KR20030076603A - 국소마취용 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 유효성분인 국소마취약 및 콘드로이틴황산나트륨 등의 산성 뮤코 다당류 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스 등의 셀룰로오스 유도체로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 마취 작용지속제를 포함하고, 카테콜아민류를 함유하지 않는 국소마취용 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 국소마취용 조성물은 발치 등의 치과 소수술을 위해 적합한 작용 지속성을 갖고 있고, 구강외과용 또는 치과용의 안전한 국소마취용 조성물로 사용할 수 있다.

Description

국소마취용 조성물{Topical Anesthesia Compositions}
구강외과나 치과 치료에서의 수술, 특히 치과 치료에서의 발치 등에는 리도카인(lidocaine: 2-diethylamino-N-(2,6-dimethylphenyl)acetamide)를 유효성분으로 갖는 국소 주사용 마취제(국소마취제)가 사용되고 있다. 예컨대, 치과용 크실로카인 약포(xylocaine cartridge)(후지사와약품공업주식회사)가 임상에서 사용되고 있다. 이러한 국소마취제는 주사액 1㎖ 중에 염산 리도카인(lidocaine hydrochloride) 20㎎ 및 에피네프린 0.0125㎎을 함유하는 국소투여용 조성물이고, 침윤마취 또는 전달마취를 하는 경우에는 통상 0.3 내지 1.8㎖의 양으로 사용한다(동 제제의 의약품 첨부문서 참조).
일반적으로, 국소마취제에는 국소의 모세혈관을 수축시켜 혈액을 감소시키는 작용을 갖는 에피네프린 등의 카테콜아민(catecholamine)이 배합되어 있다. 이 카데콜아민의 작용은 혈류 저하에 의해 수술 부위에서 출혈을 감소시키는 것과 동시에 유효성분인 마취약의 혈중이동(확산)을 저감시키고, 국소조직내에서 고농도의 마취약을 유지하여 지속적으로 국소마취작용을 발휘하는 것이다(참조: Collins, V.J., Principles of Anestheslology, 2nd Ed., Lea and Febiger, Philadelphia, 1976; 치과용 국소마취제에 대해서는, 총설로서, 치계전망: 별책 「발치의 임상」, 4. 치과용 국소마취제, pp.84-94, 1979).
그러나, 국소투여된 마취제에 포함된 에피네프린이 다른 부위나 전신에도 혈관수축을 야기할 가능성이 있기 때문에, 에피네프린을 함유하는 치과용 국소마취제에 대해서는 종래, 고혈압, 동맥경화, 심부전(cardiac failure), 갑상선 기능 항진(hyper thyreosis) 또는 당뇨병 환자나 혈관연축(angiospasm)의 병력이 있는 환자에게 투여하는 경우 위험성이 있다는 것이 지적되어 왔다. 따라서, 이러한 환자에 대해서는 원칙적으로 투여가 금기되어 있다(「원칙금기」란 상기 환자에게는 투여하지 않는 것을 원칙으로 하지만, 특별히 필요할 경우에는 신중하게 투여하는 것을 의미한다. 2000년 6월자 후생성 의약 안전국 안전 대책과 과장 통지).
임상에 제공되고 있는 치과용 리도카인 제제에는 1/80,000(g/㎖, 1㎖ 당 0.0125㎎)의 에피네프린이 배합되어 있지만, 에피네프린의 부작용을 경감시킬 목적으로, 발치 등의 단시간 치과 수술에 적합한 지속성을 갖는 국소 마취용 조성물로서 1/200,000(g/㎖) 정도의 에피네프린(1㎖당 프리 베이스(free base) 환산량으로 0.005㎎)을 배합한 치과용 마취제가 제안되고 있다(참조: 국제공개 제 WO 97/07794호). 다만, 이 제제는 치과용의 소수술 등에 필요한 충분한 지속적 마취작용을 달성할 수 있지만, 에피네프린에 의한 부작용의 가능성을 완전하게 배제할 수 있는 것은 아니기 때문에, 국소마취제의 작용을 지속시키기 위한 다른 수단의 제공이 요망되어 왔다.
