PT1280531E - Formulação consistindo de mesilato de fentolamina e sua utilização - Google Patents

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PT1280531E
PT1280531E PT01933419T PT01933419T PT1280531E PT 1280531 E PT1280531 E PT 1280531E PT 01933419 T PT01933419 T PT 01933419T PT 01933419 T PT01933419 T PT 01933419T PT 1280531 E PT1280531 E PT 1280531E
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Description

ΕΡ 1 280 531 /PT
DESCRIÇÃO "Formulação consistindo de mesilato de fentolamina e sua utilização" 0 invento insere-se no domínio da química medicinal. 0 invento refere-se, em particular, a um método para anular a anestesia local induzida por um anestésico local e um agonista do receptor alfa-adrenérgico, compreendendo a administração de uma baixa dose eficaz de mesilato de fentolamina. A anestesia local é amplamente utilizada para proporcionar o alívio da dor em doentes durante procedimentos dentários. Para proporcionar o alívio da dor, uma formulação de fármaco contendo um composto anestésico local, tal como a lidocaína, é injectado no tecido das gengivas que envolve o dente ou dentes em que o procedimento dentário está a ser realizado. Há formulações de fármacos anestésicos locais de curta duração e de longa duração. As formulações de fármacos anestésicos locais de curta duração contêm lidocaína ou um fármaco anestésico local relacionado, dissolvido em solução salina ou outro veículo de injecção adequado. Tipicamente, a anestesia local com anestésicos locais de curta duração dura aproximadamente 20-30 minutos, o que não é suficientemente longo para muitos procedimentos dentários. Para se obter uma anestesia local de longa duração, os dentistas utilizam frequentemente lidocaína ou outras formulações anestésicas
locais que, adicionalmente ao próprio fármaco anestésico local, contêm baixas concentrações de epinefrina ou outros agonistas de receptor adrenérgico, tal como a levonordefrina. Mais de 90% dos procedimentos de anestesia local realizados por dentistas envolvem formulações anestésicas locais contendo agonistas de receptor alfa-adrenérgico. O vasoconstritor é necessário porque os anestésicos locais sem vasoconstritor são de actuação muito curta para a maioria dos procedimentos dentários. A epinefrina adicionada estimula os receptores alfa-adrenérgicos nos vasos sanguíneos no tecido injectado. Esta possui o efeito de contrair os vasos sanguíneos no tecido. A constrição dos vasos sanguíneos provoca que o anestésico local permaneça no tecido muito mais tempo, resultando num grande aumento da duração do efeito 2
ΕΡ 1 280 531 /PT anestésico (de 20 minutos para a formulação de curta duração para 3-6 horas para a formulação de longa duração). Um grande problema com a utilização de anestésicos locais contendo epinefrina é a anestesia dos tecidos moles (lábio, bochecha, língua) que usualmente dura muito mais horas do que a anestesia e analgesia da polpa dentária. A anestesia e analgesia da polpa dentária são os efeitos desejados da anestesia local de uma perspectiva de procedimento dentário enquanto que a anestesia dos tecidos moles é usualmente um efeito secundário indesejado. A anestesia dos tecidos moles resulta num certo número de problemas e inconveniências, tais como uma sensação prolongada e desconfortável de entorpecimento na e à volta da boca, incapacidade de sorrir, dificuldade em comer, beber e engolir, perda de produtividade por faltas em horas de trabalho ou de reuniões etc. O prolongamento da anestesia dos tecidos moles pode ser a causa de ferimentos devidos à mordedura da língua ou dos lábios. O prolongamento da anestesia dos tecidos moles pode também resultar em perda de produtividade por faltas em horas de trabalho ou de reuniões etc. Para além disso o prolongamento da anestesia dos tecidos moles é uma inconveniência e é sentida como uma perturbação por muitos doentes. O prolongamento da anestesia dos tecidos moles pode conduzir a danos, especialmente em crianças que frequentemente mordem o tecido anestesiado por curiosidade. Seria por isso desejável possuir um fármaco que pudesse ser utilizado à vontade pelos dentistas para rapidamente anular a anestesia local após esta não ser mais necessária.
Em US 4659714 descreve-se um método para prolongar a anestesia local co-administrando um vasoconstritor, em particular, um vasoconstritor que actua nos locais dos receptores alfa-adrenérgicos das paredes dos vasos sanguíneos. A patente '714 descreve também a administração subsequente de um antagonista de receptor alfa-adrenérgico como provocando a redução do efeito de anestesia prolongada. Incluído dentro do grupo de antagonistas do receptor alfa-adrenérgico descritos nesta patente está o mesilato de fentolamina. Contudo, os exemplos fazem referência à administração de "fentolamina". É muito mais provável que o que foi administrado tenha sido mesilato de fentolamina uma vez que o mesilato de fentolamina é aprovado pela FDA e 3
ΕΡ 1 280 531 /PT rapidamente solúvel em água. Ao contrário, a fentolamina não é aprovada pela FDA e é relativamente insolúvel em água.
