CN110193011B - 一种甲磺酸酚妥拉明注射液及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种甲磺酸酚妥拉明注射液，包括甲磺酸酚妥拉明、抗氧化剂、渗透压调节剂、pH调节剂和注射用水；甲磺酸酚妥拉明注射液的pH值为3.8‑4.2。本发明还提供了一种甲磺酸酚妥拉明注射液的制备方法，包括如下步骤：(1)药液配置：称取处方量的甲磺酸酚妥拉明、抗氧化剂和渗透压调节剂，将其溶解在注射用水中，并用稀醋酸调节pH值至3.8‑4.2，并向混合好的溶液中充入氮气；(2)除菌灌封：混合后的溶液进行除菌级滤芯过滤后灌封，并经检测合格后入库，灌封过程中充氮气保护。本发明的甲磺酸酚妥拉明注射液及其制备方法，能够有效提高甲磺酸酚妥拉明注射液的稳定性，使其能够大量推广和应用。

Description

一种甲磺酸酚妥拉明注射液及其制备方法
技术领域
本发明属于制药领域，具体地说，涉及一种甲磺酸酚妥拉明注射液及其制备方法。
背景技术
甲磺酸酚妥拉明(Phentolamine Mesylate)是短效的非选择性α-受体(α1、α2)阻滞剂，能拮抗血液循环中肾上腺素和去甲肾上腺素，使血管扩张而降低周围血管阻力；甲磺酸酚妥拉明还具有拮抗儿茶酚胺效应，用于诊治嗜铬细胞瘤，但对正常人或原发性高血压患者的血压影响甚少；此外，甲磺酸酚妥拉明还能降低外周血管阻力，使心脏后负荷降低，左心室舒张末压和肺动脉压下降，心搏出量增加，可用于治疗心力衰竭。
市面上甲磺酸酚妥拉明的剂型包括片剂、胶囊、栓剂及注射液等，不同剂型的甲磺酸酚妥拉明的应用场合不尽相同，甲磺酸酚妥拉明注射液在诊断嗜铬细胞瘤及治疗其所致的高血压发作，包括手术切除时出现的高血压、治疗左心室衰竭、治疗去甲肾上腺素静脉给药外溢、用于防止皮肤坏死等方面具有较好的应用效果；然而，由于甲磺酸酚妥拉明在对碱破坏和氧化破坏极不稳定，且其在高温和光照条件下也不稳定，将其制成甲磺酸酚妥拉明注射液产品稳定性极差，难以保存，这对甲磺酸酚妥拉明注射液的使用和推广造成了很大的影响。
发明内容
针对现有技术中上述的不足，本发明的目的在于提供一种甲磺酸酚妥拉明注射液及其制备方法，能够有效提高甲磺酸酚妥拉明注射液的稳定性，使得其能够有效保存，从而促进其推广和使用。
为了达到上述目的，本发明采用的解决方案是：一种甲磺酸酚妥拉明注射液，包括甲磺酸酚妥拉明、抗氧化剂、渗透压调节剂、pH调节剂和注射用水；甲磺酸酚妥拉明注射液的pH值为3.8-4.2。
进一步地，抗氧化剂为焦亚硫酸钠；渗透压调节剂为甘露醇，pH调节剂为稀醋酸。
进一步地，稀醋酸的浓度为2％-5％。
进一步地，甲磺酸酚妥拉明注射液包括如下重量百分比的组分：甲磺酸酚妥拉明0.024％，焦亚硫酸钠0.0005％-0.0015％，甘露醇3％-8％，醋酸0.004％-0.008％，余量为注射用水。
进一步地，甲磺酸酚妥拉明注射液包括如下重量百分比的组分：甲磺酸酚妥拉明0.024％，焦亚硫酸钠0.001％，甘露醇5％，醋酸0.005％-0.006％，余量为注射用水。
进一步地，甲磺酸酚妥拉明注射液的pH值为3.8-4.0。
