CN100455286C - 帕洛诺司琼注射液及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种帕洛诺司琼注射液，含有帕洛诺司琼的可药用盐及药用辅料，同时加入注射用水制得。所述的药用辅料为氯化钠。在该注射液中帕洛诺司琼的浓度为0.01～20mg/ml，优选0.05mg/ml。注射液的pH范围是6.00～8.00。制备方法是将盐酸帕洛诺司琼和辅料氯化钠，同时加入一定量的注射用水，经过超滤、除热原、滤膜过滤、灌封、灭菌得成品。

Description

帕洛诺司琼注射液及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种稳定的、配方简单的药物静脉注射液，具体涉及一种帕洛诺司琼或其可药用盐，以氯化钠为辅料，尤其是盐酸帕洛诺司琼为有效成分的静脉注射液。

背景技术

盐酸帕洛诺司琼(Palonosetron Hydrochloride)化学结构式为：

化学名称是2-[(S)-1-氮杂双环[2，2，2]辛烷-3-基]-2，3，3a(S)，4，5，6-六氢-1H-苯并异喹啉-1-酮盐酸盐。盐酸帕洛诺司琼为白色或类白色结晶性粉末，无臭无味。在水中溶解，难溶于乙醇。盐酸帕洛诺司琼注射液为无色或几乎无色的澄明溶液。盐酸帕洛诺司琼是由瑞士Mgi Pharma Inc.及合作伙伴Hnelsinn Healthcare Sa研制开发的最新的高效、高选择性的5-羟色胺3受体拮抗剂，于2003年7月25日首先在美国获准上市，商品名：AloxiTM(暂译为阿乐喜)。上市剂型为注射剂，规格为0.25mg(按帕洛诺司琼计)/5ml。适应症主要用于预防中、高度致吐性化疗(CT)开始和重复疗程中相关的急性和迟发性恶心和呕吐。该药的特点是对5-羟色胺3受体拮抗剂亲和力高、阻断作用强、毒副作用小、在体内半衰期较长(大约为40小时)，对延迟期呕吐比现有其它5-羟色胺3受体拮抗剂有效。由于盐酸帕洛诺司琼在疗效、副反应、安全性、耐受性、方便性及药物经济学方面综合比较，优于其他司琼类药物。

美国专利US5202333(申请日：1991.5.22)在其实施例13中公开了盐酸帕洛诺司琼的一个口服溶液配方、一个注射剂配方和一个片剂配方。在公开的该注射剂配方中，盐酸帕洛诺司琼的浓度是10～100mg/ml，采用了右旋糖苷一水合物、柠檬酸一水合物和氢氧化钠等辅料，该组分的pH值为3.7。但其稳定性差，达不到各国贮存稳定期的药政要求。

瑞士Helsinn Healthcare Sa公司的国际专利申请WO2004067005(公开日：2004.8.12)也公开了一种用于化疗止吐的稳定的盐酸帕洛诺司琼溶液制剂，其中盐酸帕洛诺司琼浓度范围是0.01mg/ml～5.0mg/ml，优选0.05mg/ml，pH范围是4.00～6.00，辅料为柠檬酸、柠檬酸三钠、EDTA、甘露醇等。该组分为市售注射液的配方，被认为相当稳定，其贮存稳定期可达1-2年以上。但其成本高。

发明内容

本发明为解决现有技术存在的稳定性及成本高的不足之处，而提供一种含帕洛诺司琼或其可药用盐的稳定的注射液。

本发明进一步目的是提供一种盐酸帕洛诺司琼注射液的制备方法。该方法生产成本低，生产工艺简单可行。

本发明为解决上述技术问题而采用如下的技术方案：一种帕洛诺司琼注射液，含有帕洛诺司琼的可药用盐及药用辅料，同时加入注射用水制得。所述的药用辅料为氯化钠。

在该注射液中帕洛诺司琼的浓度为0.01～20mg/ml，优选0.05mg/ml。

本发明的帕洛诺司琼的可药用盐为无机酸盐如盐酸盐、磷酸盐、硫酸盐以及其它有机酸盐等，优选为盐酸盐即盐酸帕洛诺司琼。

本发明的帕洛诺司琼注射液所采用的药用辅料仅为氯化钠，同时氯化钠可作为等渗调节剂和稳定剂、其中氯化钠的浓度范围为1～30mg/ml，优选9mg/ml。

本发明注射液的pH范围是6.00～8.00。

本发明提供了稳定的盐酸帕洛诺司琼注射液的制备方法：是将盐酸帕洛诺司琼和注射液药用辅料氯化钠，同时加入一定量的注射用水配成溶液，经过超滤、除热原、滤膜过滤、灌封、灭菌得成品。

