CN101953781B - 盐酸伊立替康溶液型注射剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种盐酸伊立替康溶液型注射剂及其制备方法，其特征在于，该注射剂含缓冲盐，不含稳定剂山梨醇。此外，本发明还公开了盐酸伊立替康注射剂的制备方法。通过本发明方法得到的盐酸伊立替康注射剂，质量稳定，用药安全，且生产成本低。

Description

盐酸伊立替康溶液型注射剂及其制备方法
技术领域
本发明涉及盐酸伊立替康制剂领域，具体涉及一种盐酸伊立替康注射剂及其制备方法。
背景技术
盐酸伊立替康(Irinotecan，CPT-11)是日本Daiichi Seiyaku公司和YakultHonsha公司联合开发的水溶性喜树碱类衍生物，化学名为(+)-(4S)-4，11-二乙基-4-羟基-9[(4-哌啶基哌啶)羰基]-1H-吡喃并[3′，4′：6，7]吲哚嗪[1，2-b]喹啉-3，14-(4H，12H)-二酮盐酸盐三水合物。盐酸伊立替康是经过修饰的天然喜树碱的衍生物，是一种疗效确切、毒副作用较小的抗癌药物，是晚期大肠癌的特效药。对于经含5-氟尿嘧啶化疗失败的患者，本品可作为二线治疗，同时对小细胞和非小细胞肺癌及宫颈癌和卵巢癌亦有效，是特异性抑制DNA拓扑异构酶I的抗肿瘤药。
目前国内生产的盐酸伊立替康制剂大部分为冻干粉针剂，而药品中几乎95％以上的注射剂为水溶液剂型，只有对水不稳定的药物才采用冻干粉针剂。冻干粉剂与水溶液比较有如下缺点：1.生产成本高；2.非最终灭菌，无菌保障水平低，工艺复杂，生产环境与设备要求高；3.使用不方便，需注入溶液再溶解，增加了污染的机会。
而目前国内外厂家生产的盐酸伊立替康注射液，其处方中都含有相当量的山梨醇作为稳定剂，这不仅增加了成本，也提高了患者用药的风险。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种盐酸伊立替康溶液型注射剂及其制备方法，以克服现有技术的不足。
发明人经过大量的试验，惊奇的发现，即使注射液处方中不加山梨醇，只要选择合适的缓冲盐，稳定性依然良好。制备过程中如果选择合适的容器材质，稳定性会更好。
本发明所述的一种盐酸伊立替康溶液型注射剂，其特征在于，该注射剂由盐酸伊立替康、缓冲盐和水组成，不含稳定剂山梨醇；
所述盐酸伊立替康溶液型注射剂中，以所述注射剂的体积为基准，盐酸伊立替康的浓度为1～35mg/ml，优选20mg/ml，pH值为2.5～4.5；
所述缓冲盐选自枸橼酸及其盐、草酸及其盐、醋酸及其盐、丙二酸及其盐、乳酸及其盐、磷酸及其盐、琥珀酸及其盐、酒石酸及其盐、富马酸及其盐、马来酸及其盐、碳酸及其盐或苯甲酸及其盐中的一种，优选乳酸及其盐；
所述的盐优选为钠盐；
上述的盐酸伊立替康溶液型注射剂的制备方法，包括如下步骤：将盐酸伊立替康用注射用水溶解，加入浓度为0.5～1M、pH为2.0～5.0的缓冲盐溶液调节pH值为2.5～4.5，加水定容，过滤，封装，湿热灭菌，即可获得产品。
优选的，申请人还发现，在配制溶液过程中如果使用的容器材质为非金属，优选搪瓷或玻璃，注射液的稳定性会更好。
本发明克服了冻干粉针剂的缺点，而且与含有山梨醇的溶液型的对照品(法国安万特公司生产的开普拓，规格为2ml∶40mg(体积∶重量))相比，本发明的产品质量更加稳定，处方更加简单，同时减少了患者的用药风险，生产成本也明显降低。
具体实施方式
采用HPLC检测，对照品的长期稳定性数据如下：
  指标   0天   3个月   6个月   9个月   12个月
  含量％   96.71   96.24   96.31   96.05   95.88
  单个最大/总杂质％   0.08/0.30   0.09/0.30   0.10/0.35   0.13/0.40   0.14/0.45
对照品为法国安万特公司生产的开普拓，规格为2ml∶40mg(体积∶重量)
实施例1
在玻璃容器中，将40g盐酸伊立替康用注射用1600ml水溶解，加入浓度为0.5M、pH为2.5的乳酸-乳酸钠溶液(40ml)调节pH值为3.0，加水定容至2000ml，过滤，封装，湿热灭菌，获得产品。
采用HPLC检测，长期稳定性数据如下：
  指标   0天   3个月   6个月   9个月   12个月
  含量％   99.14   99.43   99.02   99.19   98.78
  单个最大/总杂质％   0.06/0.19   0.06/0.20   0.07/0.21   0.07/0.24   0.08/0.28
实施例2
在玻璃容器中，将45g盐酸伊立替康用1800ml注射用水溶解，加入浓度为0.5M、pH为3.0的醋酸-醋酸钠溶液(25ml)调节pH值为3.5，加水定容至2000ml，过滤，封装，湿热灭菌。
采用HPLC检测，长期稳定性数据如下：
  指标   0天   3个月   6个月   9个月   12个月
  含量％   98.14   98.32   97.96   98.21   98.07
  单个最大/总杂质％   0.08/0.27   0.12/0.30   0.14/0.38   0.15/0.42   0.20/0.47
实施例3
将30g盐酸伊立替康用注射用1100ml水溶解(玻璃容器)，加入浓度为1M、pH为4.5的枸橼酸-枸橼酸钠溶液(30ml)调节pH值为4.2，加水定容至2000ml，过滤，封装，湿热灭菌。
采用HPLC检测，长期稳定性数据如下：
  指标   0天   3个月   6个月   9个月   12个月
  含量％   100.45   100.78   100.21   99.89   100.33
  单个最大/总杂质％   0.08/0.27   0.08/0.33   0.08/0.41   0.10/0.51   0.11/0.58
实施例4
将20g盐酸伊立替康用注射用800ml水溶解(玻璃容器)，加入浓度为1M、pH为5.0的草酸-草酸钠溶液(25ml)调节pH值为4.5，加水定容至2000ml，过滤，封装，湿热灭菌。
采用HPLC检测，长期稳定性数据如下：
  指标   0天   3个月   6个月   9个月   12个月
  含量％   98.04   97.43   97.86   98.13   97.60
  单个最大/总杂质％   0.10/0.47   0.13/0.50   0.15/0.62   0.18/0.70   0.19/0.74
实施例5
将40g盐酸伊立替康用1360ml注射用水溶解(不锈钢容器)，加入浓度为0.5M、pH为2.5的乳酸-乳酸钠溶液(40ml)调节pH值为3.0，加水定容至2000ml，过滤，封装，湿热灭菌。
采用HPLC检测，长期稳定性数据如下：
  指标   0天   3个月   6个月   9个月   12个月
  含量％   98.71   98.46   97.92   97.13   96.59
  单个最大/总杂质％   0.09/0.31   0.17/0.46   0.22/0.94   0.34/1.35   0.67/2.74
实施例6
将40g盐酸伊立替康，80g山梨醇用注射用水1600ml溶解(不锈钢容器)，用0.5M pH2.0的乳酸-乳酸钠溶液(35ml)调节pH值为3.0，加水定容至2000ml，过滤，封装，湿热灭菌。
采用HPLC检测，长期稳定性数据如下：
  指标   0天   3个月   6个月   9个月   12个月
  含量％   98.62   97.61   97.16   96.54   95.68
  单个最大/总杂质％   0.12/0.41   0.27/0.64   0.45/1.25   0.59/1.97   0.82/2.89