一种甲磺酸酚妥拉明注射液的制备方法，包括如下步骤：(1)药液配置：称取处方量的甲磺酸酚妥拉明、抗氧化剂和渗透压调节剂，将其溶解在注射用水中，并用稀醋酸调节pH值至3.8-4.2，并向混合好的溶液中充入氮气；(2)除菌灌封：混合后的溶液进行除菌级滤芯过滤后灌封，并经检测合格后入库，灌封过程中充氮气保护。
进一步地，步骤(1)包括如下具体步骤：a.称取处方量的抗氧化剂和渗透压调节剂，并将其溶解于注射用水中；b.加入处方量的甲磺酸酚妥拉明；c.搅拌至充分溶解；d.补加注射用水至处方量；e.用稀醋酸溶液调节pH值至3.8-4.0；f.向配置好的药液中通入氮气；
步骤(2)包括如下具体步骤：a.洗瓶:采用中性硼硅玻璃安瓿，经注射用水清洗后进行灭菌，使其细菌内毒素和无菌达到要求；b.中间药液检测：对中间体药液的性状、含量、pH值进行检测；c.过滤除菌：对检测合格后的药液进行除菌级滤芯精滤；d.灌封：精滤后的药液灌至合格安瓿中，再经氢氧燃气进行熔封，灌封过程进行充氮保护；e.检漏：灌封好的药品，于安瓿水浴灭菌柜内进行高压真空色素水检漏；f.灯检：采用灯检方式，挑选出装量不合格、色块、细小玻屑、异物等不良品；g.装入库：对灯检合格品进行印字、包装，送入仓库，并做好相应状态标识。
进一步地，步骤(2)的步骤a中：中性硼硅玻璃安瓿的灭菌方式采用于隧道式烘箱中进行干热灭菌的方式，灭菌温度为300-320℃。
进一步地，步骤(2)的步骤c中：除菌级滤芯精滤包括两级过滤，两级过滤的滤芯均为除菌级滤芯，除菌级滤芯的孔径为0.22um，滤芯材质为聚醚砜。
本发明的有益效果是：
1.由于甲磺酸酚妥拉明易氧化，本发明在甲磺酸酚妥拉明注射液中加入抗氧化剂，能够有效的防止易氧化的甲磺酸酚妥拉明在生产和储存过程中发生氧化，有利于提高甲磺酸酚妥拉明注射液的稳定性；
2.由于甲磺酸酚妥拉明对酸破坏稳定，对碱破坏不稳定，所以本发明在甲磺酸酚妥拉明注射液中加入pH调节剂，使得甲磺酸酚妥拉明注射液的pH值在3.8-4.2之间，使得甲磺酸酚妥拉明注射液更为稳定；
3.本发明选择焦亚硫酸钠作为抗氧化剂，选择甘露醇作为渗透压调节剂，选择3.6％的稀醋酸作为pH调节剂，这几种辅料的选择均是根据甲磺酸酚妥拉明的性质进行匹配性选择的，选择这几种辅料，能够保证作用效果佳、安全性高且生产成本低等各方面的要求；
4.本发明的甲磺酸酚妥拉明注射剂的制备方法，在药液混合后即向药液中充入氮气，灌封过程也在氮气保护下进行，整个生产过程中药液均通入氮气，能够有效的除去药液中的氧，防止了主药被氧化破坏，从而提高了药液的稳定性；
5.由于甲磺酸酚妥拉明在高温下不稳定，所以本发明针对性的选择选择无菌生产工艺，灌封前采用两组除菌级滤芯过滤方式除去药液中的微生物，使得药液达到无菌要求，同时还能保证主药的稳定性；
6.本发明的甲磺酸酚妥拉明注射液的制备方法，为保证灌封的密封性，采用高压真空色素水检漏，使有稍微破裂的甚至肉眼不可见的毛细裂纹，都可经检漏工序而挑选出，有效保证最终产品的质量。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
实施例1
原料：甲磺酸酚妥拉明16.32g，焦亚硫酸钠0.68g，甘露醇3400g,加3.6％稀醋酸100ml-120ml,调节pH值至3.8-4.0，添加注射用水至68L，制成40000支，每支规格1.7ml。
制备方法：