본 발명은 국소마취용 조성물에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명은 발치 등의 치과 소수술(minor dental operation)에 적당한 작용 지속성을 갖는 안전한 국소 마취용 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 과제는 작용 지속성이 우수한 국소마취용 조성물을 제공하는 것에 있다. 보다 구체적으로, 본 발명의 과제는 카테콜아민(catecholamine)류를 사용하지 않고, 발치 등의 치과 소수술이나 구강외과 수술에 적합한 작용지속성을 발휘할 수 있는 안전한 국소마취용 조성물을 제공하는 것에 있다.
본 발명자들은 상기 과제를 해결하기 위하여 예의 연구를 거듭한 결과, 콘드로이틴(chondroitin)황산나트륨 등의 산성 뮤코다당류(mucopolysaccharides) 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스 등의 셀룰로오스 유도체로 이루어진 그룹으로 부터 선택된 물질이 염산 리도카인 등의 국소마취약의 마취작용을 현저하게 지속시키는 작용을 갖는 것을 발견하였다. 본 발명은 상기의 발견에 기초하여 완성되었다.
즉, 본 발명은 유효성분인 국소마취약과 산성 뮤코다당류 및 셀룰로오스 유도체로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 마취 작용지속제를 포함하고, 카테콜아민류를 포함하지 않는 국소 마취용 조성물을 제공하는 것이다. 상기의 국소마취용 조성물은 바람직하게는 구강외과용 또는 치과용의 국소마취용 조성물로서 제공된다. 본 발명의 바람직한 태양에 의하면, 국소마취약이 염산 리도카인인 상기 국소 마취용 조성물; 산성 뮤코다당류가 콘드로이틴황산나트륨인 상기 국소 마취용 조성물; 셀룰로오스 유도체가 히드록시프로필메틸셀룰로오스인 상기 국소마취용 조성물이 제공된다.
다른 관점에서는, 산성 뮤코다당류 및 셀룰로오스 유도체로 이루어진 그룹으로부터 선택된 국소마취약의 작용 지속제가 본 발명에 의해 제공된다. 본 발명의 바람직한 태양에 의하면, 국소마취약이 염산리도카인인 상기 작용지속제; 산성 뮤코다당류가 콘드로이틴황산나트륨인 상기 작용지속제; 셀룰로오스 유도체가 히드록시프로필메틸셀룰로오스인 상기 작용지속제가 제공된다.
또 다른 관점에서는, 상기 국소 마취용 조성물의 제조를 위한 뮤코다당류 및 셀룰로오스 유도체로 이루어진 그룹으로부터 선택된 물질의 용도; 및 국소마취약의 작용을 지속시키는 방법에 있어서, 국소마취약과 함께 뮤코다당류 및 셀룰로오스 유도체로 이루어진 그룹으로부터 선택된 물질을 국소 투여하는 단계를 포함하는 방법이 본 발명에 의해 제공된다.
발명을 실시하기 위한 최상의 형태
본 발명의 조성물에 포함되는 국소 마취제의 종류는 특별히 제한되지 않지만, 코카인(cocaine), 트로바코카인(tropacocaine) 등의 코카인 유사체; 프로카인(procaine), 테트라카인(tetracaine) 등의 수용성 아미노벤조산에스테르류; 피페로카인(piperocaine), 스토바인(stovaine) 등의 벤조산에스테르류; 시클로메티카인(cyclomethycaine), 파레톡시카인(parethoxycaine) 등의 알콕시벤조산에스테르류; 디클로닌(diclonine), 팔리카인(falicain) 등의 아미노케톤류; 프라목신(pramoxine) 등의 아미노에테르류; 아몰라논(amolanone) 등의 벤조푸라논 유도체; 페나카인(phenacaine) 등의 아미딘(amidine) 또는 구아니딘(guanidine) 유도체; 디페로돈(diperodon) 등의 우레탄 유도체; 디브카인(dibucaine) 등의 퀴놀린 또는 이소퀴놀린 유도체; 리도카인 등의 아미노산 아닐리드; 에틸 아미노벤조에이트(ethyl aminobenzoate) 등의 아미노벤조산알킬에스테르류 등을 들 수 있다.