Tal como mostrado no Exemplo 1, Tabela 1, administrou-se 0,5-1,5 mg de "fentolamina" a grupos de doentes que foram pré-tratados com lignocaina misturada com epinefrina. Os resultados na Tabela 1 mostram uma redução na duração da anestesia com quantidades crescentes de "fentolamina". No Exemplo 2, foi administrado 2 mg de "fentolamina". No Exemplo 3, foram administradas quatro injecções de 1 mg cada (4 mg no total) de "fentolamina". No Exemplo 4, foram administradas quatro injecções de 1 mg cada (4 mg no total) de "fentolamina".
As doses de fármaco de "fentolamina" descritas na patente '714 (0,5-4 mg) ultrapassam as doses de mesilato de fentolamina que são aprovadas pela FDA para o tratamento sistémico de tensão arterial elevada em doentes com feocromocitoma (dose total de 5 mg numa solução de 2,5-5 mg/ml). Uma vez que aquelas doses são normalmente previstas para tratamento sistémico da tensão arterial elevada, aqueles níveis elevados de dose podem provocar efeitos secundários graves quando utilizados em pessoas normais saudáveis. A embalagem do produto de mesilato de fentolamina declara o seguinte aviso de efeito secundário: "Enfarte do miocárdio, espasmo cerebrovascular e oclusão cerebrovascular têm sido relatados como ocorrendo a seguir à administração de fentolamina, usualmente em associação com assinaláveis episódios de hipotensão". Deste modo, as doses de fármaco mencionadas na patente '714 para a anulação da anestesia local podem provocar efeitos secundários indesejáveis, impedindo a utilização deste produto para a anulação da anestesia em sujeitos normais saudáveis num consultório de dentista.
Verificou-se agora que pode ser obtida uma anulação da anestesia local altamente eficaz através de injecções com concentrações muito inferiores de mesilato de fentolamina do que as descritas na patente '714. Verificou-se que uma solução contendo apenas 0,05 mg/ml de mesilato de fentolamina pode anular rapidamente o efeito de um anestésico local contendo um agonista do receptor alfa-adrenérgico. Esta 4
ΕΡ 1 280 531 /PT concentração do fármaco mesilato de fentolamina é 20-100 vezes inferior à concentração do fármaco mesilato de fentolamina mencionada na patente y714. A vantagem é que, com tão baixas concentrações do fármaco mesilato de fentolamina, não se observam efeitos secundários sistémicos, tais como o enfarte do miocárdio e o espasmo cerebrovascular. Isto permite a utilização segura e eficaz de mesilato de fentolamina para a anulação da anestesia local, sem provocar ameaças à vida ou outros efeitos secundários adversos. Na verdade, num estudo de eficácia clinica em humanos, foi observada uma anulação da anestesia altamente eficaz sem qualquer efeito secundário. Deste modo, este invento constitui uma melhoria crucial do método da anulação da anestesia local mencionado pela patente y714.
Em US-A-4659714 descrevem-se métodos anestésicos para mamíferos.
Em WO 99/30718 descreve-se uma combinação de prostaglandina E2/F2 para tratar a impotência e aumentar a excitação sexual.
Em US-A-5236904 descreve métodos e composições de indução da erecção. A base de dados WPI/Derwent, Acc. N° 1984-287520 & SU 1082432 descrevem um tratamento da doença vascular cerebral, em que uma solução de fentolamina ou de aminazina é utilizada para encurtar a terapia.
Em EP 0459666 descrevem-se medicamentos para aliviar a impotência eréctil por administração de UK 52046, amlodipina ou doxazosina.
Em US 4197301 descreve a utilização tópica oftálmica de prazosina para diminuir a pressão intraocular. O presente invento proporciona uma formulação consistindo de mesilato de fentolamina com uma concentração de 0,01 mg/ml a 0,25 mg/ml e um portador farmaceuticamente aceitável, e opcionalmente sais e tampões, estando a referida formulação presente num recipiente. 5
ΕΡ 1 280 531 /PT Ο presente invento proporciona composições e formulações de baixas concentrações de mesilato de fentolamina e a utilização destas para anular os efeitos dos agentes anestésicos locais de longa duração contendo agonistas dos receptores alfa-adrenérgicos.
