantité efficace d'acide tranexamique est une quantité suffisante pour éviter de réduire, d'interrompre ou d'arrêter le traitement anticoagulant, fibrinolytique ou thrombolytique chez un patient en ayant besoin pendant et après des procédures dentaires. Dans certains modes de réalisation, la quantité efficace d'acide tranexamique est une quantité suffisante pour réduire le besoin d'un traitement par facteur de remplacement chez le patient pendant et après des procédures dentaires. Dans certains modes de réalisation, la quantité efficace d'acide tranexamique est une quantité suffisante pour réduire le besoin d'un traitement antifibrinolytique chez le patient pendant et après des procédures dentaires.

BE2019/5007 [0021] Les termes «traiter» et «traitement» d'un état pathologique ou d'une affection comprennent de : (i) prévenir l'état pathologique ou l'affection, c.~à~d. empêcher les symptômes cliniques de se développer chez un sujet susceptible d'être exposé ou prédisposé à l'état pathologique ou à l'affection, sans pour autant éprouver ou présenter des symptômes de l'état pathologique ou de l'affection, (il) inhiber i'état pathologique ou l'affection, c.-à-d. arrêter le développement de l'état pathologique ou de l'affection ou de ses symptômes cliniques, ou (iii) atténuer l'état pathologique ou i'affection, c.-à-d. provoquer une régression temporaire ou permanente de l'état pathologique ou de l'affection ou de ses symptômes cliniques. Dans certains modes de réalisation, les termes « traiter » ou « traitement » désignent la prévention ou l'atténuation des hémorragies pendant et après les procédures dentaires.

[0022] Le terme «solution» désigne une forme posologique liquide claire et homogène contenant au moins une substance chimique pharmaceutique active dissoute dans un solvant ou un mélange de solvants miscibles entre eux.

[0023] Le terme « administration topique dans la cavité buccale » désigne une administration sur la peau ou les muqueuses de la bouche. Par exemple, cela comprend l'administration par «roulement et crachement» d'une solution de bain de bouche d'acide tranexamique. L'administration à la muqueuse buccale peut être réalisée en faisant rouler la solution d'acide tranexamique à l'intérieur de la bouche du patient pendant un certain temps, puis en la recrachant. Dans certains modes de réalisation, la solution de bain de bouche d'acide tranexamique est roulée ou maintenue dans la bouche du patient pendant au moins 30 secondes, au moins 45 secondes, au moins 60 secondes, au moins 75 secondes, au moins 90 secondes ou au moins 120 secondes avant d'être recrachée. Dans certains aspects, l'administration topique dans la cavité buccale comprend l'administration parodontale. La composition de bain de bouche d’acide tranexamique, telle que proposée ici, peut être administrée par voie topique dans la cavité buccale sous la forme d’une solution. Par exemple, la composition de bain de bouche d'acide tranexamique peut être administrée immédiatement après une procédure dentaire chez des patients atteints d'hémophilie, comprenant l'administration de 10 ml d'une solution à 5 % sous forme de bain de bouche pendant deux minutes. L'administration du bain de bouche peut être poursuivie trois ou quatre fois par jour pendant huit (8) jours au maximum.

BE2019/5007 [0024] L'acide tranexamique [0025] L'acide tranexamique, également connu sous le nom d'acide trans-4(aminométhyl)cyclohexanecarboxylique, également appelé TXA, par exemple, ayant le n ⁰ CAS : 1197-18-8, est un ingrédient pharmaceutique actif (IPA) qui est un inhibiteur compétitif de l'activation du plasminogène.

L'acide tranexamique [0026] L'acide tranexamique est un agent hémostatique antifibrinolytique utilisé pour prévenir ou traiter les hémorragies graves. La littérature disponible démontre l'efficacité du traitement antifibrinolytique local chez les patients présentant des troubles héréditaires de la coagulation pour des procédures 15 dentaires.

[0027] L'acide tranexamique peut être administré par voie intraveineuse, orale ou bain de bouche. Historiquement, les concentrations d'acide tranexamique jusqu'à 10 mg par mi de sang n'ont aucune influence sur le nombre de plaquettes, le temps 20 de coagulation ni sur divers facteurs de coagulation dans le sang total ou le sang citraté de sujets normaux. D’autre part, l'acide tranexamique à des concentrations de 1 mg à 10 mg par ml de sang prolonge le temps de thrombine. Après une dose intraveineuse de 1 g, la courbe temporelle de la concentration plasmatique montre une décroissance tri-exponentielle avec une demi-vie d'environ 2 heures pour la 25 phase d'élimination terminale. Le volume de distribution initial est d’environ 9 à 12 litres. La liaison aux protéines plasmatiques de l'acide tranexamique est d'environ 3 % à des concentrations plasmatiques thérapeutiques et semble être entièrement expliquée par sa liaison au plasminogène (ne se lie pas à l'albumine sérique). Seule une petite fraction du médicament est métabolisée (moins de 5 %). L'excrétion 30 urinaire est la principale voie d'élimination par filtration glomérulaire. La clairance rénale globale est égaie à la clairance plasmatique globale (100 à 116 ml/min) et plus de 95 % de la dose est excrétée dans l'urine sous forme de médicament inchangé. L'excrétion d'acide tranexamique est d'environ 90 % 24 heures après

BE2019/5007 l'administration intraveineuse de 10 mg par kg de poids corporel, [0028] L'absorption de l'acide tranexamique après administration orale chez l'homme représente environ 30 à 50 % de la dose ingérée et la biodisponibilité n'est 5 pas affectée par ia prise de nourriture.

[0029] Sur le pian systémique, l'acide tranexamique se lie beaucoup plus fortement que l'acide epsilon aminocaproïque (EACA) aux sites forts et faibles de ia molécule de plasminogène dans un rapport correspondant à la différence de pouvoir 10 entre les composés. La signification pharmacologique de la liaison à ces différents sites n'a pas encore été évaluée. L'acide tranexamique ne se lie pas à l'albumine sérique. La liaison aux protéines plasmatiques semble être entièrement expliquée par sa liaison au plasminogène et semble être négligeable à des concentrations plasmatiques thérapeutiques de 5 à 10 mg/L.

[0030] Les voies possibles de biotransformation sont l'acétylation ou la désamination suivie d'une oxydation ou d'une réduction. Après administration orale, environ 50 % du composé parent, 2 % de l'acide dicarboxylique désaminé et 0,5 % du produit acétylé sont excrétés.

L'acide tranexamique est éliminé par filtration glomérulaire, l'excrétion étant d'environ 30 % à une heure, 55 % à trois heures, et 90 % à 24 heures après l'administration intraveineuse de 10 mg par kg de poids corporel. Après administration orale de 10 à 15 mg par kg de poids corporel, l'excrétion était de 1 % à une heure, de 7 % à trois heures et de 39 % à 24 heures.

[0031] Une administration intraveineuse de 10 mg par kg de poids corporel a donné des concentrations plasmatiques de 18,3 pg, 9,6 pg et 5 pg par ml une, trois et cinq heures après l'injection. Après l'administration 36 à 48 heures avant la chirurgie en quatre doses de 10 à 20 mg par kg de poids corporel, une concentration 30 antifibrinolytiquement active (10 pg/mi) d'acide tranexamique est restée jusqu'à 17 heures dans les tissus étudiés et jusqu'à 7 à 8 heures dans le sérum.

[0032] L'acide tranexamique traverse le placenta. Après une injection intraveineuse de 10 mg par kg de poids corporel, la concentration peut atteindre 35 environ 30 pg par ml de sérum fœtal. L'acide tranexamique passe également dans le iait maternel pendant ia lactation à des concentrations égales à 1/100 des concentrations sériques correspondantes. Après administration orale et intraveineuse, l'acide tranexamique passe dans le sperme et inhibe son activité

BE2019/5007 fibrinolytique, mais sans affecter ia motilité des spermatozoïdes, La capacité de i'acide tranexamique à traverser ia barrière hémato-encéphalique a été démontrée par l'administration chez des patients présentant un anévrisme intracrânien rompu. L'acide tranexamique se diffuse rapidement dans ie liquide articulaire et ia membrane synoviale. Dans le liquide articulaire, la même concentration que dans le sérum a été obtenue. La demi-vie biologique dans le liquide articulaire était d'environ 3 heures.

[0033] Trois heures après une dose orale unique de 25 mg par kg de poids corporel, la concentration sérique maximale était de 15,4 mg par litre et la teneur en humeur aqueuse de 1,6 mg par litre, [0034] Des études pharmacocinétiques ont comparé la distribution de i'acide tranexamique dans le plasma et la salive après un bain de bouche et une administration orale. Après administration oraie, la concentration plasmatique moyenne d'acide tranexamique a atteint son maximum au bout de 120 minutes à environ 7 pg par mi, alors que les taux salivaires d'acide tranexamique étaient indétectables à tout moment, Après rinçage de la bouche, les concentrations plasmatiques sont restées inférieures à 2 pg par ml, tandis que les concentrations retrouvées dans la salive étaient initialement supérieures à 200 pg par ml et sont restées supérieures aux concentrations thérapeutiques pendant plus de 2 heures. Ces résultats indiquent que la fibrinolyse dans la cavité buccale peut être inhibée par l'administration locale d'acide tranexamique.

[0035] Une forme pharmaceutique de bain de bouche d'acide tranexamique pour administration topique facilitera l'utilisation du traitement antifibrinolytique chez les patients en soins dentaires et réduira au minimum l’exposition systémique résultant de l'administration de ia forme pharmaceutique injectée.

[0036] Excipients [0037] La carboxyméthylcellulose sodique est également connue sous le nom de cellulose carboxyméthylique ou de carboxyméthylcellulose, de sel de sodium et d'acronymes Na CMC, ou CMC sodique, par exemple, ayant le numéro d'enregistrement du Chemical Abstracts Service (CAS RN) : 9004-32-4, est un polymère hydrophile hydrosoluble non moussant qui peut être utilisé comme agent épaississant

BE2019/5007 [0038] Le Poloxamer 407 est un tensioactif non ionique également appelé poly(éthylène glycol)-bloc-poly(propylèneglycol)-bloc-poly(éthy!ène glycol), un copolymère séquencé A-B-A ayant le numéro d'enregistrement CAS: 9003-11-6. Le poloxamère 407 a une valeur HLB (balance hydrophile-îipophile) de 18 à 23.

[0039] Le Tween 20 est un tensionactif non ionique, également appelé polysorbate 20, et désigne le monolaurate de polyoxyéthylène sorbitan ou le monolaurate de polyéthylène glycol sorbitan, par exemple, portant le n° CAS: 900564-5, de poids moléculaire 1227,54 g/mol.

[0040] Le Tween 80 est un tensioactif non ionique, également connu sous le nom de monooléate de polyoxyéthylène (20)sorbitane, par exemple, portant le n° CAS: 9005-65-6, de poids moléculaire 604.816 g/mol.

[0041] Le stéarate de sucrose, également connu sous le nom de monostéarate de sucrose, ou d'alpha-D-glucopyranoside, de bêta-D-fructofuranosyle, de monooctadécanoate, par exemple, portant le numéro CAS: 25168-73-4, est un type de tensionactif d'ester de sucrose non ionique.

[0042] Le laurate de sucrose, également connu sous le nom de monolaurate de sucrose, ou de bêta-D-fructofuranosyl-alpha-D-giucopyranoside, de monododécanoate, par exemple, portant le numéro CAS: 25339-99-5, est un type de tensionactif d'ester de sucrose non ionique.

[0043] Compositions [0044] Des compositions pharmaceutiques sous forme de formulations aqueuses de bain de bouche comprenant de l'acide tranexamique sont décrites. Dans certains modes de réalisation, on propose une formulation aqueuse de bain de 30 bouche comprenant environ 3 % en poids/voiume à environ 7 % en poids/volume, environ 4 % en poids/voiume à environ 6 % en poids/volume ou environ 5 % en poids/volume d'acide tranexamique. Dans certains modes de réalisation, on propose une formulation aqueuse de bain de bouche comprenant environ 30 à environ 70 mg/ml, environ 40 à environ 60 mg/ml, environ 45 mg/ml à environ 55 mg/ml 35 ou environ 50 mg/ml de tranexamique acide.

[0045] Dans certains modes de réalisation, on propose des compositions

BE2019/5007 pharmaceutiques sous ia forme de formulations aqueuses de bain de bouche comprenant de l'acide tranexamique en une quantité efficace pour réduire ie besoin d'un traitement par facteur de remplacement (TFR) chez ie patient. Le TFR est une méthode principale pour réduire les hémorragies chez les personnes atteintes de troubles hémorragiques tels que l'hémophilie A et l'hémophilie B. Toutefois, le TFR est coûteux et son utilisation comme traitement par facteurs à la fois plasmatiques et recombinants présente le risque de formation d'inhibiteurs. En outre, il existe une possibilité de transmission de virus à diffusion hématogène, notamment ie VIH, les hépatites A, B, C, G et le parvovirus avec HRT. Dans certains aspects, la quantité efficace pour réduire la nécessité d'un traitement par facteur de remplacement est d'environ 10 ml d'une solution de bain de bouche à 5 % d'acide tranexamique, ou l'équivalent, maintenue dans la bouche pendant 2 minutes. Dans certains modes de réalisation, la quantité efficace pour réduire le besoin d'un traitement par facteur de remplacement est d'environ 5 ml d'une solution de bain de bouche à 10 % d'acide tranexamique, ou un équivalent, maintenue dans la bouche pendant environ 2 minutes. Dans certains modes de réalisation, une quantité efficace d'acide tranexamique dans une solution de bain de bouche est une concentration d'environ 3 % poids/volume à environ 12 % poids/voiume, d'environ 3 % poids/volume à environ 7 % poids/volume, d'environ 4 % en poids/voiume à environ 6 % en poids/voiume, ou d'environ 5 % en poids/volume d'acide tranexamique.

