JP4820024B2 - 局所麻酔用組成物 - Google Patents
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Description
【発明の属する技術分野】
本発明は局所麻酔用の組成物に関する。さらに詳しくいうと、本発明は、抜歯などの歯科小手術のために好適な作用持続性を有する安全な局所麻酔用組成物に関するものである。
【0002】
【従来の技術】
口腔内外科や歯科領域での手術、特に歯科領域での抜歯などには、リドカイン[Lidocaine:2-diethylamino-N-(2,6-dimethylphenyl)acetamide]を有効成分とする局所注射用の麻酔剤(局所麻酔剤)が用いられている。例えば、「歯科用キシロカインカートリッジ」(藤沢薬品工業株式会社)が臨床で用いられている。この局所麻酔剤は、注射液1 ml中に塩酸リドカイン20 mg及びエピネフリン0.0125 mgを含有する局所投与用の組成物であり、浸潤麻酔または伝達麻酔を行う場合には通常0.3〜1.8 mlの量で用いる(同製剤の医薬品添付文書参照)。
【0003】
一般的に、局所麻酔剤には局所の毛細血管を収縮させて血流を減少させる作用を有するエピネフリンなどのカテコールアミンが配合されている。このカテコールアミンの作用は、血流低下によって手術部位における出血を減少させるとともに、有効成分である麻酔薬の血中移行(拡散)を低減させ、局所組織内に高濃度の麻酔薬を維持して持続的な局所麻酔作用を発揮させることにある(Collins,V.J.,Principles of Anestheslology,2nd Ed.,Lea and Febiger,Philadelphia,1976; 歯科用局所麻酔剤については、総説として、歯界展望:別冊「抜歯の臨床」、4.歯科用局所麻酔剤,pp.84-94,1979年を参照のこと)。
【0004】
しかしながら、局所投与された麻酔剤に含まれるエピネフリンが他の部位や全身においても血管収縮を引き起こす可能性があることから、エピネフリンを含有する歯科用局所麻酔剤については、従来、高血圧、動脈硬化、心不全、甲状腺機能亢進、又は糖尿病の患者や血管攣縮の既往のある患者に対しての投与の危険性が指摘されていた。このため、これらの患者に対しては投与が原則禁忌とされている(「原則禁忌」とは上記の患者には投与しないことを原則とするが、特に必要とする場合には慎重に投与することを意味している。平成12年6月付け厚生省医薬安全局安全対策課課長通知)。
【0005】
臨床に供されている歯科用リドカイン製剤では1/80,000(g/ml, 1 mlあたり0.0125 mg)のエピネフリンが配合されているが、エピネフリンの副作用を軽減する目的で、抜歯など短時間の歯科手術に好適な持続性を有する局所麻酔用組成物として1/200,000 (g/ml)程度のエピネフリン(1 mlあたりフリー体換算量で0.005 mg)を配合した歯科用麻酔剤が提案されている(国際公開WO97/07794)。もっとも、この製剤では歯科用の小手術などに必要かつ十分な持続的麻酔作用を達成できるものの、エピネフリンによる副作用の可能性を完全に排除できるわけではないことから、局所麻酔剤の作用を持続させるための他の手段の提供が求められていた。
【0006】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の課題は、作用の持続性に優れた局所麻酔用の組成物を提供することにある。より具体的には、本発明の課題は、カテコールアミン類を用いることなく、抜歯などの歯科小手術や口腔内外科手術のために好適な作用持続性を発揮できる安全な局所麻酔用組成物を提供することにある。
【0007】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは上記の課題を解決すべく鋭意研究を行った結果、コンドロイチン硫酸ナトリウムなどの酸性ムコ多糖類及びヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのセルロース誘導体からなる群から選ばれる物質が、塩酸リドカインなどの局所麻酔薬の麻酔作用を顕著に持続する作用を有することを見出した。本発明は上記の知見に基いて完成された。