Em particular, o invento refere-se a uma utilização do mesilato de fentolamina para a produção de um medicamento para anular num mamífero um efeito anestésico local prolongado provocado por administração anterior ao mamífero de um agente anestésico e um agonista do receptor alfa-adrenérgico num local a ser anestesiado, em que o referido agente anestésico é administrado numa quantidade eficaz para proporcionar anestesia local e o referido agonista do receptor alfa-adrenérgico é administrado numa quantidade eficaz para contrair os vasos sanguíneos no local e prolongar a anestesia local.
Numa forma de concretização preferida, o mamífero é um ser humano a quem foi previamente administrada, por injecção no local a ser anestesiado, uma solução compreendendo polocaína e levonordefrina, em que a referida polocaína é administrada numa quantidade eficaz para proporcionar anestesia local e a referida levonerdefrina é administrada numa quantidade eficaz para contrair os vasos sanguíneos no local e prolongar a anestesia local produzindo, deste modo, anestesia local no referido local, em que o referido mesilato de fentolamina está numa concentração de cerca de 0,05 mg/ml ou menos.
Um método para aumentar a sobrevivência de um tecido enxertado compreende: (a) administração a um mamífero que sofreu um enxerto de tecido de um agente anestésico e um agonista do receptor alfa-adrenérgico no local do enxerto do tecido, em que o referido agente anestésico é administrado numa quantidade eficaz para proporcionar anestesia local e o referido agonista do receptor alfa-adrenérgico é administrado numa quantidade eficaz para contrair os vasos sanguíneos no local e prolongar a anestesia local; 6
ΕΡ 1 280 531 /PT (b) realizaçao do procedimento de enxerto do tecido; e depois (c) administração de um agonista do receptor alfa-adrenérgico no referido local para reduzir o prolongamento e melhorar a sobrevivência do enxerto do tecido. O invento refere-se também à utilização do mesilato de fentolamina para a produção de um medicamento para anular num mamífero um prolongado efeito anestésico regional provocado por administração anterior ao mamífero de um agente anestésico e de um agonista do receptor alfa-adrenérgico num local para receber o bloqueio anestésico, em que o referido agente anestésico é administrado numa quantidade eficaz para proporcionar anestesia local e o referido agonista do receptor alfa-adrenérgico é administrado numa quantidade eficaz para contrair os vasos sanguíneos no local e prolongar o bloqueio anestésico. 0 invento refere-se também a um kit que compreende um meio portador tendo bem confinado neste dois ou mais meios recipientes, em que um primeiro meio recipiente contém um agente anestésico e, opcionalmente, um agonista do receptor alfa-adrenérgico e um segundo meio receptor contém uma dose baixa de mesilato de fentolamina.
Descrição de formas de concretização preferidas 0 invento refere-se à utilização de mesilato de fentolamina para a produção de um medicamento para anular num mamífero um prolongado efeito anestésico local provocado por anterior administração ao mamífero de um agente anestésico e de um agonista do receptor alfa-adrenérgico num local a ser anestesiado, em que o referido agente anestésico é administrado numa quantidade eficaz para proporcionar anestesia local e o referido agonista do receptor alfa-adrenérgico é administrado numa quantidade eficaz para contrair os vasos sanguíneos no local e prolongar a anestesia local. 0 agente anestésico e o agonista do receptor alfa-adrenérgico podem ser para ser administrados em conjunto como parte de uma composição farmacêutica unitária ou como parte 7
ΕΡ 1 280 531 /PT de composições farmacêuticas separadas de modo a que o agonista do receptor alfa-adrenérgico actue para contrair os vasos sanguíneos na vizinhança de onde o agente anestésico foi administrado para resultar num prolongamento da anestesia. Numa forma de concretização preferida, o agente anestésico e o agonista do receptor alfa-adrenérgico são para administração conjunta em solução. O agente anestésico e o agonista do receptor alfa-adrenérgico podem ser para administração por injecção, por infiltração ou por administração tópica, e.g. como parte de um gel ou pasta.
Numa forma de concretização preferida, uma solução compreendendo o agente anestésico e o agonista do receptor alfa-adrenérgico destina-se a administração por injecção directamente no local a ser anestesiado, e.g. antes de um procedimento dentário.
Exemplos de anestésicos locais que podem ser utilizados na prática do invento incluem, sem limitação, lidocaína, polocaína, lignocaína, xilocaína, novocaína, carbocaína, etidocaína, procaína, prilocaína, bupivacaína, cinchocaína e mepivacaína.