[0046] Dans certains modes de réalisation, on propose des compositions pharmaceutiques sous la forme de formulations aqueuses de bain de bouche comprenant de l'acide tranexamique en une quantité efficace pour prévenir ou réduire les hémorragies chez un patient à la suite d'une procédure dentaire telle qu'une desquamation ou une extraction dentaire. Dans un mode de réalisation, une composition de bain de bouche ayant une concentration d'environ 4 à 6 % en poids/volume d'acide tranexamique est utilisée en une quantité d'environ 10 ml, par exemple lorsqu'elle est utilisée pendant environ 2 minutes, environ 4 fois par jour pendant 2 à 7 jours post-opératoire pour réduire le besoin de traitement antifibrinolytique par voie intraveineuse. (Hamid étal., 2008).

[0047] Dans certains modes de réalisation, on propose des formulations aqueuses de solution d'acide tranexamique de bain de bouche contenant plus de 40 %, plus de 45 % ou plus de 50 % en volume d'eau. Dans certains modes de réalisation, toute eau appropriée à des fins pharmaceutiques peut être utilisée. L'eau est choisie parmi de l'eau purifiée ou de l’eau pour injection, conformément à la

BE2019/5007 définition donnée par la Pharmacopée américaine. Dans un mode de réalisation spécifique, de l'eau purifiée USP est utilisée.

[0048] Dans certains modes de réalisation, on propose une formulation aqueuse d'acide tranexamique dans laquelle tous les composants restent en solution et ne présentent pratiquement aucune décoloration dans des conditions de stockage pendant au moins 3 mois, au moins 6 mois, au moins 9 mois, au moins 12 mois, au moins 18 mois, au moins 24 mois, au moins 30 mois, au moins 36 mois ou au moins 48 mois dans des conditions de température ambiante et d'humidité standard, telles que 25 °C et 40 % d'humidité relative. Dans un aspect particulier, on propose des formulations aqueuses stables d'acide tranexamique présentant une décoloration minimale déterminée par une valeur ΔΕ* de <3, <4, <5 ou <7 dans un essai colorimétrique lorsqu'elles sont stockées à 25 °C à 40 % HR après une période de 3 mois, 6 mois, 9 mois ou 12 mois. Dans un autre aspect particulier, on propose des formulations aqueuses stables d'acide tranexamique présentant une valeur ΔΕ* de <4, <5 ou <7 dans un essai colorimétrique lorsqu'elles sont stockées à 40 °C à 25 % HR après une période de 3 mois, 6 mois, 9 mois ou 12 mois. Dans certains modes de réalisation, l'essai colorimétrique utilise la formule : ΔΕ* = [AL*2 + âa*2 + Âb*2]l/2, en utilisant les coordonnées L* a* b*, telles que définies ici. Dans certains modes de réalisation, les formulations sont stockées dans l'obscurité.

[0049] Dans certains modes de réalisation, les compositions d'acide tranexamique proposées ici peuvent être stockées dans des bouteilles en verre, en PEHD (polyéthylène haute densité) ou en PET (polyéthylène téréphtalate).

[0050] Dans certains modes de réalisation, les compositions proposées ici sont capables de maintenir au moins environ 90 %, 95 %, 97,5 %, 98 %, 99 %, 99,5 % ou 99,7% de la quantité de libération, ou «telle que fabriquée» d'acide tranexamique sous une forme non dégradée après un stockage pendant au moins 6 mois à 25 °C et à une humidité relative de 40 %, mesurée par chromatographie en phase liquide. Dans certains modes de réalisation, les compositions proposées ici sont capables de maintenir au moins environ 90 %, 95 %, 97,5 %, 98 %, 99 %, ou 99,5 % de la quantité de libération, ou « telle que fabriquée » d'acide tranexamique sous une forme non dégradée après un stockage pendant au moins 12 mois à 25 °C et à une humidité relative de 40 %, mesurée par chromatographie en phase liquide. Dans certains modes de réalisation, les compositions proposées ici sont capables de maintenir au moins environ 90 %, 95 %, 97,5 %, 98 %, 99 %, 99,5 % de la quantité de libération, ou «telle que fabriquée» d'acide tranexamique sous une forme non

BE2019/5007 dégradée après un stockage pendant au moins 18 mois à 25 °C et à une humidité relative de 40 %, mesurée par chromatographie en phase liquide, Dans certains modes de réalisation, les compositions proposées ici sont capables de maintenir au moins environ 90 %, 95 %, 97,5 %, 98 %, 99 %, de la quantité de libération, ou «telle que fabriquée» d'acide tranexamique sous une forme non dégradée après un stockage pendant au moins 24 mois à 25 °C et à une humidité relative de 40 %, mesurée par chromatographie en phase liquide. Dans certains modes de réalisation, les compositions proposées ici sont capables de maintenir au moins environ 90 %, 95 %, 97,5 %, 98 %, 99 % de la quantité de libération, ou «telle que fabriquée» d'acide tranexamique sous une forme non dégradée après un stockage pendant au moins 36 mois à 25 °C et à une humidité relative de 40 %, mesurée par chromatographie en phase liquide. Dans certains modes de réalisation, les compositions proposées ici sont capables de maintenir au moins environ 90 %, 95 %, 97,5 %, 98 %, de la quantité de libération, ou «telle que fabriquée» d’acide tranexamique sous une forme non dégradée après un stockage pendant au moins 48 mois à 25 °C et à une humidité relative de 40 %, mesurée par chromatographie en phase liquide.

[0051] Dans certains modes de réalisation, les compositions proposées ici sont capables de maintenir au moins environ 90 %, 95 %, 97,5 %, 98 %, 99 %, 99,5 % ou 99,7% de la quantité de libération, ou «telle que fabriquée» d'acide tranexamique sous une forme non dégradée après un stockage pendant au moins 6 mois à 40 °C et à une humidité relative de 25 %, mesurée par chromatographie en phase liquide. Dans certains modes de réalisation, les compositions proposées ici sont capables de maintenir au moins environ 90 %, 95 %, 97,5 %, 98 %, 99 %, 99,5 %, 99,7 %, ou 99,8 % de ia quantité de libération, ou «telle que fabriquée» d'acide tranexamique sous une forme non dégradée après un stockage pendant au moins 12 mois à 40 °C et à une humidité relative de 25 %, mesurée par chromatographie en phase liquide. Dans certains modes de réalisation, les compositions proposées ici sont capables de maintenir au moins environ 90 %, 95 %, 97,5 %, 98 %, 99 %, 99,5 %, 99,7 %, ou 99,8 % de ia quantité de libération, ou «telle que fabriquée» d’acide tranexamique sous une forme non dégradée après un stockage pendant au moins 18 mois à 40 °C et à une humidité relative de 25 %, mesurée par chromatographie en phase liquide.

[0052] Dans certains modes de réalisation, une composition de solution comprenant de l'acide tranexamique, de la carboxyméthylcellulose sodique, du propylènegiycol et du menthol présente une amertume réduite, un

BE2019/5007 goût général amélioré et/ou une sensation en bouche améliorée comparée à une solution d'acide tranexamique seule, et présente une bonne stabilité au stockage sans séparation de phase.

[0053] Agent d'ajustement du pH [0054] L'acide tranexamique en solution aqueuse sans agent d'ajustement du pH peut aller de pH 6,5 à 8,0. Par conséquent, dans certains modes de réalisation, un agent d'ajustement du pH est utilisé dans les formulations aqueuses 10 tranexamiques pour ajuster le pH entre 4,5 et 6,5, de préférence entre 5,0 et 6,0 ou environ 5,5. Dans certains modes de réalisation, l'agent d'ajustement du pH est n'importe quel agent d'ajustement du pH pharmaceutiquement acceptable connu dans la technique. Dans certains modes de réalisation, l'agent d'ajustement du pH est choisi parmi l'acide phosphorique, l'acide chlorhydrique, l'acide nitrique, l'acide 15 sulfurique, l'acide bromhydrique, l'acide citrique, l'acide malique, i'acide adipique, l'acide ascorbique, l'acide tartrique, l'acide lactique et leurs combinaisons. Dans certains modes de réalisation, l'agent d'ajustement du pH est i'acide phosphorique. L'agent d'ajustement du pH peut être utilisé dans la composition en une quantité d'environ 0,1 % en poids à 1 % en poids, ou environ 0,2 à 0,5 % en poids, ou 20 environ 0,3 à 0,4 % en poids pour ajuster la plage de pH comme spécifié.

[0055] Tensioactif [0056] Dans certains modes de réalisation, on propose une formulation 25 aqueuse d'acide tranexamique qui est une formulation de solution comprenant un tensioactif. Le tensioactif peut servir d'émulsifiant ou d'agent dispersant pour améliorer l'homogénéité de la composition de solution. Dans certains modes de réalisation, le tensioactif est choisi parmi un tensioactif non ionique qui permet d'éviter la séparation de phases de la composition. Dans certains modes de 30 réalisation, le tensioactif est choisi parmi tout tensioactif non ionique pharmaceutiquement acceptable connu dans la technique. Dans certains modes de réalisation, la composition ne comprend pas de tensioactif anionique.

[0057] Dans certains modes de réalisation, le tensioactif est un tensioactif non 35 ionique choisi parmi le monolaurate de polyoxyethylene sorbitan (par exemple, le

Tween® 20), le monooléate de poiyoxyéthylène (20)sorbitan (par exemple, le

Tween® 80), le poly(éthylèneglycol)-bloc-poly(propylèneglycol)-bloc-poly(éthylène glycol) (par exemple, le Poloxamer® 407), le stéarate de sucrose et le laurate de

BE2019/5007 sucrose, Dans un mode de réalisation spécifique, le tensioactif est ie Tween 20. Le tensioactif est utilisé dans la formulation aqueuse d'acide tranexamique en une quantité de 0,1 à 2 % en poids, ou de 0,5 à 1 % en poids sur ia base du poids de ia composition.

[0058] Agent épaississant [0059] Dans certains modes de réalisation, on propose une formulation aqueuse d'acide tranexamique qui est une formuiation de solution comprenant un agent épaississant qui est un polymère hydrophile soluble dans l'eau. Dans certains modes de réalisation, l'agent épaississant est un polymère pharmaceutiquement acceptable hydrosoluble. Dans certains modes de réalisation, l'agent épaississant n'est pas un polymère superabsorbant tel que le polyacryiate de sodium. Dans certains modes de réalisation, l'agent épaississant peut être choisi parmi la gomme de xanthane, l’alginate de sodium, la carboxyméthylcellulose sodique ou l'amidon. Dans certains modes de réalisation, i'agent épaississant est un polymère pharmaceutiquement acceptable non moussant hydrosoluble. Le test de ia mousse peut être effectué en secouant vigoureusement une solution à 0,1 % de l'agent épaississant dans de l'eau. Si l'agent épaississant n'est pas moussant, aucune couche de mousse n'apparaît. Ce test distingue, par exemple, la carboxyméthylcellulose sodique des autres éthers et alginates de cellulose et gommes naturelles. Dans certains modes de réalisation, l'agent épaississant est la carboxyméthylcellulose sodique. Dans certains modes de réaiisation, l'agent épaississant est présent dans la composition aqueuse de solution d'acide tranexamique à raison de 0,05 % en poids à 1 % en poids, de 0,1 % en poids à 0,5 % en poids ou de 0,2 % à 0,3 % en poids. L'agent épaississant contribue à améliorer la sensation en bouche de la composition et contribue à atténuer le goût amer de la composition lorsqu'elle est combinée à l'arôme.

[0060] Dans certains modes de réalisation, on propose des compositions comprenant de l'acide tranexamique, de l'eau, un agent épaississant et un tensioactif, les compositions présentant une amertume moyenne inférieure à celle d'une solution témoin constituée d'acide tranexamique et d'eau. Dans certains modes de réalisation, on propose des compositions aqueuses d'acide tranexamique comprenant au moins 40 % en volume d'eau, un épaississant et un tensioactif qui présentent une amertume moyenne inférieure à celle d'une solution témoin constituée d'acide tranexamique dans de l'eau, et ont un score moyen supérieur d'au moins 1,0 point ou d'au moins 1,5 point sur une échelle d'amertume de 5 points où 1 est le plus amer et 5 le moins amer. Les compositions peuvent également inclure

BE2019/5007 l'un ou plusieurs parmi un édulcorant, un agent d'ajustement du pH, un viscosifiant, un conservateur et un agent aromatisant. L'amertume moyenne d'une solution d'essai de bain de bouche contenant de l'acide tranexamique peut être déterminée dans un test gustatif effectué par au moins 4 testeurs de goût et comparée à une solution témoin composée d'acide tranexamique et d'eau, dans lequel l'acide tranexamique est à la même concentration dans les solutions d'essai et témoin, et chaque solution est notée sur une échelle numérique de 1 à 5, où 1 est le plus amer et 5 est le moins amer, par exemple comme dans l'exemple IB. Lorsque le test de goût est effectué, les solutions sont à peu près à la même température ou à peu près à une température ambiante d'environ 20 à 25 °C. La solution est maintenue dans la bouche pendant au moins 10 secondes pendant les tests de goût.