Claims (5)

1.盐酸伊立替康溶液型注射剂，其特征在于，该注射剂由盐酸伊立替康、缓冲盐和水组成；
所述盐酸伊立替康溶液型注射剂中，以所述注射剂的体积为基准，盐酸伊立替康的浓度为20～35mg/ml，pH值为2.5～4.5，所述缓冲盐选自枸橼酸及其盐、草酸及其盐、醋酸及其盐、丙二酸及其盐、乳酸及其盐、磷酸及其盐、琥珀酸及其盐、酒石酸及其盐、富马酸及其盐、马来酸及其盐、碳酸及其盐或苯甲酸及其盐中的一种。
2.根据权利要求1所述的盐酸伊立替康溶液型注射剂，其特征在于，所述缓冲盐为乳酸及其盐。
3.根据权利要求1～2任一项所述的盐酸伊立替康溶液型注射剂，其特征在于，不含稳定剂山梨醇。
4.根据权利要求1～3任一项盐酸伊立替康溶液型注射剂的制备方法，包括如下步骤：将盐酸伊立替康用注射用水溶解，加入缓冲盐溶液调节pH值为2.5～4.5，加水定容，过滤，封装，湿热灭菌，即可获得产品。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，在配制溶液过程中使用的容器材质为搪瓷或玻璃。
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