Exemplos de agonistas do receptor alfa-adrenérgico que podem ser utilizados de acordo com o invento incluem catecolaminas e derivados da catecolamina. Exemplos particulares incluem, sem limitação, levonordrefina, epinefrina e norepinefrina. O mesilato de fentolamina está aprovado pelo FDA para o tratamento da hipertensão em doentes com feocromocitoma, para o tratamento da necrose dérmica e formação de crosta a seguir a extravasão acidental da norepinefrina, e para o diagnóstico da feocromocitoma (teste do bloqueamento da fentolamina). 0 fármaco é fornecido em frascos contendo 5 mg de fármaco que pode ser dissolvido em solução salina fisiológica ou outro portador farmaceuticamente aceitável.
De modo a anular a anestesia local após um procedimento médico, o mesilato de fentolamina é formulado com uma baixa dose, i.e. com uma dose que não provoca efeitos secundários, i.e. com ou abaixo de cerca de 0,25 mg por dose para adultos 8
ΕΡ 1 280 531 /PT (com ou abaixo de cerca de 0,036 mg/kg) ou 0,1 mg por dose para crianças, mais preferencialmente, abaixo de cerca de 0,1 mg por dose para adultos (abaixo de cerca de 0,0014 mg/kg) ou 0,04 mg por dose para crianças, o mais preferencialmente, cerca de 0,08 mg por dose para adultos (abaixo de cerca de 0,0011 mg/kg) ou 0,032 mg por dose para crianças de mesilato de fentolamina. Numa forma de concretização preferida o mesilato de fentolamina está presente com uma concentração de 0,001 mg/ml a 0,25 mg/ml, mais preferencialmente, 0,05 mg/ml a 0,1 mg/ml. O mesilato de fentolamina pode ser para administração por injecção nos locais da anestesia, por infiltração ou por administração tópica. Numa forma de concretização preferida o mesilato de fentolamina é para administração a um tecido mucoso. Nesta forma de concretização, o mesilato de fentolamina pode ser para aplicação no local sob a forma de um pacho, pelete ou bola de algodão impregnados, com o que é assimilado pelo tecido mucosal resultando na anulação da anestesia. Noutra forma de concretização, o mesilato de fentolamina é para administração no local de um bloqueio anestésico regional para anular o bloqueio, e.g. por injecção ou por infiltração no local. Numa forma de concretização preferida, o mesilato de fentolamina é para administração através de uma cânula no espaço epidural de um animal para anular a anestesia epidural.
Procedimentos médicos incluem, sem limitação, cirurgias maiores ou menores, procedimentos dentários, cirurgia cosmética, enxerto de tecidos (e.g. enxerto de cabelo e de osso) e corte cesariano. A anulação da anestesia pode ser realizada por pessoas com conhecimentos médicos para mitigar quaisquer erros que possam ocorrer, e que possam conduzir à perda das extremidades tais como dedos, assim como orelhas e pontas do nariz. A hialuronidase, uma enzima que aumenta a difusão de fármacos dentro dos tecidos, pode ser administrada em conjunto com o mesilato de fentolamina. A hialuronidase e o mesilato de fentolamina podem ser para administração conjunta como parte de uma composição farmacêutica unitária ou como parte de composições farmacêuticas separadas, desde que a 9
ΕΡ 1 280 531 /PT hialuronidase e o mesilato de fentolamina sejam para administração ao local em que a anestesia é para ser anulada e estejam presentes em quantidades eficazes para aumentar a difusão do mesilato de fentolamina, e para anular a anestesia, respectivamente. A hialuronidase é para administração uma ou mais vezes no local da anestesia. Em geral, cerca de 1,5 U até cerca de 200 U de hialuronidase é para administração numa ou mais injecções. Numa forma de concretização muito preferida, cerca de 200 U de hialuronidase é para administração por injecção no local. Os especialistas na matéria podem determinar quantidades óptimas de hialuronidase apenas com experimentação de rotina.
Numa forma de concretização adicional, o mesilato de fentolamina é para administração após um bloqueio anestésico regional para anular o bloqueio. A anestesia epidural é correntemente administrada para proporcionar um bloqueio anestésico regional num certo número de procedimentos médicos incluindo o nascimento de crianças, cesariana, cirurgia da pélvis e outros do género. A anestesia epidural prolongada possui muitos efeitos secundários indesejados, incluindo paralisia prolongada, incapacidade de urinar voluntariamente e hipotensão. Tipicamente, o anestesista injecta no espaço epidural um volume igual de solução salina num esforço para diluir o anestésico e reduzir a anestesia. O presente invento resolve os problemas dos efeitos secundários proporcionando quando solicitado a anulação da anestesia sem a necessidade de injectar grandes volumes de solução salina. Nesta forma de concretização, o invento refere-se à utilização do mesilato de fentolamina para a produção de um medicamento para anular num mamífero um prolongado efeito anestésico regional provocado por administração anterior ao mamífero que disso necessite de um agente anestésico e de um agonista do receptor alfa-adrenérgico num local para receber o bloqueio anestésico, em que o referido agente anestésico é administrado numa quantidade eficaz para proporcionar anestesia local e o referido agonista do receptor alfa-adrenérgico é administrado numa quantidade eficaz para contrair os vasos sanguíneos no local e prolongar a anestesia local. 10
ΕΡ 1 280 531 /PT
Numa forma de concretização preferida, é formulada uma baixa dose de mesilato de fentolamina. Noutra forma de concretização preferida, o bloqueio anestésico é a anestesia epidural e o local do bloqueio é o espaço epidural. 0 invento tem aplicação para anular outros bloqueios assim como incluir plexos braqueais e blocos femurais.
