KR20050086903A - 국소마취용 조성물 - Google Patents

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KR20050086903A
KR20050086903A KR1020057010325A KR20057010325A KR20050086903A KR 20050086903 A KR20050086903 A KR 20050086903A KR 1020057010325 A KR1020057010325 A KR 1020057010325A KR 20057010325 A KR20057010325 A KR 20057010325A KR 20050086903 A KR20050086903 A KR 20050086903A
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미쯔히로 하라구치
요시히코 가와사키
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쇼와 야쿠힝 가코 가부시키가이샤
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Abstract

유효성분인 염산리도카인 등의 국소마취약과, 예를 들면 염산디펜히드라민 또는 염산히드록시진 등의 항히스타민제로 이루어진 군으로부터 선택되는 마취작용 지속제를 포함하고, 에피네프린 등의 카테콜아민류를 실질적으로 함유하지 않는 국소마취용 조성물. 카테콜아민류를 사용하지 않고 국소마취의 강도 및 지속성을 높일 수 있어, 발치 등 단시간의 치과 수술이나 구강외과 수술을 행하기 위한 안전한 국소마취용 조성물로서 유용하다.

Description

국소마취용 조성물{Composition for topical anesthesia}
본 발명은 국소마취용 조성물에 관한 것이다. 더욱 상세하게는, 본 발명은 발치 등의 치과 소수술(minor dental operation)을 위해 적합한 작용 지속성을 갖는 안전한 국소마취용 조성물에 관한 것이다.
구강내외과나 치과 영역에서의 수술, 특히 치과 영역에서의 발치 등에는 리도카인[Lidocaine:2-diethylamino-N-(2,6-dimethylphenyl)acetamide]을 유효성분으로 하는 국소주사용 마취제(국소마취약)가 사용되고 있다. 예를 들면, 「치과용 크실로카인 약포(xylocaine cartridge)」(후지사와야쿠힝고교 가부시키가이샤)가 임상에서 사용되고 있다. 이 국소마취약은, 주사액 1 ㎖ 중에 염산리도카인(lidocaine hydrochloride) 20 ㎎ 및 에피네프린(epinephrine) 0.0125 ㎎을 함유하는 국소투여용 조성물로서, 침윤마취 또는 전달마취를 행하는 경우에는 통상 0.3~1.8 ㎖의 양으로 사용한다(동 제제의 의약품 첨부문서 참조).
일반적으로, 국소마취약에는 국소의 모세혈관을 수축시켜 혈류를 감소시키는 작용을 갖는 에피네프린 등의 카테콜아민(catecholamine)이 배합되어 있다. 이 카테콜아민의 작용은 혈류저하에 의해 수술부위에 있어서의 출혈을 감소시키는 동시에, 유효성분인 마취약의 혈중이행(확산)을 저감시키고, 국소조직 내에 고농도의 마취약을 유지하여 지속적인 국소마취작용을 발휘시키는 것에 있다(Collins, V. J., Principles of Anestheslology, 2nd Ed., Lea and Febiger, Philadelphia, 1976; 치과용 국소마취약에 대해서는, 총설로서, 치계전망:별책 「발치의 임상」, 4. 치과용 국소마취약, pp.84-94, 1979년을 참조할 것).
그러나, 국소투여된 마취제에 포함되는 에피네프린이 다른 부위나 전신에 있어서도 혈관수축을 일으킬 가능성이 있기 때문에, 에피네프린을 함유하는 치과용 국소마취약에 대해서는, 종래 고혈압, 동맥경화, 심부전(cardiac failure), 갑상선 기능항진(hyperthyreosis) 또는 당뇨병 환자나 혈관연축(angiospasm)의 병력이 있는 환자에 대한 투여의 위험성이 지적되어 왔다. 이 때문에, 이들 환자에 대해서는 투여가 원칙금기로 되어 있다(「원칙금기」란 상기의 환자에게는 투여하지 않는 것을 원칙으로 하지만, 특별히 필요로 하는 경우에는 신중하게 투여하는 것을 의미하고 있다. 2000년 6월자 후생성 의약안전국 안전대책과 과장 통지).