상기 국소마취약의 분류는 편의상, 다카끼 및 오자와 공편 「약물학」, 주식회사 남잔도, 1976년 제 2쇄 발행의 제 202 내지 205페이지, 표 32에 개시된 분류에 따라 개시하였지만, 상기 이외의 분류도 가능하고, 또한 본 발명의 조성물의 유효성분이 이에 한정되는 것은 아니다. 이러한 국소마취약은 일반적으로는 생리학적으로 허용되는 염의 형태로 사용되지만, 그와 같은 염은 예컨대, 염산염 또는 황산염 등의 무기산염을 들 수 있다. 이들 중에서, 바람직하게는 리도카인, 프로카인, 테트라카인, 디브카인 및 이들의 염으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 국소마취약을 사용할 수 있다. 더욱 바람직하게는, 염산리도카인, 염산프로카인, 염산테트라카인, 염산디브카인으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 국소마취약을 사용할 수 있고, 염산리도카인을 사용하는 것이 특히 바람직하다.
본 발명의 조성물에서 국소마취약의 작용지속제로 사용되는 산성 뮤코다당류는 동물의 결합조직에 널리 존재하는 헤테로다당류이고, 반복단위의 두개의 당(saccharide)은 헥소사민(hexosamine) 및 글루크론산(glucuronic acid)이다. 산성 뮤코다당류의 종류는 특별히 한정되지는 않지만, 콘트로이틴황산 또는 히알우론산 등을 들 수 있다. 산성 뮤코다당염을 사용할 수도 있다. 본 발명의 조성물에 적합한 산성 뮤코다당은 콘드로이틴황산이고, 가장 바람직한 것은 콘드로이틴황산나트륨이다. 콘드로이틴황산나트륨은 포유류 동물이나 어류의 연골에서 추출한 것이 시판되고 있어 용이하게 입수할 수 있다.
본 발명의 조성물에서 국소마취약의 작용지속제로 사용되고 있는 셀룰로오스 유도체는 예컨대, 셀룰로오스의 에테르 유도체를 사용할 수 있다. 셀룰로오스의 에테르 유도체는 히드록시프로필셀룰로오스 또는 히드록시프로필메틸셀룰로오스 등을 들 수 있다. 또한, 예컨대 히드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트와 같은 에스테르화된 셀룰로오스에테르 유도체를 사용해도 무방하다. 본 발명의 조성물에 적합한 셀룰로오스 유도체는 히드록시프로필메틸셀룰로오스이다. 히드록시프로필메틸셀룰로오스는 메톡시기 및 히드록시프로폭시기의 도입율에 따라 여러가지 규격의 제품을 입수할 수 있지만, 일본약국방(Japanease Pharmacopoeia)에 열거된 히드록시프로필메틸셀룰로오스 2208, 2906 및 2910 등이 바람직하고, 모두 시판품을 용이하게 입수할 수 있다(예컨대, 신에추화학공업제의 메톨로즈 등).
본 발명의 조성물에는 산성 뮤코다당류 및 셀룰로오스 유도체로 이루어지는 그룹으로부터 선택된 마취작용 지속제를 1종 또는 2종 이상 배합할 수 있다. 산성 뮤코다당류 및 셀룰로오스 유도체를 조합하여 사용하는 것도 바람직한 태양이다. 산성 뮤코다당류 및 셀룰로오스 유도체로 이루어진 그룹으로부터 선택된 마취작용 지속제의 배합량은 마취작용 지속제의 종류, 국소마취약의 종류, 소망하는 국소마취의 지속시간 및 마취강도 등에 따라 적절하게 선택할 수 있지만, 일반적으로 국소마취약 1g에 대하여 0.1g 내지 10g 정도의 범위에서 선택할 수 있다. 국소마취용 조성물의 마취 지속 시간은 예컨대, 일본치과마취학회 잡지, 16, pp. 10-22, 1988; 일본치과마취학회 잡지, 27, pp. 158-164, 1999 등에 기재된 방법에 의해 간편하고 정확하게 판정할 수 있고, 본 명세서의 실시예는 그 방법을 구체적으로 나타내었다.
