CN112569184A - 一种盐酸替罗非班注射液及制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种盐酸替罗非班注射液及制备方法，属于医药制剂领域。本发明注射液含有盐酸替罗非班、醋酸钠、酒石酸、氯化钠、注射用水，所制得产品质量优于现有技术，稳定性及安全性良好。制备方法为包括配液、灌装、灭菌、灯检、全检、包装、入库，配液和灌装的过程均在氮气保护下进行，配液包括浓配和稀配两个步骤，通过对制备方法的改进以及条件的精确控制，进一步提高盐酸替罗非班注射液的稳定性，利于产品长期储存。

Description

一种盐酸替罗非班注射液及制备方法
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体地说，涉及一种盐酸替罗非班注射液及制备方法。
背景技术
冠心病属于内科极为常见的一项疾病，这种疾病存在很大的发病率，也经常容易在老年群体中发病，在疾病分型上也是极其复杂多样，比如：常见的心绞痛、心肌梗死以及心源性猝死等等。盐酸替罗非班(tirofiban hydroehloride)由Merck 公司开发，具有高效、高选择性、可逆等优点。1998年5月首次在美国上市，2004年8月在国内上市，是目前国内唯一的血小板模GP IIb/IIIa受体拮抗剂，临床用于治疗急性冠脉综合症，包括不稳定性心绞痛或无Q波心肌梗死患者，以及行经皮腔内冠状动脉成形术或动脉粥样斑块切除术的患者，该药物作用机制独特、临床疗效确切，安全性好，是一种极有发展前途的治疗药物。
盐酸替罗非班为白色或类白色粉末，极易溶于甲醇，易溶于乙醇，略溶于乙腈，在水中极微溶解，几乎不溶于乙酸乙酯、正己烷、二氯甲烷、氯仿。
替罗非班(英文名称：Tirofibon)，其化学名为：N-(正丁基磺酰基)-O-[4-(4- 哌啶基)丁基]-L-酪氨酸，药学上多使用其盐酸盐一水合物，即盐酸替罗非班一水合物，其结构式如下所示：
Figure BDA0002873192930000011
中国专利CN 102125519 A涉及公开了稳定的盐酸替罗非班注射液及其制备方法，该注射液的包含盐酸替罗非班、氯化钠、pH缓冲液、水。其特征在于，制备方法的主要步骤为先配置含氯化钠的pH缓冲液，再加入主药，后调整pH。用此方法制备的盐酸替罗非班注射液，灭菌后成品的pH值变化较小，且长期贮藏过程中，产生的可见异物和不溶性微粒均较小，增加药物静脉注射的安全性。
中国专利108743527 A一种含有盐酸替罗非班的注射液含有盐酸替罗非班、海藻酸钠、pH调节剂和水，制备方法为先将枸橼酸、枸橼酸钠溶于10～50％的水中制备成枸橼酸-枸橼酸钠缓冲液，然后将盐酸替罗非班、海藻酸钠溶于的水中，两液混合；调节pH值，然后过滤、分装、灭菌、灯检、包装即得。保持主药的稳定性，制备方法简单，适于工业化生产，便于市场推广。
目前市场上的盐酸替罗非班注射液主要有50ml∶12.5mg、100ml∶5mg和 250ml∶12.5mg三种规格。临床用法用量要求将盐酸替罗非班溶于0.9％氯化钠注射液或5％葡萄糖注射液中，终浓度为50μg/ml，静脉输注。
盐酸替罗非班注射液在生产和存储过程中存在不稳定现象，处方的选择和制备过程中条件控制对产品稳定性都有所影响，都是导致有关物质的含量和产品纯度的原因，影响产品质量。为了克服上述技术缺陷，本发明提供一种更为稳定的盐酸替罗非班注射液处方，且工艺条件适合大生产。
发明内容