【0008】
すなわち、本発明は、有効成分である局所麻酔薬と酸性ムコ多糖類及びセルロース誘導体からなる群から選ばれる麻酔作用持続剤とを含み、カテコールアミン類を含有しない局所麻酔用組成物を提供するものである。上記の局所麻酔用組成物は、好ましくは口腔内外科用又は歯科用の局所麻酔用組成物として提供される。この発明の好ましい態様によれば、局所麻酔薬が塩酸リドカインである上記の局所麻酔用組成物;酸性ムコ多糖類がコンドロイチン硫酸ナトリウムである上記の局所麻酔用組成物;セルロース誘導体がヒドロキシプロピルメチルセルロースである上記の局所麻酔用組成物が提供される。
【0009】
別の観点からは、酸性ムコ多糖類及びセルロース誘導体からなる群から選ばれる局所麻酔薬の作用持続剤が本発明により提供される。この発明の好ましい態様によれば、局所麻酔薬が塩酸リドカインである上記の作用持続剤;酸性ムコ多糖類がコンドロイチン硫酸ナトリウムである上記の作用持続剤;セルロース誘導体がヒドロキシプロピルメチルセルロースである上記の作用持続剤が提供される。
【0010】
さらに別の観点からは、上記の局所麻酔用組成物の製造のためのムコ多糖類及びセルロース誘導体からなる群から選ばれる物質の使用;及び局所麻酔薬の作用を持続させる方法であって、局所麻酔薬とともにムコ多糖類及びセルロース誘導体からなる群から選ばれる物質を局所投与する工程を含む方法が本発明により提供される。
【0011】
【発明の実施の形態】
本発明の組成物に含まれる局所麻酔剤の種類は特に限定されないが、コカイン、トロパコカインなどのコカイン類似体;プロカイン、テトラカインなどの水溶性アミノ安息香酸エステル類;ピペロカイン、ストバインなどの安息香酸エステル類;シクロメチカイン、パレトキシカインなどのアルコキシ安息香酸エステル類;ジクロニン、ファリカインなどのアミノケトン類;プラモキシンなどのアミノエーテル類;アモラノンなどのベンゾフラノン誘導体;フェナカインなどのアミジン又はグアニジン誘導体;ジペロドンなどのウレタン誘導体;ジブカインなどのキノリン又はイソキノリン誘導体;リドカインなどのアミノ酸アニリド;アミノ安息香酸エチルなどのアミノ安息香酸アルキルエステル類などを挙げることができる。
【0012】
上記の局所麻酔薬の分類は、便宜上、高木・小澤共編「薬物学」、株式会社南山堂、1976年第2刷発行の第 202〜205 頁、表32に記載された分類に従って記載したが、上記以外の分類も可能であること、並びに本発明の組成物の有効成分がこれらに限定されないことを理解すべきである。これらの局所麻酔薬は、一般的には、生理学的に許容される塩の形態で使用されるが、そのような塩としては、例えば、塩酸塩又は硫酸塩などの鉱酸塩を挙げることができる。これらのうち、好ましくは、リドカイン、プロカイン、テトラカイン、ジブカイン、及びそれらの塩からなる群から選ばれる局所麻酔薬を用いることができる。さらに好ましくは、塩酸リドカイン、塩酸プロカイン、塩酸テトラカイン、塩酸ジブカインからなる群から選ばれる局所麻酔薬を用いることができ、塩酸リドカインを用いることが特に好ましい。
【0013】
本発明の組成物において局所麻酔薬の作用持続剤として用いられる酸性ムコ多糖は動物の結合組織に広く存在するヘテロ多糖類であり、反復単位の二糖はヘキソサミンとグルクロン酸である。酸性ムコ多糖類の種類は特に限定されないが、コンドロイチン硫酸又はヒアルロン酸などを挙げることができる。酸性ムコ多糖の塩を用いることもできる。本発明の組成物に好適な酸性ムコ多糖はコンドロイチン硫酸であり、最も好ましいのはコンドロイチン硫酸ナトリウムである。コンドロイチン硫酸ナトリウムは哺乳類動物や魚類の軟骨から抽出したものが市販されており容易に入手可能である。
【0014】