制备方法也可为：称取组分量盐酸帕洛诺司琼和注射液药用辅料氯化钠，用适量的注射用水搅拌溶解，加入注射用水至配制量。用板框式超滤器超滤，配备1万截留分子量的聚醚砜膜，除热原。测中间体含量。微孔滤膜过滤，灌封，灭菌。检漏，灯检，包装。即得成品。

因盐酸帕洛诺司琼易溶于水，故采用常规的注射用水作溶剂。在组分筛选中主要考察制剂的pH、渗透压以及稳定性是否符合要求。

1、制剂的pH值：

参考WO2004067005专利申请，该文献认为帕洛诺司琼在pH＝5时较稳定，因此，对辅料的种类和用量进行筛选时，我们考察了pH＝5时的制剂组分。同时，考虑到生产成本和生产工艺的便利性，还考察了简单组分pH＝6.8左右的氯化钠注射水溶液。在研究中我们发现，上述简单组分的pH＝6.8左右的氯化钠注射水溶液与pH＝5时的制剂组分两者稳定性相当，都可以满足制剂的要求。结果显示pH范围是6.00～8.00的帕洛诺司琼注射液在高温(40℃、60℃)、低温(2～8℃)、高湿(75％RH、92％RH)、光照条件均能保持理化性质稳定。

2、溶液渗透压：

由于帕洛诺司琼注射液一般为静脉给药，因此需要调节注射液至与血浆渗透压相等，本发明注射剂采用氯化钠作为帕洛诺司琼注射液的渗透压调节剂，样品进行稳定性试验，有关物质无明显的变化，证明本发明的帕洛诺司琼注射液在高温(60℃)条件下保持稳定。

3、除热原工艺：

通常生产中用于除热原的方法有活性炭除热原，超滤除热原等。本发明比较各方法的优劣，采用超滤除热原。此法避免了活性炭的粉尘飞扬，效果比较可靠。另外考察了超滤膜的吸附。发现超滤膜约吸附大约5％左右的药物，在可以接受的范围内。具体使用时，采用板框式超滤器，配备1万截留分子量的PES膜。

4、灭菌方法：

本发明采用121℃湿热灭菌20分钟，所得成品经药理卫生学检查菌检合格，并且有关物质未见明显变化。

在研究中，我们比较了自制样品与市售帕洛诺司琼注射液(含有甘露醇和EDTA)具有相同的稳定性。同时我们还通过药理试验证明按照该配方所制得的注射液无溶血性、血管刺激性和过敏反应。

本发明的注射液组分采用的辅料仅为氯化钠。而已有产品组分使用了甘露醇及EDTA、柠檬酸、柠檬酸三钠，其中辅料甘露醇和EDTA的价格比较昂贵。因此，本发明与已有注射液相比，没有采用EDTA，而采用了较为便宜的辅料，从而大幅度降低了生产成本，同时提高了注射液稳定性，生产工艺简单可行，易于工业化生产。

下面结合实施例来进一步说明本发明。但不限于实施例范围。

具体实施方式

实施例1  盐酸帕洛诺司琼注射液的制备

(1)组分筛选的具体研究过程及实验结果

根据盐酸帕洛诺司琼易溶于水的性质，采用注射用水为溶剂，制备了以下5个组分，其中组分3、4的组成与市售产品相似。具体组分组成及影响因素考察的结果见表1。

表1盐酸帕洛诺司琼组分筛选表

组分成分	组分1	组分2	组分3	组分4	组分5	组分6(市售处方)
							盐酸帕洛诺司琼(g)	0.28	0.28	0.28	0.28	0.28	0.28
柠檬酸(g)	-	25.5	4.2	0.8	25.5	7.8
							磷酸氢二钠(g)	-	92	-	-	92	-
柠檬酸钠(g)	-	-	13.25	18.5	-	18
							EDTA-2Na(g)	-	2.5	2.5	2.5	-	2.5
氯化钠(g)	45.0	18.0	36.5	32.5	19.2	-
							甘露醇(g)	-	-	-	-	-	207
注射用水加至(m1)	5000	5000	5000	5000	5000	5000
							pH值	6.80	5.00	5.00	5.00	5.00	5.10
共制成(支)	1000	1000	1000	1000	1000	1000

制备工艺：

按组分1的量精确称取盐酸帕洛诺司琼0.28g，氯化钠45g，用适量的注射用水搅拌溶解，加入注射用水至配制量5000ml，即帕洛诺司琼的浓度为0.05mg/ml，用板框式超滤器超滤，配备1万截留分子量的聚醚砜膜，除热原。测中间体含量。微孔滤膜过滤，灌封，121℃湿热灭菌20分钟。检漏，灯检，包装。即得成品。