本发明克服盐酸替罗非班注射液现有处方和制备方法技术上的不足，盐酸替罗非班注射液由活性成分替罗非班和非活性成分醋酸钠和氯化钠组成，并用酒石酸或氢氧化钠溶液调节pH值，药用级氯化钠在注射剂中被用作渗透压调节剂。通过对制备方法的改进以及条件的精确控制，进一步提高盐酸替罗非班注射液的稳定性，利于产品长期储存。
为实现本发明的目的，本发明采用如下技术方案：
本发明提出一种盐酸替罗非班注射液及制备方法，所述的盐酸替罗非班注射液的处方包括替罗非班、醋酸钠、氯化钠、pH调节剂和渗透压调节剂氯化钠，所述制备方法包括配液、灌装、灭菌、灯检、全检、包装、入库。
所述配液和所述灌装的过程均在氮气保护下进行，所述配液包括浓配和稀配两个步骤，所述浓配包括以下步骤：
(1)工艺用水的制备：以新鲜灭菌处理后的注射用水作为本品配液用水。
(2)在浓配罐中，加入配液总体积30～50％的90～100℃注射用水，开启搅拌，降温加入处方量醋酸钠、酒石酸和氯化钠，完全溶解后，加入的针用活性炭，搅拌吸附20min。
(3)开启药液泵，将浓配好的上述溶液滤至稀配罐，待浓配罐内注射用水送完后，补加注射用水至约总量80％，关闭浓配管道阀门及浓配药液泵，将所得溶液温度控制，开启搅拌，加入盐酸替罗非班，搅拌完全溶解，开启稀配罐注射用水进水阀，向稀配罐内加注射用水至近全量，搅拌均匀，检测pH值，必要时用酒石酸溶液或氢氧化钠溶液调节pH值，取药液进行中控检测，检测外观性状、 pH值、含量等指标。
所述浓配的过程中氮气的压力不小于0.02Mpa，所述稀配的过程中氮气的压力不小于0.01Mpa且不大于0.02Mpa，所述灌装的过程中氮气的压力不小于 0.2Mpa。
所述灭菌的条件为在121.0℃条件下保温15min-18min，在15min-30min内完成升温，并在15min-30min内完成降温。
优选的，pH调节剂为酒石酸或氢氧化钠溶液，酒石酸溶液或氢氧化钠溶液浓度为0.1mol/L，pH值范围为5.5-6.5。
优选的，步骤(2)所述的氯化钠的浓度控制在7.4mg/ml-8.6mg/ml，降温至温度为50-80℃。
优选的，步骤(3)所述的稀配罐温度控制在55～65℃，盐酸替罗非班含量为0.250mg/ml。
优选的，盐酸替罗非班注射液处方组成成分如下：
Figure BDA0002873192930000031
与现有技术相比，本发明具有如下优点：
(1)本发明通过对盐酸替罗非班注射液的处方改进，优选醋酸钠为渗透压调节剂，并在灭菌前后控制注射液pH值，进一步提高盐酸替罗非班注射液的稳定性。
(2)对盐酸替罗非班注射液制备方法的改进以及条件的精确控制，降低了杂质含量，其中TFB-0A(结构式：
Figure BDA0002873192930000032
替罗非班合成起始物料)控制在0.02％以下，其他单杂不得过0.015％，总杂不得过0.1％，保证了主药稳定性，便于长期储存和临床使用。
(3)本发明所制备的盐酸替罗非班注射液晶型加速试验和长期试验，结果显示，在加速试验和长期试验时，pH、有关物质、含量等指标较稳定，与现有技术制备的对照样品相比，本发明在各方面的变化幅度均要小于对照样品的变化幅度，稳定性更强。同时，本发明产品的溶液澄清度为无色澄清，异常毒性、无菌、细菌内毒素等指标均符合规定，试验结果数据优于现有技术报道的盐酸替罗非班注射液。
具体实施方式
本发明公开了一种盐酸替罗非班注射液及制备方法，通过下面的实施例可以对本发明进行进一步的描述，然而本发明的发明并不限于下面的实施例，这些实施例不以任何方式限制本发明的范围。本领域的技术人员在权利要求的范围内所作出的某些改变和调整也应认为属于本发明的范围。