Noutra forma de concretização, a hialuronidase é para administração conjunta com mesilato de fentolamina para aumentar a difusão do mesilato de fentolamina dentro do local do bloqueio, e.g. o espaço epidural, e anulação rápida da anestesia. 0 invento refere-se também a um kit que compreende um meio portador, tal como um recipiente em cartão ou caixa tendo bem confinado neste dois ou mais meios recipientes, tais como cartuchos, frascos, tubos, boiões e outros do género. Um primeiro meio recipiente contém um agente anestésico e, opcionalmente, um agonista de receptor alfa-adrenérgico e um segundo meio recipiente contém uma dose baixa de mesilato de fentolamina. Alternativamente, o agonista de receptor alfa-adrenérgico pode estar presente num meio recipiente separado. Um outro meio recipiente pode conter hialuronidase. Alternativamente, a hialuronidase está no mesmo meio recipiente que o mesilato de fentolamina. Numa forma de concretização preferida, o agente anestésico, o mesilato de fentolamina, o agonista de receptor alfa-adrenérgico e, opcionalmente, a hialuronidase estão presentes em cartuchos de 1,8 ml que se encaixam em seringas correntes para anestesia local dentária. Tais cartuchos estão comercialmente disponíveis numa variedade de fornecedores, e.g. Henry Scein, Port Washington, N.Y.. Nesta forma de concretização, um cartucho contendo o anestésico local e agonistas do receptor alfa-adrenérgico é colocado na seringa, e a mistura é injectada. 0 cartucho pode ser então removido e um segundo cartucho inserido contendo mesilato de fentolamina e, opcionalmente, a hialuronidase. 0 agente anestésico, vasoconstritor, mesilato de fentolamina e, opcionalmente, a hialuronidase pode estar presente em solução, preferencialmente, uma solução estéril, opcionalmente contendo sais e tampões, ou como parte de um 11
ΕΡ 1 280 531 /PT gel ou pasta para administração tópica. Ver Pat. US 4938970 e "Remington's Pharmaceutical Sciences", A. Osol (ed.), 16th Edition, Mack Publishing Co., Easton, PA (1980). O termo "mamíferos" inclui todos os mamíferos que podem experimentar os efeitos benéficos do presente invento. Tais mamíferos incluem, sem limitação, humanos e mamíferos veterinários, tais como gado bovino, porcos, ovelhas, cavalos, cães e gatos. Quando aplicada a crianças e animais veterinários, a anulação rápida da anestesia inibe que as crianças e os animais abram suturas acabadas de fazer.
Os exemplos seguintes são ilustrativos, mas não limitativos, do método e composições do presente invento. Outras modificações e adaptações adequadas da variedade de condições e parâmetros normalmente encontrados em terapia clínica e que são óbvios para os especialistas na matéria estão dentro do domínio do invento.
Exemplos
Estudo de análise racional e objectivo A anestesia local é amplamente utilizada por dentistas para efectuar a anestesia durante os procedimentos dentários. Os anestésicos locais contêm, frequentemente, agonistas do receptor alfa-adrenérgico para provocar vasoconstrição e, deste modo, prolongar a anestesia. O vasoconstritor é necessário porque os anestésicos locais sem vasoconstritor são de actuação muito curta para a maior parte dos procedimentos dentários. Por outro lado, em muitas circunstâncias o efeito anestésico local prolongado dura muito mais tempo do que o requerido para muitos procedimentos dentários. Seria desejável possuir um fármaco que pudesse ser utilizado à vontade para anular rapidamente a anestesia local após não ser mais necessária. O prolongamento da anestesia local pode ser a causa de danos devido à mordedura da língua ou lábios. O prolongamento da anestesia local pode resultar também em perda de produtividade devido à perda de horas de trabalho. Em último lugar, o prolongamento da anestesia local é uma inconveniência e é sentida como incómoda por muitos doentes. O fim do presente estudo foi o de determinar se o 12
ΕΡ 1 280 531 /PT mesilato de fentolamina, um agonista do receptor alfa-adrenérgico, que é aprovado pela FDA para o tratamento sistémico da hipertensão em doentes com feocromocitoma, anula rapidamente a anestesia local prolongada quando injectado localmente com uma concentração muito baixa. A concentração do mesilato de fentolamina escolhida para o presente estudo foi tão baixa que seria de esperar não haver efeitos sistémicos secubdários, tais como os episódios graves de hipotensão que foram descritos com as doses elevadas de fármaco sistémico que são aprovadas pela FDA para o tratamento da hipertensão em doentes com feocromocitoma.