[0061] Agent aromatisant [0062] Dans certains modes de réalisation, une formulation aqueuse d’acide tranexamique est une formulation de solution comprenant un agent aromatisant. Les agents aromatisants qui peuvent être ajoutés à la composition de l’invention sont ceux connus dans le domaine pharmaceutique. En règle générale, l’agent aromatisant est choisi parmi les huiles aromatisantes synthétiques et/ou les huiles d'origine naturelle dérivées de plantes, de fleurs, de feuilles, d’autres arômes naturels, d'arômes naturels de fruits, d'arômes artificiels, d'arômes artificiels de fruits, ou de leurs combinaisons. Les huiles d’origine naturelle, les autres arômes naturels, les arômes synthétiques ou leurs combinaisons incluent, sans s’y limiter, la menthe poivrée, la menthe verte, le menthol, la cannelle, la vanille, la vanille artificielle, le chocolat ou le chocolat artificiel. Les arômes de fruits naturels, les arômes de fruits artificiels ou une combinaison de ceux-ci comprennent, sans toutefois s’y limiter, la cerise, le raisin, l’orange, la fraise ou le citron. Dans certains modes de réalisation, l’agent aromatisant ne contient pas de fragment aldéhyde. Dans un mode de réalisation, l’agent aromatisant est le menthol, Dans un mode de réalisation, l'agent aromatisant n'inclut pas de carvone. Dans certains modes de réalisation, l'agent aromatisant utilisé dans la composition de l’invention est présent dans une plage d’environ 0,01 à environ 0,20 %, ou d’environ 0,02 à environ 0,10 % en poids/volume par rapport à la composition.

[0063] Édulcorant [0064] Dans certains modes de réalisation, on propose une formulation de solution aqueuse d’acide tranexamique contenant un édulcorant. Dans certains

BE2019/5007 modes de réalisation, l'édulcorant est un édulcorant artificiel ou naturel non nutritif. Dans certains modes de réalisation, l'édulcorant est choisi parmi l'aspartame (méthyl-L-a-aspartyl-L-phényialaninate), l'acésulfame de potassium (potassium 6méthyl-2,2-dioxo-2H-l,2À6,3-oxathiazin-4-olate), le néotame (acide (35)-3-3,3diméthylbutylamino)4-[[(2S) -l-méthoxy-l-oxo-3-phénylpropan-2-yl]amino]-4oxobutanoïque), la saccharine (2H-lÀ6,2-benzothiazol-l,l,3-trione) ou le sucralose ((!-> 6)-Dichloro-(l -<· 6)-didéoxy-£-D-fructofuranosyl-4-chioro-4 -déoxy-a-Dgalactopyranoside). Dans certains modes de réalisation, l'édulcorant est choisi dans le groupe constitué par ie xylose, le ribose, le glucose, le mannose, le galactose, le fructose, le dextrose, le sucrose, le maltose, le sorbitol, le xylitol, le mannitol, ie pentaérythritol, le stévioside, ie néohespéridine dihydroca Icône, la thaumatine, la glycyrrhizine, la perillartine, le cyclamate et leurs combinaisons. Dans certains modes de réalisation, l'édulcorant est un édulcorant artificiel, c'est-à-dire sans sucre. Dans un mode de réalisation spécifique, l'édulcorant est le sucralose. Dans certains modes de réalisation, l'édulcorant est utilisé dans la composition dans une plage d'environ

0,02 à 1 % en poids/voiume, ou 0,1 à 0,5 % en poids/volume sur la base du poids de la composition lorsqu'un édulcorant artificiel est utilisé.

[0065] Viscosifiant [0066] Dans certains modes de réalisation, on propose une formulation aqueuse d'acide tranexamique qui est une formulation de solution comprenant un viscosifiant pharmaceutiquement acceptable. Le viscosifiant peut être choisi parmi le sorbitol, la glycérine, i'éthylène glycol, le propylèneglycol, le 1,3-butylène glycol, le polyéthylène glycol, le polypropylèneglycol, le xylitol, le maititol, ie lactitol et leurs mélanges. Dans un mode de réalisation spécifique, le viscosifiant comprend le propylèneglycol. Dans certains modes de réalisation, la composition n'inclut pas de sorbitol. Dans certains modes de réalisation, la composition ne comprend pas de glycérine. Le viscosifiant dans la composition peut représenter d'environ 2 à environ 8 % en poids, ou d'environ 3 à environ 6 % en poids, ou d'environ 4 à environ 5 % en poids de la composition,

BE2019/5007 [0067] Conservateur [0068] Dans certains modes de réalisation, on propose une formulation aqueuse d’acide tranexamique qui est une formulation de solution comprenant un conservateur. Les conservateurs peuvent être choisis parmi tout conservateur pharmaceutiquement acceptable connu dans la technique. Dans certains modes de réalisation, le conservateur est choisi parmi le benzoate de sodium, le sorbate de potassium, l'EDTA ou leurs sels, les parabènes (tels que les esters d'acides méthyiique, éthylique, propylique et butyiique-p-hydroxybenzoïque ou leurs mélanges) ou leurs mélanges. Dans certains modes de réalisation, le méthylparabène, le propylparabène, le benzoate de sodium ou un mélange de ceuxci est utilisé comme conservateur. Dans certains modes de réalisation, le conservateur est présent dans la composition aqueuse de solution d'acide tranexamique à raison d'environ 0,01 à environ 1,0 % en poids sur la base du poids de la composition. Dans un mode de réalisation spécifique, un mélange de méthylparabène et de propylparabène est utilisé en une quantité combinée d'environ 0,02 à environ 0,5 % en poids, ou d'environ 0,02 à 0,2 % en poids, par rapport au poids de la composition. Dans certains modes de réalisation, le rapport en poids du propylparabène au méthylparabène est choisi entre environ 1:2 et environ 1:20, environ 1:5 et environ 1:15 ou environ 1:9. Dans certains modes de réalisation, la présence de propylparabène contribue à la longévité du conservateur dans la solution.

[0069] Administration [0070] Dans un mode de réalisation, on propose un procédé pour traiter un patient souffrant d'un trouble de la coagulation ou sous agents fibrinolytiques (thombolytiques) et/ou sous traitement anticoagulant (par exemple, warfarine) afin de réduire ou de prévenir une hémorragie pendant et/ou à la suite d'une procédure dentaire, comprenant d'administrer une composition pharmaceutique aqueuse pour administration topique dans la cavité buccale comprenant de l'acide tranexamique, selon la divulgation.

[0071] Dans certains modes de réalisation, le patient peut souffrir d'un trouble de la coagulation choisi parmi l'hémophilie A (déficit en facteur VIII), l'hémophilie B (déficit en facteur IX), la maladie de von Willebrand, et d'autres déficiences en facteurs, notamment la déficience en facteurs I, II, V, VII, X, XI, XII, ou XIII.

BE2019/5007 [0072] Dans certains modes de réalisation, le patient peut être sous un agent fibrinolytique (thrombolytique). Dans certains modes de réalisation, l'agent fibrinolytique (thrombolytique) est la streptokinase, l'activateur tissulaire du plasminogène ou l'urokinase. Dans certains modes de réalisation, l'agent fibrinolytique (thrombolytique) est un activateur tissulaire du plasminogène tel qu'un activateur tissulaire du plasminogène recombinant humain (rtPA, par exemple, i'Aitéplase), un dérivé du tPA recombinant humain (par exemple, la Rétaplase) ou la Ténectéplase (TNK-tPA). Dans certains modes de réalisation, l'agent fibrinolytique (thrombolytique) est une streptokinase (SK), telle qu'une streptokinase naturelle, qui a été isolée et purifiée à partir de bactéries streptocoques, ou un complexe de streptokinase et de plasminogène (par exemple, l'Anistréplase). Dans certains modes de réalisation, l'agent fibrinolytique (thrombolytique) est l'urokinase (UK), un activateur de plasminogène de type urinaire (par exemple, i'Abbokinase®). Dans certains modes de réalisation, l'agent fibrinolytique est un nouvel anticoagulant oral (NOAC) tel qu'un inhibiteur direct de ia thrombine par voie orale (par exemple le Dabigatran) ou un inhibiteur direct du facteur Xa par voie oraie (par exemple, le Rivaroxaban, l'Apixaban ou l'Edoxaban).

[0073] Dans certains modes de réalisation, le patient peut être sous traitement anticoagulant. Dans certains modes de réalisation, ie patient suit un traitement anticoagulant choisi parmi la warfarine, l'héparine, l'héparine de faible poids moléculaire, l'héparine sodique, l'héparine/dextrose, la daltéparine, l'hirudine, la lépirudine, la bivalirudine, l'argatroban, le dabigatran, le rivaroxaban, l'apixaban, l'édoxaban, le bétrixaban, le darexaban, le letaxaban, l'éribaxaban, la coumarine, i'acenocoumarol, le phénprocoumone, l'atomentine, ia phénindione, lefondaparinux, ou l'idraparinux.

[0074] Dans certains modes de réalisation, on propose un procédé pour le traitement d’un patient recevant un traitement anticoagulant pendant et après une procédure dentaire comprenant l'administration d'une composition de solution de bain de bouche orale aqueuse comprenant une quantité efficace d'acide tranexamique, tel que décrit ici.

[0075] Dans certains modes de réalisation, on propose un procédé pour le traitement d'un patient souffrant d'un trouble de la coagulation, ou de patients suivant un traitement fibrinolytique (thrombolytique) et/ou recevant un traitement anticoagulant, pendant et après une procédure dentaire comprenant l'administration d'une composition de solution de bain de bouche orale aqueuse comprenant une

BE2019/5007 quantité efficace d'acide tranexamique, tel que décrit ici.

[0076] Dans un mode de réalisation spécifique, on propose un procédé pour le traitement d'un patient qui en a besoin, comprenant l'administration topique d'une composition selon l'invention dans ia cavité buccale, sous forme de solution contenant 500 mg/10 ml (5 % en poids) d'acide tranexamique. Dans certains modes de réalisation, la composition est administrée par voie topique dans ia cavité buccale sous la forme d'une solution de bain de bouche pendant deux minutes, immédiatement après la procédure dentaire chez un patient qui en a besoin, par exemple un patient hémophile, l'administration pouvant être poursuivie trois ou quatre fois par jour pendant un maximum de huit (8) jours.

[0077] Un trouble de la coagulation est une affection qui porte sur ia façon dont le sang coagule. Un trouble de la coagulation empêche le sang d'un patient de coaguler correctement, ce qui peut entraîner des saignements prolongés ou abondants. Les troubles de ia coagulation comprennent l'hémophilie A et B qui peuvent survenir lorsque les taux de facteurs de coagulation dans le sang du patient sont bas, Ceia provoque des saignements abondants ou inhabituels dans les articulations. Les déficiences en facteurs II, V, VII, X ou XII sont des troubles de la coagulation liés à des problèmes de coagulation du sang ou à des problèmes de saignement anormaux. La maladie de von Willebrand est le trouble de la coagulation héréditaire le plus répandu, Elle se développe lorsque le sang du patient est dépourvu du facteur de von Willebrand, qui favorise ia coagulation du sang. Certains troubles de ia coagulation, y compris l'hémophilie, peuvent être traités au moyen d'un traitement par facteur de remplacement comprenant l'injection d'acteurs de la coagulation par voie intraveineuse chez le patient, Dans certains cas, si le patient présentant un trouble de la coagulation manque de certains facteurs de coagulation, une transfusion de plasma congelée peut être employée. Le plasma frais congelé contient les facteurs V et VIII, qui aident à la coagulation. La transfusion doit être effectuée dans un hôpital.

[0078] Les patients présentant un trouble de la coagulation sont généralement diagnostiqués par une numération globulaire complète (CBC) qui mesure la quantité de globules rouges et blancs, par un test d'agrégation plaquettaire, qui mesure la capacité des plaquettes à s'agréger, et par un test du temps de saignement qui détermine à quelle vitesse le sang coagule pour prévenir les saignements.

[0079] Dans certains modes de réalisation, la composition est indiquée chez

BE2019/5007 des patients atteints d'hémophilie ou d'un autre trouble de la coaguiation pour une utilisation à court terme pendant un à douze jours, un à dix jours, deux à huit jours, ou trois à sept jours, pour réduire ou prévenir les hémorragies et/ou réduire le besoin de traitement par facteur de remplacement pendant et après des procédures dentaires. La composition peut être administrée pendant au moins un, deux, trois, quatre, cinq, six, sept, huit, neuf, dix, onze ou douze jours pour réduire ou prévenir ies hémorragies et/ou pour réduire le besoin de traitement par facteur de remplacement pendant et après des procédures dentaires.