본 발명의 국소마취용 조성물은 일반적으로, 상기 성분 및 필요에 따라 국소주사용 조성물에 배합하는 첨가제로서 당업자에게 이용가능한 제제용 첨가물을 주사용 증류수에 용해한 수용액상의 주사용 조성물로서 제공할 수 있다. 또한, 동결건조제제 등의 건조 형태의 제제로 조제하고, 동시에 용해하여 사용하는 것도 가능하다. 일반적으로, 멸균상태에서 앰플, 유리병(vial) 또는 약포(cartridge) 등에 충진된 후에 임상에 제공된다. 제제용 첨가물은 예컨대, 삼투압비를 약 0.8 내지 1.3 바람직하게는 1.0으로 조정하기 위한 염화나트륨 등의 등장화제; pH를 약 3.0 내지 7.5, 바람직하게는 3.3 내지 7.0의 범위로 조정하기 위한 염산 또는 수산화나트륨 등의 pH 조절제, 메틸 p-히드록시벤조에이트(methyl p-hydroxybenzoate) 등의 방부제 등을 사용할 수 있다.
본 발명의 국소 마취용 조성물은 구강외과용 또는 치과용 소수술, 바람직하게는 치과에서 발치 등 수분 내지 10분 정도로 종료하는 수술에 적합하게 사용할 수 있다. 다만, 본 발명의 조성물의 적용대상은 구강외과용 또는 치과용에 한정되는 것은 아니고, 예컨대, 피하절개 등의 외과용의 국소 마취에 사용하는 것도 가능하다. 본 발명의 조성물에 함유되는 국소마취약의 작용지속제는 국소마취약의 작용시간을 연장하는 것을 기본으로, 마취강도를 높이는 작용을 갖고 있다. 따라서, 본 발명의 국소마취용 조성물은 에피네프린 등의 카테콜아민류를 사용하지 않고, 국소마취의 강도 및 지속성을 높일 수 있으며, 안전한 국소마취약으로서, 고혈압, 동맥경화, 심부전, 갑상선기능항진, 또는 당뇨병 환자나 혈관연축의 병력이 있는 환자에 대해서도 사용할 수 있다는 특징이 있다.
본 발명의 조성물은 당업자에게 주지의 방법으로 제조할 수 있다. 본 발명의 조성물의 제조방법의 구체예를 이하의 실시예에 상세하게 설명하지만, 본 발명의 조성물의 제조방법은 실시예의 방법에 한정되지 않고, 이러한 방법에 적절한 개변이나 수정을 가할 수도 있다.
이하, 본 발명을 실시예에 의해 보다 구체적으로 설명하지만, 본 발명의 범위는 하기의 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
예 1 (비교예)
구연산 1g 및 염산리도카인 2g을 주사용 증류수 80㎖에 용해하고, 염산을 적량 가하여 pH4로 조정한 후, 전량이 100㎖가 되도록 주사용 증류수를 가하여 국소마취용 조성물을 제조하였다.
예 2 (비교예)
글리세린 1g 및 염산리도카인 2g을 주사용 증류수 80㎖에 용해하고, 염산을 적량 가하여 pH4로 조정한 후, 전량이 100㎖가 되도록 주사용 증류수를 가하여 국소마취용 조성물을 제조하였다.
예 3 (비교예)
염화벤제토늄(benzethonium chloride) 0.1g 및 염산리도카인 2g을 주사용 증류수 80㎖에 용해하고, 염산을 적량 가하여 pH4로 조정한 후, 전량이 100㎖가 되도록 주사용 증류수를 가하여 국소마취용 조성물을 제조하였다.