임상에 제공되고 있는 치과용 리도카인 제제에는 1/80,000(g/㎖, 1 ㎖당 0.0125 ㎎)의 에피네프린이 배합되어 있지만, 에피네프린의 부작용을 경감할 목적으로, 발치 등 단시간의 치과 수술에 적합한 지속성을 갖는 국소마취용 조성물로서 1/200,000(g/㎖) 정도의 에피네프린(1 ㎖당 프리베이스(free base) 환산량으로 0.005 ㎎)을 배합한 치과용 마취제가 제안되어 있다(국제공개 제WO97/07794). 다만, 이 제제로는 치과용 소수술 등에 필요하고 또한 충분한 지속적 마취작용을 달성할 수 있지만, 에피네프린에 의한 부작용의 가능성을 완전히 배제할 수는 없기 때문에, 국소마취약의 작용을 지속시키기 위한 다른 수단의 제공이 요구되어 왔다.
국소마취약의 작용 지속제에 관하여, 콘드로이틴(chondroitin)황산나트륨 등의 산성 뮤코다당류(mucopolysaccharides) 및 히드록시프로필메틸세룰로오스 등의 셀룰로오스 유도체로 이루어진 군으로부터 선택되는 물질이, 염산리도카인 등의 국소마취약의 마취작용을 지속하는 작용을 갖는 것이 알려져 있다(국제공개 제WO02/055107). 그러나, 이들 물질 이외에 국소마취약의 작용 지속제로서 유용한 물질은 거의 알려져 있지 않다.
한편, 항히스타민제인 염산디펜히드라민(diphenhydramine hydrochloride)에는 국소마취작용이 있는 것이 알려져 있지만, 그 자체가 염산리도카인 등의 국소마취약의 작용을 지속시키는 것에 대해서는 종래 보고가 없다. 또한, 염산디펜히드라민과 염산리도카인을 포함하는 피부질환 치료를 위한 외용액제, 에어로졸제, 연고제 등이 알려져 있지만(일본국 특허공고 제(평)7-74152호 공보, 일본국 특허공개 제(평)11-228398호 공보, 일본국 특허공고 제(소)61-46451호 공보 등), 이들은 모두 염산디펜히드라민의 항히스타민작용을 그대로 이용하는 것을 목적으로 한 것으로, 염산리도카인의 국소마취작용을 지속시킬 목적으로 염산디펜히드라민을 배합하고 있는 것은 아니다.
발명의 개시
본 발명의 과제는, 작용의 지속성이 우수한 국소마취용 조성물을 제공하는 것에 있다. 보다 구체적으로는, 본 발명의 과제는 카테콜아민류를 사용하지 않고, 발치 등의 치과 소수술이나 구강내외과 수술을 위해 적합한 작용 지속성을 발휘할 수 있는 안전한 국소마취용 조성물을 제공하는 것에 있다.
본 발명자 등은 상기의 과제를 해결하기 위해 예의 연구를 행한 결과, 염산디펜히드라민이나 염산히드록시진(hydroxyzine hydrochloride) 등의 항히스타민제가 염산리도카인 등의 국소마취제의 작용을 현저하게 지속시키는 것을 발견하였다. 본 발명은 상기의 발견한 사실을 토대로 하여 완성된 것이다.
즉, 본 발명은 유효성분인 국소마취약과 항히스타민제로 이루어진 군으로부터 선택되는 마취작용 지속제를 포함하고, 카테콜아민류를 실질적으로 함유하지 않는 국소마취용 조성물을 제공하는 것이다. 상기의 국소마취용 조성물은, 바람직하게는 구강내외과용 또는 치과용의 국소마취용 조성물로서 제공된다. 본 발명의 바람직한 태양에 의하면, 국소마취약이 염산리도카인인 상기의 국소마취용 조성물; 항히스타민제가 디페닐메틸기(상기 페닐기는 치환 또는 무치환 중 어느 것이어도 된다)를 부분구조로서 갖는 항히스타민제인 상기의 국소마취용 조성물; 및 항히스타민제가 염산디펜히드라민 또는 염산히드록시진인 상기의 국소마취용 조성물이 제공된다.
다른 관점에서는, 항히스타민제로 이루어진 군으로부터 선택되는 국소마취약의 작용 지속제가 본 발명에 의해 제공된다. 본 발명의 바람직한 태양에 의하면, 국소마취약이 염산리도카인인 상기의 작용 지속제; 항히스타민제가 염산디펜히드라민 또는 염산히드록시진인 상기의 작용 지속제가 제공된다.
