CN100336508C - 一种稳定的帕洛诺司琼注射液 - Google Patents

Abstract

本发明涉及帕洛诺司琼或其可药用盐的注射液，尤其是一种稳定的盐酸帕洛诺司琼注射液。本发明所涉及的注射液配方中辅料主要是葡萄糖及柠檬酸缓冲盐，辅料价格比国外产品处方中采用的甘露醇及EDTA的价格更便宜，并且减少了辅料的用量。因此，采用本发明的注射液配方生产该注射液更能节省生产成本，并且注射液的热稳定性有所提高。

Description

一种稳定的帕洛诺司琼注射液

技术领域：

本发明涉及一种更稳定的药物静脉注射液，具体涉及一种帕洛诺司琼或其可药用盐，尤其是盐酸帕洛诺司琼成为有效成分的静脉注射液。

背景技术：

盐酸帕洛诺司琼(Palonosetron Hydrochloride)化学结构式为：

化学名称是2-[(S)-1-氮杂双环[2，2，2]辛烷-3-基]-2，3，3a(S)，4，5，6-六氢-1H-苯并异喹啉-1-酮盐酸盐。

盐酸帕洛诺司琼为白色或类白色结晶性粉术，无臭无味。在水中溶解，难溶于乙醇。

盐酸帕洛诺司琼注射液为无色或几乎无色的澄明溶液。

盐酸帕洛诺司琼是瑞士Helsinn Healthcare公司研制开发的5-羟色胺3受体拮抗剂，2003年9月在美国上市其注射液(水针剂，规格：0.25mg帕洛诺司琼/5ml)，商品名是Aloxi^TM，临床上主要用于治疗癌症化疗、放疗时的呕吐反应。盐酸帕洛诺司琼是一种强效、高选择性的5-羟色胺3受体拮抗剂，其特点是对5-羟色胺3受体亲和力高、阻断作用强，毒副作用小，在体内生物衰期较长(大约40h)，对延迟期呕吐比现有其它5-羟色胺3受体拮抗剂有效，是一种安全、有效、作用持久的止吐剂。

美国专利US5202333(申请日：1991.5.22，公开日：1993.4.13)在其实施实例13中公开了盐酸帕洛诺司琼的一个口服溶液配方，一个注射剂配方和一个片剂配方。在公开的该注射剂配方中，盐酸帕洛诺司琼浓度是10-100mg/ml，采用了右旋糖酐一水合物，柠檬酸一水合物和氢氧化钠等辅料。在公开的口服溶液配方中帕洛诺司琼的浓度为1-10mg/ml。该专利无相关的中国专利。

瑞士Helsinn Healthcare公司申请的世界专利WO2004067005(公开日：2004.8.12)公开了一种用于化疗止吐的稳定的盐酸帕洛诺司琼溶液制剂，其中盐酸帕洛诺司琼浓度范围是0.01mg/ml～5.0mg/ml，优选0.05mg/ml，pH范围是4.00～6.00，辅料为柠檬酸、柠檬酸三钠、EDTA、甘露醇等。

我们在研制帕洛诺司琼的注射液过程中意外发现pH为3.00～4.00范围内，以柠檬酸、柠檬酸三钠、葡萄糖为辅料的注射液比国外市售注射液样品更稳定。并且我们通过药理试验证明按照该配方所制得的注射液无溶血性、血管刺激性和过敏反应。本发明的注射液配方中采用的辅料为柠檬酸、柠檬酸三钠、葡萄糖，而国外产品的处方中使用了甘露醇及EDTA、柠檬酸、柠檬酸三钠，其中辅料甘露醇及EDTA的价格比较昂贵。因此，本发明的注射液配方与已上市注射液相比，减少了辅料用量，尤其是较昂贵的辅料甘露醇和EDTA，从而大幅度降低了生产成本，同时提高了注射液稳定性，生产工艺简单可行，易于工业化生产。

发明内容：

本发明提供一种含帕洛诺司琼或其水溶性可药用盐的更为稳定的注射液制剂，在该注射液中帕洛诺司琼的浓度是0.01mg/ml～9mg/ml，尤其是0.03mg/ml～0.3mg/ml，优选0.25mg/ml。

本发明的帕洛诺司琼的可药用盐为盐酸盐，即盐酸帕洛诺司琼，注射液附加剂包括葡萄糖、柠檬酸、柠檬酸三钠。

本发明的注射液pH范围是3.00～7.00，优选3.00～4.00(不包括pH4.00)。

本发明的另一目的提供了稳定的盐酸帕洛诺司琼注射液的制备方法：在该制备方法中将盐酸帕洛诺司琼及已除热原的注射液附加剂配制成溶液，并用0.1M HCL调节pH至3.00～4.00(不包括pH4.00)，精虑、灌封、灭菌得成品。

上术制备方法以，具体包括以下过程：

a)将盐酸帕洛诺司琼、注射用葡萄糖、柠檬酸、柠檬酸三钠溶解于适量注射用水中，加注射用水至所需量；

b)所得溶液精虑后灌封于1ml安瓿瓶中，流通蒸汽灭菌30分钟，得1ml注射液。

盐酸帕洛诺司琼注射液，由盐酸帕洛诺司琼及已除热原的注射液附加剂配制成溶液，精虑、灌封、灭菌制得成品，所得注射液为1ml含帕洛诺司琼0.25mg。制备方法为：分别称取处方量注射液附加剂葡萄糖、柠檬酸、柠檬酸三钠加注射用水溶解，加入适量针用活性炭，加热搅拌除热原，过滤脱炭，在冷却到室温的精滤液中加入盐酸帕洛诺司琼，溶解，用0.1MHCL调节pH至3.00～4.00(不包括pH4.00)，加水至配制量，所得溶液用混合纤维素酯微孔滤膜精滤，灌封，灭菌，即得成品。