(1)药液配置：a.称取处方量的焦亚硫酸钠和甘露醇，并将其溶解于处方量70％的注射用水中；b.加入处方量的甲磺酸酚妥拉明；c.搅拌至充分溶解；d.补加注射用水至处方量；e.用3.6％稀醋酸溶液调节pH值至3.8-4.0；f.向配置好的药液中通入氮气；
(2)灭菌灌封：a.洗瓶:采用中性硼硅玻璃安瓿，经注射用水清洗后于隧道式烘箱中进行干热灭菌的方式，灭菌温度为300-320℃，使其细菌内毒素和无菌达到要求；b.中间药液检测：对中间体药液的性状、含量、pH值进行检测；c.过滤除菌：进行两级除菌级滤芯过滤，除菌级滤芯过滤的滤芯孔径为0.22um，滤芯材质为聚醚砜；d.灌封：精滤后的药液灌至合格安瓿中，再经氢氧燃气进行熔封，灌封过程进行充氮保护；e.检漏：灌封好的药品，于安瓿水浴灭菌柜内进行高压真空色素水检漏；f.灯检：采用自动灯检方式，挑选出装量不合格、色块、细小玻屑、异物等不良品；g.装入库：对灯检合格品进行印字、包装，送入仓库，并做好相应状态标识。
由本实施例的原料经本实施例的制备方法制得的甲磺酸酚妥拉明注射液，记为产品A。
实施例2
原料：甲磺酸酚妥拉明16.32g，焦亚硫酸钠0.34g，甘露醇2040g,加2％稀醋酸,调节pH值至4.0-4.2，添加注射用水至68L，制成40000支，每支规格1.7ml。
制备方法：
(1)药液配置：a.称取处方量的焦亚硫酸钠和甘露醇，并将其溶解于处方量65％的注射用水中；b.加入处方量的甲磺酸酚妥拉明；c.搅拌至充分溶解；d.补加注射用水至处方量；e.用2％稀醋酸溶液调节pH值至4.0-4.2；f.向配置好的药液中通入氮气；
(2)灭菌灌封：a.洗瓶:采用中性硼硅玻璃安瓿，经注射用水清洗后于隧道式烘箱中进行干热灭菌的方式，灭菌温度为300-320℃，使其细菌内毒素和无菌达到要求；b.中间药液检测：对中间体药液的性状、含量、pH值进行检测；c.过滤除菌：进行两级除菌级滤芯过滤，除菌级滤芯过滤的滤芯孔径为0.22um，滤芯材质为聚醚砜；d.灌封：精滤后的药液灌至合格安瓿中，再经氢氧燃气进行熔封，灌封过程进行充氮保护；e.检漏：灌封好的药品，于安瓿水浴灭菌柜内进行高压真空色素水检漏；f.灯检：采用自动灯检方式，挑选出装量不合格、色块、细小玻屑、异物等不良品；g.装入库：对灯检合格品进行印字、包装，送入仓库，并做好相应状态标识。
由本实施例的原料经本实施例的制备方法制得的甲磺酸酚妥拉明注射液，记为产品B。
实施例3
原料：甲磺酸酚妥拉明16.32g，焦亚硫酸钠1.02g，甘露醇5440g,加5％稀醋酸,调节pH值至3.8-4.2，添加注射用水至68L，制成40000支，每支规格1.7ml。
制备方法：
(1)药液配置：a.称取处方量的焦亚硫酸钠和甘露醇，并将其溶解于处方量60％的注射用水中；b.加入处方量的甲磺酸酚妥拉明；c.搅拌至充分溶解；d.补加注射用水至处方量；e.用5％稀醋酸溶液调节pH值至3.8-4.2；f.向配置好的药液中通入氮气；