더욱이 다른 관점에서는, 상기의 국소마취용 조성물의 제조를 위한 항히스타민제로 이루어진 군으로부터 선택되는 물질의 사용; 및 국소마취약의 작용을 지속시키는 방법으로서, 국소마취약과 함께 항히스타민제로 이루어진 군으로부터 선택되는 물질을 국소투여하는 공정을 포함하는 방법이 본 발명에 의해 제공된다.
도면의 간단한 설명
도 1은, 본 발명의 국소마취용 조성물의 지속효과를 나타낸 도면이다. 모르모트 등부분 피부의 앞부분을 사용한 경우의 결과를 나타낸다.
도 2는, 본 발명의 국소마취용 조성물의 지속효과를 나타낸 도면이다. 모르모트 등부분 피부의 뒷부분을 사용한 경우의 결과를 나타낸다.
발명을 실시하기 위한 최선의 형태
본 발명의 조성물에 포함되는 국소마취약의 종류는 특별히 한정되지 않지만, 코카인(cocaine), 트로파코카인(tropacocaine) 등의 코카인 유사체; 프로카인(procaine), 테트라카인(tetracaine) 등의 수용성 아미노안식향산에스테르류; 피페로카인(piperocaine), 스토바인(stovaine) 등의 안식향산에스테르류; 시클로메티카인(cyclomethycaine), 파레톡시카인(parethoxycaine) 등의 알콕시안식향산에스테르류; 디클로닌(dyclonine), 팔리카인(falicaine) 등의 아미노케톤류; 프라목신(pramoxine) 등의 아미노에테르류; 아몰라논(amolanone) 등의 벤조푸라논 유도체; 페나카인(phenacaine) 등의 아미딘(amidine) 또는 구아니딘(guanidine) 유도체; 디페로돈(diperodon) 등의 우레탄 유도체; 디부카인(dibucaine) 등의 퀴놀린 또는 이소퀴놀린 유도체; 리도카인 등의 아미노산아닐리드; 아미노안식향산에틸 등의 아미노안식향산알킬에스테르류 등을 들 수 있다.
상기의 국소마취약의 분류는, 편의상 다카키·오자와 공편 「약물학」, 가부시키가이샤 남잔도, 1976년 제2쇄 발행의 제202~205 페이지, 표 32에 기재된 분류에 따라 기재했지만, 상기 이외의 분류도 가능한 것, 및 본 발명의 조성물의 유효성분이 이들에 한정되지 않는 것을 이해해야 한다. 이들의 국소마취약은 일반적으로는 생리학적으로 허용되는 염의 형태로 사용되지만, 그와 같은 염으로서는 예를 들면, 염산염 또는 황산염 등의 무기산염을 들 수 있다. 이들 중, 바람직하게는 리도카인, 프로카인, 테트라카인, 디부카인 및 그들의 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 국소마취약을 사용할 수 있다. 더욱 바람직하게는 염산리도카인, 염산프로카인, 염산테트라카인, 염산디부카인으로 이루어진 군으로부터 선택되는 국소마취약을 사용할 수 있고, 염산리도카인을 사용하는 것이 특히 바람직하다.
항히스타민제로는, 일반적으로 히스타민 수용체에 친화성을 갖고, 히스타민의 작용을 차단 또는 억제하여 히스타민의 작용에 길항적으로 작용하는 약물을 의미하고 있지만, 본 발명의 조성물에 있어서 국소마취약의 작용 지속제로서 사용되는 항히스타민제의 종류는 특별히 한정되지 않는다. 예를 들면, 항히스타민제로서 디아릴메틸기(상기 기에 있어서의 2개의 아릴기는 동일해도 상이해도 되고, 예를 들면 치환 또는 무치환의 페닐기 외에, 피리딜기 등의 헤테로원자를 고리구성원자로서 포함하는 치환 또는 무치환의 헤테로아릴기여도 된다), 바람직하게는 디페닐메틸기(상기 기에 있어서의 2개의 페닐기는 각각 치환 또는 무치환 중 어느 것이어도 된다)를 부분구조로서 갖는 것이 바람직하다. 페닐기 상의 치환기로서는, 염소원자 등의 할로겐원자가 바람직하다. 2개의 페닐기 중 한쪽의 페닐기 상에 1개의 염소원자가 치환되어 있는 것이 바람직하고, 염소원자가 파라위치에 존재하는 것이 보다 바람직하다. 또한, 2개의 페닐기가 무치환인 것도 바람직하다.