예 4: (본 발명: 리도카인 pH 4군)
콘드로이틴황산나트륨 1g 및 염산리도카인 2g을 주사용 증류수 80㎖에 용해하고, 염산을 적량 가하여 pH4로 조정한 후, 전량이 100㎖가 되도록 주사용 증류수를 가하여 본 발명의 국소마취용 조성물을 제조하였다.
예 5: (본 발명)
히드록시프로필메틸셀룰로오스 1g 및 염산리도카인 2g을 주사용 증류수 80㎖에 용해하고, 염산을 적량 가하여 pH4로 조정한 후, 전량이 100㎖가 되도록 주사용 증류수를 가하여 본 발명의 국소마취용 조성물을 제조하였다.
예 6: (본 발명)
콘드로이틴황산나트륨 1g, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 1g 및 염산리도카인 2g을 주사용 증류수 80㎖에 용해하고, 염산을 적량 가하여 pH4로 조정한 후, 전량이 100㎖가 되도록 주사용 증류수를 가하여 본 발명의 국소마취용 조성물을 제조하였다.
예 7: (본 발명: 리도카인 pH 6군)
콘드로이틴황산나트륨 1g 및 염산리도카인 2g을 주사용 증류수 80㎖에 용해하고, 수산화나트륨을 적량 가하여 pH6으로 조정한 후, 전량이 100㎖가 되도록 주사용 증류수를 가하여 본 발명의 국소마취용 조성물을 제조하였다.
예 8: (본 발명: 리도카인 pH 7군)
콘드로이틴황산나트륨 1g 및 염산리도카인 2g을 주사용 증류수 80㎖에 용해하고, 수산화나트륨을 적량 가하여 pH7로 조정한 후, 전량이 100㎖가 되도록 주사용 증류수를 가하여 본 발명의 국소마취용 조성물을 제조하였다.
시험예
주령 7 내지 8주, 체중 190 내지 260g의 위스터(Wistar)계 수컷 랫트(rat)를 사용하였다. 복강내에 티아미랄나트륨(thiamylal sodium)을 투여하고, 기관을 절개하여, 기관내에 관을 삽입하고 얕은 마취 자발 호흡하(under light anesthesiaand spontaneous respiration)에서 실험하였다. 자극전극을 랫트의 상부 앞니 치수(upper incisor pulp)에 삽입하여 전기자극을 주었다. 랫트의 체성 감각 유발 전위(SEP: somatosensory evoked potential)는 자극 전극의 반대측 측두골 골표면에서 도출하였으며, 그 SEP 파폭[P1-N1]을 측정하였다. 약액은 구개점막에 50㎕ 방골막(paraperiosteally) 주사하였다. SEP 측정은 약액 주사전 3회 측정의 평균값을 기준값으로 하고, 주사직 후, 이후 2분 간격으로 10분까지, 그 후 5분 간격으로 30분까지, 그 후 10분 간격으로 120분까지, 총 22회 실시하였다. 각 값을 기준값에 의해 백분율로 환산하여 구했다. 측정 도중에 국소마취 효과가 소실되었다가 회복된 예에 대해서는 그 시점에서 측정종료하였다. 각 시점에서 수득된 [P1-N1]은 침윤 마취 전 값을 대조값으로 하여 백분율로 환산하고, 결과를 이하의 표 1에 나타내었다. 예 4, 7 및 8에 대해서는 1군 n=6으로 하고, 평균값으로서 나타내었다.