(2)灭菌灌封：a.洗瓶:采用中性硼硅玻璃安瓿，经注射用水清洗后于隧道式烘箱中进行干热灭菌的方式，灭菌温度为300-320℃，使其细菌内毒素和无菌达到要求；b.中间药液检测：对中间体药液的性状、含量、pH值进行检测；c.过滤除菌：进行两级除菌级滤芯过滤，除菌级滤芯过滤的滤芯孔径为0.22um，滤芯材质为聚醚砜；d.灌封：精滤后的药液灌至合格安瓿中，再经氢氧燃气进行熔封，灌封过程进行充氮保护；e.检漏：灌封好的药品，于安瓿水浴灭菌柜内进行高压真空色素水检漏；f.灯检：采用自动灯检方式，挑选出装量不合格、色块、细小玻屑、异物等不良品；g.装入库：对灯检合格品进行印字、包装，送入仓库，并做好相应状态标识。
由本实施例的原料经本实施例的制备方法制得的甲磺酸酚妥拉明注射液，记为产品C。
对比例1
原料：甲磺酸酚妥拉明16.32g，添加注射用水至68L，制成40000支，每支规格1.7ml。
制备方法：
(1)药液配置：a.称取处方量的甲磺酸酚妥拉明，并将其溶解于处方量的注射用水中；
(2)灭菌灌封：a.洗瓶:采用中性硼硅玻璃安瓿，经注射用水清洗后于隧道式烘箱中进行干热灭菌的方式，灭菌温度为300-320℃，使其细菌内毒素和无菌达到要求；b.中间药液检测：对中间体药液的性状、含量、pH值进行检测；c.过滤除菌：进行两级除菌级滤芯过滤，除菌级滤芯过滤的滤芯孔径为0.22um，滤芯材质为聚醚砜；d.灌封：精滤后的药液灌至合格安瓿中，再经氢氧燃气进行熔封；e.检漏：灌封好的药品，于安瓿水浴灭菌柜内进行高压真空色素水检漏；f.灯检：采用自动灯检方式，挑选出装量不合格、色块、细小玻屑、异物等不良品；g.装入库：对灯检合格品进行印字、包装，送入仓库，并做好相应状态标识。
由本实施例的原料经本实施例的制备方法制得的甲磺酸酚妥拉明注射液，记为产品D。
实验例
影响因素考察
1.低温试验
取实施例1-3的样品和对比例的样品分别按下述低温实验方法进行试验，低温试验包括三次循环，每次循环应在2～8℃条件下2天，然后在40℃加速条件下考察2天，取样检测，检测结果如表1所示：
表1低温试验结果
Figure BDA0002100251440000081
由表1可以得出：
(1)实施例1-3制得的样品在低温试验条件下试验，其外观性状、可见异物均符合规定；pH值、含量、有关物质无明显变化且符合产品质量要求，表明实施例1-3制得的甲磺酸酚妥拉明注射液在低温环境中稳定；
(2)将对比例的样品在低温试验条件下进行试验，其产品的性状发生变化、可见异物不符合规定，表明对比例制得的甲磺酸酚妥拉明注射液在低温条件下不稳定；
(3)通过实施例1-3和对比例的结果分析可知，本发明的甲磺酸酚妥拉明注射液的产品稳定性明显提高。
2.冻融试验
取实施例1-3的样品和对比例的样品分别按下述冻融实验方法进行试验，冻融试验应包括三次循环，每次循环应在-10～-20℃条件下2天，然后在40℃加速条件下考察2天，取样检测。测定结果如表2所示：
表2冻融试验结果
Figure BDA0002100251440000091
Figure BDA0002100251440000101
由表2可以得出：
(1)实施例1-3制得的样品在冻融试验条件下试验，其外观性状、可见异物均符合规定；pH值、含量、有关物质无明显变化且符合产品质量要求，表明实施例1-3制得的甲磺酸酚妥拉明注射液在冻融环境中稳定；
(2)将对比例的样品在低温试验条件下进行试验，其产品的性状发生变化、可见异物不符合规定，表明对比例制得的甲磺酸酚妥拉明注射液在冻融条件下不稳定；