[0080] Dans certains modes de réalisation, un procédé consiste à administrer une forme posologique de bain de bouche telle que décrite ici, comprenant de l'acide tranexamique pour administration topique dans la bouche d'un patient qui en a besoin pendant ou après une procédure dentaire, telle qu'une extraction dentaire ou une desquamation, afin de réduire ies saignements, faciliter l'utilisation d'un traitement antifibrinolytique chez les patients en soins dentaires et/ou réduire au minimum l'exposition systémique résultant de l'administration de la forme posologique injectable.

[0081] Dans certains modes de réalisation, un procédé pour traiter un patient qui en a besoin comprend l'administration de la composition de solution aqueuse comprenant de l'acide tranexamique selon la description de manière topique afin de réduire de façon significative les saignements à la suite de procédures dentaires. Dans certains modes de réalisation, la composition de bain de bouche orale selon la présente invention est administrée par voie topique sous la forme d'un bain de bouche sous une forme à « rouler et cracher» en une quantité dans la plage de 2 ml à 20 ml, de 5 ml à 15 ml ou d'environ 10 mi. Le bain de bouche est roulé et/ou maintenu dans la bouche pendant environ 30 secondes à environ 4 minutes, environ 1 minute à environ 3 minutes, ou environ 2 minutes par administration. Dans certains modes de réalisation, la composition est administrée une, deux, trois, quatre, cinq, six, sept, huit, neuf ou dix fois par jour pendant une période de une, deux, trois, quatre, cinq, six, sept, huit, neuf ou dix jours après la procédure dentaire. Dans un mode de réalisation spécifique, le bain de bouche est administré sous la forme d'une quantité efficace de 10 ml d'une solution d'acide tranexamique à 5 % en poids/volume utilisée pendant deux minutes, quatre fols par jour pendant sept jours. Dans un autre mode de réalisation spécifique, le bain de bouche est administré la sous forme d'une quantité efficace de 10 ml d'une solution d'acide tranexamique à 5 % en poids/volume utilisée pendant deux minutes, quatre fois par jour pendant cinq jours. Dans un mode de réalisation, le bain de bouche comprenant

BE2019/5007 de l'acide tranexamique est administré dans une forme à « rouler et cracher», Dans un autre mode de réalisation, le bain de bouche comprenant de l'acide tranexamique est administré dans un mode à « rouier et avaler».

EXEMPLES [0082] Exemple 1 A. Développement de la formulation [0083] Une formulation à 5 % de bain de bouche d'acide tranexamique (TXA) (formulation A) a été développée comme indiqué dans le tableau IA. Cette formule a été optimisée en termes de goût et d'efficacité des conservateurs à l'aide de glycérine et de sorbitol. Cependant, on a constaté qu'elle se décolorait (virait au brunâtre) lorsqu'elle était stabilisée à 40 °C/25 % HR (humidité relative) en 1 mois.

[0084] Tableau 1A : Composition de la formulation A

Composant	^Fonctionnalité	% ( p/ p)
EAU PURIFIÉE USP	Diluant	49,55
GLYCÉRINE, USP	Viscosifiant	18,02
PROPYLÈNEGLYCOL, USP	Viscosifiant	1,8
SORBITOL 70 %, USP	Viscosifiant	18,02
ACIDE TRANEXAMIQUE (TXA)	Actif	4,5045
ACIDE PHOSPHORIQUE	Agent d’ajustement du	0,288
CONCENTRÉ, UN 1805 (Fisher)	pH
POLOXAMER 407	[Tensioactif	0,36
(KOLLIPHOR® P 407), 50259528 (BASF)
SUCRALOSE	Édulcorant	0,063
EAU PURIFIÉE USP	Diluant	1,8
METHYLPARABEN, NF	Conservateur	0,081
PROPYLPARABEN, NF	Conservateur	0,009
SAVEUR DE MENTHE VERTE, (F 4785)	-Arôme	0,36

BE2019/5007

Foote &Jenks
EAU PURIFIÉE USP	Diluant	QS
Total	100,0

[0085] Pour déterminer quels composants de ia formulation étaient responsables de la décoloration, des mélanges binaires de TXA et de chaque composant ont été dissous dans une solution d'acide phosphorique à pH 5,5 dans 5 des quantités représentatives de leur concentration dans ia formulation A du tableau

IA. Les mélanges binaires sont présentés dans ie tableau IB.

[0086] Tableau 18. Mélanges binaires utilisés pour tester la décoloration (% en poids)

1 NGRÉDI ENT	Échanti lion # 1	Échantil Ion #2	Échantil Ion # 3	Échanti lion # 4	Échanti lion # 5	Échantil Ion #6	Échantil Ion # 7
Glycérine, USP		-	20,0	-			-
Propylèneglycol, USP	-		-	2,0
Sorbitol 70 %, USP					20,0
L'acide tranexamique	5,0	5,0	5,0	5,0	5,0	5,0	5,0
Acide phosphorique concentré		0,28 *	0,28 *	0,28 *	0,28 *	0,28 *	0,28 *
Poloxamer 407 (KOLLIPHOR® P 407)					-	0,80
Sucralose	-		-		-		0,10
Eau purifiée USP	QS
Total	100	100	100	100	100	100	100

BE2019/5007 [0087] Les échantillons de chaque mélange du tableau IB ont été placés dans des flacons en verre et conservés dans un four à 60 °C pendant 2 semaines, puis inspectés visuellement périodiquement relativement à une décoloration. Les échantillons du tableau IB contenant du TXA et du sorbitol (échantillon 5), ou du TXA et de la glycérine (échantillon 3), ou du TXA et du Poloxamer 407 (échantillon 6), ou du TXA et un arôme de menthe verte F-4785, ont viré au jaune. Ainsi, le sorbitol, la glycérine, le poloxamer 407 et l'arôme de menthe verte étaient considérés comme les ingrédients responsables de la décoloration de la formule A.

[0088] L'approche pour trouver des alternatives à ces composants était axée sur le maintien du bon goût de la formule avec des alternatives qui conservent les propriétés/fonctions que le sorbitol, la glycérine et le poloxamère 407 présentent dans la formulation A du tableau IA. Par exemple, le Poloxamer 407 est un tensioactif qui aide à dissoudre l'arôme. Le sorbitol et la glycérine sont considérés comme des édulcorants secondaires et des viscosifiants dans la formule, qui aident à masquer le goût amer du TXA.

[0089] Arôme alternatif à la menthe verte F-4785 [0090] Les arômes d’extraits naturels sont composés de plusieurs ingrédients et peuvent contenir des composants aldéhyde qui peuvent réagir avec le groupe amine primaire du TXA, ce qui entraîne une décoloration. La recherche d'alternatives aux arômes d'extraits naturels était axée sur la recherche d'un agent aromatisant sans aldéhyde, à un seul composant et de préférence naturel. Le menthol remplissait toutes ces conditions. C'est une huile essentielle naturelle à un seul ingrédient qui ne contient pas de groupe fonctionnel aldéhyde et qui est largement utilisée dans les préparations pour la santé publique et pharmaceutiques, même si son profil aromatique est moins complexe qu'un arôme d'extrait naturel comme l'huile de menthe verte. Le menthol a été sélectionné pour une évaluation plus poussée.

[0091] Tensioactifs alternatifs au Poloxamer 407 [0092] Il existe plusieurs tensioactifs couramment utilisés dans les préparations pharmaceutiques. Pour trouver des alternatives au Poloxamer 407 qui est couramment utilisé dans les préparations pour bains de bouche, les tensioactifs suivants ont été testés : Tween 20, Tween 80, stéarate de sucrose, et laurate de

BE2019/5007 sucrose, [0093] Étude de mélanges binaires [0094] Des mélanges binaires de TXA et de tensioactifs alternatifs ont été préparés et des échantillons ont été stockés dans un four à 60 °C pour tester ia décoloration, comme décrit dans le tableau 2, [0095] Tableau 2 : Mélanges binaires de TXA et de tensioactifs Tween 20,

Tween 80, Laurate de saccharose, et Stéarate de saccharose

ί NGRÉDi E NT	Article#	Lot#	Quantité (g)
Échantillon # 1	Échantillo n # 2	Échantillo π # 3	Échantillo n # 4
L'acide tranexamiq ue	100132	R.11845	5,0	5,0	5,0	5,0
Acide phosphoriq ue concentré	Fisher UN 1805	154772	0,28	0,28	0,28	0,28
Tween 20	Fisher BP337-500	153083	0,5		-
Tween 80	Fisher BP338-501	151141		0,5	s.o.
Stéarate de sucrose	420615-S	S00029			0,5
Laurate de sucrose	410413-S	S00030				0,5
Eau purifiée USP	200091	S.O.	QS	QS	QS	QS
Total			100	100	100	100
Décolorât! on			Non	Non	Ne s'est pas dissous	Non

S.O. ~ Sans Objet

BE2019/5007

1.2 Résultats :

[0096] Le Tween 20, le Tween 80 et le laurate de sucrose n'ont pas provoqué de décoloration lorsqu'ils ont été combinés au TXA et ont été considérés comme des alternatives au Poloxamer 407. Le stéarate de sucrose ne s'est pas dissous en solution et a été exclu de la poursuite du développement. Les essais initiaux se sont focalisés sur le Tween 80, car il était plus couramment utilisé dans les préparations pharmaceutiques.

[0097] Alternatives à la glycérine et au sorbitol [0098] La glycérine et le sorbitol ont été utilisés dans le développement initial de la formulation en tant qu'édulcorants secondaires et pour améliorer la sensation en bouche du produit en augmentant la viscosité de la préparation. Ils sont largement utilisés dans les préparations pharmaceutiques et peuvent être incorporés à des concentrations très élevées (jusqu'à 100 %). Il existe de nombreux édulcorants autres que le sucre, mais iis sont similaires au sorbitol et ne sont donc pas retenus.

[0099] Les polymères hydrophiles tels que les polymères à base de cellulose ont été étudiés pour augmenter la viscosité dans les préparations pharmaceutiques telles que les gels ou les pâtes. La carboxyméthylcelluiose sodique (Na CMC) est largement utilisée dans les préparations pharmaceutiques et cosmétiques solides. La carboxyméthylcelluiose sodique a été considérée comme agent épaississant pour remplacer ou augmenter le sorbitol et la glycérine, mais elle ne présente pas de propriétés édulcorantes, [00100] Étude de mélanges binaires [00101] Des mélanges binaires de Na CMC et de TXA ont été préparés et conservés à 60 °C pendant 2 semaines pour tester la décoloration, comme indiqué dans le tableau 3.

BE2019/5007 [00102] Tableau 3 : Mélanges binaires de TXA et de CMC

1 NGRÉDi ENT	Article#	Lot#	Quantité (g)
L'acide tranexamique	100132	R11845	5,0
Acide phosphorique	Fisher UN	154772	0,28
concentré	1805
CMC sodique	200206	R09629	0,5
Eau purifiée USP	200091	S.O.	QS
Total			100
Décoloration			Non

[00103] Résultats : La CMC sodique n'a pas provoqué de décoloration. Elle a donc été retenue comme une alternative à la glycérine et au sorbitol dans la 5 poursuite du développement.

[00104] Formulations à base de Tween 80 [00105] Le développement de la formulation s'est ensuite focalisé sur l'utilisation de Tween 80, de NaCMC et de Menthol à différentes concentrations, comme décrit dans le tableau 4Ä.

[00106] Tableau 4 A : Composition de formulations contenant du Tween 80, de la CMC et du menthol

Composant	% (p/p)
	Formulation B	Formulation C	Formulation D
EAU PURIFIÉE	80,0	80,0	80,0
USP
PROPYLÈNE	5,0	5,0	7,0
GLYCOL, USP
CMC SODIQUE	1,0	0,75	0,5
ACIDE	5,0	5,0	5,0
TRANEXAMIQUE

BE2019/5007

ACIDE PHOSPHORIQUE CONCENTRÉ	0,3	0,3	0,3
SUCRALOSE	0,3	0f 3	0,3
MÉTHYLPARABE	0,18	0,18	0,18
N, NF
PROPYLPARABENE	0,02	0,02	0;0z
, NF
TWEEN 80	0,5	0,5	0,75
EAU PURIFIÉE	5,0	5,0	5,0
USP
MENTHOL	0,05	0,03	0,03
EAU PURIFIÉE	QS	QS	QS
USP
Total	100		1,0 L

[00107] Les observations concernant le goût et ies caractéristiques de formulation pour ies formulations B, C et D sont présentées dans le tableau 4B.