按上述组分1注射液成品的制备操作方法，分别制成组分2、组分3、组分4、组分5的盐酸帕洛诺司琼注射液成品。

按上述组分1注射液成品的制备操作方法，制成组分6(为市售盐酸帕洛诺司琼注射液配方)的注射液成品，并为参考实施例。

实施例2  稳定性试验

将实施例1制得的盐酸帕洛诺司琼注射液样品(组分1～5)和国外市售注射配方样品(组分6)置于60℃影响因素烘箱中，放置10天，观察比较它们在0天、第5天和第10天的外观、杂质量的变化，考察制剂的热稳定性。用高效液相色谱法测定其在0天、第5天和第10天的有关物质。结果显示，与市售产品比较，实施例1制得的注射液样品于60℃下放置5天和10天后，其外观、杂质量均无明显变化，表明其热稳定性较好。具体数据见表2。

表2不同组分在高温60℃条件下测定有关物质的结果(％)

结论：采用本发明所制备的注射液样品与国外市售产品组分样品在相同条件下进行稳定性试验，结果显示本发明的盐酸帕洛诺司琼注射液热稳定性与国外上市组分样品一致，注射液杂质均无明显变化，所以，本发明的盐酸帕洛诺司琼注射液具有良好的稳定性，储存稳定期可保持在2年以上。

实施例3  药理学实验

根据《药品注册管理办法》的要求，我们对盐酸帕洛诺司琼注射液进行了过敏性、溶血性和局部刺激性等特殊安全性试验。

豚鼠全身主动过敏试验(ASA)中，将24只FMMU豚鼠，按性别和体重等随机分成阴性对照组、阳性对照组和盐酸帕洛诺司琼低、高剂量组(0.019和0.058mg/kg·bw，分别按临床一次静脉注射拟用量的1和3倍换算给药量)。腹腔注射给药，隔日一次，连续三次。各组动物分别于末次注射后第12天激发。结果阴性对照组豚鼠未出现明显过敏反应症状，阳性对照组豚鼠全部死亡，盐酸帕洛诺司琼注射液低、高剂量组豚鼠未出现明显过敏反应症状。盐酸帕洛诺司琼注射液全身主动过敏试验结果为阴性。

兔血管刺激性试验中，对4只新西兰兔采用同体左右侧耳朵对比法，左耳给予盐酸帕洛诺司琼注射液0.05mg/mL(临床一次静脉注射拟用浓度)，右耳给予等体积氯化钠注射液作对照，耳缘静脉注射给药，每天一次，连续三天。2只兔子于末次给药后48小时剖检，另2只在末次给药后2周恢复期结束后剖检。结果4只动物双耳血管轮廓较清晰，兔耳厚薄均匀，未见明显改变；病理组织学检查，动物双耳血管未见组织变性或坏死等显著刺激性反应。提示盐酸帕洛诺司琼注射液血管刺激性试验符合规定。

体外溶血试验中，加入浓度为0.05mg/mL的盐酸帕洛诺司琼注射液，各支药液管在3小时内不产生溶血作用。盐酸帕洛诺司琼注射液体外溶血性试验阴性。

Claims (8)

1.一种帕洛诺司琼注射液，其由帕洛诺司琼的可药用盐及药用辅料，同时加入注射用水制得；其特征在于：所述的药用辅料为氯化钠；帕洛诺司琼的浓度为0.01～20mg/ml，氯化钠的浓度为1～30mg/ml。

2.如权利要求1所述的帕洛诺司琼注射液，其特征在于：所述的帕洛诺司琼的可药用盐为无机酸盐或有机酸盐中的一种。

3.如权利要求1或2所述的帕洛诺司琼注射液，其特征在于：所述的帕洛诺司琼的可药用盐为盐酸盐即盐酸帕洛诺司琼。

4.如权利要求1所述的帕洛诺司琼注射液，其特征在于：所述的帕洛诺司琼的浓度为0.05mg/ml，氯化钠的浓度为9mg/ml。

5.如权利要求1所述的帕洛诺司琼注射液，其特征在于：注射液的pH范围是6.00～8.00。

6.如权利要求3所述的帕洛诺司琼注射液的制备方法：

称取组分量盐酸帕洛诺司琼和注射液药用辅料氯化钠，同时加入一定量的注射用水配成溶液，经过超滤、除热原、滤膜过滤、灌封、灭菌得成品。

7.如权利要求6所述的帕洛诺司琼注射液的制备方法，其特征在于：所述的超滤、除热原步骤是，用板框式超滤器超滤，配备1万截留分子量的聚醚砜膜，除热原。

8.如权利要求6所述的帕洛诺司琼注射液的制备方法，其特征在于：所述的灭菌步骤是，采用121℃湿热灭菌20分钟。