CN101007004A - 安全稳定的帕洛诺司琼注射液 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种安全、稳定的帕洛诺司琼或其药物上可接受盐的注射液，注射液中含帕洛诺司琼或其药物上可接受盐、pH缓冲剂、pH调节剂和等渗调节剂、金属络合剂。
Description
技术领域
本发明属于医药领域，涉及药物制剂及其制备工艺。特别是涉及帕洛诺司琼注射制剂及其制备工艺。
背景技术
肿瘤化疗药物会引起不同程度的恶心、呕吐，影响癌症患者对治疗的顺应性。化疗引起呕吐的机制已被初步阐明，当化疗药物到达小肠黏膜内的嗜铬细胞时引起5-HT(5-羟色胺，5-Hydroxytryptamine)的大量释放，激活小肠内的大量5-HT3受体，该刺激通过迷走传入神经传到化学催吐感应区(CTZ)，CTZ再传导到延髓的呕吐中枢，活化脑干受体，并由呕吐中枢将信号经迷走传出神经传递到胃肠、呼吸、胸、腹部肌肉等靶位，引起呕吐反射。5-HT3受体拮抗剂主要通过竞争性地阻断消化道粘膜释放出的5-HT与5-HT3受体结合，从而具有抗呕吐的作用。自第一代高选择性5-HT3受体拮抗剂昂丹司琼(ondansetron)问世以来，一批5-HT3拮抗剂药物相继问世，如罗氏公司的格拉司琼(granisetron)、诺华公司的托烷司琼(tropisetron)、安万特公司的多拉司琼(dolasetron)等等。
帕洛诺司琼(Palonosetron)是新的高效、高选择性的5-HT3受体拮抗剂，结构式如下：
盐酸帕洛诺司琼注射液于2003年首先在美国获准上市，商品名：ALOXI。临床研究表明，盐酸帕洛诺司琼0.25mg/天给药，能有效控制癌症患者化疗引起的急性与延迟性恶心和呕吐，有效率及有效时间是目前上市的同类药物中最好的，大大优于昂丹司琼、格拉司琼、托烷司琼、多拉司琼，比较这几种5-HT3受体拮抗剂与5-HT3受体的结合力发现，帕洛诺司琼对5-HT3受体有更强的结合力，其与受体结合活性比其它的品种强几十至上百倍。帕洛诺司琼体内半衰期长(大于40小时)，其在不良反应及安全性方面与同类药物相比有明显改善，不但能有效控制化疗引起的急性恶心和呕吐，也是第一个能有效控制化疗引起的慢性(延迟性)恶心和呕吐的5-HT3受体拮抗剂。
根据ALOXI的产品说明书，盐酸帕洛诺司琼注射液每支5ml，内含0.25mg帕洛诺司琼、207.5mg甘露醇、一定剂量的EDTA二钠(Disodium Edetate，又名乙烯二胺四乙酸二钠盐)和pH缓冲剂柠檬酸，pH值为4.5～5.5。
国际专利申请WO2004067005A1公开了帕洛诺司琼及其药物上可接受盐的药学稳定的溶液型制剂。选择了性质稳定的主药浓度范围，pH范围，及等渗调节剂、金属络合剂和pH缓冲剂等辅料的种类及最佳浓度范围。在此专利中描述了EDTA(Edetate，又名乙烯二胺四乙酸)作为金属络合剂，其含量范围在0.005mg/ml～1mg/ml，无论是EDTA还是EDTA二钠都易络合血中钙离子，容易导致低血钙、血压下降，严重者能引发肾脏机能损害等后遗症。因此发明者希望能生产一种具有良好稳定性，更能保证安全性的帕洛诺司琼注射液。
发明者在实验室中对帕洛诺司琼注射液的处方进行了研究，根据ALOXI说明书，发明者制备了(1)盐酸帕洛诺司琼注射液，(2)EDTA二钠空白的注射液(注射液中除不含有EDTA二钠外其它成分含量与前者完全一致)。在随后的稳定性对比实验中，发明者惊喜的发现EDTA二钠盐对注射液的稳定性没有任何的贡献，甚至(2)号注射液的稳定性在某些指标上要优于(1)号注射液。