下面结合实施例，进一步阐述本发明。
实施例1
处方：
Figure BDA0002873192930000041
制备方法：首先在浓配罐中加入处方量30％的90～100℃灭菌后注射用水，抽真空充氮气保证氮气压力0.02MPa，开启搅拌，降温至50℃加入处方量醋酸钠、酒石酸和氯化钠，完全溶解后，加入0.05％(W/V)的针用活性炭，搅拌吸附 20min。
抽滤脱炭。开启药液泵，将浓配好的上述溶液滤至稀配罐，待浓配罐内注射用水送完后，补加注射用水至约总量80％，关闭浓配管道阀门及浓配药液泵，将所得溶液温度控制55℃，开启搅拌，加入盐酸替罗非班，搅拌完全溶解，开启稀配罐注射用水进水阀，向稀配罐内加注射用水至近全量，稀配的过程中氮气的压力0.01Mpa，搅拌均匀，1mol/L酒石酸溶液pH值5.5，取药液进行中控检测，经0.22μm的滤芯精滤。灌装压力为0.2Mpa；压盖；121℃热压灭菌15分钟；灯检，全检、包装、入库。
实施例2
处方：
Figure BDA0002873192930000051
制备方法：首先在浓配罐中加入处方量50％的90～100℃灭菌后注射用水，抽真空充氮气保证氮气压力0.02MPa，开启搅拌，降温至50℃加入处方量醋酸钠、酒石酸和氯化钠，完全溶解后，加入0.05％(W/V)的针用活性炭，搅拌吸附 20min。
抽滤脱炭。开启药液泵，将浓配好的上述溶液滤至稀配罐，待浓配罐内注射用水送完后，补加注射用水至约总量80％，关闭浓配管道阀门及浓配药液泵，将所得溶液温度控制55℃，开启搅拌，加入盐酸替罗非班，搅拌完全溶解，开启稀配罐注射用水进水阀，向稀配罐内加注射用水至近全量，稀配的过程中氮气的压力0.01Mpa，搅拌均匀，1mol/L氢氧化钠溶液pH值6.0，取药液进行中控检测，经0.22μm的滤芯精滤。灌装压力为0.3Mpa；压盖；121℃热压灭菌15分钟；灯检，全检、包装、入库。
实施例3
处方：
Figure BDA0002873192930000052
制备方法：首先在浓配罐中加入处方量50％的90～100℃灭菌后注射用水，抽真空充氮气保证氮气压力0.1MPa，开启搅拌，降温至80℃加入处方量醋酸钠、酒石酸和氯化钠，完全溶解后，加入0.05％(W/V)的针用活性炭，搅拌吸附20min。
抽滤脱炭。开启药液泵，将浓配好的上述溶液滤至稀配罐，待浓配罐内注射用水送完后，补加注射用水至约总量80％，关闭浓配管道阀门及浓配药液泵，将所得溶液温度控制80℃，开启搅拌，加入盐酸替罗非班，搅拌完全溶解，开启稀配罐注射用水进水阀，向稀配罐内加注射用水至近全量，稀配的过程中氮气的压力0.02Mpa，搅拌均匀，1mol/L氢氧化钠溶液pH值6.0，取药液进行中控检测，经0.22μm的滤芯精滤。灌装压力为0.3Mpa；压盖；121℃热压灭菌15分钟；灯检，全检、包装、入库。
实施例4
处方：
Figure BDA0002873192930000061
制备方法：首先在浓配罐中加入处方量30％的90～100℃灭菌后注射用水，抽真空充氮气保证氮气压力0.03MPa，开启搅拌，降温至65℃加入处方量醋酸钠、酒石酸和氯化钠，完全溶解后，加入0.05％(W/V)的针用活性炭，搅拌吸附 20min。
抽滤脱炭。开启药液泵，将浓配好的上述溶液滤至稀配罐，待浓配罐内注射用水送完后，补加注射用水至约总量80％，关闭浓配管道阀门及浓配药液泵，将所得溶液温度控制60℃，开启搅拌，加入盐酸替罗非班，搅拌完全溶解，开启稀配罐注射用水进水阀，向稀配罐内加注射用水至近全量，稀配的过程中氮气的压力0.02Mpa，搅拌均匀，1mol/L氢氧化钠溶液pH值6.0，取药液进行中控检测，经0.22μm的滤芯精滤。灌装压力为0.5Mpa；压盖；121℃热压灭菌15分钟；灯检，全检、包装、入库。