上述制备方法中，所述注射液的渗透压调节剂是葡萄糖，注射液中葡萄糖的浓度是40mg/ml～100mg/ml，优选50mg/ml～60mg/ml；所述注射液的缓冲盐是柠檬酸及柠檬酸三钠，浓度均是0.5mg/ml～5mg/ml，优选1mg/ml～1.5mg/ml。

配方研究：

1.溶液pH值调节

配制含帕洛诺司琼0.25mg/1ml及注射液附加剂的溶液，采用柠檬酸及柠檬酸三钠盐作为注射液缓冲剂使注射液pH值保持稳定，定容前用0.1M HCL分别调节pH值为3.00、3.50、3.80、4.00，加水至刻度定容，精滤，灌封，灭菌，即得成品。所制得的不同pH值的注射液样品进行稳定性试验，结果显示pH3.00～4.00的帕洛诺司琼注射液在高温(40℃、60℃)、高湿(75％RH、92％RH)、强光条件下均能保持性质稳定。因此，我们将自制注射液样品的pH调节在pH3.00～4.00(不包括pH4.00)，既回避了专利WO2004067005中注射液pH范围(4.00～6.00)，同时提高了注射液的稳定性。

2.溶液渗透压调节

由于帕洛诺司琼注射液的给药方法是静脉注射，因此需要调节注射液至与血浆渗透压相等。我们采用葡萄糖作为帕洛诺司琼注射液的渗透压调节剂。样品进行稳定性试验，有关物质无明显变化。

3.针用活性炭除热原

通过试验证明，针用活性炭对帕洛诺司琼有强烈吸附，导致加炭后的溶液中帕洛诺司琼的含量下降显著，由于本品中所含主药规格很小，每支注射液仅含帕洛诺司琼0.25mg。因此，可以通过控制环境及试验器具、并将辅料用活性炭除热原，以确保成品无热原。对于辅料溶液则需要先用活性炭除热原，然后再与帕洛诺司琼混和配制成成品。

4.灭菌方法

本发明的注射液样品采用100℃流通蒸汽灭菌30分钟，所得成品经药理卫生学检查菌检合格，并且有关物质未见明显变化。

以下通过实施例进一步阐明本发明，但不限于实施例。

实施例1

将处方量葡萄糖、柠檬酸、柠檬酸三钠加适量注射用水溶解，加入适量针用活性炭，加热搅拌，过滤脱炭，在冷却到室温的精滤液中加入精确称取的盐酸帕洛诺司琼0.25g(以碱基计算)，搅匀溶解，用0.1M HCL调节pH至3.00～4.00，加水至配制量1000ml，即帕洛诺司琼浓度为0.25mg/1ml，用混合纤维素酯微孔滤膜过滤除菌，每支安瓿分装1ml精虑液，熔封，流通蒸汽100℃灭菌30分钟，即得成品。

采用本发明所制备的注射液样品与国外市售产品在相同条件下进行稳定性试验，结果显示本发明的样品热稳定性明显提高，注射液杂质无明显变化。将本发明的盐酸帕洛诺司琼注射液样品和国外市售注射液产品(Aloxi^TM)置60℃下放置10天，观察比较两者的外观、杂质量的变化，考察制剂的热稳定性。结果显示，与国外市售产品比较，本发明的注射液样品于60℃下放置10天后，其外观、杂质量均无明显变化，表明其热稳定性有所提高。具体数据见表1：

               表1盐酸帕洛诺司琼注射液60℃热稳定性考察结果

	外观		pH值		HPLC杂质峰面积(％)
							0天	10天	0天	10天	0天	10天
	自制样品市售产品	无色澄明液体无色澄明液体	无色澄明液体无色澄明液体	3.565.03	3.555.04	0.100.12							0.252.78

Claims (8)

1.一种稳定的帕洛诺司琼注射液，其特征在于含有帕洛诺司琼或其水溶性可药用盐、葡萄糖、柠檬酸、柠檬酸三钠，注射液的pH为3.00～4.00。

2.权利要求1中所述的帕洛诺司琼水溶性可药用盐为盐酸盐。

3.根据权利要求1所述的注射液，其特征在于帕洛诺司琼的浓度是0.01mg/ml～9mg/ml。

4.根据权利要求3所述的注射液，帕洛诺司琼的浓度为0.03mg/ml～0.3mg/ml。

5.根据权利要求4所述的注射液，帕洛诺司琼的浓度为0.25mg/ml。

6.一种制备权利要求1所述的帕洛诺司琼注射液的方法，其特征在于该方法包括以下步骤：

a)将盐酸帕洛诺司琼、注射用葡萄糖、柠檬酸、柠檬酸三钠溶解于适量注射用水中，加注射用水至所需量；

b)所得溶液精虑后灌封于1ml安瓿瓶中，流通蒸汽灭菌30分钟，得1ml注射液。

7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于：

所述的葡萄糖的浓度为40mg/ml～100mg/ml；所述的缓冲盐即柠檬酸及柠檬酸三钠的浓度均为0.5mg/ml～5mg/ml。

8.根据权利要求7所述的方法，所说的葡萄糖的浓度为50mg/ml～60mg/ml；所说的柠檬酸及柠檬酸三钠的浓度均为1mg/ml～1.5mg/ml。