[00108] Tableau 4B : Observations concernant le goût et les caractéristiques de formulation pour les formulations B, C et D

Observations Formulation	Changements	Évaluation
Formulation B	Formulation témoin (de base) : Propylèneglycol 5% NaCMC = 1% Menthol ~ 0,05 %	Visqueuse (niveau de NaCMC élevé), sensation de brûlure due au menthol

BE2019/5007

Formulation C	Propylèneglycol --- 5 % NaCMC - 0,75 % Menthol = 0,03 %	Meilleur goût que la formulation B. Pas de sensation de brûlure. Toujours visqueuse. Devenue trouble après avoir été placée à 60 °C (le menthol se séparait) en un jour, mais elle est revenue en solution lorsqu'elle a été refroidie à la température ambiante
Formulation D	Propylèneglycol ~ 7 % NaCMC - 0,5 % Menthol = 0,03 %	Augmentation des niveaux de Tween 80 et de propylèneglycol pour empêcher la séparation de phases. CMC abaissée pour réduire la viscosité.
		Le goût était bon et la viscosité acceptable. Est devenue trouble après avoir été placée à 60 °C (le menthol se séparait) en un jour, elle est revenue en solution lorsqu'elle a été refroidie à température ambiante

[00109] Alternatives aux formulations à base de Tween 80 [00110] Les alternatives aux formulations de Tween 80 étaient axées sur l'utilisation de Tween 20 et de laurate de sucrose, car elles ne provoquaient pas de décoloration lorsqu'elles étaient mélangées à du TXA et conservées à 60 °C, comme indiqué dans le Tableau 5A.

BE2019/5007 [00111] Tableau 5A : Composition de formulations contenant du Tween 20 et du laurate de sucrose

Composant	%	(p/ P)
	Formulation E	Formulation F
EAU PURIFIÉE USP	80,0	80,0
PROPYLÈNEGLYCOL, USP	5,0	5,0
CMC SODIQUE	0,5	0,5
ACIDE TRANEXAMIQUE	5,0	5,0
ACIDE PHOSPHORIQUE CONCENTRÉ	0,37	0,37
SUCRALOSE	0,3	0,3
METHYLPARABEN, NF	0,18	0,18
PROPYLPARABEN, NF	0,02	0,02
TWEEN 20	-	0,5
LAURATE DE SUCROSE	0,5
EAU PURIFIÉE USP	5,0	5,0
MENTHOL	0,03	0,03
EAU PURIFIÉE USP	QS	QS
Total	100	100

[00112] Les observations concernant le goût et les caractéristiques de formulation pour les formulations E et F sont présentées dans ie Tableau 5B.

[00113] Tableau 5B : Observations concernant le goût et les caractéristiques de formulation pour les formulations E et F

BE2019/5007

Formulation	Changements	Évaluation
Formulation E	Laurate de sucrose = 0,5 % Propyièneglycoi = 5 % NaCMC = 0,5 % Menthol - 0,03 %	Bon goût. Est devenue trouble après avoir été placée à 60 °C (le menthol se séparait) en 1 jour et n'est pas revenue en solution une fois refroidie à la température ambiante. A été éliminée de la poursuite du développement
Formulation F	Tween 20 - 0,5% Propyièneglycoi 5% NaCMC = 0,5% Menthol ~ 0,03 %	Bon goût. Est devenue trouble quand elle a été placée à 60 °C (le menthol s'est séparé) après 2 semaines, mais est revenue en solution lorsqu'elle a été refroidie à la température ambiante

[00114] Résultats : La formulation F avait bon goût, mais est devenue trouble au bout de 2 semaines à 60 °C. L'échantillon est revenu en solution rapidement une 5 fois refroidi à la température ambiante. Cette formulation a été jugée prometteuse et a été utilisée dans la poursuite du développement afin d'empêcher la séparation de phases à 60 °C en augmentant la concentration en Tween 20 de 0,5 % à 0,75 % et 1,0 %. De plus, le niveau de Na CMC a été testé à 0,5 % et à 0,25 % pour tester son impact sur le goût et la viscosité. Les formulations sont présentées dans le 10 Tableau 6.

[00115] Tableau 6 : Composition de formulations contenant du Tween 20 et du laurate de sucrose

BE2019/5007

Composant	%	( p/ P)
	Formulation G	Formulation H
EAU PURIFIÉE USP	80,0	80,0
PROPYLÉNEGLYCOL, USP	5,0	5,0
CARBOXYMETHYLC ELLUL OSE SODIQUE	0,5	0,25
ACIDE TRANEXAMIQUE	5,0	5,0
ACIDE PHOSPHORIQUE CONCENTRÉ	0,37	0,34
SUCRALOSE	0,3	0,3
MÉTHYLPARABÉNE, NF	0,18	0,18
PROPYLPARABENE, NF	0,02	0,02
TWEEN 20	1,0	0,75
EAU PURIFIÉE USP	5,0	5,0
MENTHOL	0,03	0,03
EAU PURIFIÉE USP	QS	QS
Total	100	100

[00116] Résultats : Les formules avec une concentration de Tween 20 à 0,75 % et 1,0 % ont empêché la séparation de phases du menthol à 60 °C. En outre, une réduction de 0,5 à 0,25 % du niveau de Na CMC a permis d'obtenir une viscosité 5 suffisante et de conserver un bon goût, comme avec la formule F [[RD059-67 (66?)]].

Les formulations G et H ont été utilisées dans la poursuite du développement.

[00117] Affinage des taux de carboxyméthylcellulose sodique et du goût des 10 formulations [00118] Exemple 1 B. Test du Goût [00119] Une étude a été réalisée pour déterminer la quantité de

BE2019/5007 carboxyméthylcellu'ose sodique en préparant et en testant de nouvelles formulations contenant 0,5, 0,25, 0,1 et 0 % de Na CMC pour l'évaluation de paiatabilité et de la viscosité, [00120] Quatre (4) formulations d'essai de bain de bouche d'acide tranexamique (TXA) à 5 % en poids/volume ont été préparées comme indiqué dans le Tableau 7 en utilisant un tensioactif Tween 20 avec des quantités variables de carboxyméthyicellulose sodique (Na CMC) de 0,5, 0,25, 0,1 et 0 %. Les formulations ont été classées en termes de goût et de favorabiiité par rapport à une formulation témoin contenant une solution de TXA à 5 % poids/volume dans de l'eau.

[00121] Quatre formulations avec différentes quantités de Na CMC ont été préparées pour le tester le goût, comme décrit dans le Tableau 7.

[00122] Tableau 7. Formulations de TXA à 5 % en poids pour tests gustatifs

Composant	Form ulation	Formulation J	Formulation K	Formulation L
% en poids	% en poids	% en poids	% en poids
EAU PURIFIÉE USP	78,43	78f43	78,43	78,43
PROPYLÈNE GLYCOL, USP	4,90	4,90	4,90	4,90
CMC SODIQUE	0,49	0,245	0,098	0,0
ACIDE TRANEXAMIQUE, FISHER UN1805	4,90	4,90	4,90	4,90
ACIDE PHOSPHORIQUE CONCENTRÉ	0,363	0,33	0,33	0,33
SUCRALOSE	0,29	0,294	0,294	0,294
MÉTHYLPARABÉNE,	0,18	0,176	0,176	0,176

BE2019/5007

NF
PROPYLPARABENE, NF	0,020	0,020	0,020	0,020
TWEEN 20, FISHER. BP337-500	0,98	0,735	0,735	0,735
EAU PURIFIÉE USP	4,90	4,90	4,90	4,90
MENTHOL, USP	0,029	0,029	0,029	0,029
EAU PURIFIÉE USP	QS	QS	QS	QS
Total	100,0	100,0	100,0	100,0

[00123] Le test de goût était basé sur une procédure de roulement et de crachement. Chaque sujet a pris environ 3 à 5 ml de chaque formulation et a fait rouler le produit dans sa bouche pendant au moins 10 secondes avant de le recracher dans un récipient à déchets. Le sujet s'est rincé la bouche avec de l'eau pour éliminer toute quantité résiduelle de produit après chaque test. En plus des quatre formulations de test, une formulation témoin composée de TXA à 5 % en poids/volume dans de l'eau a été utilisée.

[00124] Un pane! de 8 testeurs ont évalué chacune des quatre formulations de test et la formulation témoin. Chaque formule a été évaluée au moyen d'un score de palatabiiité sur une échelle de favorabilité allant de 1 (le moins favorable) à 5 (le plus favorable) pour chacune des propriétés suivantes :

1. Niveau de sucrosité

2. Niveau de saveur

3. Niveau d'amertume/arrière-goût

4. Appréciation globale [00125] À la fin du test, les formules ont été classées en fonction du score de palatabiiité moyen en combinant les scores individuels de chaque formule. Les

BE2019/5007 résultats des tests de goût sont présentés dans les Tableaux 8A à 8F.

[00126] Tableau 8A. Test de goût -Solution témoin de TXA dans de l'eau

Contrôle TXA eau	Niveau de sucrosité	Niveau de saveur	Xmertume/arri ère-goût	Appréciation globale
Kl	1	1	1	1
K2	1	2	1	1
K3	3	2	3	4
K4	1	1	3	2
MB	1	1	1	1
MA	1	1	1	1
ED	1	1	1	1
LSY	1	1	1	1
Moy	1,25	1,25	1,5	1,5
Ecart-type	0,71	0,46	0,93	1,07

[00127] Tableau 8B. Test de goût -Formulation I

	Niveau de	Niveau de	Amertume/	Appréciation
Form I	sucrosité	saveur	arrière-goût	globale
Kl	3	4	5	4
K2	3	3	2	3
K3	4	2	1	1
K4	2	3	4	3
MB	2	3	3	3
MA	5	4	2	2
LSY	4	1	2	2
Moy	3,29	2,86	2,71	2,57
Ecart-type	X ƒ X X	1,07	1,38	0,98

BE2019/5007 [00128] Tableau 8C. Test de goût -Formulation J

	Niveau de	Niveau de	Amertume/	Appréciation
Form J	sucrosité	saveur	arrière-goût	globale
KI	2	4	4	3
K2	2	3	3	3
K3	2	2	3	3
K4	3	4	4	4
MB	3	4	4	3
MA	4	3	3	3
LSY	3	2	3	3
ED	2	2	4	3
Moy	2.,63	3,00	3,50	3,13
Ecart-type	0,74	0,93	0,53	0,35

[00129] Tableau 8D. Test de goût -Formulation K

	Niveau de	Niveau de	Amertume/	Appréciation
Form K	sucrosité	saveur	arrière-goût	globale
Kl	1	1	2	2
K2	2	3	3	3
K3	2	2	3	2
K4	3	2	3	3
MB	2	3	2	2
MA	5	4	4	4
LSY	4	4	5	5
ED	2	3	3	3
Moy	2,63	2,75	3,13	3,00
Écart-type	1,30	1,04	0,99	1,07

BE2019/5007 [00130] Tableau 8E. Test de goût -Formulation L

	Niveau de	Niveau de	Amertume/	Appréciation
Form L	sucrosité	saveur	arrière-goût	globale
Kl	1	1	2	1
K2	1	1	2	2
K3	2	1	2	1
K4	3	3	3	3
MB	2	2	2	2
MA	5	3	4	4
LSY	3	3	4	4
ED	2	2	3	3
MOY	2,38	2,00	2,75	2,50
Ecart-type	1,30	0,93	0,89	1,20

[00131] Les formulations de test étaient chacune sensiblement moins amères 5 que la formulation témoin contenant de l'acide tranexamique et de l'eau.

Spécifiquement, chacune des formulations I, J, K et L comprenant 5 % en poids/volume d’acide tranexamique présentait un indice d’amertume moyen de 2,71 (± 1,38), 3,50 (± 0,53), 3,13 (± 0,99) et 2,75 (± 0,89), respectivement, tandis que le témoin contenant de l’acide tranexamique à 5 % poids/volume dans l’eau 10 présentait une échelle d’amertume moyenne de 1,50 (± 0,93), conformément à l'échelle d'amertume relative à 5 points fournie ici. Dans certains modes de réalisation, on propose des compositions aqueuses d'acide tranexamique comprenant au moins 40 % en volume d'eau, un épaississant et un tensioactif qui présentent une amertume moyenne inférieure à celle d'une solution témoin 15 constituée d'acide tranexamique dans de l'eau, et ont un score moyen supérieur d'au moins 1,0 point ou d’au moins 1,5 point sur une échelle d’amertume de 5 points où 1 est le plus amer et 5 le moins amer.

[00132] Les scores individuels pour la sucrosité, la saveur, l'amertume/l’arrière20 goût et l'appréciation générale ont été additionnés et moyennés pour obtenir les résultats globaux du test de goût qui sont présentés dans le Tableau 8F. La formule avec le score global le plus élevé a été sélectionnée comme formule principale.

BE2019/5007 [00133] Tableau 8F. Résultats globaux des tests de goût

Sujet#	Formule#
Témoin (solution de TXA à 5 %	Formulatio n 1	Formulatio n J	Formulatio n K	Formulatio n L
	poids/ vol dans l’eau)
Kl	4	16	13	6	5
K2	5	11	11	11	6
K3	12	8	10	9	6
K4	7	12	15	11	12
MB	4	11	14	9	8
ED	4	15	11	11	10
MA	4	13	13	17	16
LSY	4	9	11	18	14
MOY	5,5	11,9	12,3	11,5	9,8
Écart-type	2,8	2,7	1,8	4,1	4,1
# du score le plus élevé	1	3	3	3	0

[00134] Les formulations I, J, K et L présentaient des scores de palatabilité moyens de 11,9 (± 2,7), 12,3 (± 1,8), 11,5 (± 4,1) et 9,6 (± 4,1), respectivement.