然而，在车间试生产中，由于大规模生产及储存条件下所必然产生的一些影响因素使不含EDTA二钠盐的注射液表现出颜色不合格，稳定性差的问题。如何同时解决帕洛诺司琼注射液的安全性问题和稳定性问题成为一个难题。
发明内容
本发明的目的是提供一种帕洛诺司琼或其药物上可接受盐的注射液，与现有技术相比此注射液除有优良的稳定性外还具有更高的安全性。本发明通过加入适当量的EDTA钙二钠(Calcium Disodium Edetate，又名乙烯二胺四乙酸钙二钠盐)，不仅获得了稳定性很好的帕洛诺司琼或其药物上可接受盐的注射液，并且在安全性上较现有技术更优越，从而达到了本发明的目的。
本发明的另一个目的是提供帕洛诺司琼或其药物上可接受盐的注射液的制备方法。
本发明的再一个目的是提供帕洛诺司琼或其药物上可接受盐的注射液作为5HT3受体拮抗剂的用途。
本发明提供如下的技术方案：
注射液中含有帕洛诺司琼或其药物上可接受盐、pH缓冲剂、pH调节剂、等渗调节剂，金属络合剂。
上述技术方案中，帕洛诺司琼或其药物上可接受的盐的浓度为0.005mg/ml到2mg/ml，优选的浓度为0.01mg/ml到0.5mg/ml，更优选的浓度为0.025mg/ml到0.25mg/ml，最优选的为0.05mg/ml。
所述的帕洛诺司琼药物上可接受的盐，包括无机酸帕洛诺司琼盐如：盐酸帕洛诺司琼、氢溴酸帕洛诺司琼、硫酸帕洛诺司琼、硝酸帕洛诺司琼、磷酸帕洛诺司琼；有机酸帕洛诺司琼盐如：乙酸帕洛诺司琼、丙酸帕洛诺司琼、丁酸帕洛诺司琼、戊酸帕洛诺司琼、己酸帕洛诺司琼、庚酸帕洛诺司琼、环戊酸帕洛诺司琼、环己酸帕洛诺司琼、乙二酸帕洛诺司琼、丙酮酸帕洛诺司琼、乳酸帕洛诺司琼、丙二酸帕洛诺司琼、琥珀酸帕洛诺司琼、苹果酸帕洛诺司琼、马来酸帕洛诺司琼、富马酸帕洛诺司琼、酒石酸帕洛诺司琼、柠檬酸帕洛诺司琼、苯甲酸帕洛诺司琼、肉桂酸帕洛诺司琼、苯基乙酸帕洛诺司琼、甲磺酸帕洛诺司琼、乙磺酸帕洛诺司琼、2-羟乙基磺酸帕洛诺司琼、苯磺酸帕洛诺司琼、对氯苯磺酸帕洛诺司琼、甲苯磺酸帕洛诺司琼、樟脑磺酸帕洛诺司琼、叔戊酸帕洛诺司琼、月桂硫磺酸帕洛诺司琼、葡萄糖酸帕洛诺司琼、谷氨酸帕洛诺司琼、羟萘甲酸帕洛诺司琼、水杨酸帕洛诺司琼、硬脂酸帕洛诺司琼、己二烯二酸帕洛诺司琼。优选盐酸帕洛诺司琼。
如无特别说明，本发明所述的帕洛诺司琼或其药物上可接受盐的浓度都是指活性成分帕洛诺司琼的浓度。
上述方案中所述的pH缓冲剂可以稳定注射液的pH，pH缓冲剂选自柠檬酸的钠盐或铵盐、磷酸的钠盐或铵盐、醋酸的钠盐或铵盐，优选柠檬酸的钠盐、磷酸的钠盐、醋酸的钠盐，更优选磷酸的钠盐，pH缓冲剂浓度约为0.0002mol/L到0.5 mol/L，优选约为0.005mol/L到0.2 mol/L。
上述方案中所述的pH调节剂为氢氧化钠或盐酸，调节为pH4.0-6.0，优选的pH为4.5-5.5，最优选的pH为5.5。
上述方案中所述的等渗调节剂选自：氯化钠、葡萄糖、甘露醇、甘油、乳糖、山梨醇、甘氨酸、蔗糖，或其两种和两种以上的组合物，优选氯化钠、葡萄糖、甘露醇、甘油、乳糖，或其两种和两种以上的组合物。
上述方案中所含金属离子络合剂是EDTA钙二钠，其浓度为0.001％-0.1％，优选浓度为0.01％-0.075％。
本发明的帕洛诺司琼或其药物上可接受盐的注射液的制备工艺如下：将处方量的赋型剂、缓冲剂，金属络合剂用注射用水溶解并适当稀释，用氢氧化钠或盐酸调节溶液pH至预定值之后，加入活性炭吸附。粗滤后，加入处方量的帕洛诺司琼或其药物上可接受盐溶解并搅拌均匀，再补充注射用水至全量。过滤后检测中间体含量、pH，合格后灌封，灭菌。