표에서, 단위는 퍼센트이고, 수치가 100퍼센트에 가까운 경우에는 마취 강도가 소실한 것을 나타낸다. 대조 1은 염산 리도카인 2g을 주사용 증류수 80㎖에 용해하고, 염산을 적량 가하여 pH 4로 조정한 후, 전량이 100㎖가 되도록 주사용 증류수를 가하여 제조한 국소마취용 조성물이고, 대조 2는 100㎖ 중에 염산 리도카인 2g, 주석산 수소 에피네프린(epinephrine hydrogen tartrate) 2.5㎎, 피로아황산나트륨(sodium pyrosulfite) 60㎎(pH 4)를 함유하는 시판의 국소 마취제(ORA®Inj. 약포, 쇼와약품화공주식회사제)이다. 표 1에 나타낸 결과에서, 본 발명의 국소마취용 조성물(예 4 내지 6)에서, 에피네프린을 함유하는 시판의 국소마취용 조성물(대조 2)과 동등한 마취 지속 시간 및 마취 강도를 얻을 수 있다는 것이 확인되었다.
표 1
시간 예 대조
1 2 3 4 5 6 7 8 1 2
대조군 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100
0분 61.9 62.0 93.2 62.8 54.7 51.7 67.2 71.2 65.5 28.5
2 37.7 45.1 46.9 33.1 15.5 8.9 45.6 36.2 56.4 26.1
4 45.8 31.7 40.7 19.6 13.8 8.0 26.9 23.4 48.9 16.5
6 34.8 20.2 24.1 15.7 9.7 3.7 24.8 15.0 42.3 10.9
8 31.1 14.7 39.8 17.0 8.4 0.5 20.8 14.0 45.4 6.9
10 28.1 14.6 52.7 15.2 5.4 3.1 21.2 11.4 34.4 6.9
15 52.7 50.5 58.2 16.0 6.3 3.6 20.2 13.7 30.0 2.4
20 69.4 81.3 73.1 18.6 15.0 4.8 16.2 11.6 39.4 8.2
25 73.7 126.8 97.5 26.2 21.0 10.0 20.4 12.9 52.8 10.2
30 86.6 94.1 31.0 19.6 16.3 19.5 12.6 58.6 14.4
40 97.2 110.2 51.8 25.6 16.9 32.7 19.2 84.0 18.8
50 104.9 68.5 25.1 28.3 46.8 26.9 83.0 30.6
60 87.4 43.5 28.6 60.7 33.1 108.3 46.2
70 98.6 55.3 50.8 69.8 51.6 57.4
80 107.4 72.4 73.2 79.2 70.7 57.4
90 116.0 83.8 92.8 89.9 85.9 70.8
100 110.3 80.3 92.9 93.1 92.2 93.3
110 115.2 83.1 99.5 98.3 98.2 103.3
120 110.5 95.9 93.2 100.9 110.1 102.2
본 발명의 국소마취용 조성물은 에피네프린 등의 카테콜아민류를 사용하지 않고, 국소마취 강도 및 지속성을 높일 수 있으며, 발치 등의 단시간 치과 수술이나 구강외과 수술을 하기 위한 안전한 국소마취용 조성물로서 유용하다.

Claims (7)

  1. 유효성분인 국소마취약 및 산성 뮤코 다당류 및 셀룰로오스 유도체로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 마취 작용 지속제를 포함하고, 카테콜아민류를 함유하지 않는 국소마취용 조성물.
  2. 제 1항에 있어서,
    구강외과용 또는 치과용인 것을 특징으로 하는
    국소마취용 조성물.
  3. 제 1항 또는 제 2항에 있어서,
    국소마취약이 염산 리도카인인 것을 특징으로 하는
    국소마취용 조성물.
  4. 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서,
    산성 뮤코 다당류가 콘드로이틴황산나트륨인 것을 특징으로 하는
    국소마취용 조성물.
  5. 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서,
    셀룰로오스 유도체가 히드록시프로필메틸셀룰로오스인 것을 특징으로 하는
    국소마취용 조성물.
  6. 산성 뮤코 다당류 및 셀룰로오스 유도체로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 국소마취약의 작용지속제.
  7. 제 6항에 있어서,
    국소마취약이 염산 리도카인인 것을 특징으로 하는
    국소마취약의 작용지속제.
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