(3)通过实施例1-3和对比例的结果分析可知，本发明的甲磺酸酚妥拉明注射液的产品稳定性明显提高。
综上，本发明的甲环酸酚妥拉明注射液在本发明的制备方法下制得的甲磺酸酚妥拉明注射液产品的稳定性远远优于普通的甲磺酸酚妥拉明注射液，使得甲磺酸酚妥拉明注射液产品能够在低温和冻融条件下进行长期保存，从而大大提高了甲磺酸酚妥拉明注射液产品的推广和使用。
以上仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (5)

1.一种甲磺酸酚妥拉明注射液，其特征在于，由甲磺酸酚妥拉明、抗氧化剂、渗透压调节剂、pH调节剂和注射用水组成；
所述甲磺酸酚妥拉明注射液的pH值为3.8-4.0；
所述抗氧化剂为焦亚硫酸钠；所述渗透压调节剂为甘露醇，所述pH调节剂为稀醋酸;
所述稀醋酸的浓度为2%-5%；
所述甲磺酸酚妥拉明、所述焦亚硫酸钠、所述甘露醇和所述醋酸的重量百分比满足：甲磺酸酚妥拉明0.024%，焦亚硫酸钠0.0005%-0.0015%，甘露醇3% -8%，醋酸0.004%-0.008%，余量为注射用水；
所述甲磺酸酚妥拉明注射液的制备方法包括如下步骤：（1）药液配置：称取处方量的甲磺酸酚妥拉明、抗氧化剂和渗透压调节剂，将其溶解在注射用水中，并用稀醋酸调节pH值至3.8-4.0，并向混合好的溶液中充入氮气；（2）除菌灌封：混合后的溶液进行除菌级滤芯过滤后灌封，并经检测合格后入库，灌封过程中充氮气保护；
步骤（1）包括如下具体步骤：a.称取处方量的抗氧化剂和渗透压调节剂，并将其溶解于注射用水中；b.加入处方量的甲磺酸酚妥拉明；c.搅拌至充分溶解；d.补加注射用水至处方量；e.用稀醋酸溶液调节pH值至3.8-4.0；f.向配置好的药液中通入氮气。
2.根据权利要求1所述的甲磺酸酚妥拉明注射液，其特征在于，包括如下重量百分比的组分：甲磺酸酚妥拉明0.024%，焦亚硫酸钠0.001%，甘露醇5%，醋酸0.005%-0.006%，余量为注射用水。
3.根据权利要求1所述的甲磺酸酚妥拉明注射液，其特征在于，
步骤（2）包括如下具体步骤：
a.洗瓶:采用中性硼硅玻璃安瓿，经注射用水清洗后进行灭菌，使其细菌内毒素和无菌达到要求；b.中间药液检测：对中间体药液的性状、含量、pH值进行检测；c.过滤除菌：对检测合格后的药液进行除菌级滤芯精滤；d.灌封：精滤后的药液灌至合格安瓿中，再经氢氧燃气进行熔封，灌封过程进行充氮保护；e.检漏：灌封好的药品，于安瓿水浴灭菌柜内进行高压真空色素水检漏；f.灯检：采用灯检方式，挑选出装量不合格、色块、细小玻屑、异物的不良品；g.装入库：对灯检合格品进行印字、包装，送入仓库，并做好相应状态标识。
4.根据权利要求3所述的甲磺酸酚妥拉明注射液，其特征在于，所述步骤（2）的步骤a中：中性硼硅玻璃安瓿的灭菌方式采用于隧道式烘箱中进行干热灭菌的方式，灭菌温度为300-320℃。
5.根据权利要求4所述的甲磺酸酚妥拉明注射液，其特征在于，所述步骤（2）的步骤c中：所述除菌级滤芯精滤包括两级过滤，两级过滤的滤芯均为除菌级滤芯，所述除菌级滤芯的孔径为0.22um，滤芯材质为聚醚砜。
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