本发明注射液与通常注射液制备工艺不同，不是在浓溶液配置后加入活性炭吸附，而是采用先将空白辅料浓溶液经过活性炭吸附后再加入活性成分的工艺，否则活性成分将大量被活性炭吸附，含量明显降低。
在制剂处方研究中发明人发现，溶液中帕洛诺司琼或其药物上可接受盐的浓度过高会降低注射液的稳定性，但如果浓度太低，制剂的体积和重量就会过大，对生产和使用不利，所以控制药物浓度在0.005mg/ml到2mg/ml之间是理想的。本品用药剂量小(通常单剂量给药0.25mg)，且给药时需缓慢推注，药物浓度太大不利于均匀推注给药，且对用药的安全性不利。所以优选的浓度为0.01mg/ml到0.5mg/ml，更优选的浓度为0.025mg/ml到0.25mg/ml，最优选的为0.05mg/ml。
帕洛诺司琼或其药物上可接受盐的注射液的稳定性和溶液的pH的控制范围有关。实验中发现，不加入缓冲剂的帕洛诺司琼注射液在灭菌过程中pH的变化随温度和受热时间的不同而波动明显，灭菌后的加速实验中样品的稳定性差且无良好重现性。实验表明，加入缓冲剂的帕洛诺司琼注射液(pH3.0-7.5)在灭菌前后主要活性成分没有明显降解，pH对稳定性的影响表现在加速试验中，当注射液pH在4.0-6.0时有较好的稳定性，优选的pH为4.5-5.5，最优选的pH为5.5。
缓冲剂可选用柠檬酸盐、磷酸盐和醋酸盐，实验表明，柠檬酸、磷酸和醋酸的钠盐的缓冲能力和在灭菌过程中的稳定性要明显优于它们的铵盐，加入柠檬酸、磷酸和醋酸的钠盐作为缓冲剂的帕洛诺司琼注射液在灭菌过程中pH无明显变化。加速试验中，相同pH条件下，使用柠檬酸的钠盐和磷酸的钠盐的帕洛诺司琼注射液稳定性优于使用醋酸的钠盐作为缓冲剂的帕洛诺司琼注射液。
在中试样品的长期稳定性试验中发现：使用磷酸盐作为pH缓冲剂的帕洛诺司琼注射液在长时间(超过18个月)储存后比使用柠檬酸盐的帕洛诺司琼注射液澄明度更好。
缓冲剂需达到一定浓度才有理想的缓冲作用。实验中发现，在缓冲剂浓度为0.0002mol/L时溶液已经出现一定的缓冲作用，随着缓冲剂浓度的增加缓冲效果也随之增加，当缓冲剂浓度增加到0.005mol/L以后，缓冲效果显著增加，当缓冲剂浓度超过0.2 mol/L时缓冲效果的变化趋势减小，当缓冲剂浓度超过0.5mol/L时缓冲效果基本没有变化。因此，pH缓冲剂浓度约为0.0002mol/L到0.5 mol/L，优选约为0.005mol/L到0.2 mol/L。
由于柠檬酸根离子会络合血液中的钙离子，造成钙质流失，为了确保用药的安全性，柠檬酸盐在注射剂中不宜过多使用，这就限制了柠檬酸盐的缓冲作用。磷酸盐在本药物注射液中缓冲能力强，稳定性好，同时毒副作用小，所以最适宜使用的缓冲剂是磷酸的钠盐。
采用本发明处方制备的帕洛诺司琼注射液，在不加入EDTA钙二钠的条件下仍可以达到符合要求的稳定性。但在大规模生产和储存中由于管道材质的不同，溶液中可能含有金属离子，从而直接影响到帕洛诺司琼注射液的稳定性。因此需加入EDTA钙二钠作为金属络合剂以保证注射液的稳定性。本发明采用EDTA钙二钠作为金属离子络合剂，不但稳定性好，还可以避免EDTA二钠可能引起的安全性问题，例如导致低血钙、血压下降，引发肾脏机能损害等后遗症。同时，通过加速实验发现，本发明注射液在稳定性方面完全达到质量要求。
本发明中的帕洛诺司琼或其可药用盐的注射液，在保证稳定性的前提下，与现有技术相比毒性更低、副作用更小。