Projecto de estudo
Foi projectado o presente estudo com sujeitos humanos para determinar se a injecção de uma solução salina contendo uma concentração extremamente baixa de mesilato de fentolamina é capaz de acelerar a anulação dos efeitos do agente anestésico local previamente injectado contendo um agonista de receptor alfa-adrenérgico. Uma injecção do veiculo salino fisiológico (sem mesilato de fentolamina) serviu como controlo. De modo a comparar os efeitos do mesilato de fentolamina em relação ao veiculo no mesmo doente, foram dadas injecções para anestesia local bilateral na boca do mesmo doente. Isto foi seguido por injecção de mesilato de fentolamina contendo agente de anulação do anestésico local (LARA) num lado da cavidade oral e injecção da solução de veiculo salino (controlo) no lado oposto da cavidade oral. O tempo para anular o efeito anestésico local em ambos os lados foi então registado para determinar se existia uma diferença entre os dois lados. Fármacos O anestésico local utilizado foi 2% de polocaína (cloridrato de mepivacaina) com levonordefrina (1:20000 = 0,05 mg/ml) (injecção de levonordefrina, USP) (Astra USA, Inc. Westborough, MA 01581). A levonordefrina é uma amina simpatomimética com um perfil farmacológico semelhante ao da epinefrina, mas com uma potência inferior. O agente de anulação anestésico local (LARA) foi preparado como se segue: um frasco corrente contendo 5 mg de mesilato de fentolamina 13
ΕΡ 1 280 531 /PT liofilizado para injecção, USP (Bedford Laboratories, Bedford, OH 44146) foi reconstituído com 1 ml de solução salina fisiológica utilizando uma seringa estéril de 3 ml descartável e uma agulha hipodérmica estéril descartável. Após dissolução do pó liofilizado, 0,5 ml da solução de mesilato de fentolamina foi retirada e injectada num frasco de 50 ml de solução salina fisiológica para injecção (USP) através de uma seringa estéril de 3 ml descartável e uma agulha hipodérmica estéril descartável. O LARA resultante consistia assim em 0,05 mg/ml de mesilato de fentolamina em solução salina fisiológica. Métodos
Três sujeitos humanos saudáveis do sexo masculino, com idades entre os 34-50 anos, foram voluntários para terem injectado um anestésico local bilateralmente na boca sob o lábio numa localização facilmente repetível. O tempo exacto de cada injecção foi registado. A posição escolhida foi acima (apical) da proeminência da raiz do dente cúspide superior. Este é um local comum seleccionado para entorpecer os cúspides, incisivos laterais e lábio superior. O volume do anestésico local injectado foi de 1,7 + 0,1 ml em cada lado da boca. Vinte minutos após o anestésico local ter sido injectado, cada sujeito foi re-injectado com 1,6 ml de LARA num lado e 1,6 ml de solução salina fisiológica no lado oposto. Uma agulha com diferente tamanho foi utilizada para o anestésico e o LARA ou a solução salina. Uma agulha mais comprida (11/4") foi utilizada para o anestésico local resultando em mais solução a ser depositada à volta dos nervos infra-orbitais. O LARA ou a solução salina foram injectados com uma agulha mais curta (1/2") resultando em menos LARA a entrar em contacto com o agente anestésico à volta dos nervos infra-orbitais. Após todos os sujeitos receberem agente anestésico seguido de LARA ou solução salina, foi pedido aos sujeitos para testar a intensidade do entorpecimento em ambos os lados nos locais da boca e face seguintes: dentes, nariz, lábio superior e gengiva. O entorpecimento dos dentes foi testado mordendo ou roendo. 0 entorpecimento dos lábios foi testado com o toque do dedo ou língua e o entorpecimento do nariz foi testado com o toque do 14
ΕΡ 1 280 531 /PT dedo. 0 entorpecimento da gengiva foi testado com a extremidade arredondada de um cotonete de algodão.