对比例1
处方：
Figure BDA0002873192930000062
Figure BDA0002873192930000071
制备方法：首先在浓配罐中加入处方量30％的90～100℃灭菌后注射用水，开启搅拌，降温至80℃加入处方量醋酸钠、酒石酸和氯化钠，完全溶解后，加入0.05％(W/V)的针用活性炭，搅拌吸附20min。
抽滤脱炭。开启药液泵，将浓配好的上述溶液滤至稀配罐，待浓配罐内注射用水送完后，补加注射用水至约总量80％，关闭浓配管道阀门及浓配药液泵，将所得溶液温度控制80℃，开启搅拌，加入盐酸替罗非班，搅拌完全溶解，开启稀配罐注射用水进水阀，向稀配罐内加注射用水至近全量，搅拌均匀，1mol/L 氢氧化钠溶液pH值6.0，取药液进行中控检测，经0.22μm的滤芯精滤。灌装；压盖；121℃热压灭菌15分钟；灯检，全检、包装、入库。
对比例2
Figure BDA0002873192930000072
制备方法：首先在浓配罐中加入处方量30％的90～100℃灭菌后注射用水，抽真空充氮气保证氮气压力0.01MPa，开启搅拌，降温至65℃加入处方量醋酸钠、酒石酸和氯化钠，完全溶解后，加入0.05％(W/V)的针用活性炭，搅拌吸附 20min。
抽滤脱炭。开启药液泵，将浓配好的上述溶液滤至稀配罐，待浓配罐内注射用水送完后，补加注射用水至约总量80％，关闭浓配管道阀门及浓配药液泵，将所得溶液温度控制60℃，开启搅拌，加入盐酸替罗非班，搅拌完全溶解，开启稀配罐注射用水进水阀，向稀配罐内加注射用水至近全量，稀配的过程中氮气的压力0.03Mpa，搅拌均匀，1mol/L氢氧化钠溶液pH值6.0，取药液进行中控检测，经0.22μm的滤芯精滤。灌装压力为0.1Mpa；压盖；121℃热压灭菌15分钟；灯检，全检、包装、入库。
市售品为鲁南贝特制药有限公司生产的盐酸替罗非班注射液，规格为 12.5mg：50ml/瓶。
将上述实施例1-4、对比例1-2和市售品进行各项指标检验，具体实验结果见表1。
表1 实施例1-4试验样品检测汇总表
Figure BDA0002873192930000081
注：TFB-0A为合成盐酸替罗非班起始物料
由表1中结果可知，本发明处方制得的产品质量远远优于现有技术生产的产品。
影响因素试验考察：
取实施例1-4制备的样品与对照品进行试验。
1、高温试验 取本品，于60℃温度下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，试验结果与0天比较。
2、高温试验 取本品，于40℃温度下放置10天，分别于第5、10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，试验结果与0天比较。
3、光照试验取本品，置光照强度为4500lx±500lx的条件下放置10天，于第5、10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，试验结果与0天比较。结果见表2。
表2 盐酸替罗非班注射液影响因素试验结果
Figure BDA0002873192930000091
Figure BDA0002873192930000101
影响因素试验结果表明，样品与0天相比各考察项目均无明显变化。
加速试验：
取实施例1-4制备的样品与对照品进行试验。