本発明の組成物において局所麻酔薬の作用持続剤として用いられるセルロース誘導体としては、例えば、セルロースのエーテル誘導体を用いることができる。セルロースのエーテル誘導体としては、ヒドロキシプロピルセルロース又はヒドロキシプロピルメチルセルロースなどを挙げることができる。また、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートのようなエステル化されたセルロースエーテル誘導体を用いてもよい。本発明の組成物に好適なセルロース誘導体はヒドロキシプロピルメチルセルロースである。ヒドロキシプロピルメチルセルロースとしては、メトキシ基及びヒドロキシプロポキシ基の導入率に応じて種々の規格の製品を入手できるが、日本薬局方に収載されたヒドロキシプロピルメチルセルロース2208、2906、及び2910などが好適であり、いずれも市販品を容易に入手可能である(例えば信越化学工業製のメトローズなど)。
【0015】
本発明の組成物には、酸性ムコ多糖類及びセルロース誘導体からなる群から選ばれる麻酔作用持続剤を1種又は2種以上配合することができる。酸性ムコ多糖類及びセルロース誘導体を組み合わせて用いることも好ましい態様である。酸性ムコ多糖類及びセルロース誘導体からなる群から選ばれる麻酔作用持続剤の配合量は、麻酔作用持続剤の種類、局所麻酔薬の種類、所望の局所麻酔の持続時間及び麻酔強度などに応じて適宜選択することができるが、一般的には局所麻酔薬1 gに対して0.1 g〜10 g程度の範囲から選択することができる。局所麻酔用組成物の麻酔持続時間は、例えば日本歯科麻酔学会雑誌, 16, pp.10-22, 1988; 日本歯科麻酔学会雑誌, 27, pp.158-164, 1999などに記載の方法により簡便かつ正確に判定することができ、本明細書の実施例にはその方法を具体的に示した。
【0016】
本発明の局所麻酔用組成物は、一般的には、上記の成分と必要に応じて局所注射用の組成物に配合すべき添加剤として当業者に利用可能な製剤用添加物とを注射用蒸留水に溶解した水溶液状の注射用組成物として提供することができる。また、凍結乾燥製剤などの乾燥形態の製剤として調製し、用時に溶解して使用することも可能である。一般的には、滅菌状態でアンプル、バイアル、又はカートリッジ等に充填された後に臨床に供される。製剤用添加物としては、例えば、浸透圧比を約0.8〜1.3、好ましくは約1.0に調整するための塩化ナトリウム等の等張化剤;pHを約3.0〜7.5、好ましくは3.3〜7.0の範囲に調整するための塩酸又は水酸化ナトリウム等のpH調節剤、パラオキシ安息香酸メチルなどの防腐剤などを用いることができる。
【0017】
本発明の局所麻酔用組成物は、口腔内外科用または歯科用の小手術、好ましくは歯科での抜歯など数分〜10分程度で終了する手術に好適に使用できる。もっとも、本発明の組成物の適用対象は口腔内外科用または歯科用に限定されることはなく、例えば、皮膚切開などの外科用の局所麻酔に用いることも可能である。本発明の組成物に含まれる局所麻酔薬の作用持続剤は、局所麻酔薬の作用時間を延長するとともに、麻酔強度を高める作用を有している。従って、本発明の局所麻酔用組成物は、エピネフリンなどのカテコールアミン類を用いることなく局所麻酔の強度及び持続性が高められており、安全な局所麻酔薬として、高血圧、動脈硬化、心不全、甲状腺機能亢進、又は糖尿病の患者や血管攣縮の既往のある患者に対しても使用できるという特徴がある。
【0018】
本発明の組成物は当業者に周知の方法で製造可能である。本発明組成物の製造方法の具体例を以下の実施例に詳細に説明したが、本発明の組成物の製造方法は実施例の方法に限定されることはなく、これらの方法に適宜の改変や修飾を加えることが可能である。
【0019】
【実施例】
以下、本発明を実施例によりさらに具体的に説明するが、本発明の範囲は下記の実施例により限定されることはない。
【0020】
例1(比較例)
クエン酸1 g及び塩酸リドカイン2 gを注射用蒸留水80 mLに溶解し、塩酸を適量加えてpH4に調整した後、全量を100 mLになるように注射用蒸留水を加えて局所麻酔用組成物を製造した。
例2(比較例)
グリセリン1 g及び塩酸リドカイン2 gを注射用蒸留水80 mLに溶解し、塩酸を適量加えてpH4に調整した後、全量を100 mLになるように注射用蒸留水を加えて局所麻酔用組成物を製造した。
例3(比較例)