Prova cega A dois dos sujeitos (E e M) foram tapados os olhos no que respeita ao local da boca em que o LARA ou o veículo salino foram injectados, i.e. não foi dito aos sujeitos pelo PI que lado recebeu LARA e que lado recebeu veiculo salino. 0 terceiro sujeito (H) foi o PI do estudo que se injectou a si próprio. Como consequência, ao sujeito H não foram tapados os olhos no que respeita ao lado em que o LARA ou o veiculo salino foram injectados.
Resultados
Em todos os três sujeitos houve uma aceleração dramática da anulação da anestesia local no lado que tinha sido injectado com LARA em comparação com o lado que tinha sido injectado com solução salina. Não se verificaram nenhuns efeitos secundários em nenhum dos três sujeitos. Em geral, a sensação nos dentes voltou primeiro. A Tabela 1 mostra os tempos em que o entorpecimento desapareceu e as sensações reapareceram nos três sujeitos em vários locais em ambos os lados da boca e da face. Nos primeiros passos de recuperação os sujeitos relataram que tinham alguma dificuldade em determinar em que lado do lábio recuperaram primeiro. Nos últimos passos da recuperação, contudo, as diferenças entre os dois lados do lábio eram profundas e dramáticas. Nas outras partes da boca e da face, diferenças laterais foram relatadas como sendo pronunciadas mesmo nos primeiríssimos passos da recuperação. A dificuldade de sentir diferenças laterais nos lábios entre os dois lados no início do processo de recuperação pensa-se que é devida ao seguinte facto: as ramificações labiais do nervo infra-orbital entrecruzam-se na linha intermédia, resultando numa interligação da enervação (e da sensação resultante) na linha intermédia do lábio superior. 15
ΕΡ 1 280 531 /PT
Tabela 1
Sujeito E - LARA no lado direito (RHS), Veiculo no LHS
Local da anestesia Tempo de recuperação LHS (minutos) Tempo de recuperação RHS (minutos) Dentes 80% recuperação Dentes 21 85 Dentes totalmente recuperados 28 101 Nariz 30 143 Lábio 41 83 Gengiva 46 141
Tabela 2
Sujeito M - LARA no LHS, Veiculo no RHS
Local da anestesia Tempo de recuperação LHS (minutos) Tempo de recuperação RHS (minutos) Dentes 32 121 Nariz 40 163 Gengiva 45 102 Lábio 36 178 Sensação em todos 58 229
Tabela 3
Sujeito H - LARA no RHS, Veiculo no LHS
Local da anestesia Tempo de recuperação LHS (minutos) Tempo de recuperação RHS (minutos) Dentes 80% recuperação 19 201 Dentes 100% recuperação 27 218 Gengiva 42 137 Lábio 37 226 Nariz 25 140 Sensação em todos 58 263
Conclusão 0 LARA tinha um efeito profundamente mais rápido na remoção do entorpecimento associado à anestesia local do que utilizando solução salina. A quantidade total de mesilato de fentolamina contida na solução de LARA administrada era de 0,08 mg (1,6 ml de uma solução 0,05 mg/ml) . Esta dose total de mesilato de fentolamina é de aproximadamente 62 vezes inferior à dose de 5 mg aprovada pela FDA para o tratamento 16
ΕΡ 1 280 531 /PT sistémico da hipertensão em doentes com feocromocitoma (1 ml de uma solução 5 mg/ml) e que pode provocar episódios graves de hipotensão em doentes normais. Com as doses eficazes extremamente baixas que se verifica serem eficazes no presente estudo, quaisquer efeitos secundários sistémicos, tais como os que podem ocorrer com a dose elevada aprovada pela FDA, parecem estar ausentes. Na verdade, no presente estudo, não se verificaram efeitos secundários de qualquer tipo durante ou após a administração de 0,05 mg/ml de mesilato de fentolamina.
Lisboa,

Claims (29)

  1. ΕΡ 1 280 531 /PT 1/4 REIVINDICAÇÕES 1. Formulação que consiste em mesilato de fentolamina com uma concentração de 0,01 mg/ml a 0,25 mg/ml e um portador farmaceuticamente aceitável e, opcionalmente, sais e tampões, estando a referida formulação presente num recipiente.
  2. 2. Formulação de acordo com a reivindicação 1, em que o referido recipiente é um cartucho.
  3. 3. Formulação de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que o referido recipiente tem um volume de 1,6 ml ou 1,8 ml.
  4. 4. Formulação de acordo com qualquer das reivindicações 1-3, em que o referido recipiente se adapta a uma seringa anestésica dentária corrente.