En revanche, la formulation témoin composée de 5 % en poids/volume de TXA dans l'eau présentait un score de palatabilité moyen de 5,5 (± 2,8). La formulation J qui contient du Tween 20 à environ 0,75 % (p/v) et de la CMC sodique à 0,25 % (p/v) 10 a obtenu le score moyen global le plus élevé pour la palatabilité sur la base de la sucrosité, de la saveur, du niveau d'amertume/d'arrière-goût, et de l'appréciation générale, ainsi que la plus faible variabilité. Les formulations î et J ont été sélectionnées pour des études de stabilité.

BE2019/5007 [00135] Exemple 2Ä. Études de stabilité [00136] Des lots de formulations I et J ont été préparés conformément au tableau 8G et soumis à des études de stabilité.

[00137] Tableau 8G. Formulations I et J pour les études de stabilité

Composant	Formulation 1	Formulation J
% P/ P	Quantité théorique (g)	% p/p	Quantité théorique (g)
Eau purifiée USP	78,43	800,0	78,43	800,0
Propyièneglycol, USP	4,90	50,0	4,90	50,0
Carboxyméthylcellulose sodique	0,49	5,0	0,25	2,5
L'acide tranexamique	4,90	50,0	4,90	50,0
Acide phosphorique concentré	0,36	3,7	0,33	3,4
Sucralose	0,29	3,0	0,29	3,0
Méthylparabène, NF	0,18	1,8	0,18	1,8
Propylparabène, NF	0,02	0,2	0,02	0,2
Tween 20	0,98	10,0	0,74	7,5
Eau purifiée USP	4,90	50,0	4,90	50,0 1
Menthol, USP	0,029	0,3	0,029	0,3
Eau purifiée USP	QS	QS	QS	QS
Total	100	1020,0 y	100	1020,0 y 1

[00138] Les formulations I et J ont été stockées dans des bouteilles en PEHD à

25 ^ÛC à 40 % d'humidité relative (HR), et à 40 °C/25 % d'HR, ainsi que dans des conditions de gel/dégel. Les échantillons ont été analysés par chromatographie en phase liquide au début et à chaque instant pour l’acide tranexamique, le propylparabène et le méthylparabène. Le pH des formulations a été contrôlé à chaque instant.

La décoloration a également été surveillée.

BE2019/5007 [00139]

Les données de stabilité dans des conditions de stabilité accélérées avec un stockage dans des conditions de 40 °C/25 % d'humidité relative sont présentées dans ies tableaux 9 et 10 ci-dessous pour ies formulations I et J, respectivement.

[00140] Tableau 9. Données de stabilité sur 12 mois : Formulation I à °C/25 % HR, bouteilles en PEHD

Descri ptï on de l'échanti lion	Dosage de TXA (% LC)	Pr. Parabèn e (% LC)	Me. Parabèn e (% LC)	Agents de dégradation (% LC)	Couleur	pH
1*	a*	b*	ΔΕ
Début	101,1	99,9	98,6	<RPT	99,77	-0,24	1,19	s.o.	5,5
1 mois	100,5	98,0	94,6	UÜ0325 = 53 Total = 0,53	99,68	-0,42	2,07	0,90	5,5
2 mois	100,2	95,4	97,8	UU0325 = 1,1 UU0434 = 0,2 Total - 1,3	99,7	-0,49	2,41	1,25	5,5
3 mois	101,1	96,5	94f 6	<RPT 1	99,51	-0,67	J;09	1,97	5 5
6 mois	100,7	98,9	98,8	RC-C < RPT RC-D < RPT UU0324 = 0,08 Total =	99,39	-0,82	4,09	2,98	5,5
				0,08
12 mois
Geldégel	101,7	98,5	95,2	UU0325 = 0,1 Total - 0,1	99,94	-0,26	1,33	0,22	5,5

¹ II a été constaté que l'agent de dégradation mentionné précédemment à UU0325 était lié au placebo ; il a donc été supprimé du calcul et son suivi a cessé au bout de 10 2 mois. « UU » signifie non spécifié, non identifié. «<RPT» signifie le seuil de déclaration ci-dessous.

BE2019/5007 [00141] Tableau 10, Données de stabilité sur 12 mois : Formulation J à °C/25 % HR, bouteilles en PEHD

Descriptio n de l'échantillo n	Dosage de TXA (% LC)	Pr, Parabèn e (% LC)	Me. Parabèn e (% LC)	Agents de dégradation (% LC)	Couleur	□H
1*	a*	b*	ΔΕ
Début	100,6	98,5	98,1	<RPT	99,86	-0,19	0,81	S.O.
1 mois	100,3	96,55	94,05	UU0325 = 0.59 Total = 0,59	99,81	-0,17	1,14	0,33	5,5
2 mois	100,5	95,65	96,95	UU0325 = 1,2 UU0434 = 0,2 Total = 1,4	99,81	-0,23	1,43	0,62	5,5
3 mois	100,6	95,3	94,35	<RPT 1	99,63	-0,38	1,99	0,82	5,5
6 mois	100,4	97,2	98,3	RC-C < RPT R.C-D < RPT UU0324 - 0,09 Total = 0,09	99,63	-0,47	2,57	1,79	5,5
12 mois
Gel-dégel	100,3	96,2	94	UU0325 - 0,12 Total - 0,12	99,84	-0,07	0,75	0,14	5,5

¹ II a été constaté que l'agent de dégradation mentionné précédemment à UU0325 était lié au placebo ; il a donc été retiré du calcul au bout de 2 mois. « UU » signifie non spécifié, non identifié.. « <RPT» signifie le seuil de déclaration ci-dessous.

[00142] Résultats : Les compositions de la formulation I et de ia formulation J étaient capables de maintenir au moins environ 99,0 %, 99,5 % ou 99,9 % de la i0 quantité de libération, ou de la quantité « telle que fabriquée » d’acide tranexamique sous une forme non dégradée après un stockage pendant 6 mois à 40 °C à 25 % d'humidité relative, comme indiqué dans les Tableaux 9 et 10.

BE2019/5007 [00143] Les compositions de la formulation I et de la formulation J étaient capables de maintenir au moins environ 95 % de la quantité de libération, ou de la quantité «telle que fabriquée», de propylparabène sous une forme non dégradée après un stockage de 6 mois à 40 °C et à 25 % d'humidité relative.

[00144] Les compositions de la formulation I et de la formulation J étaient capables de maintenir au moins environ 93 % de la quantité de libération, ou de la quantité «telle que fabriquée», de méthylparabène sous une forme non dégradée 10 après un stockage de 6 mois à 40 °C à 25 % d'humidité relative.

[00145] La composition des formulations I et J ne présentait pas de décoloration significative après un stockage de 6 mois à 40 °C à une humidité relative de 25 % et présentait ΔΕ * < 5.

[00146] Les compositions de la formulation I et de la formulation J étaient capables de maintenir un pH de 5,5 après un stockage de 6 mois à 40 °C et à une humidité relative de 25 %.

[00147] Les données de stabilité pour les six premiers mois pour les conditions 20 à 25 °C/40 % HR sont présentées dans les tableaux 11 et 12 ci-dessous pour les formulations I et J, respectivement.

[00148] Tableau 11, Données de stabilité sur 12 mois : Formulation I à °C/40 % HR, bouteilles en PEHD

Descriptie n de l'échantillo n	Dosage de TXA (% LC)	Pr. Parabèn e (% LC)	Me. Parabèn e (% LC)	Agents de dégradation (% LC)	Couleur	pH
1*	a*	b*	ΔΕ
Début		99,9	98,6	<RPT 1	99,77	-0,24	1,19	s.o.	5,5
3 mois	100,6	96,7	94,2	<RPT	99,61	-0,42	2,01	0,85	5,5
6 mois	100,6	100,5	100,4	RC-C <RPT RC-D < RPT Total < RPT	99,71	-0,39	1,93	0,8	5,5
12 mois

BE2019/5007

Gel-dégel

101,7

98,5

95,2

<RPT

99,94

-0,26

1,33

0,2

5,5

¹ « < RPT» signifie le seuil de déclaration ci-dessous.

[00149] Tableau 12. Données de stabilité sur 12 mois : Formulation J à °C/40 % HR, bouteilles en PEHD

Descript! on de l'échantilio n	Dosage de TXA (% LC)	Pr. Parabèn e (% LC)	Me. Parabèn e (% LC)	1 Agents de dégradation (% LC)	Couleur	pH
1*	a*	b*	7E
Début	100,6	98,5	98,1	<RPT 1	99,86	-0,19	0,81	S.O.	5,5
3 mois	100,4	95,1	93,6	<RPT	99,63	-0,38	1,99	0,82	5,5
6 mois	100,6	99,1	100,1	RC-C < RPT RC-D < RPT Total < RPT	99,79	-0,17	1,16	0,4	5,5
12 mois
Gel-dégel	100,3	96,2	94	<RPT	99,84	-0,07	0,75	0,1	5,5

¹ « < RPT » signifie le seuil de déclaration ci-dessous.

[00150] Résultats : Les compositions de la formulation I et de la formulation J étaient capables de maintenir au moins environ 99,0 %, ou au moins environ 99,5 % 10 de ia quantité de libération, ou de la quantité «telle que fabriquée» d’acide tranexamique sous une forme non dégradée après un stockage pendant 6 mois à 25 °C et 40 % d'humidité relative, comme indiqué dans les tableaux 11 et 12.

[00151] Les compositions de ia formulation I et de la formulation J étaient capables de maintenir au moins environ 95 % de la quantité de libération, ou de ia quantité «telle que fabriquée», de propylparabène sous une forme non dégradée après un stockage de 6 mois à 25 °C et à 40 % d'humidité relative.

[00152] Les compositions de la formulation I et de la formulation J étaient capables de maintenir au moins environ 93 % de ia quantité de libération, ou de la

BE2019/5007 quantité «telle que fabriquée», de méthylparabène sous une forme non dégradée après un stockage de 6 mois à 25 °C à 40 % d'humidité relative.

[00153] Les compositions de la formulation I et de ia formulation J ne présentaient pas de décoloration significative après un stockage de 6 mois à 25 °C à une humidité relative de 40 % et présentaient ΔΕ * < 5.

[00154] Les compositions de la formulation I et de ia formulation J étaient capables de maintenir un pH de 5,5 après un stockage de 6 mois à 25 °C et à une humidité relative de 40 %.

[00155] Exemple 2B. Méthodes de CLHP pour la quantification de l’actif, des conservateurs et des agents de dégradation dans un bain de bouche d’acide tranexamique à 5 % p/ v [00156] La méthode de CLHP suivante a été utilisée pour l'analyse des formulations de bain de bouche d'acide tranexamique. Les analytes cibles comprennent l'ingrédient pharmaceutique actif, l'acide tranexamique (TXA), le conservateur méthylparabène (MPB), et le conservateur propylparabène (PPB). Les quantités indiquées pour le produit médicamenteux étaient pour l'acide tranexamique (TXA) de 5 % p/v ou de 50 mg/ml ; pour le méthylparabène (MPB) de 1,8 mg/ml ; et pour le propylparabène (PPB) de 0,2 mg/ml.

[00157] Un HPLC avec détecteur d'UV a été équipé d'une colonne à polarité de phase inversée C16 (Dionex Acclaim Polar Advantage (PA) C16, 5 μm, 4,6 x 250 mm). Le débit était de 1,0 ml/min à une température de colonne de 25 °C. Un volume d'injection de 15 pL a été utilisé. L'éluat a été contrôlé à 220 nm.

[00158] La phase mobile A a été préparée en dissolvant 1,2 g de phosphate d'ammonium basique et 3,66 g de perchlorate de sodium dans 1000 ml d'eau déminéralisée (18 mégohms). La phase mobile B était de l'acétonitrile. Le gradient d elution de HPLC a été effectué conformément au tableau 13A.

BE2019/5007 [00159] Tableau 13A. Profil de gradient de HPLC

Temps (minutes)	% de phase mobile A	% de phase mobile B
0,00	97	3
7,00	97	3
35,00	40	60
36,00	97	3
42,00	98	3

[00160] Des solutions de base et standard de MPB/PPB et TXA ont été préparées. Le seuil de déclaration de ia préparation standard était de 0,005 mg/mi de TXA.

[00161] Le temps de rétention (RT), le temps de rétention relatif (RRT) relatif à la TXA, et les facteurs de réponse relatifs (RRF) pour la TXA, ie MPB, le PPB et les 10 composés apparentés A, B, C et D sont présentés dans le tableau 13B.

[00162] Tableau 13B, HPLC - Temps de rétention, temps de rétention relatifs par rapport à ia TXA, et facteurs de réponse pour les analytes

Analyte	RT(min)	RRT (par rapport à ia TXA)	RRF
TXA	7,07	1,00	SO
Composé C lié à l'USP	7,84		0,006
(RC C)

BE2019/5007

Composé B lié à l'USP (RC B)	8,89	1,26	0,84
Composé D lié à l'USP	9,62	1,36	0,006
(RC D)
Composé A lié à l'USP	20,78	2,94	1,23
(RC A)
MPB	25,68	3,63	SO
PPB	32,71	4,63	so

[00163] Les structures chimiques de I'acide tranexamique et des composés de dégradation A, B, C et D sont illustrés à la figure 1.