供试品要求三批，在温度40℃±2℃，相对湿度75％±5％的条件下放置6 个月。在试验期间的1个月、2个月、3个月、6个月末分别取样测定外观、pH 值、有关物质、含量，结果见表3。
表3 盐酸替罗非班注射液加速性试验结果
Figure BDA0002873192930000102
Figure BDA0002873192930000111
长期性试验：
按照2015中国药典9001原料药物与制剂稳定性试验指导原则对本发明实施例1-4制备的盐酸替罗非班注射液进行长期性稳定性试验，在温度30±2℃、相对湿度65±5％的条件下放置36个月，分别于0、3、6、9、12、18、24、36个月末取样测定外观、pH值、有关物质、含量，结果见表4。
表4 盐酸替罗非班注射液长期性试验结果
Figure BDA0002873192930000112
Figure BDA0002873192930000121
Figure BDA0002873192930000131

Claims (7)

1.一种盐酸替罗非班注射液及制备方法，所述的盐酸替罗非班注射液的处方包括盐酸替罗非班、醋酸钠、氯化钠、pH调节剂和渗透压调节剂氯化钠，所述制备方法包括配液、灌装、灭菌、灯检、全检、包装、入库；
所述配液和所述灌装的过程均在氮气保护下进行，所述配液包括浓配和稀配两个步骤，所述浓配包括以下步骤：
(1)工艺用水的制备：以新鲜灭菌处理后的注射用水作为本品配液用水；
(2)在浓配罐中，加入配液总体积30～50％的90～100℃注射用水，开启搅拌，降温加入处方量醋酸钠、酒石酸和氯化钠，完全溶解后，加入针用活性炭，搅拌吸附20min；
(3)开启药液泵，将浓配好的上述溶液滤至稀配罐，待浓配罐内注射用水送完后，补加注射用水至约总量80％，关闭浓配管道阀门及浓配药液泵，将所得溶液温度控制，开启搅拌，加入盐酸替罗非班，搅拌完全溶解，开启稀配罐注射用水进水阀，向稀配罐内加注射用水至近全量，搅拌均匀，检测pH值，必要时用酒石酸溶液或氢氧化钠溶液调节pH值，取药液进行中控检测，检测外观性状、pH值、含量等指标；
所述浓配的过程中氮气的压力不小于0.02Mpa，所述稀配的过程中氮气的压力不小于0.01Mpa且不大于0.02Mpa，所述灌装的过程中氮气的压力不小于0.2Mpa；
所述灭菌的条件为在121.0℃条件下保温15min-18min，在15min-30min内完成升温，并在15min-30min内完成降温。
2.根据权利要求1所述的一种盐酸替罗非班注射液及制备方法，特征在于，pH调节剂为酒石酸或氢氧化钠溶液，酒石酸溶液或氢氧化钠溶液浓度为0.1mol/L，pH值范围为5.5-6.5。
3.根据权利要求1所述的一种盐酸替罗非班注射液及制备方法，特征在于，步骤(2)所述的氯化钠的浓度控制在7.4mg/ml-8.6mg/ml。
4.根据权利要求1所述的一种盐酸替罗非班注射液及制备方法，特征在于，步骤(2)所述的降温至温度为50-80℃。
5.根据权利要求1所述的一种盐酸替罗非班注射液及制备方法，特征在于，步骤(3)所述的稀配罐温度控制在55～65℃。
6.根据权利要求1所述的一种盐酸替罗非班注射液及制备方法，其特征在于，步骤(3)所述的盐酸替罗非班含量为0.250mg/ml。
7.根据权利要求1所述的一种盐酸替罗非班注射液及制备方法，处方组成成分如下：
Figure FDA0002873192920000021
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