本发明的帕洛诺司琼或其药物上可接受盐的注射液可作为5HT3受体拮抗剂用于治疗癌症患者化疗引起的急性与延迟性恶心和呕吐。
具体实施方式：
实施例1盐酸帕洛诺司琼注射液
制剂处方(以1000ml计)：
盐酸帕洛诺司琼 0.0112g(含帕洛诺司琼0.01g)
柠檬酸钠 1g
葡萄糖 60g
EDTA钙二钠 0.1g
稀盐酸 适量
注射用水加至 1000ml
按照以下步骤制备：将处方量的柠檬酸钠、葡萄糖和EDTA钙二钠用注射用水溶解并适当稀释，用稀盐酸调节溶液pH至4.5后，加入活性炭吸附。粗滤后，加入处方量的盐酸帕洛诺司琼溶解并搅拌均匀补充注射用水至全量。过滤后检测含量、pH，合格后灌封，灭菌。
实施例2盐酸帕洛诺司琼注射液
制剂处方(以1000ml计)
盐酸帕洛诺司琼 0.5615g(含帕洛诺司琼0.5g)
磷酸二氢钠 50g
氯化钠 9.0g
EDTA钙二钠 0.75g
氢氧化钠 适量
注射用水加至 1000ml
按照以下步骤制备：将处方量的磷酸二氢钠、氯化钠和EDTA钙二钠用注射用水溶解并适当稀释，用氢氧化钠调节溶液pH至5.5之后，加入活性炭吸附。粗滤后，加入处方量的盐酸帕洛诺司琼溶解并搅拌均匀补充注射用水至全量。过滤后检测含量、pH，合格后灌封，灭菌。
实施例3盐酸帕洛诺司琼注射液
制剂处方(以1000ml计)
盐酸帕洛诺司琼 0.0562g(含帕洛诺司琼0.05g)
柠檬酸 20g
甘露醇 41.5g
EDTA钙二钠 0.5g
氢氧化钠 活量
注射用水加至 1000ml
按照以下步骤制备：将处方量的柠檬酸、甘露醇和EDTA钙二钠用注射用水溶解并适当稀释，用氢氧化钠调节溶液pH至5.5之后，加入活性炭吸附。粗滤后，加入处方量的盐酸帕洛诺司琼溶解并搅拌均匀补充注射用水至全量。过滤后检测含量、pH，合格后灌封，灭菌。
实施例4盐酸帕洛诺司琼注射液
制剂处方(以1000ml计)
盐酸帕洛诺司琼 0.2807g(含帕洛诺司琼0.25g)
磷酸二氢钠 10g
甘露醇 41.5g
EDTA钙二钠 0.7g
氢氧化钠 适量
注射用水加至 1000ml
按照以下步骤制备：将处方量的磷酸二氢钠、甘露醇和EDTA钙二钠用注射用水溶解并适当稀释，用氢氧化钠调节溶液pH至5.0之后，加入活性炭吸附。粗滤后，加入处方量的盐酸帕洛诺司琼溶解并搅拌均匀补充注射用水至全量。过滤后检测含量、pH，合格后灌封，灭菌。
实施例5盐酸帕洛诺司琼注射液
制剂处方(以1000ml计)
盐酸帕洛诺司琼 0.0281g(含帕洛诺司琼0.025g)
磷酸二氢钠 0.05g
甘露醇 41.5g
EDTA钙二钠 0.2g
氢氧化钠 活量
注射用水加至 1000ml
按照以下步骤制备：将处方量的磷酸二氢钠、甘露醇和EDTA钙二钠用注射用水溶解并适当稀释，用氢氧化钠调节溶液pH至5.5之后，加入活性炭吸附。粗滤后，加入处方量的盐酸帕洛诺司琼，溶解并搅拌均匀补充注射用水至全量。过滤后检测含量、pH，合格后灌封，灭菌。
实施例6盐酸帕洛诺司琼注射液
制剂处方(以1000ml计)
盐酸帕洛诺司琼 0.0056g(含帕洛诺司琼0.005g)
柠檬酸 0.1g
甘露醇 41.5g
EDTA钙二钠 0.01g
盐酸 活量
注射用水加至 1000ml
按照以下步骤制备：将处方量的柠檬酸、甘露醇和EDTA钙二钠用注射用水溶解并适当稀释，用盐酸调节溶液pH至4.0之后，加入活性炭吸附。粗滤后，加入处方量的盐酸帕洛诺司琼，溶解并搅拌均匀补充注射用水至全量。过滤后检测含量、pH，合格后灌封，灭菌。