[00164] Composé A lié à l'acide tranexamique : le trans-trans-4,4'iminodiméthylènedi(acide cyclohexanecarboxylique) est également appelé «dimère d'acide tranexamique ».

[00165] Composé B lié à l'acide tranexamique : l'acide cis-4(aminométhyl)cyclohexanecarboxylique est également appelé «acide cistranexamique ».

[00166] Composé C lié à l'acide tranexamique : i'acide ((RS)-4-aminométhyi) cyclohex-l-énécarboxylique est également appelé «acide 1,2-didéshydro tranexamique ».

[00167] Composé D lié à I'acide tranexamique est I'acide 4aminométhylbenzoïque. La conformité du système est maintenue lors de l'analyse des échantillons.

[00168] La quantité de chacun de la TXA, du MPB, et du PPB dans l'échantillon par rapport aux standards est calculée et rapportée à une décimale. La quantité de

BE2019/5007 produits de dégradation de TXA dans l'échantillon par rapport aux standards est calculée et rapportée à une décimale.

[00169] Exemple 2C. Méthode de détermination de la couleur (CLB) dans un produit médicamenteux, solution orale d'acide tranexamique (TXA OS), 5 % p/ V [00170] Un facteur clé dans le maintien de la qualité d'un produit médicamenteux est la couleur du produit médicamenteux dans sa forme finale. Un dosage colorimétrique est utilisé pour déterminer la consistance de la couleur du produit médicamenteux d'un lot à l'autre, ainsi que tout au long de sa durée de conservation, en mesurant les variations de la couleur du produit au fil du temps.

[00171] Dans cette méthode d'essai, l'analyse de la couleur du produit médicamenteux est déterminée à partir d'au moins un échantillon choisi au hasard. Un spectrophotomètre colorimétrique (par exemple, HunterLab ou l'équivalent) peut être utilisé. Le logiciel de l'instrument (par exemple, le logiciel EasyMatchQC®) est configuré pour effectuer une lecture en utilisant l'échelle de couleur, l'illuminant et l'observateur souhaités. Le support de ia cellule de transmission est installé et l'instrument est normalisé comme décrit dans le Manuel de l'utilisateur. Le mode TTRAN ou le mode TTRAN et la plaque d'orifice de vue de grande surface (LAV) et la position de lentille sont utilisés.

[00172] L'échantillon est ajouté pour remplir la cellule échantillon et centré sur l'orifice de transmission. Une lecture d'une seule couleur de l’échantillon est effectuée, l'échantillon est retiré, puis replacé dans un compartiment et la couleur est lue une nouvelle fois. Les multiples lectures de couleur pour une mesure de couleur unique sont moyennées. Les valeurs CLR moyennes sont enregistrées en utilisant l'échelle de couleur L*, a*, b* comme descripteur de couleur pure. Les valeurs moyennes L, a, b de CLR sont rapportées.

[00173] La couleur est représentée par la valeur L*a*b* où L* représente la luminosité ou la noirceur de l'échantillon ; a* représente la rougeur ou ia verdeur de l'échantillon ; et, b* représente le jaunissement ou le bleuissement de l'échantillon ; ΔΕ* (delta E*) indique le degré de différence de couleur et peut être exprimé comme la somme quadratique des différences de L*, de a* et de b* par rapport aux valeurs initiales de L*, a* et b* (ou la distance euclidienne).

BE2019/5007 [00174] Les deltas pour L* (AL*), a* (Aa*) et b* (Ab*) peuvent être positifs (+) ou négatifs (-). La différence totale Delta E (ΔΕ*) est toutefois toujours positive.

[00175] ÄL* (L* échantillon moins L* standard) = différence entre la luminosité et l'obscurité (+ = plus clair, - = plus sombre) ;

[00176] Aa* (a* échantillon moins a* standard) = différence entre le rouge et le vert (+ ~ plus rouge, · - plus vert) ;

[00177] Ab* (b* échantillon moins b* standard) = différence entre le jaune et le bleu (+ plus jaune, - = plus bleu) ; et [00178] ΔΕ* = différence de couleur totale.

[00179] Pour déterminer ia différence de couleur totale dans un dosage colorimétrique entre les trois coordonnées, la formule suivante peut être utilisée :

ΔΕ* - [AL*2 + Aa*2 + Ab*2]l/2,

Une valeur delta E* (ΔΕ *) d'environ 2,35 est définie comme un résultat de couleur représentant une différence tout juste perceptible (JND) ; avec des valeurs inférieures à (<), aucun changement n'est observable (non significatif). La valeur de 2,35 est perçue comme la valeur à laquelle l'œil humain peut commencer à détecter des différences de couleur. Dans certains modes de réalisation, on propose des formulations d'acide tranexamique qui présentent une décoloration minimale, déterminée par ΔΕ* <3, <4 ou <5 après un stockage pendant au moins 6 mois à environ 25 °C et environ 40 % d'humidité relative dans un dosage colorimétrique.

[00180] Un seuil de spécification de valeur ΔΕ* parmi <4, <5, <6, <7, <8, <9 ou <10 peut être utilisé pour déterminer la stabilité de l'échantillon dans le temps.

[00181] Dans un aspect particulier, des compositions stables d'acide tranexamique sont présentées, présentant une valeur ΔΕ* <5 lorsqu'elles sont conservées à 25 °C à 40 % HR. après une période de 3 mois, 6 mois, 9 mois ou 12 mois. Dans un autre aspect particulier, des compositions stables d'acide tranexamique sont présentées, présentant une valeur de ΔΕ* <5 lorsqu'elles sont stockées à 40 °C à 25 % HR après une période de 3 mois, 6 mois, 9 mois ou 12 mois.

BE2019/5007 [00182] Études cliniques [00183] Les études cliniques suivantes seront menées pour démontrer l'innocuité et l'efficacité de la solution de bain de bouche d'acide tranexamique dans la prévention des saignements chez les patients hémophiles à la suite d'une procédure de détartrage dentaire. L'indication prévue de ia solution de bain de bouche d'acide tranexamique est de traiter les patients hémophiles pour une utilisation à court terme (deux à huit jours) afin de prévenir ou de réduire les hémorragies et de réduire ia nécessité d'un traitement par facteur de remplacement pendant et après une procédure dentaire.

[00184] Exemple 3. Étude pharmacocinétique de phase 1 de bain de bouche d’acide tranexamique [00185] Une étude ouverte, à double traitement, à dose unique et à doses multiples, randomisée, sera menée pour évaluer le profil pharmacocinétique et d'innocuité du bain de bouche d'acide tranexamique dans des conditions d'utilisation maximales et d'utilisation normales chez des sujets en bonne santé après une extraction dentaire.

[00186] L’étude pharmacocinétique sera réalisée dans ie but d’évaluer le profil pharmacocinétique (Cmax, AUCO-t, AUCO-œ, Tmax, tl/2 et Kel) dans des conditions d'utilisation maximales (rouler et avaler) et des conditions d'utilisation normales (rouler et cracher). Cette étude sera menée chez des sujets en bonne santé suivant une procédure d'extraction dentaire, afin d'évaluer l'effet des plaies buccales sur le profil pharmacocinétique du bain de bouche d'acide tranexamique dans du plasma, [00187] L'objectif principal de l'étude est (1) de caractériser l'absorption du bain de bouche d'acide tranexamique après l'administration d'une dose unique dans des conditions d'utilisation maximales (rouler et avaler) et des conditions d'utilisation normales (rouler et cracher), et (2) de caractériser ia pharmacocinétique de l’acide tranexamique après l’administration d’une dose multiple dans des conditions d'utilisation maximales (rouler et avaler) chez des sujets en bonne santé après une procédure d'extraction dentaire. Le temps nécessaire à la formation de caillots sera également mesuré. L'objectif secondaire de l'étude est d'évaluer la sécurité et ia tolérabilité du bain de bouche d'acide tranexamique.

BE2019/5007 [00188] Il s'agit d'une étude ouverte, randomisée, à deux traitements et à dose unique. La dose de 10 mi de bain de bouche tranexamique à 5 % (500 mg/10 mi) est sélectionnée pour l'étude, car l'administration par bain de bouche de cette dose conduit à une plage de taux d'acide tranexamique dans la salive (de 2,54 à 1,27, 103 pmol/L) correspondant aux niveaux d'activité d’inhibition de la fibrinolyse in vitro de ce composé (de 3,00 à 1,00, 103 pmol/L). Cette dose sera également utilisée dans l'étude de phase 3.

[00189] Le sujet restera à la clinique au moins 1 heure avant l’administration du médicament à l'étude et jusqu'à 12 heures après l'administration du médicament à l'étude.

[00190] Pour les groupes de traitement 1 et 2, des échantillons de sang et de salive seront prélevés chez tous les sujets de l'étude, avant (0,00) et après la dose, à 0,083, 0,25, 0,50, 1,00, 1,50, 2,00, 2,50, 3,00, 3,50 4,00, 8,00, 12,00 et 24 heures. Le sujet devra revenir à la clinique pour le dernier prélèvement sanguin, 24 heures après l'administration. Pour le groupe de traitement 3, des échantillons de sang et de salive seront prélevés chez tous les sujets de l'étude, avant (0,00) et après la dose, à 1,00, 2,00, 3,00, 4,00, 5,00, 6,00, 7,00, 8,00, 8,50, 9,00, 9,50, 10,00, 11,00, 12,00 et 24,00 heures.

[00191] Une canulation sera effectuée avant ie prélèvement d'échantillon avant l'administration et sera conservée jusqu'à la collecte d'échantillon de 12 heures. Ensuite, la canule sera retirée et ie prélèvement d'échantillon sera effectué par ponction veineuse directe pour le prélèvement d'échantillon de 24 heures. Un examen médical sera effectué 24 heures ± 2 heures après l'administration de la dose.

[00192] 36 sujets en bonne santé (12 sujets par groupe de traitement) âgés de à 45 ans seront inclus dans l'étude. Les critères d'inclusion pour chaque sujet incluent un volontaire humain en bonne santé, âgé de 18 à 45 ans, avec un indice de masse corporelle (IMC) compris entre 18,50 kg/m2 et 30,00 kg/m2 (inclus) et un poids corporel compris entre 50 et 100 kg. Les sujets devront subir une extraction dentaire (prémolaire ou molaire, droite ou gauche, supérieure ou inférieure).

[00193] Généralement en bonne santé, dossier médical à l’appui, examen physique et évaluations des signes vitaux, non-fumeurs. Si c'est une femme, elle

BE2019/5007 devra être ménopausée (pas de règles spontanées depuis au moins 2 ans), stérilisée chirurgicalement, abstinente ou, si eile est sexuellement active, eile devra utiliser une méthode de contraception efficace avant l'entrée et pendant toute la durée de l'étude. Si c'est une femme, elle devra présenter un test de grossesse négatif (ß-hCG plasmatique) au criblage et à l'inclusion.

[00194] Les critères d'exclusion incluent les sujets souffrant d'affections congénitales ou acquises prédisposant au saignement (hémophilie, thrombocytopénie, coagulopathie, maladie hématoiogique et insuffisance hépatique modérée à sévère).

[00195] Les groupes de traitement comprennent :

[00196] Groupe 1 : Acide tranexamique par voie orale, 10 ml à 5 % poids/volume (500 mg/10 ml), rincer, rouler et avaler (conditions d'utilisation maximales).

Groupe 2 : Acide tranexamique par voie orale, 10 ml à 5 % poids/volume (500 mg/10 ml), rincer, rouler et cracher (conditions d'utilisation normales).

Groupe 3 : Acide tranexamique par voie orale, 10 ml à 5 % poids/volume (500 mg/10 ml), rincer, rouler et avaler (conditions d'utilisation maximales à doses multiples).

[00197] Pour les groupes 1 et 2, le sujet restera en clinique au moins 1 heure avant l'administration du médicament à l'étude et jusqu'à 12 heures après l'administration du médicament à l'étude. Le sujet reviendra à l’unité de phase 1 pour une visite post-dose de 24 heures. Pour le groupe 3, le sujet sera logé dans une clinique au moins 12 heures avant l'administration du médicament et jusqu'à 36 heures après l’administration du médicament. Le départ se fera le deuxième jour de l'étude.

[00198] Les évaluations de sécurité comprendront les effets indésirables, l'examen de laboratoire, l'examen physique, l'examen ECG et les signes vitaux.

BE2019/5007 [00199] Les paramètres pharmacocinétiques comprendront Cmax, AUCO-t, AUCO-œ, Tmax, tl/2, Kei et seront estimés pour i'acide plasmatique tranexamique.

[00200] Aperçu de l'analyse non compartimentale du plan statistique : pour chaque paramètre pharmacocinétique, à l'exception de Tmax, les statistiques récapitulatives suivantes seront calculées : médiane, maximale, minimale, moyenne arithmétique avec un intervalle de confiance de 95 %, écart type, coefficient de variation, moyenne géométrique avec un intervalle de confiance de 95 % et un écart-type des données transformées de façon logarithmique. Pour Tmax, la médiane, le minimum, la moyenne arithmétique et l'écart-type seront calculés.