  5. 5. Formulação de acordo com qualquer das reivindicações 1-4, em que o referido mesilato de fentolamina está a uma concentração de 0,05 mg/ml a 0,25 mg/ml.
  6. 6. Formulação de acordo com qualquer das reivindicações 1-5, em que o referido mesilato de fentolamina está a uma concentração de 0,25 mg/ml.
  7. 7. Formulação de acordo com qualquer das reivindicações 1-6, em que a referida formulação é formulada para administração a um mamífero por injecção, infiltração ou aplicação tópica.
  8. 8. Formulação de acordo com a reivindicação 7, em que a referida formulação é uma solução.
  9. 9. Formulação de acordo com a reivindicação 7, em que a referida formulação é formulada para administração tópica ao tecido mucosal.
  10. 10. Formulação de acordo com a reivindicação 9, em que a referida formulação é uma solução. ΕΡ 1 280 531 /PT 2/4
  11. 11. Formulação de acordo com a reivindicação 10, em que a referida solução se destina a impregnação num pacho, pelete ou bola de algodão.
  12. 12. Formulação de acordo com qualquer das reivindicações 1-7, em que a referida formulação é um gel ou uma pasta formulados para administração tópica a um mamífero.
  13. 13. Formulação de acordo com a reivindicação 12, em que a referida formulação é formulada para administração tópica ao tecido mucosal.
  14. 14. Utilização de mesilato de fentolamina para a produção de um medicamento para anular num mamífero um efeito anestésico local prolongado provocado por administração prévia ao referido mamífero de um agente anestésico e de um agonista do receptor alfa-adrenérgico num local a ser anestesiado, em que o referido medicamento é uma formulação de acordo com qualquer das reivindicações 1-13.
  15. 15. Utilização de mesilato de fentolamina para a produção de um medicamento para anular num mamífero um bloqueio anestésico regional prolongado provocado por administração prévia ao referido mamífero de um agente anestésico e de um agonista do receptor alfa-adrenérgico num local a receber o bloqueio anestésico, em que o referido medicamento é uma formulação de acordo com qualquer das reivindicações 1-13.
  16. 16. Utilização de acordo com a reivindicação 15, em que o referido local é o espaço epidural.
  17. 17. Utilização de acordo com qualquer das reivindicações 14-16, em que o referido agente anestésico e o referido agonista do receptor alfa-adrenérgico se destinam a administração conjunta em solução.
  18. 18. Utilização de acordo com a reivindicação 17, em que a referida solução se destina a administração por injecção no local.
  19. 19. Utilização de acordo com qualquer das reivindicações 14-18, em que o referido agente anestésico é seleccionado do ΕΡ 1 280 531 /PT 3/4 grupo que consiste em lidocaína, polocaína, etidocaína, lignocaína, xilocaína, novocaína, carbocaína, procaína, prilocaína, bupivacaína, cinchocaína e mepivacaína.
  20. 20. Utilização de acordo com qualquer das reivindicações 14-19, em que o referido agonista do receptor alfa-adrenérgico é uma catecolamina ou um derivado de catecolamina.
  21. 21. Utilização de acordo com qualquer das reivindicações 14-20, em que o referido agonista do receptor alfa-adrenérgico é levonordefrina, epinefrina ou norepinefrina.
  22. 22. Kit que compreende um portador possuindo confinado neste dois ou mais meios recipientes, em que um primeiro recipiente contém um agente anestésico e opcionalmente um agonista do receptor alfa-adrenérgico, e um segundo recipiente contém uma formulação de acordo com qualquer das reivindicações 1-13.
  23. 23. Kit de acordo com a reivindicação 22, em que o referido agente anestésico e o referido agonista do receptor alfa-adrenérgico estão no primeiro recipiente referido.
  24. 24. Kit de acordo com a reivindicação 22, em que o referido agente anestésico e o referido agonista do receptor alfa-adrenérgico estão em recipientes separados.
  25. 25. Kit de acordo com qualquer das reivindicações 22-24, em que o referido recipiente é um cartucho.
  26. 26. Kit de acordo com qualquer das reivindicações 22-24, em que o referido recipiente se adapta a uma seringa anestésica local dentária corrente.
  27. 27. Kit de acordo com qualquer das reivindicações 22-26, em que o referido recipiente possui um volume de 1,6 ml a 1,8 ml.
  28. 28. Kit de acordo com qualquer das reivindicações 22-27, compreendendo ainda um recipiente contendo hialuronidase. ΕΡ 1 280 531 /PT 4/4
  29. 29. Kit de acordo com qualquer das reivindicações 22-27, em que o referido recipiente contendo o referido agonista do receptor alfa-adrenérgico compreende adicionalmente hialuronidase. Lisboa,
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