塩化ベンゼトニウム0.1 g及び 塩酸リドカイン2 gを注射用蒸留水80 mLに溶解し、塩酸を適量加えてpH4に調整した後、全量を100 mLになるように注射用蒸留水を加えて局所麻酔用組成物を製造した。
【0021】
例4(本発明:リドカインpH4群)
コンドロイチン硫酸ナトリウム1 g及び塩酸リドカイン2 gを注射用蒸留水80 mLに溶解し、塩酸を適量加えてpH4に調整した後、全量を100 mLになるように注射用蒸留水を加えて本発明の局所麻酔用組成物を製造した。
例5(本発明)
ヒドロキシプロピルメチルセルロース1 g及び塩酸リドカイン2 gを注射用蒸留水80 mLに溶解し、塩酸を適量加えてpH4に調整した後、全量を100 mLになるように注射用蒸留水を加えて本発明の局所麻酔用組成物を製造した。
例6(本発明)
コンドロイチン硫酸ナトリウム1 g、ヒドロキシプロピルメチルセルロース1 g、及び塩酸リドカイン2 gを注射用蒸留水80 mLに溶解し、塩酸を適量加えてpH4に調整した後、全量を100 mLになるように注射用蒸留水を加えて本発明の局所麻酔用組成物を製造した。
例7(本発明:リドカインpH6群)
コンドロイチン硫酸ナトリウム1 g及び塩酸リドカイン2 gを注射用蒸留水80 mLに溶解し、水酸化ナトリウムを適量加えてpH6に調整した後、全量を100 mLになるように注射用蒸留水を加えて本発明の局所麻酔用組成物を製造した。
例8(本発明:リドカインpH7群)
コンドロイチン硫酸ナトリウム1 g及び塩酸リドカイン2 gを注射用蒸留水80 mLに溶解し、水酸化ナトリウムを適量加えてpH7に調整した後、全量を100 mLになるように注射用蒸留水を加えて本発明の局所麻酔用組成物を製造した。
【0022】
試験例
週齢7〜8週、体重190 g〜260 gのWistar系雄性ラットを用い、腹腔内へチアミラールナトリウムを投与し, 気管切開と気管内挿管を行い浅麻酔自発呼吸下で実験を行った。刺激電極をラット上顎切歯の歯髄内へ挿入して電気刺激を与え、ラット体性感覚誘発電位(SEP:Somatosensory Evoked Potential)は刺激電極の反対側の側頭骨骨表面より導出し、そのSEP振幅 [P1-N1]を測定した。薬液は口蓋粘膜へ50μL傍骨膜注射を行った。SEP測定は,薬液注射前3回測定の平均値をコントロール値とし,、注射直後、以後2分おきに10分まで、その後5分おきに30分まで、その後10分おきに120分までの計22回行い、各値をコントロール値より百分率に換算して求めた。測定途中に局所麻酔効果が消失し回復が認められた例については、その時点で測定終了とした。各時点で得られた [P1−N1]は浸潤麻酔前値を対照値として百分率に換算し、結果を以下の表1に示した。例4、7及び8については1群 n=6とし、平均値として示した。
【0023】
表中、単位はパーセントであり、数値が100パーセントに近くなった場合に麻酔強度が消失したことを示す。対照1は塩酸リドカイン2 gを注射用蒸留水80 mLに溶解し、塩酸を適量加えてpH4に調整した後、全量を100 mLになるように注射用蒸留水を加えて製造した局所麻酔用組成物であり、対照2は100 mL中に塩酸リドカイン2 g、酒石酸水素エピネフリン2.5 mg、ピロ亜硫酸ナトリウム60 mg (pH 4)を含む市販の局所麻酔剤(オーラ注カートリッジ、昭和薬品化工株式会社製)である。表1に示された結果から、本発明の局所麻酔用組成物(例4〜6)ではエピネフリンを含む市販の局所麻酔用組成物(対照2)と同等の麻酔持続時間及び麻酔強度が得られたことが明らかである。
【0024】
【表1】
【0025】
【発明の効果】
本発明の局所麻酔用組成物は、エピネフリンなどのカテコールアミン類を用いることなく局所麻酔の強度及び持続性が高められており、抜歯などの短時間の歯科手術や口腔外科手術を行うための安全な局所麻酔用組成物として有用である。
Claims (2)
- 有効成分である塩酸リドカインと麻酔作用持続剤であるコンドロイチン硫酸ナトリウムとを含み、カテコールアミン類を含有しない局所麻酔用注射剤組成物。
- 口腔内外科用又は歯科用の請求項1に記載の局所麻酔用注射剤組成物。
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