[00201] Exemple 4. Étude d’efficacité de phase 3 [00202] Une étude bien contrôlée sera menée pour démontrer l’efficacité de la solution de bain de bouche d'acide tranexamique qui prévient les saignements chez les patients hémophiles à la suite d'une procédure de détartrage dentaire.

[00203] Cette étude sera une étude contrôlée randomisée, à double insu, comparant l'efficacité et la sécurité de i'acide tranexamique utilisé comme bain de bouche à un traitement par facteur de remplacement dans la prévention des saignements à la suite d'une procédure dentaire chez des patients hémophiles.

[00204] L'objectif principal de cette étude est de démontrer que la solution de bain de bouche proposée ici contenant de I'acide tranexamique est au moins aussi efficace que le traitement par facteur de remplacement (étude de non infériorité) dans le traitement et la prévention des saignements à la suite d'une procédure dentaire (détartrage des racines, extraction de dents et canal radiculaire) chez les patients hémophiles.

[00205] L'utilisation du bain de bouche d'acide tranexamique réduira la nécessité d'un traitement par facteur de remplacement. Les traitements par facteur de remplacement sont responsables du développement d'inhibiteurs (Gringer, 2003), qui peuvent entraîner des affections mettant en danger la vie des patients. Une étude du CDC (Walsh, 2015) a montré que les patients qui avaient développé des inhibiteurs du traitement par facteur de remplacement présentaient un risque de mortalité supérieur de 70 % par rapport à ceux sans inhibiteurs. Par conséquent, le bain de bouche d'acide tranexamique peut avoir un effet cliniquement significatif

BE2019/5007 sur la prévention d'une maladie avec des conséquences potentiellement graves, une morbidité irréversible ou même une mortalité.

[00206] Des études cliniques antérieures ont démontré que l'utilisation d'un traitement antifibrinolytique local avec de l'acide tranexamique en complément du traitement systémique actuellement utilisé réduisait significativement le nombre de saignements postopératoires (Franchini, 2005), (Hamid, 2008), (Tavenner, 1972) et (Forbes, 1972)).

[00207] De plus, A.H.P. Lee et ai. en 2005 (Lee, 2005) et Sivakumar Nuvvuia et al. en 2014 (Nuvvuia, 2014), ont démontré l'effet d’efficacité du bain de bouche d’acide tranexamique dans le contrôle des saignements après un détartrage dentaire chez les personnes atteintes d’hémophilie. Ils ont démontré que la formulation de bain de bouche d'acide tranexamique peut être utilisée en complément du traitement par facteur de remplacement (TFR) dans une procédure de détartrage dentaire. Une solution aqueuse à 5 % d'acide tranexamique (500 mg/10 ml) a été utilisée dans ces deux essais cliniques.

[00208] Une solution de bain de bouche (bain de bouche d’acide tranexamique) selon la description sera utilisée pour traiter les patients atteints d’hémophilie modérée à sévère pour une utilisation à court terme (deux à huit jours) afin de prévenir ou de réduire les hémorragies et de réduire la nécessité d'un traitement par facteur de remplacement, pendant et après ia procédure dentaire.

[00209] L'objectif principal est de déterminer l’effet du bain de bouche d’acide tranexamique et du TFR dans les événements de saignement du jour 0 (après ia procédure) au jour 7 chez tous ies patients.

[00210] Les objectifs secondaires sont de déterminer l'effet du bain de bouche d’acide tranexamique et du TFR sur la gravité des saignements immédiatement après la procédure ; déterminer l’effet du bain de bouche d'acide tranexamique et du TFR (traitement par facteur de remplacement) dans l'utilisation d'un traitement TFR « sur demande» lorsque ies saignements se produisent, du jour 0 (après l'intervention) au jour 7, chez tous ies patients; évaluer le temps de saignement après la procédure; et évaluer ia toiérabiiité et ia sécurité du bain de bouche d'acide tranexamique et du TFR.

[00211] Il s'agit d'une étude comparative avec traitement de référence,

BE2019/5007 randomisée et à double Insu.

[00212] La dose de 10 mi de bain de bouche tranexamique à 5 % (500 mg/10 mi) est sélectionnée pour l'étude.

[00213] Les patients seront randomisés dans un rapport 1:1 dans le groupe de traitement expérimental impliquant une transfusion de solution saline suivie d'un bain de bouche d’acide tranexamique, ou dans le groupe de traitement témoin impliquant un TFR suivi d’un bain de bouche avec un véhicule, [00214] On demandera aux patients de se rincer ia bouche avec une solution aqueuse à 5 % d'acide tranexamique (500 mg/10 ml) pendant 2 minutes immédiatement après la procédure dentaire (détartrage des racines, extraction de dents et canal radiculaire), et pendant 2 minutes 4 fois par jour pendant 7 jours après la procédure dentaire. La solution de bain de bouche doit être délayée doucement pendant 2 à 3 minutes puis expulsée.

[00215] Le patient restera 8 jours sous surveillance, à partir de la procédure dentaire (jour 0) jusqu'à la visite de fin d'étude (jour 7). La durée totale du traitement est de 8 jours.

[00216] La dernière visite aura lieu lors de la visite de fin d’étude (jour 7) sept jours après la procédure.

[00217] Environ 108 patients hémophiles programmés pour subir une procédure dentaire (54 patients par groupe) seront inclus dans l'étude.

[00218] Les groupes de traitement comprennent :

[00219] Groupe 1 : placebo (identique à l’injection du TFR) + acide tranexamique - bain de bouche à 5 % (500 mg/10 ml), un bain de bouche de 2 minutes après une procédure dentaire, et un bain de bouche de 2 minutes 4 fois par jour pendant 7 jours suivant la procédure dentaire. La solution de bain de bouche doit être délayée doucement pendant 2 à 3 minutes puis expulsée.

[00220] Groupe 2 : Injection du TFR, en pré-opératoire + véhicule (identique au bain de bouche de TXA)

BE2019/5007 [00221] Le traitement TFR « sur demande » est autorisé au cours de l'étude (du jour 0 au jour 7) en cas de saignement (enregistré par le patient dans une fiche de journal).

[00222] Les évaluations de l'efficacité comprennent pour l'objectif principal de déterminer l'effet du bain de bouche d'acide tranexamique et du TFR sur le temps de saignement après une procédure dentaire.

[00223] Les niveaux de plasmine dans la salive et le plasma avant et après le bain de bouche d'acide tranexamique seront mesurés.

[00224] Pour déterminer l'effet du bain de bouche d'acide tranexamique et du TFR sur la sévérité des saignements immédiatement après la procédure dentaire, la 15 classification des saignements effectuée par le médecin utilisera l'échelle suivante :

- aucun saignement

- léger sang de saignement dans la salive

- saignement modéré

- saignement contrôlé avec des mesures locales

4 - saignement grave lorsqu'une intervention chirurgicale est nécessaire [00225] Le nombre d'événements de saignement et le score de saignement seront enregistrés. Le score de saignement sera enregistré par le patient dans un journal à partir du jour 0 (après la procédure) jusqu'au jour 7.

[00226] Un score de saignement < 1 sera considéré comme un événement de saignement mineur.

[00227] La classification des saignements sera effectuée par ies patients à l'aide 30 de l'échelle suivante :

- aucun saignement

- salive tachée de sang

- saignement qui s'est arrêté après un bandage de compression et une poche de glace pendant 20 minutes

3 - arrêt du saignement seulement après l'intervention d'un professionnel

Claims (28)

1. REVENDICATIONS

   1. Une composition pharmaceutique aqueuse pour administration topique dans la cavité buccale comprenant de l'acide tranexamique, de l'eau, un tensioactif non

   5 ionique, un conservateur, un viscosifiant, un agent épaississant, un agent d'ajustement du pH, un édulcorant et un agent aromatisant, dans laquelle ia composition aqueuse contient plus de 40 % d'eau.
2. 2. La composition pharmaceutique selon ia revendication 1, dans iaqueiie ie 10 conservateur comprend du propylparabène et du méthylparabène.
3. 3. La composition pharmaceutique selon la revendication 2, dans laquelle le rapport en poids du propylparabène au méthylparabène est d'environ 1:2 à environ 1:20.
4. 4. La composition pharmaceutique selon la revendication 3, dans iaqueiie ie rapport en poids du propylparabène au méthylparabène est d'environ 1:9.
5. 5. La composition pharmaceutique selon la revendication 1, dans laquelle le 20 tensioactif non ionique est choisi parmi ie Tween 20, le Tween 80 et le iaurate de sucrose.
6. 6. La composition pharmaceutique selon la revendication 1, dans iaqueiie ie tensioactif non ionique est le Tween 20.
7. 7. La composition pharmaceutique selon la revendication 1, dans laquelle le viscosifiant est le propylèneglycol.
8. 8. La composition pharmaceutique selon ia revendication 1, dans laquelle l'agent 30 épaississant est un polymère pharmaceutiquement acceptable, non moussant, hydrosoluble.
9. 9. La composition pharmaceutique selon la revendication 8, dans laquelle l'agent épaississant est la carboxyméthylcellulose sodique.
10. 10. La composition pharmaceutique selon la revendication 9, dans laquelle ia carboxyméthylcellulose est présente en une quantité d’environ 0,01 % en poids à

    BE2019/5007 environ 0,5 % en poids.
11. 11. La composition pharmaceutique selon la revendication 1, dans laquelle l'agent aromatisant est le menthol.
12. 12. La composition pharmaceutique selon la revendication 1, dans laquelle I'acide tranexamique est présent en une quantité suffisante pour réduire le besoin d'un traitement antifibrinolytique chez un patient subissant une procédure dentaire.
13. 13. La composition pharmaceutique selon la revendication 1, dans laquelle I'acide tranexamique est présent en une quantité suffisante pour réduire le besoin d'un traitement par facteur de remplacement chez un patient subissant une procédure dentaire.
14. 14. La composition pharmaceutique selon la revendication 1, dans laquelle la composition comprend d'environ 3 % en poids/volume à environ 7 % en poids/volume d'acide tranexamique.
15. 15. La composition pharmaceutique selon la revendication 14, dans laquelle la composition comprend environ 5 % en poids/volume d'acide tranexamique.
16. 16. La composition pharmaceutique selon la revendication 1, dans laquelle la composition comprend d'environ 30 mg/ml à environ 70 mg/ml d'acide tranexamique.
17. 17. La composition pharmaceutique selon la revendication 16, dans laquelle la composition comprend d'environ 45 mg/ml à environ 55 mg/ml d'acide tranexamique.
18. 18. La composition pharmaceutique selon la revendication 1, dans laquelle la composition conserve au moins environ 90 % de I'acide tranexamique après un stockage pendant 6 mois à environ 25 °C et environ 40 % d'humidité relative.
19. 19. La composition pharmaceutique selon la revendication 1, dans laquelle ia composition conserve au moins environ 90 % de i'acide tranexamique après un stockage pendant 6 mois à environ 40 °C et environ 25 % d'humidité relative.
20. 20. Une composition pharmaceutique aqueuse comprenant :

    BE2019/5007 environ 3 % poids/voiume à environ 7 % poids/vo'ume d'acide tranexamique; plus de 40 % en poids d’eau ;

    un tensioactif;

    un agent épaississant ;

    5 un viscosifiant ; et un agent aromatisant, dans laquelle ia composition conserve au moins environ 90 % de l'acide tranexamique en solution sous une forme non dégradée après un stockage pendant 6 mois à environ 25 °C et environ 40 % d'humidité relative.
21. 21. La composition selon la revendication 20, dans laquelle ia composition présente une décoloration minimale telle que déterminée par ΔΕ* < 5 après un stockage pendant 6 mois à environ 25 °C et environ 40 % d’humidité relative.

    15
22. 22. La composition selon la revendication 20, dans laquelle le tensioactif est le

    Tween 20 en une quantité d'environ 0,1 % en poids/volume à 2 % en poids/voiume.
23. 23. La composition selon la revendication 20, dans laquelle l'agent épaississant est la carboxyméthylcellulose sodique en une quantité d'environ 0,01 % en poids à

    20 environ 0,5 % en poids.
24. 24. La composition selon la revendication 20, dans laquelle le viscosifiant est le propylèneglycoi en une quantité d'environ 3 % en poids à environ 6 % en poids.
25. 25 25. La composition selon la revendication 20, dans laquelle l'agent aromatisant est le menthol en une quantité d'environ 0,01 % en poids à environ 0,20 % en poids.
26. 26. La composition selon ia revendication 20, dans laquelle la composition présente un indice de palatabilité moyen d'au moins 2 points supérieur à celui d'une

    30 composition témoin constituée d'acide tranexamique et d'eau.
27. 27. La composition selon ia revendication 26, dans laquelle ia composition présente un indice de palatabilité moyen d'au moins 3 points supérieur à celui d'une composition témoin constituée d'acide tranexamique et d'eau.
28. 28. La composition selon la revendication 20, dans laquelle ia composition présente une amertume moyenne inférieure à celle d'une solution témoin constituée d'acide

    BE2019/5007 tranexamique dans de l'eau et a un score moyen supérieur d'au moins 1,0 point ou d'au moins 1,5 point sur une échelle d'amertume de 5 points où 1 est ie plus amer et 5 est le moins amer.