보다 구체적으로는, 항히스타민제로서 예를 들면, 디펜히드라민, 클로로페녹사민(chlorphenoxamine), 카르비녹사민(carbinoxamine), 클로로페니라민(chlorpheniramine), 톨로프로파민(tolopropamine), 호모클로로사이클리진(homochlorcyclizine), 디페닐피랄린(diphenylpyraline), 클레마스틴(clemastine), 히드록시진, 메클리진(meclizine), 디페니돌(diphenidol) 등을 들 수 있다. 이들 중, 디펜히드라민 또는 히드록시진이 바람직하다. 2종류 이상의 항히스타민제를 조합시켜 사용하는 것도 가능하다. 이들의 항히스타민제는, 약리학적으로 허용되는 염으로서 사용할 수 있다. 약리학적으로 허용되는 염의 종류는 당업자에게 적절히 선택 가능하지만, 예를 들면, 염산디펜히드라민, 살리실산디펜히드라민, 염산히드록시진 등을 구체예로서 들 수 있다.
항히스타민제로 이루어진 군으로부터 선택되는 마취작용 지속제의 배합량은, 마취작용 지속제의 종류, 국소마취약의 종류, 목적으로 하는 국소마취의 지속시간 및 마취강도 등에 따라 적절히 선택할 수 있지만, 일반적으로는 국소마취약 1 g에 대해 0.1 g~10 g 정도의 범위에서 선택할 수 있다. 국소마취용 조성물의 마취 지속시간은, 예를 들면 일본 치과마취학회 잡지, 16, pp.10-22, 1988; 일본 치과마취학회 잡지, 27, pp. 158-164, 1999 등에 기재된 방법, 또는 본 명세서의 실시예에 구체적으로 나타낸 방법 등에 의해 객관적이고 또한 정확하게 측정 가능하다.
본 발명의 국소마취용 조성물은, 일반적으로는 상기의 성분과 필요에 따라 국소주사용 조성물에 배합해야 할 첨가제로서 당업자에게 이용 가능한 제제용 첨가물을 주사용 증류수에 용해한 수용액상의 주사용 조성물로서 제공할 수 있다. 또한, 동결건조 제제 등의 건조형태의 제제로서 조제하고, 사용시에 용해하여 사용하는 것도 가능하다. 일반적으로는 멸균상태에서 앰플, 유리병(vial), 또는 약포(cartridge) 등에 충전된 후에 임상에 제공된다. 제제용 첨가물로서는, 예를 들면 삼투압비를 약 0.8~1.3, 바람직하게는 약 1.0으로 조정하기 위한 염화나트륨 등의 등장화제(等張化劑); pH를 약 3.0~7.5, 바람직하게는 3.3~7.0의 범위로 조정하기 위한 염산 또는 수산화나트륨 등의 pH 조절제, 파라옥시안식향산메틸 등의 방부제 등을 사용할 수 있다.
본 발명의 국소마취용 조성물은, 구강내외과용 또는 치과용 소수술, 바람직하게는 치과에서의 발치 등 수분~10분 정도에 종료되는 수술에 적합하게 사용할 수 있다. 다만, 본 발명의 조성물의 적용 대상은 구강내외과용 또는 치과용에 한정되지 않고, 예를 들면, 피부 절개 등의 외과용 국소마취에 사용하는 것도 가능하다. 본 발명의 조성물에 포함되는 국소마취약의 작용 지속제는, 국소마취약의 작용시간을 연장하는 동시에, 마취강도를 높이는 작용을 갖고 있다. 본 발명의 국소마취용 조성물은, 에피네프린 등의 카테콜아민류를 실질적으로 함유하지 않지만, 상기의 항히스타민제에 의해 국소마취의 강도 및 지속성을 높일 수 있고, 안전한 국소마취약으로서, 고혈압, 동맥경화, 심부전, 갑상선 기능항진, 또는 당뇨병 환자나 혈관연축의 병력이 있는 환자에 대해서도 사용할 수 있다고 하는 특징이 있다.
본 발명의 조성물은 당업자에게 주지의 방법으로 제조 가능하다. 본 발명 조성물의 제조방법의 구체예를 이하의 실시예에 상세하게 설명하지만, 본 발명의 조성물의 제조방법은 실시예의 방법에 한정되지 않고, 이들 방법에 적절한 개변이나 수식을 가하는 것이 가능하다.