实施例7盐酸帕洛诺司琼注射液
制剂处方(以1000ml计)
盐酸帕洛诺司琼 2.246g(含帕洛诺司琼2g)
柠檬酸钠 100g
甘油 10g
乙二胺四乙酸钙钠 1g
氢氧化钠 适量
注射用水加至 1000ml
按照以下步骤制备：将处方量的柠檬酸钠、甘油和EDTA钙二钠用注射用水溶解并适当稀释，用氢氧化钠调节溶液pH至6.0之后，加入活性炭吸附。粗滤后，加入处方量的盐酸帕洛诺司琼，溶解并搅拌均匀补充注射用水至全量。过滤后检测含量、pH，合格后灌封，灭菌。
实施例8稳定性研究
根据《中国药典》2000年版二部附录药物稳定性试验指导原则，对本发明的盐酸帕洛诺司琼注射液进行了加速试验、长期试验，以说明制剂的稳定性能够满足运输、存储、使用的质量要求。
加速试验中取3批制剂样品(实施例3、5和6)适量，市售包装，40±2℃的条件下放置6个月，分别在试验的0、1、2、3、6个月取样1次，考察其外观性状、pH值、澄明度、有关物质、非对映异构体及含量。结果见表1。
表1三批样品加速试验结果
长期试验中，取3批制剂样品(实施例3、5和6)适量，市售包装，在25±2℃，条件下放置24月，并于试验的第0、3、6、9、12、18、24个月末取样1次，考察其外观性状、pH值、无菌、澄明度、有关物质、非对映异构体及含量。结果见表2。
表2三批样品长期试验结果
结论：经加速6个月和长期留样24个月试验考察，与0月相比，各项指标均无明显变化，能够满足质量要求，说明本发明在现有包装条件下较稳定，本发明处方中加入EDTA钙二钠代替EDTA二钠仍能保证制剂的稳定性。
Claims (10)
1.一种帕洛诺司琼或其药物上可接受盐的注射液，包括：pH缓冲剂、pH调节剂、等渗调节剂和金属络合剂，其中金属络合剂为乙烯二胺四乙酸钙二钠盐。
2.权利要求1所述的乙烯二胺四乙酸钙二钠盐浓度为0.001％-0.1％。
3.权利要求2所述的乙烯二胺四乙酸钙二钠盐浓度为0.01％-0.075％。
4.权利要求1或2所述的pH缓冲剂是柠檬酸的钠盐、磷酸的钠盐、醋酸的钠盐。
5.权利要求4所述的pH缓冲剂是柠檬酸的钠盐、磷酸的钠盐。
6.权利要求5所述的pH缓冲剂是磷酸的钠盐。
7.权利要求1所述的pH缓冲剂的浓度为0.0002mol/L到0.5mol/L。
8.权利要求7所述的pH缓冲剂的浓度为0.005mol/L到0.2mol/L。
9.权利要求1所述的帕洛诺司琼或其药物上可接受盐是盐酸帕洛诺司琼。
10.权利要求1所述的注射液的制备方法，其特征如下：
将处方量的赋型剂、缓冲剂，金属络合剂用注射用水溶解并适当稀释，用氢氧化钠或盐酸调节溶液pH至预定值之后，加入活性炭吸附，粗滤后，加入处方量的帕洛诺司琼或其药物上可接受盐，溶解并搅拌均匀，再补充注射用水至全量。
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Owner name: CHIA TAI TIANQING PHARMACEUTICAL GROUP CO., LTD. Free format text: FORMER NAME: JIANGSU ZHENGDA TIANQING PHARMACEUTICAL CO., LTD. |
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Addressee: Yu Fei Document name: Notification of Passing Examination on Formalities |