이하, 본 발명을 실시예에 의해 더욱 구체적으로 설명하지만, 본 발명의 범위는 하기의 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
실시예 1
염산디펜히드라민 1 g 및 염산리도카인 2 g을 주사용 증류수 80 mL에 용해하고, 수산화나트륨을 적량 가하여 pH 6으로 조정한 후, 전량을 100 mL가 되도록 주사용 증류수를 가하여 본 발명의 국소마취용 조성물을 조제하였다.
실시예 2
염산디펜히드라민 2 g 및 염산리도카인 2 g을 주사용 증류수 80 mL에 용해하고, 수산화나트륨을 적량 가하여 pH 6으로 조정한 후, 전량을 100 mL가 되도록 주사용 증류수를 가하여 본 발명의 국소마취용 조성물을 조제하였다.
실시예 3
염산히드록시진 2.5 g 및 염산리도카인 2 g을 주사용 증류수 80 mL에 용해하고, 수산화나트륨을 적량 가하여 pH 6으로 조정한 후, 전량을 100 mL가 되도록 주사용 증류수를 가하여 본 발명의 국소마취용 조성물을 조제하였다.
비교예 1
염산리도카인 2 g을 주사용 증류수 80 mL에 용해하고, 수산화나트륨을 적량 가하여 pH 6으로 조정한 후, 전량을 100 mL가 되도록 주사용 증류수를 가하여 염산리도카인용액을 조제하였다.
비교예 2
염산디펜히드라민 3 g을 주사용 증류수 80 mL에 용해하고, 수산화나트륨을 적량 가하여 pH 6으로 조정한 후, 전량을 100 mL가 되도록 주사용 증류수를 가하여 염산디펜히드라민용액을 조제하였다.
비교예 3
비교를 위해, 100 mL 중에 염산리도카인 2 g, 타르타르산 수소 에피네프린(epinephrine hydrogen tartrate) 2.5 ㎎, 피로아황산나트륨(sodium pyrosulfite) 60 ㎎(pH 4)을 포함하는 시판의 국소마취제(ORA Inj. 약포, 쇼와 야쿠힝 가코 가부시키가이샤제)를 사용하였다.
시험방법
주령(週齡) 4~5주, 체중 300 g~400 g의 하틀리(Hartley)계 수컷 모르모트를 사용하여, 시험 전날에 앞부분 및 뒷부분 2개소에 투여할 수 있도록 등부분의 털을 깎았다. 약액 0.1 mL 씩을 털을 깎은 부분(앞부분 및 뒷부분 2개소)에 피내주사하고, 피내에 발생한 구진(papule) 주위에 매직으로 표시하였다. 바늘(주사바늘:27 G)로 구진의 바깥쪽을 자극하여 수축반응이 발생한 것을 확인한 후, 구진의 안쪽을 3~5초 간격으로 6개소 자극하여 수축반응이 발생하지 않은 횟수를 측정하였다. 이 자극을 15분 간격으로 투여 180분까지 행하여 국소마취작용의 지속성을 판정하였다. 결과를 표 1에 나타낸다. 이 결과로부터, 본 발명의 국소마취용 조성물에서는 국소마취작용이 현저하게 지속되고 있는 것이 명확하다.
본 발명의 국소마취용 조성물은, 에피네프린 등의 카테콜아민류를 사용하지 않고 국소마취의 강도 및 지속성을 높일 수 있어, 발치 등 단시간의 치과 수술이나 구강외과 수술을 행하기 위한 안전한 국소마취용 조성물로서 유용하다.

Claims (7)

  1. 유효성분인 국소마취약과 항히스타민제로 이루어진 군으로부터 선택되는 마취작용 지속제를 포함하고, 카테콜아민류를 실질적으로 함유하지 않는 국소마취용 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 구강내외과용 또는 치과용 국소마취용 조성물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 국소마취약이 염산리도카인인 국소마취용 조성물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 항히스타민제가 디페닐메틸기(상기 페닐기는 치환 또는 무치환 중 어느 것이어도 된다)를 부분구조로서 갖는 항히스타민제인 국소마취용 조성물.
  5. 제4항에 있어서, 항히스타민제가 염산디펜히드라민 또는 염산히드록시진인 국소마취용 조성물.
  6. 항히스타민제로 이루어진 군으로부터 선택되는 국소마취약의 작용 지속제.
  7. 제6항에 있어서, 국소마취약이 염산리도카인인 작용 지속제.
KR1020057010325A 2002-12-10 2003-12-10 국소마취용 조성물 KR20050086903A (ko)

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